Гепатоцеллюлярная карцинома

• Гепатоцеллюлярная аденома;
• Фокальная узловая гиперплазия.

• Крупноклеточные изменения (ранее «дисплазия»);
• Мелкоклеточные изменения (ранее «дисплазия»).

• Легкой степени;
• Тяжелой степени.

• Гепатоцеллюлярная карцинома;
• Гепатоцеллюлярная карцинома (Фиброламеллярный вариант);
• Гепатобластома, эпителиальный вариант;
• Недифференцированная карцинома;
• Эпителиальные опухоли: билиарные.

• Аденома желчного протока (гемартома пребилиарных желез и др);
• Микрокистозная аденома;
• Билиарная аденофиброма.

• Интраэпителиальная билиарная неоплазия класс 3;
• Внутрипротоковая папиллярная неоплазия с низкой и средней степени интраэпителиальной неоплазии;
• Внутрипротоковая папиллярная неоплазия с высокой степени интраэпителиальной неоплазии;
• Муцинозная кистозная неоплазия с низкой и средней степени интраэпителиальной неоплазии;
• Муцинозная кистозная неоплазия с высокой степени интраэпителиальной неоплазии.

• Интраэпительная холангиокарцинома;
• Внутрипротоковая папиллярная неоплазия ассоцированная с инвазивной карциномой;
• Муцинозная кистозная неоплазия ассоцированная с инвазивной карциномой.

• Кальцинированные эпителиально-стромальные опухоли;
• Карциносаркома;
• Комбинированные гепатоцеллюлярные-холангиосаркомы;
• Гепатобластомы, смешанные эпителиально-мезенхимальные;
• Озлакачествленные рабдо-опухоли.

Мезенхимальные опухоли:
Доброкачественные:

• Ангиомиолипома;
• Кавернозная гемангиома;
• Инфантильная гемангиома;
• Лимфангиома;
• Лимфангиоматоз;
• Мезенхимальные гемартома;
• Солитарная фиброзная опухоль.

• Ангиосаркома;
• Эмбриональная саркома (недифференцированная саркома);
• Эпителиоидная гемангиоэндотелиома;
• Саркома Капоши;
• Лейомиосаркома;
• Рабдомиосаркома;
• Синовиальная саркома.

• Тератомы;
• Опухоли желточного мешка (опухоль эндодермального синуса);
• Лимфомы;
• Вторичные опухоли.

• Слабость или утомляемость;
• Зуд;
• Увеличение живота;
• Кровотечения, мелену.

• Потерю веса, лихорадку, вздутие живота, тошноту, потерю аппетита;
• Боль и дискомфорт в верхнем правом квадранте живота.

В анамнезе у пациентов с ГЦК следует выявлять этиологические факторы/предопухолевые состояния, а также факторы риска [8].

Таблица 8. Предопухолевые заболевания и факторы риска развития ГЦК

Заболевания / Этиологические факторы	Группы / факторы риска
Хронический вирусный гепатит В, D, C	Реципиенты крови, других тканей и органов Дети, рожденные от матерей, инфицированных вирусами гепатита B, C, D Медицинские работники Контактные в очагах инфекции по гепатитам B, C, D Лица, находящиеся в местах заключения Пациенты, находящиеся на гемодиализе Пациенты с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями Пациенты с туберкулезом Лица, живущие с ВИЧ Уязвимые группы (лица, употребляющие инъекционные наркотики; мужчины, имеющие секс с мужчинами, работники коммерческого секса)
Алкогольная болезнь печени	Потребление алкоголя выше пороговых доз (30 мл/сутки для мужчин и 20 мл/сутки для женщин)
Неалкогольная (метаболически-ассоциированная) жировая болезнь печени	Пациенты с метаболическим синдромом, избыточным весом / ожирением, сахарным диабетом 2 типа
Аутоиммунные заболевания (аутоиммунный гепатит, первичный билиарный холангит, синдром перехлеста)	Генетическая предрасположенность / отягощенная наследственность по аутоиммунным заболеваниям
Наследственные заболевания (наследственный гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова, α-1-антитрипсиновая недостаточность, тирозинемия, болезни накопления гликогена 1 типа)	Генетическая предрасположенность / отягощенная наследственность
Лекарственно-индуцированные повреждения печени	Оральные контрацептивы Половые стероиды
Токсические воздействия факторов окружающей среды	Курение Афлатоксин Винилхлорид Соединения мышьяка Полихлорированные бифенилы Радиоактивные соединения
Цирроз печени как таковой	Наличие этиологических факторов гепатита Отягощенная наследственность по ГЦК

 

Физикальное обследование.

