Депрессивный эпизод. Рекуррентное депрессивное расстройство

Этиология и патогенез ДЭ и РДР до настоящего времени окончательно не установлены. По всей видимости, возникновение депрессивных расстройств детерминировано сочетанием множества факторов: биологических (конституционально-генетических), психологических и социальных. Среди биологических концепций традиционной является моноаминовая теория депрессии, согласно которой основным патогенетическим механизмом ее возникновения является недостаточность синаптической активности моноаминов (серотонина, дофамина, норадреналина) головного мозга. Как значимые рассматриваются и другие патофизиологические процессы: проявления психосоциального и биологического дистресса, хронобиологическая гипотеза, нарушение процессов нейропластичности, дисрегуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, синтеза нейротрофинов, транскрипционного фактора CREB, а также  нейроанатомические особенности гиппокампа, миндалевидного тела (амигдалы), прилежащего ядра и других областей мозга [2, 3, 4].

ДЭ и РДР относятся к наиболее распространенным психическим нарушениям. Эти расстройства, как правило, полностью редуцируются в периоды ремиссий, и степень социальной дезадаптации пациентов определяется частотой, длительностью и тяжестью развивающихся у них рецидивов депрессивной симптоматики. Больные РДР относятся к контингенту наиболее «сохранных» страдающих психическими расстройствами пациентов, однако смертность при РДР лишь немного уступает смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях, поскольку до 15% депрессивных больных совершают суициды. В настоящее время депрессия занимает второе место в мире среди всех медицинских причин инвалидности и смертности, а среди лиц молодого возраста (до 45 лет) она уже давно держит пальму первенства по этому показателю [5]. Согласно прогнозу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2030 г. РДР выйдет на первое место по этим показателям [5, 6, 7]. Эпидемиологические исследования, касающиеся аффективных расстройств, в нашей стране не проводились. По данным Формы Федерального государственного статистического наблюдения 10 "Сведения о числе заболеваний, зарегистрированных у пациентов, проживающих в районе обслуживания медицинской организации", в 2022 году было зарегистрировано 79,3 больных на 100 тысяч населения с униполярной депрессией. На протяжении последних пяти лет отмечался рост данного показателя: в 2018 г. он составлял 72,3 на 100 тысяч населения, в 2019 г. – 73,7, в 2020 г. – 73,1, 2021 г. – 76,9. Высокая распространенность РДР (среди мужчин - около 6%, среди женщин – до 15%), частое рецидивирование (у 85% больных отмечаются повторные эпизоды), склонность к затяжному течению и хронификации эпизодов, утяжеление течения и исходов соматических и психических коморбидных расстройств, а также другие многочисленные проблемы, связанные с ущербом, наносимым этим заболеванием, определяют высокий интерес специалистов к новым возможностям в области терапии депрессии.

До начала терапии следует составить индивидуальный план лечения, учитывающий преемственность различных этапов терапии, эффективность и переносимость предшествующей терапии, клинические особенности состояния (например, наличие психотической симптоматики, возбуждения, тревоги, нарушений сна или атипичных симптомов), тяжесть болезни и риск суицида, комплаентность больного, злоупотребление ПАВ, наличие сопутствующих заболеваний и принимаемую в связи с ними терапию, возможность наступления беременности и другие индивидуальные факторы, способные повлиять на эффективность и переносимость назначаемого АД. При наличии показаний (например, в случае выявления психотических симптомов и суицидальных мыслей) следует рассмотреть вопрос о стационарном лечении. Проведение тимоаналептической терапии в острой фазе заболеваний требует также как минимум еженедельного динамического наблюдения за психическим и соматическим состоянием пациента, включая периодическую ревизию диагноза и оценку суицидального риска, мониторирование ответа на терапию и развития побочных эффектов, а также проверку комплаентности больного и формирование приверженности терапии с использованием различных психообразовательных методик.

Важной для понимания течения и терапии ДЭ и РДР является динамическая модель заболевания, предложенная D.J. Kupfer (1991) (рис. 1) [75].

Рисунок 1. Схема течения ДЭ и РДР и этапов терапии

В соответствии с этой моделью в лечении ДЭ важно следовать всем трем основным терапевтическим этапам: 1) купирующая (активная) терапия, 2) продолженная или стабилизирующая терапия и 3) длительная противорецидивная (профилактическая) терапия.
 

1. Купирующая терапия ДЭ на первом этапе

Целью купирующей терапии является достижение полной ремиссии [76].
 

• Для пациентов, удовлетворяющих современным диагностическим критериям ДЭ и РДР (МКБ-10), с целью купирования актуальной депрессивной симптоматики и достижения ремиссии рекомендуется применение тимоаналептической фармакотерапии: назначение АД в эффективных дозах (в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний) [77, 78, 79].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии. АД следует назначать в минимальных эффективных дозах; при отсутствии побочных эффектов или при редукции побочных эффектов в течение нескольких дней рекомендуется производить увеличение дозы в пределах стандартных дозировок до тех пор, пока симптоматика не начнет ослабевать. В случае отсутствия динамики или недостаточного эффекта (степень редукции симптоматики от 25% до 50%) через 3-4 недели рекомендуется наращивание дозы до максимальной (Приложение А3, табл. 2) [79].

Тимоаналептический эффект обычно возникает через 3–4 недели лечения, однако в некоторых случаях, особенно при применении СИОЗС, улучшение развивается более постепенно и достижение полноценного эффекта наблюдается на 4–6-й или даже 8-й неделе. У большинства респондеров на терапию клиническое улучшение становится заметным уже в течение первых двух недель лечения. Обычно такой ранний ответ связан с более благоприятным прогнозом курсовой эффективности проводимой терапии.

Современные критерии депрессивного синдрома могут включать довольно гетерогенные группы больных с различными типами депрессий в диапазоне от биологически детерминированных состояний (так называемых эндогенных или меланхолических депрессий) до в разной степени ситуационно спровоцированных или связанных с личностной патологией (так называемых реактивных или невротических депрессий). К сожалению, большинство рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) лекарственных средств с антидепрессивным эффектом использовало обобщенные недифференцированные критерии ДЭ, и не представляется возможным выделить их доказательную эффективность в отношении отдельных клинических вариантов депрессии, например, при тревожной, меланхолической (с соматическими симптомами), атипичной, заторможенной (с кататоническими симптомами), сезонной или с преобладанием когнитивных нарушений).

Не существует доказательных данных о большей эффективности или более быстром начале действия АД какого-либо одного класса, хотя при тяжелых, требующих госпитализации, депрессиях некоторые ТЦА (амитриптилин** и кломипрамин**) и венлафаксин оказываются несколько эффективнее, чем селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [82, 83]. В отношении АД второго поколения сравнительный метаанализ 117 РКИ, включавший 25928 больных, показал, что миртазапин, эсциталопрам, венлафаксин и сертралин** были несколько более эффективны, чем дулоксетин, флуоксетин**, флувоксамин и пароксетин** [84]. В более позднем метаанализе тех же авторов [85] на основе  522 РКИ с участием 116 477 человек и применением 21 антидепрессанта было показано, что показатели отношения шансов были достаточно близкими для различных антидепрессантов как при оценке эффективности, так и переносимости, с широкими доверительными интервалами в большинстве сравнительных анализов. При непосредственном сравнении агомелатин**, амитриптилин**, эсциталопрам, миртазапин, пароксетин**, венлафаксин, и вортиоксетин показали более высокую эффективность, чем другие антидепрессанты, тогда как флуоксетин**, флувоксамин и тразодон оказались менее эффективными препаратами. Что касается переносимости, агомелатин**, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин**, сертралин** и вортиоксетин переносились лучше, чем другие антидепрессанты.  

АД прежде всего различаются по профилю побочных эффектов, потенциалу взаимодействия с другими препаратами и опасности передозировки (Приложение А3, табл. 3) [86]. АД из классов СИОЗС, СИОЗСН, а также другие АД второго и третьего поколений в целом переносятся лучше, чем препараты первого поколения (ТЦА), что способствует уменьшению вероятности самостоятельного отказа пациентов от их приема. Для ТЦА наиболее характерны антихолинергические (сухость во рту, запоры, нарушение зрения, задержка мочи, тахикардия), сердечно-соcудистые (α-адренергическая блокада, ортостатическая гипотензия, брадиаритмия, тахикардия), антигистаминные (седация) побочные эффекты, прибавка веса и неврологические симптомы (легкий миоклонус, судорожные состояния при передозировке, делирий у пожилых пациентов).

Учитывая, что СИОЗС обладают лучшей переносимостью по сравнению с ТЦА и редко оказывают свойственные ТЦА антихолинергическое и кардиотоксическое действие, они и другие антидепрессанты новых поколений являются препаратами первого выбора у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также в амбулаторной практике. ТЦА не должны назначаться пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями умеренной и выраженной тяжести, закрытоугольной глаукомой, гипертрофией простаты, с когнитивными нарушениями, судорожными состояниями и делириозными расстройствами.

Спектр побочных эффектов СИОЗС включает в себя желудочно-кишечные (тошнота, рвота, диарея), активацию/беспокойство (усиление беспокойства, ажитация, расстройства сна), сексуальную дисфункцию (нарушения эрекции и задержку эякуляции у мужчин, утрату либидо и аноргазмию у женщин и мужчин) и неврологические (усиление головных болей напряжения и мигрени)[174,388]. СИОЗС могут влиять на функцию тромбоцитов, в частности, вызывать тромбоцитопению и повышать риск кровотечений, особенно в сочетании с другими антиагрегантными препаратами. Также важно помнить, что применение высоких доз СИОЗС (в частности,  циталопрама и эсциталопрама) может вызвать удлинение интервала QTc.

Побочные эффекты при применении СИОЗСН (венлафаксина и дулоксетина) возникают несколько чаще, чем при применении СИОЗС,  что приводит к большему количеству случаев прекращения лечения [85]. При назначении венлафаксина необходимо учитывать возможность развития артериальной гипертензии и осуществлять мониторинг артериального давления.

Наиболее характерными побочными эффектами при применении миртазапина являются увеличение веса и гиперседация. При использовании агомелатина** следует учитывать повышенный риск поражения печени (описаны случаи 10-кратного повышения уровня трансаминаз, возникновения печеночной недостаточности, гепатита, желтухи). В начале лечения и при увеличении дозировки обязательны регулярные   исследования уровня общего билирубина в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы в крови.
 

1.1 Купирующая терапия ДЭ легкой степени

Лечение легких ДЭ обычно осуществляется амбулаторно в рамках первичного звена психиатрической помощи [87].
 

• Пациентам с легким ДЭ с целью купирования депрессивной симптоматики и достижения ремиссии рекомендовано назначение АД в пероральной форме: СИОЗС [77, 80, 81, 82, 83, 88] и других антидепрессантов новых поколений (агомелатин**, вортиоксетин) [89, 90, 91].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: при лечении пациентов с легким ДЭ в некоторых случаях можно ограничиться применением психотерапевтических,  психообразовательных или социально-реабилитационных методов (см. раздел 7. Иное лечение Психотерапия). Кроме того, при легком ДЭ пациентам, не желающим принимать традиционные антидепрессанты, может быть рекомендован прием препаратов растительного происхождения (#зверобоя трава) [92, 93].
 

1.2 Купирующая терапия ДЭ средней степени

Лечение больных с умеренным ДЭ в зависимости от особенностей депрессии и социальных условий проводят амбулаторно, полустационарно или в стационаре. С учетом высокого риска резкого изменения состояния у одиноких больных, проживающих отдельно от родственников, а также вероятного появления суицидальных мыслей лечение предпочтительнее осуществлять в условиях стационара или полустационара при условии добровольного согласия пациента.
 

• Пациентам с умеренным ДЭ с целью купирования депрессивной симптоматики и достижения ремиссии рекомендуется назначение АД в пероральной форме: СИОЗС [77, 80, 82, 83, 88], CИОЗСН (в соответствии с АТХ – другие АД) [94, 95, 96, 97], миртазапина [98, 99], агомелатина** [89, 90] и вортиоксетина [91].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: ТЦА при купирующей терапии ДЭ средней степени обычно рассматривают как препараты второго выбора в связи с менее благоприятным профилем переносимости, как отмечалось выше [83, 85]. К препаратам второго выбора также можно отнести тразодон и миансерин. Тразодон является специфическим серотонинергическим АД (в соответствии с АТХ – другие антидепрессанты) и, вероятно, обладает сравнимой с СИОЗС эффективностью, но иным профилем побочных эффектов, а именно: при применении тразодона чаще встречаются седация и ортостатическая гипотензия, зато реже возникают сексуальные нарушения (однако в редких случаях возникает тяжелое осложнение в виде приапизма), бессонница, обострение тревоги и тошнота по сравнению с СИОЗС [100, 101]. Миансерин, как и родственный ему миртазапин, по механизму действия относится к норадренергическим и специфическим серотонинергическим антидепрессантам (в соответствии с АТХ – другие антидепрессанты), обладает преимущественно седативным эффектом и имеет довольно слабую доказательную базу, хотя в нескольких публикациях 80-х годов по результатам РКИ сообщалось о его сходной с амитриптилином эффективности [102, 103]. Еще более слабой доказательной базой обладает обладают отечественный антидепрессант трициклической структуры пипофезин** (в соответствии с АТХ – другие антидепрессанты), по которому имеются лишь данные открытых исследований [104]. Эффективность другого отечественного препарата – пирлиндола (в соответствии с АТХ – другие антидепрессанты), также изучалась только в открытых исследованиях [105]; кроме того, он, являясь по механизму действия ИМАО-А, может быть эффективен при лечении атипичных депрессий и на стадиях резистентности к терапии [106].

При умеренном ДЭ по возможности проводят психотерапию в сочетании с фармакотерапией.
 

1.3 Купирующая терапия ДЭ тяжёлой степени без психотических симптомов

Лечение больных с тяжелым ДЭ предпочтительнее проводить в условиях стационара.
 

• Пациентам с тяжелым ДЭ без психотических симптомов с целью купирования депрессивной симптоматики и достижения ремиссии рекомендуется назначение АД с широким спектром нейрохимического механизма действия: СИОЗСН, миртазапин, ТЦА, обладающих несколько большей эффективностью при лечении депрессий тяжелой степени по сравнению с СИОЗС [82, 83, 107, 108, 109, 110, 111, 112].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: предпочтение в силу лучшей переносимости следует отдать СИОЗСН (венлафаксин, дулоксетин) либо миртазапину, а потом ТЦА (имипрамин**, амитриптилин**, кломипрамин**). СИОЗС, а также другие антидепрессанты новых поколений (агомелатин**, вортиоксетин), обладающие несколько лучшей переносимостью, но и меньшей эффективностью, являются препаратами второго выбора.

Для некоторых АД (амитриптилин**, кломипрамин**) разрешено использование внутримышечного и/или внутривенно-капельного способа введения.

Психотерапия на первых этапах лечения тяжёлой депрессии, как правило, неэффективна.
 

• Лечение пациентов с ДЭ с высоким суицидальным риском с целью предотвращения суицидальных действий и купирования депрессивной симптоматики рекомендуется проводить в условиях стационара с рассмотрением возможности быстрого проведения ЭСТ [113, 114, 115, 116, 117].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии. По сравнению с СИОЗС более тяжелые последствия в случае передозировки АД при приеме их с суицидальной целью наблюдаются при приеме ТЦА, венлафаксина и миртазапина.
 

1.4 Купирующая терапия ДЭ тяжёлой степени с психотическими симптомами

Лечение тяжелого ДЭ c психотическими симптомами необходимо проводить в условиях стационара. Терапевтическая тактика направлена на быстрейшее достижение «обрыва» психотических симптомов.
 

• Пациентам с тяжелым ДЭ c психотическими симптомами с целью купирования депрессивной симптоматики и достижения ремиссии рекомендуется с первых дней назначение АД с широким спектром нейрохимического механизма действия (СИОЗСН, ТЦА, ТРЦА) в сочетании с АВП [118, 119, 120, 121].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: если прием препарата per os затруднен в связи с психическим состоянием больного, возможно в/м применение антипсихотических средств. В случае хорошей переносимости дозы препаратов быстро доводят до максимальных.