Специфические для ГЦК симптомы отсутствуют. В редких случаях визуально и физикально определяется объемное образование в правом подреберье. Обычно выявляются признаки ЦП, включая признаки печеночной недостаточности и портальной гипертензии, такие как [6,7]:

• Гепатомегалия, спленомегалия;
• Желтуха;
• Асцит, периферические отеки;
• Порхающий тремор;
• Потеря мышечной массы;
• Признаки кровотечения;
• Когнитивные, неврологические нарушения, нарушения сознания;
• Для объективизации оценки используются бумажные психометрические тесты (тесты связи чисел, число-буква, линии, почерка, арифметический, пересказа), компьютеризированные психометрические тесты (задержки времени реакции, ингибиторного контроля, SCAN-тест, тест Струпа [Stroop test], доступного в виде приложения для смартфона) и нейрофизиологические тесты.

Лабораторные исследования

Основные:

• ОАК с подсчетом тромбоцитов. Могут быть выявлены анемия (в результате гиперспленизма, кровотечений из ВРВ), лейкопения, тромбоцитопения (в результате гиперспленизма и прямого миелодепрессивного влияния ВГС), ускорение СОЭ (при инфекционных осложнениях) [5, 7];
• Биохимический профиль включает определение показателей АЛТ, АСТ, ГГТП, альбумина, билирубина, щелочной фосфатазы, МНО или ПВ, а также рутинных (глюкозы, креатинина, холестерина, калия, натрия), и некоторых специфических показателей, таких как, гамма-глобулины, IgG (скрининг аутоиммунного гепатита), сывороточное железо и ферритин (скрининг гемохроматоза и вторичной перегрузки железом), церулоплазмин (скрининг болезни Вильсона-Коновалова). Активность АЛТ и АСТ, как правило, коррелирует с некровоспалительными изменениями в печени. Уровень билирубина может повышаться при внепеченочном и внутрипеченочном холестазе, а также свидетельствовать об органной недостаточности на поздней стадии заболевания, в особенности при снижении уровня альбумина, увеличении МНО или ПВ и повышении концентрации креатинина и мочевины (при развитии почечной дисфункции) [5, 7];
• Серологические исследования (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc, anti-HCV у всех пациентов; HBeAg, anti-HBe, anti-HDV у носителей HBsAg) и вирусологические (ПЦР: HBV ДНК, HCV РНК, HDV РНК) используются для установления этиологии фонового заболевания печени согласно соответствующим клиническим протоколам диагностики и лечения [6-9];
• Альфа-фетопротеин (АФП) - опухолеспецифический маркер, синтезируемый клетками ГЦК и в следовых количествах – здоровой печенью (нормальный уровень в плазме крови – до 20 нг/мл); рекомендуется определять пациентам с подозрением на ГЦК или установленным диагнозом ГЦК, получающим специализированную противоопухолевую терапию, или находящимся в процессе динамического наблюдения после лечения для оценки прогрессирования, прогноза заболевания и контроля эффективности лечения. Результат анализа на АФП считается положительным при уровне >100 нг/мл или ежемесячном увеличении на 7 нг/мл в месяц по результатам 3 последовательных измерений. Уровень АФП может неспецифически повышаться при хронических заболеваниях печени, например, при острых и хронических вирусных гепатитах, некоторых других онкологических заболеваниях (гепатоидном раке желудка, герминогенных опухолях и т. д.), а также при беременности [10, 11].
• Коагулограмма (ПВ, МНО, фибриноген, АЧТВ).

Дополнительные:

• PIVKA-II - представляет собой аномальную форму протромбина, который экспрессируется в результате дефекта посттрансляционного карбоксилирования на фоне дефицита витамина К. Может быть использован для оценки не только риска развития ГЦК, но и прогноза рецидива после хирургического лечения [53,54].
• ОАМ, копрограмма.

На основании результатов клинико-лабораторного исследования рекомендовано проводить динамическую объективную оценку функционального состояния печени (в том числе, для оценки противопоказаний к назначению / продолжению и токсичности противоопухолевой терапии) и прогноза выживаемости по шкале СТР. Прогноз выживаемости для пациентов с ГЦК может быть также оценен по шкале ALBI.

Инструментальные исследования:

Диагностика ГЦК основана на результатах лучевых методов исследования, и в отдельных случаях – результатах гистологического исследования.

Лучевая диагностика ГЦК

Основные:

• Мультифазная МРТ или КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастным усилением позволят выявить типичные для ГЦК признаки, такие как:

- диффузное (не кольцевидное) контрастное усиление в поздней артериальной фазе и «вымывание» контрастного вещества в венозной фазе при опухолях >1 см в диаметре;

- наличие псевдокапсулы в отсроченной (равновесной) фазе в опухолевых узлах >2 см в диаметре;

- рост опухоли менее чем за 6 мес. на 50 % или увеличение размеров опухоли не менее чем на 5 мм за 6 мес. [3, 7].