Среди СИОЗС при терапии психотической депрессии наиболее убедительны данные об эффективности использования флувоксамина, что, предположительно, связано с его высоким аффинитетом к сигма-1-рецепторам [122, 123, 124, 125, 392].
 

1.5 Купирующая терапия ДЭ со смешанными чертами

Монотерапия АД не должна использоваться при депрессии со смешанными чертами, независимо от диагностической принадлежности ДЭ (РДР, БАР II или БАР I), учитывая  их сомнительную эффективность при лечении депрессии в рамках БАР и  способностью вызывать или усиливать маниакальную симптоматику и дестабилизировать настроение [21, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141].
 

В настоящее время не существует каких-либо лекарственных препаратов, имеющих официальное разрешение к медицинскому применению при лечении ДЭ со смешанными чертами. Однако большинство АВП, хотя и не все, оказались эффективными при депрессии со смешанными чертами и/или при депрессии [142]. Большинство исследований, изучавших эффективность АВП (атипичных антипсихотических средств) при лечении депрессии со смешанными чертами, проводились у пациентов с БАР, поэтому их результаты должны экстраполироваться на РДР с определенной осторожностью. Имеется также опыт эффективного использования АПП и производных бензодиазепина при лечении депрессии со смешанными чертами. Однако АПП имеют много тяжелых побочных эффектов, а производные бензодиазепина – риск развития зависимости [29].
 

• Всем пациентам с ДЭ со смешанными чертами рекомендуется регулярное наблюдение с целью контроля над выраженностью гипоманиакальных симптомов и суицидальных тенденций [10, 29, 143, 144, 145].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Пациентам с ДЭ со смешанными чертами, не получающим терапию, с целью купирования актуальной симптоматики и достижения ремиссии рекомендуется назначение АВП:

− #луразидон** в дозе 20–60 мг/сут [146, 147, 148],

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

− или #зипрасидон в дозе 40–160 мг/сут [149, 150],

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

– или # карипразин** в дозе 1,5 – 3 мг/сут [151, 152].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).
 

• Пациентам с ДЭ со смешанными чертами, получающим монотерапию АД с положительным эффектом, у которых не наблюдается усиления выраженности гипоманиакальных симптомов, рекомендуется продолжать терапию АД с целью достижения полной ремиссии [27, 29, 145, 153].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• Пациентам с ДЭ со смешанными чертами, получающим монотерапию АД, у которых наблюдается усиление выраженности гипоманиакальных симптомов, рекомендуется отмена АД с целью предотвращения инверсии аффективной симптоматики [29, 153].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: ТЦА и СИОЗСН имеют наиболее высокий риск инверсии фазы, менее высокий   риск имеют селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [27, 131, 135, 154, 155, 156, 157, 158, 159].
 

• Пациентам с ДЭ со смешанными чертами, получающим монотерапию АД без достаточного эффекта, рекомендуется их полная отмена с целью снижения риска усиления симптомов гипомании/мании [27, 145, 155, 157, 160, 161, 162, 163, 164, 165].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: после отмены антидепрессантов целесообразно назначение АВП #луразидона** [146, 147, 148],#зипрасидона [149, 150], или # карипразина** [151, 152] обладающих высокой эффективностью при терапии ДЭ со смешанными чертами.
 

2. Купирующая терапия ДЭ на втором этапе

Минимум в 30–50% случаев ДЭ у пациентов не достигается достаточная эффективность любого из выбранных АД при адекватно проведенной терапии первой линии. В такой ситуации необходимо еще раз проверить, правильно ли был поставлен диагноз, достаточна ли доза назначенного препарата и степень комплаентности пациента.
 

В случае отсутствия динамики или недостаточного клинического эффекта (степень редукции симптоматики от 25% до 50%) в течение 3-4 недель терапии, либо плохой переносимости антидепрессивной фармакотерапии следует переходить ко второму курсу или этапу терапии. Доказательства обоснования приведенных стратегий весьма ограничены, поскольку РКИ на больших выборках больных не проводилось. В настоящее время нет четкого консенсуса о предпочтительности какой-либо из стратегий при лечении пациентов, не отвечающих на терапию. Особенно это касается препаратов второго выбора. При анализе данных проекта STAR*D было показано, что процент пациентов с ремиссиями можно увеличить с 27%, достигнутых при использовании терапии первого выбора, до кумулятивного уровня 67% – после всех четырех последующих шагов терапевтически вмешательств.  Однако вероятность достижения ремиссии после первых двух курсов терапии была выше (20–30%), чем после двух последних (10–20%) [166].
 

• В случае отсутствия динамики или недостаточного клинического эффекта (степень редукции симптоматики от 25% до 50%) в течение 3-4 недель терапии АД с целью преодоления возможных явлений псевдорезистентности рекомендовано:

− нарастить дозу АД до максимальной [167, 168].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

− или частично перейти на парентеральный путь введения (при применении ТЦА) [169].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 3).
 

• В случаях, когда наращивание дозы нецелесообразно (например, при плохой переносимости), рекомендована смена АД на препарат в рамках того же фармакологического класса либо с другим механизмом действия с целью купировования депрессивной симптоматики [170, 171, 172, 173].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Современные определения терапевтически резистентной депрессии предполагают неэффективность (т. е. редукция симптоматики по шкале Гамильтона составляет не более 50 %) двух последовательных курсов адекватной монотерапии длительностью в среднем 3-4 недели фармакологически различных по структуре и нейрохимическому действию АД [174, 175, 176].

Стратегия перевода на монотерапию неселективными ингибиторами моноаминооксидазы широко применялась прежде, но не используется в последние годы вследствие неблагоприятного соотношения риск-польза (в частности, возможности развития гипертонического криза) и исчезновения этой группы АД из клинической практики. Тем не менее, в ряде случаев перевод на ИМАО-A, обладающие обратимым и селективным действием (пирлиндол), может дать быстрый положительный эффект, поскольку речь идет о совершенно другом механизме действия и стимулировании выброса в синаптическую щель всех трех моноаминовых нейромедиаторов.
 

• Пациентам с ДЭ со смешанными чертами, у которых оказалась неэффективной монотерапия #луразидоном** [146, 147, 148] или #зипрасидоном [149, 150],  или #карипразином** [151, 152], с целью купирования симптоматики и достижения ремиссии рекомендовано назначение неиспользованного препарата первой линии или назначение #оланзапина** в дозе 5-20 мг/сут [129, 177, 178] .

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).
 

• Пациентам с ДЭ со смешанными чертами, у которых оказалась неэффективной монотерапия АВП, для купирования симптоматики и достижения ремиссии рекомендован перевод на нормотимическую терапию (лития соли – в соответствии с АТХ-классификацией антипсихотические средства; вальпроевая кислота**, #ламотриджин – в соответствии с АТХ классификацией – противоэпилептические препараты) или комбинированную терапию АВП с нормотимической терапией [29, 179, 180, 181].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).
 

3. Купирующая терапия ДЭ на третьем этапе

При недостаточности клинического эффекта и отсутствии явных причин такой неэффективности, включая ошибочную диагностику (например, БАР II), некомплаентность, коморбидные психические и соматические заболевания и другие факторы, считается, что больному свойственна относительная резистентность и нужно переходить к третьему этапу терапии, т.е. собственно противорезистентным мероприятиям. В зависимости от ситуации можно выбрать любой вариант терапии с длительностью курса 3-4 недели, однако предпочтение следует отдавать средствам с доказанной эффективностью и хорошей переносимостью, а также учитывать возможные лекарственные взаимодействия, в том числе возникающие вследствие конкурентного печеночного метаболизма.
 

• Пациентам с резистентностью к антидепрессивной монотерапии рекомендована комбинированная терапия с использованием сочетаний АД с комплементарными механизмами действия для достижения синергического тимоаналептического эффекта: комбинирование ТЦА и СИОЗС; комбинирование ингибитора обратного захвата моноаминов (СИОЗС, СИОЗСН или ТЦА) с АД, блокирующими альфа-2-адренергические ауторецепторы (например, миртазапин, миансерин и др.) [182, 183, 184, 185].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: к негативным сторонам данной стратегии следует отнести повышенный риск взаимодействий между используемыми препаратами, усиление побочных эффектов и более высокие экономические затраты. Наиболее значителен риск возникновения антигистаминовых побочных эффектов (прибавка веса и избыточная седация) и антихолинергических побочных эффектов (снижение концентрации внимания и спутанность), а также развития ортостатической гипотензии с риском падения и травматических последствий [186, 187]. Следует избегать сочетания ИМАО-А с СИОЗС и другими серотонинергическими АД (например, кломипрамин**, венлафаксин и др.) вследствие потенциальной возможности развития серотонинового синдрома [188, 189, 190, 191].
 

• Пациентам с резистентностью к антидепрессивной монотерапии с целью купирования симптоматики и достижения ремиссии рекомендована аугментация эффекта АВП: присоединение к АД

- кветиапина**, арипипразола, оланзапина** (в сочетании с флуоксетином**), #рисперидона** в дозе 0,25-3 мг/сут [192, 193, 194, 195, 196, 197, 198],

 Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1).

- или #карипразина** в дозе 1,5-3 мг/сут, #брекспипразола в дозе 0,5-3 мг/сут, #зипрасидона в дозе 40-160 мг [196, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205],

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)

- или #амисульприда в дозе 50-200 мг/сут [198, 206, 207].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: при присоединении любого АВП возрастает общее число побочных эффектов, включая гиперпролактинемию, метаболические нарушения (увеличение массы тела, дислипидемия, нарушение углеводного обмена), лейкопению, седацию и сонливость, антихолинергические и экстрапирамидные побочные эффекты, что требует тщательной оценки отношения риск/польза при их использовании вместе с антидепрессантами [208].
 

В соответствии с результатами проведенных исследований, подтвердивших эффективность арипипразола при аугментации действия АД при лечении терапевтически резистентной депрессии, рекомендуемой стартовой дозой является 5 мг/сут с возможным последующим повышением дозы до максимальной 15 мг/сут [209, 210].  Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении арипипразола являются экстрапирамидные расстройства, акатизия и увеличение веса. Высокая аугментирующая эффективность кветиапина** была подтверждена в ряде РКИ, согласно которым рекомендуемой стартовой дозой препарата является 50мг/сут с возможным повышением дозы до 100, 150, 300 мг/сут. Максимальная доза не должна превышать 600 мг/сут [192, 193]. При этом необходимо учитывать возможность появления седации и набора веса.  При применении оланзапина** в целях аугментации эффекта флуоксетина** рекомендуемый диапазон доз составляет 5-10 мг/сут (доза 5 мг вне указанного режима применения препарата в инструкции по медицинскому применению оланзапина**) [211]. Наиболее часто возникают такие побочные эффекты, как увеличение веса, седация и повышение пролактина. При применении #карипразина** диапазон доз варьируется от 1,5 до 3 мг/сут; стартовая доза – 1,5 мг/сут [199, 200, 201, 202, 391]. Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении #карипразина** являются экстрапирамидные расстройства, акатизия. Что касается применения #рисперидона** при аугментации антидепрессивной терапии, рекомендуемой стартовой дозой является 0,5 мг/сут, а диапазон доз составляет 0,25-3 мг/сут [197]. Следует учитывать возможность развития гиперпролактинемии и экстрапирамидных расстройств. Метаанализ 9 РКИ подтвердил эффективность #брекспипразола при резистентой депрессии при его назначении в начальной дозе 0,5-1 мг с возможным повышением до 3 мг (рекомендуемая средняя доза – 2 мг) [203]. Побочными эффектами #брекспипразола являются акатизия, инсомния, беспокойство, сонливость и увеличение веса. В нескольких РКИ было показано достоверное преимущество эффективности аугментации #зипрасидоном по сравнению с плацебо [204, 205]. Рекомендуемой начальной дозой является 20 мг с возможным повышением до 40-160 мг/сут. Среди побочных эффектов чаще всего возникают акатизия, увеличение веса и увеличение интервала QTc [212]. Данные об аугментирующей эффективности #амисульприда ограничены открытыми исследованиями, в которых препарат добавлялся к базовой антидепрессивной терапии в начальной дозе 50 мг с возможным еженедельным повышением на 25 мг до максимальной дозы 200 мг/сут [206], либо в фиксированной дозе 50 мг/сут [207]. Наиболее частым побочным эффектом при использовании #амисульприда является гиперпролактинемия.
 

• Пациентам с резистентностью к антидепрессивной монотерапии с целью купирования симптоматики и достижения ремиссии рекомендована аугментация эффекта АД лития солями (#лития карбонатом) в дозе≥800мг (или в дозе, достаточной для достижения концентрации лития в сыворотке ≥0,5мкмоль/л). [213, 214].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: даже небольшие дозы лития солей (концентрация лития в сыворотке 0,5-0,8 ммоль/л) в течение нескольких дней могут привести к улучшению в состоянии больного. Курс терапии не превышает 2-4 недель, однако в случае достижения эффекта терапию следует продолжить в течение нескольких месяцев. Считается, что лития соли могут изменять рецепторную чувствительность постсинаптической мембраны и усиливать действие серотонина. Нельзя исключить, что случаи эффективности были связаны с ошибочной диагностикой РДР и невыявлением у больных БАР II типа [215] или «скрытой биполярности» [216]. Комбинировать АД с лития солями нужно осторожно, поскольку повышенные дозировки могут привести к развитию нейротоксических реакций (миоклония, атаксия, возбуждение, спутанность), а при сочетании с аминокислотой L-триптофаном (биологически активная добавка) («ньюкаслский» или «серотониновый» коктейль) - к серотониновому неврологическому синдрому [189]. Кроме того, нежелательные явления при терапии лития солями включают кардиотоксичность, нефротоксичность, тиреотоксичность и прибавку веса. По причине узкого терапевтического диапазона требуется регулярный контроль концентрации лития в крови.
 

• Пациентам с резистентностью к антидепрессивной монотерапии с целью купирования симптоматики и достижения ремиссии при наличии дополнительных симптоматических показаний (например, тревоги, фобиях, ипохондрических и психотических симптомах) рекомендована аугментация эффекта АПП, включая присоединение к АД:

− сульпирида** [217, 218, 219]

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

− или флупентиксола** [220, 221].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• Пациентам с резистентностью к антидепрессивной монотерапии с целью купирования симптоматики и достижения ремиссии рекомендована аугментация эффекта АД противоэпилептическими препаратами: #ламотриджином в начальной дозе 25 мг/сут с постепенным повышением до 200 мг/сут [222, 223].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

− или #карбамазепином** в дозе 400-800мг/сут [224, 225].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).
 

• Пациентам с ДЭ со смешанными чертами,  ранее не получавшим АД, у которых оказалась неэффективной монотерапия АВП, нормотимическая терапия  или комбинация АВП и нормотимической терапии, для купирования симптоматики и достижения ремиссии, рекомендована комбинированная терапия АВП с АД, или оланзапина** с флуоксетином**, или нормотимической терапии с АД [29, 129, 150, 179, 180].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: комбинация оланзапина** с флуоксетином** должна применяться с осторожностью у пациентов с избыточным весом, ожирением или метаболическим синдромом. Не показана комбинация оланзапина** или #рисперидона** с карбамазепином**, в связи с их интеркуррентным действием на уровне печеночных ферментов [179].
 

4. Купирующая терапия ДЭ на четвертом этапе

В случае неэффективности указанных мероприятий с целью преодоления резистентности переходят к четвертому этапу, который также состоит из нескольких опций.
 

• Пациентам с терапевтической резистентностью, у которых терапия первого, второго и третьего этапов оказалась неэффективной, с целью преодоления резистентности рекомендовано проведение курса электросудорожной терапии в виде монотерапии или на фоне применения АД из 8-12 сеансов (2-4 недели, 3 сеанса в неделю через день) [116, 226, 227].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: ЭСТ можно применять на любой стадии лечения резистентной депрессии, в зависимости от клинической картины и от необходимости получения быстрого эффекта. Психотические депрессии с бредовыми переживаниями, выраженными психомоторным возбуждением или заторможенностью, высоким риском суицида, с отказом от приема пищи, противопоказаниями к фармакотерапии (напр., непереносимость или беременность) являются основными показаниями для раннего применения ЭСТ. Кроме того, ЭСТ следует рассматривать как средство более раннего выбора при известной эффективности метода в прошлых эпизодах [113, 114, 115, 116].

Эффективность курса составляет 50–80% и превышает все другие стратегии. Поэтому при отсутствии противопоказаний с целью противодействия дальнейшего затягивания и хронификации депрессии ЭСТ следует предпочесть всем другим методам этого этапа. В настоящее время в качестве стандарта безопасности используется модифицированная ЭСТ с кратковременным внутривенным наркозом, применением миорелаксантов и искусственной вентиляции легких, при которой почти полностью устраняется судорожный компонент припадка. ЭСТ характеризуется хорошей безопасностью и переносимостью (нежелательные явления возникают в 0,4% случаев и не имеет абсолютных противопоказаний, кроме повышенного внутричерепного давления [227]. Необходимо проявлять осторожность у больных с цереброваскулярной недостаточностью, сердечно-сосудистыми заболеваниями, например, недавно перенесенным инфарктом миокарда, ишемией миокарда, застойной сердечной недостаточностью, аритмией или имеющими кардиостимулятор, а также с пациентами с абдоминальной аневризмой и тяжелым остеопорозом. Среди побочных эффектов наиболее важными являются мнестические нарушения в период лечения, которые менее выражены при унилатеральном наложении электродов [228].
 

• Пациентам с ДЭ с терапевтической резистентностью, у которых терапия первого, второго и третьего этапов оказалась неэффективной, с целью преодоления резистентности рекомендована одномоментная отмена психофармакотерапии [229].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Метод был разработан и широко апробирован в 70-80-е годы прошлого века и имеет низкий ранг доказательности. Этап «насыщения» лекарственными препаратами при проведении одномоментной отмены предполагает наращивание доз ТЦА и антихолинергических средств (иногда в схему также включается антипсихотическое средство) до максимально переносимых (т. е. до появления побочных эффектов) и длится 10-14 дней. Затем выполняется одномоментная отмена терапии. Для усиления эффекта отмены используют диуретики, обильное питье, в/в вливание физиологического раствора или плазмаферез. У половины больных критическая редукция депрессивной симптоматики наступает на 5-10-й день после фазы отмены. Для коррекции выраженных соматовегетативных расстройств в этот период назначаются симптоматические средства и анксиолитики – производные бензодиазепина.

Помимо ЭСТ и одномоментной отмены, можно попытаться использовать и другие, не применявшиеся ранее методы аугментации или комбинированной терапии III этапа, особенно с рангом рекомендации А1-В2, а также другие лекарственные методы аугментации АД.
 

• Пациентам с ДЭ с терапевтической резистентностью, у которых терапия первого, второго и третьего этапов оказалась неэффективной, с целью преодоления резистентности рекомендовано сочетание СИОЗС с анксиолитиком – азаспиродекандиона производным – буспироном (частичный агонист рецепторов 5-НТ1А) [230, 231, 232].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).
 

• Пациентам с ДЭ с терапевтической резистентностью, у которых терапия первого, второго и третьего этапов оказалась неэффективной, с целью преодоления резистентности рекомендована транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) либо в качестве монотерапии, либо для аугментации эффекта АД [233, 234, 235, 236].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Высокочастотная импульсная или циклическая стимуляция (rTMC) (5-20 Гц) обычно оказывает умеренный стимулирующий эффект, а низкочастотная (1 Гц) – успокаивающий, противотревожный. Наиболее распространенным вариантом при терапевтически резистентной депрессии является высокочастотная унилатеральная rТМС с наложением на проекцию левой дорсолатеральной префронтальной коры. По сравнению с ЭСТ процедура менее эффективна, но значительно лучше переносится больными [114, 237, 238] и лучше корригирует когнитивные нарушения [239]. Кроме редко возникающей умеренной головной боли и дискомфорта в месте стимуляции, никаких побочных эффектов после 2-недельного курса ТМС не возникает. В редких случаях описывались спровоцированные ТМС эпилептические судороги [240]. Мета-анализы контролируемых исследований (при сравнении с процедурой псевдо-ТМС) стабильно показывают небольшой положительный эффект 2-недельного курса ТМС. В исследованиях применялось сочетание ТМС с СИОЗС [241, 242, 243, 244].
 

• Пациентам с ДЭ с терапевтической резистентностью, у которых терапия первого, второго и третьего этапов оказалась неэффективной, с целью преодоления резистентности рекомендован метод электростимуляции мозга магнитно-конвульсивная терапия (МКТ), являющаяся вариантом импульсной rТМС с усилением мощности, необходимым для провокации эпилептиформного припадка [245, 246, 247].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: при сопоставимой эффективности МКТ приводит к менее выраженным по сравнению с ЭСТ когнитивным и мнестическим нарушениям.
 

• Пациентам с ДЭ с терапевтической резистентностью, у которых терапия первого, второго и третьего этапов оказалась неэффективной, с целью преодоления резистентности рекомендована электронейростимуляция головного мозга (транскраниальная прямая электростимуляция мозга, ТПЭСМ) [248, 249].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: в случае неэффективности всех перечисленных этапов и особенно курса ЭСТ рекомендовано признать абсолютную резистентность и переходить к пятому этапу, включающему длительные курсы неиспользованных ранее АД, новые варианты комбинированной терапии, включая сочетание неселективных ингибиторов обратного захвата моноаминов, СИОЗС или СИОЗСН с ИМАО-А, или аугментации и другие противорезистентные мероприятия, в том числе новые методы электростимуляции мозга. При достижении эффекта необходимо продолжать эффективную терапию еще на протяжении 6–9 месяцев, добиваясь при этом полной редукции резидуальной симптоматики и достижения стабильной ремиссии [250].
 

• Пациентам с ДЭ со смешанными чертами, у которых терапия первого, второго и третьего этапов оказалась неэффективной, рекомендовано проведение ЭСТ с целью купирования симптоматики и достижения ремиссии [251, 252, 253].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: в случае неэффективности всех перечисленных этапов и ЭСТ рекомендованы альтернативные методы (ТМС, ТЦА, антипсихотические средства первого поколения) с целью преодоления резистентности, купирования симптоматики и достижения ремиссии [251].

5. Стабилизирующая терапия
 

• Всем пациентам с единичным ДЭ или РДР вслед за купирующей терапией с целью стабилизации состояния и достижения полного восстановления рекомендуется проведение стабилизирующей терапии с использованием эффективного в купирующий период АД и сохранением прежней дозы в течение 4-6 месяцев [254, 255, 256].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии. Риск обострений среди пациентов, не получающих стабилизирующей психофармакотерапии в первые полгода после прекращения симптомов депрессии, в среднем, равен 50%. Адекватная по срокам и дозе фармакотерапия снижает угрозу рецидива депрессии до 10% [257].
 

6. Противорецидивная (профилактическая) терапия

В настоящее время под профилактическим эффектом подразумевается способность ряда препаратов при длительном непрерывном приеме подавлять развитие рецидива или уменьшать выраженность очередной аффективной фазы.
 

• Всем пациентам с РДР с целью предотвращения рецидивов рекомендовано непрерывное длительное (не менее 3-5 лет) применение психофармакотерапии с использованием доз препаратов, оказавшихся эффективными в период купирования депрессивной фазы и стабилизации состояния [255, 256, 258, 259, 260].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).
 

• Пациентам с РДР с целью нормализации когнитивного функционирования на этапе профилактической терапии рекомендовано применение СИОЗС, СИОЗСН [261, 262, 263, 263, 264, 265, 266]

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

- или вортиоксетина [262, 263, 264, 267, 268, 269].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии. Когнитивная дисфункция является одним из частых остаточных симптомов РДР, приводящих к социально-дезадаптивным моделям поведения и затруднениям в повседневной деятельности [270], а также к худшему ответу на терапию антидепрессантами вне зависимости от тяжести симптомов депрессии [271, 273]. Когнитивные нарушения, которые могут сохраняться после полного купирования аффективной симптоматики,  препятствуют полноценной социальной реабилитации. Поэтому достижение «когнитивной ремиссии» на современном этапе определяется как важная цель для антидепрессивной терапии – [274]. Результаты большого числа РКИ и метаанализов, в которых целенаправленно изучалось влияние стандартных способов тимоаналептической терапии на когнитивные нарушения, показывают, что назначение антидепрессантов из групп СИОЗС, СИОЗСН и вортиоксетина в большинстве случаев способствует улучшению когнитивных функций, тогда как использование ТЦА, обладающих антихолинергическим действием, отрицательно влияет на них, в особенности при длительном применении [275]. К сожалению, крупных исследований, непосредственно сравнивающих влияние на когнитивные показатели отдельных антидепрессантов из групп СИОЗС и СИОЗСН не проводилось. Обнадеживающие результаты получены в нескольких открытых исследованиях с использованием флувоксамина [276, 277, 278], прокогнитивный эффект которого связывается с его высоким аффинитетом к сигма-1-рецепторам [279].  Наиболее убедительные данные в отношении способности улучшать когнитивные функции продемонстрированы для вортиоксетина, что объясняется его сродством к различным подтипам серотонинергических рецепторов, в частности, значительным антагонизмом к рецепторам 5-HT3A, многократно превышающим его сродство к другим подтипам рецепторов, с которыми он взаимодействует (5-HT1A, 5-HT1D и 5-НТ7) [280], что, предположительно, приводит к глутаматергической модуляции [281].
 

• Пациентам с РДР при непереносимости АД и солей лития с целью предотвращения рецидивов рекомендовано проведение профилактической терапии #карбамазепином** в дозе 200-600 мг/сут [282, 283, 284].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии. Психофармакотерапия была и остается до настоящего времени единственным эффективным методом предотвращения рецидивов РДР. До введения в клиническую практику АД нового поколения для предотвращения рецидивов РДР использовались препараты нормотимического действия. Несмотря на эффективность противорецидивного действия солей лития при РДР в нескольких РКИ [285, 286], в настоящее время более изученными и признанными для профилактики РДР препаратами являются АД. #Карбамазепин** рекомендуется использовать при непереносимости АД и солей лития [17].

Уже первые исследования противорецидивной эффективности ТЦА [256, 286] при РДР показали их преимущество перед плацебо. Способность достоверно уменьшать риск рецидива депрессии выявлена также у препарата тетрациклической структуры (с различным механизмом действия) - миансерина [287]. Показано, что снижение дозы уменьшает эффективность профилактической терапии [256, 259]. В то же время, препятствием для длительного использования гетероциклических АД является почти неизбежное развитие у больных побочных эффектов, ограничивающее возможность применения адекватных доз препаратов. ТЦА не рекомендуются для профилактики РДР из-за кардиотоксичности и способности накапливаться в сердечной мышце при длительном приеме. Длительная терапия ТЦА допустима лишь в случае неэффективности других АД и только при условии регулярного контроля переносимости и ЭКГ. В отличие от ТЦА АД нового поколения обладают хорошей переносимостью во всем диапазоне дозировок, что является важным их преимуществом при проведении длительной терапии.

Целесообразность противорецидивной терапии при РДР на современном этапе обосновывается следующими фактами [288]:

• около 50–80% пациентов с депрессивным расстройством отмечают в течение жизни повторное обострение;

• риск обострений нарастает с возрастом и пропорционален числу перенесенных эпизодов;

• с увеличением числа эпизодов длительность ремиссий сокращается;

• имеются данные об эффективности АД в целях профилактики ДЭ;

• терапевтический ответ на антидепрессивную терапию может ослабевать с увеличением числа перенесенных эпизодов;

• с каждым эпизодом нарастает инвалидизация и снижается качество жизни пациентов.

При продолженной и профилактической терапии РДР применяются различные стратегии [289]:

1) Активная терапевтическая стратегия – продолжение фармакотерапии АД в полной терапевтической дозе (рекомендована при частом рецидивировании, значительной тяжести ДЭ и относительном соматоневрологическом благополучии пациентов).

2) Продолжение фармакотерапии АД в редуцированной дозе (рекомендуется при более благоприятной форме течения РДР. Очевидно, что в ряде случаев эффективная терапевтическая доза оказывается достаточно высокой, что сопровождается побочными эффектами. Известно, что большинство ТЦА при длительном применении обладают кардиотоксическим действием, многие АД гепатотоксичны, так что вопрос о целесообразности длительной терапии в больших дозах у некоторых категорий пациентов (пожилых, соматически неблагополучных) иногда решается в пользу уменьшения дозы АД. Стратегия может использоваться у пациентов с нетяжелыми формами депрессии (легкий ДЭ) или нечастыми депрессиями (2 и менее ДЭ за 5 лет).

3) Прекращение фармакотерапии АД по завершении долечивающей терапии (4-6 месяцев) с ранним началом лечения при первых признаках новой фазы (может использоваться у пациентов с нетяжелыми формами депрессии (легкий ДЭ) или нечастыми депрессиями (2 и менее ДЭ за 5 лет).
 

• Всем пациентам при плановом окончании профилактической терапии или вынужденном преждевременном прекращении (из-за плохой комплаентности или соматических причин) с целью предотвращения симптомов отмены рекомендуется постепенное снижение дозы [290, 291, 292].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Период снижения дозы может занимать нескольких дней, недель или даже месяцев, в зависимости от дозы, продолжительности лечения и фармакологических свойств препарата, а также особенностей состояния пациента [293]. Необходимость постепенного снижения дозы обусловлена возможностью развития синдрома отмены приема антидепрессантов (СОПА)[384,385]. Обычно они транзиторны и быстро купируются при повторном назначении АД. Риск их развития тем выше, чем больше выражены антихолинергические свойства препарата, выше используемая доза и чем длительнее период приема. Среди АД новой генерации СОПА наиболее характерны для венлафаксина [290] и СИОЗС с коротким периодом полувыведения (напр., пароксетина**), и менее характерны для флуоксетина**. Резкая отмена ТЦА может вызвать холинергический феномен «отдачи» (гриппоподобное состояние, миалгия, схватывающие боли в животе). Чтобы избежать СОПА или скорректировать его проявления в случае решения прекратить прием антидепрессанта предлагается следующий алгоритм профилактики и ведения пациентов с синдромом отмены приема антидепрессантов (см. Приложение Б5)[384,386,387].

Больные, получающие длительную профилактическую терапию, нуждаются в регулярном наблюдении врача с целью выявления ранних признаков рецидива и своевременного их купирования, мониторирования возможных побочных эффектов терапии и соблюдения режима приема лекарств, проведении психотерапевтических мероприятий, направленных на мотивирование пациента к продолжению лечения, а также на оказание помощи в случае возникновения психотравмирующих ситуаций.
 

7. Иное лечение

Психотерапия

Оптимальный подход к ведению пациентов с депрессиями подразумевает сочетание биологических и психологических/психосоциальных методов воздействия, что соответствует современной биопсихосоциальной модели формирования психических расстройств, которая релевантна и для РДР. Некоторые виды психотерапии имеют доказанную эффективность как в качестве основного метода терапии депрессий, так и в качестве дополнения к фармакотерапии АД на любом этапе лечения, в том числе при терапии резистентных депрессий с тенденцией к хроническому течению и частым рецидивам [294, 295, 296, 297, 298]. Наибольшей доказательной базой в этом отношении обладает когнитивно-поведенческая терапия (КПТ), представляющая собой семейство психотерапевтических методик, связанных между собой сходством теоретических воззрений и технических приёмов. КПТ базируется на процессах переработки информации и является обучающим процессом, обеспечивающим пациента новым опытом [299]. Другими методами, целенаправленно изученным у больных с депрессией, являются интерперсональная (ИПТ) [300] и психодинамическая (ПДТ) психотерапия [301]. Данные методы психотерапии показали свою эффективность, сопоставимую с таковой при назначении антидепрессантов, по крайней мере, при депрессиях средней и легкой степени [302, 303, 304, 305]. Вместе с тем, согласно результатам крупных РКИ и метаанализов, наибольшая эффективность терапии депрессий достигается при сочетании этих методов психотерапии с фармакотерапией [294, 298, 303, 304, 305, 306, 307, 308].
 

В последние годы при лечении депрессии особое внимание уделяется новым методам психотерапии, которые с одной стороны исходят из парадигмы когнитивно-поведенческой терапии, а с другой стороны интегрируют в себе техники и подходы, заимствованные из других направлений. Среди них наибольшее распространение получили когнитивная терапия, основанная на осознанности (ТОО; англ. Mindfulness-based cognitive therapy, или MBCT) [309] и терапия принятия и ответственности (ТПО; англ. Acceptance and commitment therapy, или ACT) [310]. В последние годы активно развивается также новый подход сочетания различных вариантов психотерапии с методикой адаптивной виртуальной реальности [393, 394, 395, 396].
 

При проведении психотерапии, как и при фармакотерапии, следует регулярно, тщательно и систематично следить за ответом на лечение и безопасностью пациента. При определении частоты психотерапевтических сессий у конкретного больного врач должен рассмотреть комплекс факторов, включая вид и цели психотерапии, тяжесть симптомов, сопутствующие расстройства, комплаенс, доступность социальной поддержки. Частота визитов должна быть достаточной для создания и поддержания терапевтических взаимоотношений, обеспечения всех терапевтических вмешательств, отслеживания их влияния на симптомы депрессии и суицидальный риск.
 

• Всем пациентам с ДЭ или РДР рекомендуется проведение различных методов психотерапии в сочетании с фармакотерапией с целью повышения эффективности лечения и улучшения социального функционирования больных  [298, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 311, 312, 313, 314, 315, 316].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии. Комбинация одного из валидизированных методов психотерапии и фармакотерапии может применяться в качестве инициального лечения пациентов с легкой, умеренной и тяжелой депрессией и имеет ряд преимуществ по сравнению с использованием монотерапии антидепрессантами: улучшение показателей краткосрочного восстановления пациентов, более быстрый терапевтический ответ, снижение частоты рецидивов и выраженности резидуальной депрессивной симптоматики, улучшение долгосрочного социального функционирования, повышение комплаенса, более высокая удовлетворенность пациентов и снижение долгосрочных затрат на здравоохранение и социальные услуги [294, 312, 317, 318].

Проведение психотерапии у больных с депрессией является особенно целесообразным при наличии значимых психосоциальных стрессоров, межличностных и семейных конфликтов, сопутствующих личностных нарушений, предпочтений пациента, доступности квалифицированных специалистов, сведений о положительном ответе на определенную психотерапевтическую интервенцию в прошлом [295]. Сравнительное сопоставление различных методов психотерапии затруднительно в связи со значительным многообразием их разновидностей, вариабельностью получаемых результатов, а также прослеживающейся в ряде случаев пристрастностью авторов публикаций [319, 320]. Вместе с тем, по мнению некоторых авторов, ведущую роль в достижении терапевтического эффекта играют не столько специфические особенности метода, сколько неспецифические психологические факторы (например, качество контакта между пациентом и терапевтом, а также ожидания от эффектов терапии со стороны пациента и специалиста, осуществляющего терапию) [321].

Психотерапия является предпочтительным методом лечения у беременных и кормящих женщин, а также планирующих беременность, если отсутствуют строгие клинические показания для проведения фармакотерапии [322, 323](см. раздел 7. «Рекомендации по ведению больных депрессией во время беременности и в период подготовки к ней»).
 

• Пациентам с ДЭ или РДР с целью с целью повышения эффективности лечения рекомендуется проведение КПТ путем коррекции когнитивных искажений и овладения навыками адаптивного мышления и поведения [303, 311, 313, 315, 324, 325, 326, 327, 328].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии. С учетом того, что наибольшее количество РКИ и мета-анализов, подтверждающих эффективность психотерапии при депрессиях, посвящено КПТ, именно этот подход обычно рекомендуется в первую очередь. КПТ направлена выявление и отслеживание когнитивных искажений различного уровня, их коррекцию при помощи логики, психологических функциональных проб и заданий, а также путем выявления конструктивных альтернатив этим искажениям и их проверки на практике.
 

• Пациентам с ДЭ или РДР с целью с целью повышения эффективности лечения рекомендуется проведение ИПТ путем разрешения проблем межличностной сферы [298, 304, 307, 313, 328, 329].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии. ИПТ депрессий акцентируется на дезадаптивных межличностных отношениях, таких как скорбь (осложненная утрата), межличностные ролевые конфликты и ролевые переходы, а также межличностные дефициты (скудность привязанностей). За счет переоценки текущих жизненных затруднений и соответствующих тренингов в процессе терапии пациенту оказывается помощь в формировании или восстановлении важных социальных навыков, что помогает сбалансировать его самооценку и оценку окружающего. При близких к ИПТ методах (например, при семейной или групповой терапии) психотерапевтическая работа обычно выходит за рамки текущих проблем. Тем не менее, видоизменение взаимоотношений пациента с окружающей микросоциальной средой остаются главным драйвером преодоления депрессии.
 

• Пациентам с ДЭ или РДР с целью с целью повышения эффективности лечения рекомендуется проведение ПДТ путем углубленного самопознания пациентом своей психики и причин своего поведения [298, 308, 330, 331, 332, 333, 334].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии. Психодинамическая психотерапия нацелена на углубленное самопознание пациентом своей психики и причин своего поведения, что приводит к самоосвобождению от симптомов и страданий, связанных с депрессией. Возникающие в процессе терапии инсайты нередко сопровождаются корректирующими переживаниями, которые могут оказывать конструктивное влияние на поведение и стиль реагирования пациента. В центре внимания терапии обычно находятся отношения между пациентом и терапевтом, а также преодоление незрелых защит «Я», искажающих восприятие и переработку информации при депрессии. Основными приемами психодинамической психотерапии являются конфронтация, прояснение, интерпретация и проработка. Их суть заключается в повторяющемся обращении клиента к переживаниям, связанным с прошлым или текущими психологическими проблемами, их переоценке, в привитии навыка аналитического отношения к себе и жизни. Все это способствует развитию у пациента способности вступать в доверительные отношения, формированию более зрелых защит и расширению спектра переживаемых эмоций.
 

• Пациентам с ДЭ или РДР с целью с целью повышения эффективности лечения рекомендуется проведение ТОО путем разъяснения больным роли негативных моделей мышления в возникновении депрессии и формировании у них осознанности на основе медитативных практик   [298, 313, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии. По существу ТОО базируется на активном применении медитативных практик, с целью взглянуть на себя и свои психические процессы как бы со стороны, перейдя в мета-когнитивную позицию. Указанная позиция позволяет пациенту «растождествиться» с дезадаптивными мыслями, чувствами и реакциями. Этот метод может использоваться более широко, поскольку является более доступным многим пациентам с депрессией, которые испытывают сложности при отслеживании и оспаривании имеющихся у них дисфункциональных когниций.
 

• Пациентам с ДЭ или РДР с целью с целью повышения эффективности лечения рекомендуется проведение ТПО путем изменения у больных отношения к негативным мыслям и переживаниям с применением техник осознанности, техник принятия и техник, связанных с ценностями [310, 341, 342, 343, 344, 345].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии. ТПО является новой формой интегративной психотерапии, интегрирующей КПТ, ТОО, а также элементы гештальт-терапии и логотерапии на основе концепции метапознания. Этот метод в настоящее время становится все более популярным и в литературе имеются многочисленные данные о его эффективности при лечении депрессивных состояний. В основе этого метода лежит принцип отделения пациента от обусловленных депрессией дисфункциональных когниций, принятие им неприятных чувств и переживаний за счет занятия позиции наблюдателя, концентрации на текущем моменте и установлении контакта с настоящим. Существенной особенностью ТПО является оказание помощи пациенту в формулировании им собственных ценностей и попытках действовать в соответствии с ним.
 

Хирургическое лечение

В случае признания абсолютной резистентности ДЭ возможно рассмотрение вопроса о целесообразности применения некоторых хирургических методов лечения.
 

• Пациентам с абсолютной резистентностью при применении консервативных методов лечения с целью преодоления резистентности и купирования симптоматики рекомендована имплантация программируемой системы в область блуждающего нерва (стимуляция блуждающего нерва, СБН), предполагающая непрямую стимуляцию мозга через блуждающий нерв [346, 347, 348, 349].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Небольшой генератор имплантируется слева над ключицей и с помощью электрода подключается к левому вагусу. Генератор посылает в нерв ритмические электрические импульсы в течение 30 секунд каждые 5 минут. К недостаткам метода следует отнести его инвазивный характер и ряд побочных эффектов (охриплость голоса, стимуляция кашлевого рефлекса и др.).
 

• Пациентам с абсолютной резистентностью при применении консервативных методов лечения с целью преодоления резистентности и купирования симптоматики рекомендована имплантация внутримозговых электродов стереотаксическим методом (глубокая стимуляция мозга ГСМ), предполагающая стереотаксическое размещение миниатюрных электродов в определенных нейроанатомических областях мозга под контролем нейровизуализации [350, 351, 352].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: электроды подключаются к проводнику, который соединен с имплантированным под кожу грудной клетки генератором импульсов для системы глубокой электростимуляции головного мозга. При терапевтически резистентных депрессиях целевыми зонами для билатерального размещения электродов являются подмозолистая часть поясной извилины, чечевицеобразное ядро, а также корковая зона Бродмана 25 (BA25). К недостаткам метода относятся инвазивность хирургической процедуры, ограниченная доступность и высокая стоимость методики, а также неопределенность в том, какие параметры стимуляции являются оптимальными.
 

Другие нелекарственные методы лечения

• Пациентам с единичным ДЭ или РДР в дополнение к фармакотерапии для усиления или ускорения терапевтического эффекта АД рекомендовано применение следующих нелекарственных методов воздействия:

- Воздействие излучением видимого диапазона (светотерапия) [353, 354, 355];

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: Применение светотерапии целесообразно прежде всего при сезонном аффективном расстройстве – подтипе РДР, при котором выявляется зависимость депрессивных эпизодов от времени года, обычно возникающих в осенне-зимний период.

- Депривация сна [356, 357];

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

- Выполнение физических упражнений [358, 359, 360];

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1).

- Проведение рефлексотерапии (электропунктура и электропунктура в рефлексотерапии, акупунктура токами крайне высокой частоты (КВЧ-пунктура)) [361, 362];

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 1).

- Назначение диетического питания при заболеваниях психической сферы (разгрузочно-диетическая терапия, РДТ) [363, 364];

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

- Низкоинтенсивная лазеротерапия (внутривенное облучение крови) (ВЛОК) [365, 366];

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

- Ультрафиолетовое облучение крови [367];

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

- Гипоксивоздействие (нормобарическая гипоксия) [368].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

- Тренировка с биологической обратной связью по электроэнцефалографии при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга [369].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

- Плазмаферез [370].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

- Ксенонотерапия [371].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Лечебное питание

Организация диетического лечебного питания пациентов с депрессивным эпизодом при стационарном лечении в медицинских организациях проводится в соответствии с приказами Министерства здравоохранения Российской Федерации от 5 августа 2003 г. № 330 «О мерах по совершенствованию лечебного питания в лечебно-профилактических учреждениях Российской Федерации», от 21 июня 2013 г. № 395н «Об утверждении норм лечебного питания» и от 23 сентября 2020 г. № 1008н «Об утверждении порядка обеспечения пациентов лечебным питанием» (Приложение А3). 

 

Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

• Всем пациентам с ДЭ или РДР рекомендуется проведение различных методов психотерапии (см. Подраздел 3.7. Иное лечение. Психотерапия) с целью поддержания ремиссии, снижения интенсивности рецидивирования и улучшения социального функционирования больных  на профилактическом этапе лечения [294, 298, 303, 313, 314, 334, 337].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).
 

• Всем пациентам, а также родственникам пациентов с целью повышения осведомленности о природе заболевания, его течении, прогнозе и методах лечения рекомендуется применение групповой психообразовательной работы с больными с психическими расстройствами и расстройствами поведения и групповой психообразовательной работы с родственниками больного с психическими расстройствами и расстройствами поведения [240, 372, 373].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Пациенту и его родственникам разъясняются порядок и правила приёма лекарственных средств, возможные побочные эффекты, необходимость госпитализации в психиатрический стационар или амбулаторного лечения и наблюдения врачом-психиатром. Психообразовательные методики решают следующие основные задачи:

- улучшение комплаенса и активное формирование приверженности длительной противорецидивной фармакотерапии;

- установление необходимого альянса между лечащим врачом, пациентом и его родственниками;

- соблюдение режима терапии и регулярного мониторирования лабораторных анализов, включая определение препарата в крови, и побочных эффектов терапии;

- полное восстановление уровня социального функционирования; распознавание ранних проявлений рецидивов и вероятных побочных эффектов;

- объективная оценка рисков, связанных с заболеванием и проводимой терапией (суицид, нарушения закона, злоупотребление ПАВ, беременность и др.).

Оказание помощи больным с ДЭ или РДР осуществляется в соответствии с Приказом Министерства здравоохранения РФ от 14 октября 2022 г. № 668н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи при психических расстройствах и расстройствах поведения» (вступает в силу с 1 июля 2023 г.).

Лечение пациентов с ДЭ легкой или средней степени при отсутствии суицидального риска (низком суицидальном риске) целесобразно проводить в амбулаторных условиях психоневрологического диспансера (центра психического здоровья, диспансерного отделения психиатрической больницы).

Показаниями для проведения стационарного лечения являются:

- ДЭ тяжелой степени без психотических симптомов или с психотическими симптомами;

- наличии высокого суицидального риска независимо от степени тяжести депрессии;

- неблагоприятные условия микросоциального окружения (например, у одиноких больных, проживающих отдельно от родственников) независимо от степени тяжести депрессии при наличии высокого риска резкого ухудшения состояния и появления суицидальных мыслей.

Выписка пациентов из психиатрического стационара должна осуществляться после успешного завершении этапа купирующей терапии и установления симптоматической ремиссии. Дальнейшее лечение (стабилизирующую и профилактическую терапию) может проводиться в амбулаторных условиях психоневрологического диспансера (центра психического здоровья, диспансерного отделения психиатрической больницы).

Методов первичной профилактики РДР не существует. Хронический рецидивирующий характер течения РДР определяет необходимость проведения вторичной профилактики рецидивов заболевания. Вторичная профилактика заключается в проведении длительной противорецидивной терапии (см. Подраздел 3.6. Противорецидивная (профилактическая) терапия).

Основные правила вторичной профилактической терапии [373]:

- обсудить с пациентом преимущества и недостатки длительной терапии в сравнении с риском рецидива;

- установить контакт с пациентом с целью выявления первых признаков рецидива и своевременного их купирования; разработать программу здорового образа жизни для снижения риска рецидива;

- помогать пациенту в планировании и выполнении реабилитационных мероприятий;

- пересматривать лечебный план в случае возникновения коморбидных заболеваний и психосоциальных стрессов;

- проводить активное динамическое наблюдение с целью раннего выявления рецидива депрессивной симптоматики;

- использовать психотерапевтические методики для профилактики рецидивов

- проводить профилактическую фармакотерапию.

В соответствии с Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 30.06.2022 № 453н «Об утверждении Порядка диспансерного наблюдения за лицом, страдающим хроническим и затяжным психическим расстройством с тяжелыми стойкими или часто обостряющимися болезненными проявлениями» пациентам с РДР необходимо установление диспансерного наблюдения в случае возникновения хронического и затяжного течения с часто обостряющимися болезненными проявлениями (психотического регистра и/или суицидальными тенденциями), в связи с которыми осуществлялась госпитализация в медицинскую организацию, оказывающую психиатрическую помощь в стационарных условиях.