• МРТ органов брюшной полости рекомендуется выполнять с применением гепатоспецифического контрастного препарата (гадоксетовой кислоты) для корректного стадирования опухолевого процесса перед началом лечения, дифференциальной диагностики и контроля эффективности лечения (УД-А) [3, 35, 53, 54];
• КТ органов грудной клетки и сцинтиграфия используются с целью диагностики метастазов ГЦК:

- После установления диагноза ГЦК обязательны КТ органов грудной клетки и сцинтиграфия (в случае наличия у пациента костных болей), так как ГЦК обычно метастазирует в легкие, лимфоузлы брюшной полости, брюшину и кости;

- По меньшей мере 3-фазная КТ или МРТ используется для оценки распространения опухолевого процесса, обнаружения малигнизированных лимфоузлов и инвазии сосудов для определения возможности радикальной терапии;

- Увеличенные регионарные лимфоузлы не обязательно означают малигнизацию; они часто наблюдаются при вирусных гепатитах, первичном билиарном холангите, аутоиммунном гепатите и других фоновых заболеваниях печени [2, 3, 6].

Дополнительные:

• УЗИ органов брюшной полости является скрининговым методом. ГЦК лоцируется в виде очагового образования печени (часто с гипоэхогенным «halo» ободком), эхоструктура которого может различаться в зависимости от размеров опухоли. ГЦК размером ≤ 3 см в диаметре чаще представлена хорошо отграниченным гипоэхогенным образованием; опухоли > 3 см отличаются наличием стеатоза, кальцификации, некротических изменений, кровоизлияний и часто могут быть гиперэхогенными. УЗИ с ЦДК и энергетическая допплерография выявляют гиперваскулярность с кровоток опухоли от периферии к центру. лучше выявляет сосудистый кровоток опухоли от периферии к центру. Ценность УЗИ заключается также в обеспечении контроля при выполнении прицельной биопсии очагов в печени [3, 7].
• УЗИ органов брюшной полости с контрастным усилением обладает преимуществом в выявлении гиперваскулярных узлов и может использоваться при дифференциальной диагностике очаговых образований печени. ГЦК характеризуется интенсивным пиком усиления эхо-сигнала в артериальную фазу, околоопухолевым и внутриопухолевым хаотическим скоплением атипичных сосудов (обусловленных неоангиогенезом), а также наличием питающих сосудов [3, 7].
• ПЭТ-сканирование ФДГ не рекомендуется для ранней диагностики ГЦК из-за высокой вероятности ложноотрицательных результатов (УД-С). Может быть рассмотрена для выявления внепеченочных метастазов (с холином, ФДГ) [36].

Прицельная биопсия печени [2,3,6]:

 У пациентов с установленным ЦП и типичными результатами контрастирования очагового образования печени при лучевой визуализации (МРТ или КТ с внутривенным контрастным усилением) диагноз ГЦК может быть выставлен без морфологического подтверждения;

 У пациентов с установленным ЦП с нетипичными для ГЦК результатами лучевой визуализации (МРТ или КТ с внутривенным контрастным усилением), в особенности, при поражениях диаметром менее 2 см, когда диагностическая значимость лучевых методов исследования снижается, для постановки диагноза ГЦК показана прицельная биопсия узловых образований печени;

 У пациентов без ЦП лучевая диагностика сама по себе не считается достаточной, и для постановки диагноза ГЦК требуется морфологическое подтверждение;

 В случаях, когда установление или исключение ЦП затруднительно, диагностические подходы соответствуют таковым для пациентов без ЦП (т.е. морфологическая верификация обязательна);

 Толсто- и тонкоигольная биопсия печени имеют свои преимущества и недостатки. Толстоигольная биопсия более информативна и позволяет сохранить образец ткани в парафине для дальнейших иммунногистохимических и гистологических обследований, и, кроме того, имеет более высокую чувствительность (ложноотрицательные результаты встречаются реже). Тонкоигольная биопсия менее инвазивна и реже приводит к осложнениям, особенно при расположении патологического очага в глубине органа и вблизи крупных сосудов;

 Диагностическая значимость прицельной биопсии во многом зависит от опыта и квалификации проводившего ее врача, а также морфолога; в любом случае, отрицательный результат биопсии не гарантирует отсутствия ГЦК, особенно при небольших размерах патологического очага. Пациенты с отрицательным, либо неокончательным гистологическим результатом, должны находиться под тщательным наблюдением с проведением повторных лабораторных и инструментальных обследований, включая повторную биопсию, особенно в случае роста очага.

Скрининг ГЦК

Скрининг ГЦК проводится исходя из следующих принципов [3]:

 Скринингу подлежат конкретные целевые группы с повышенными рисками развития ГЦК, к которым относятся [3]:

- Пациенты с ЦП класса А и В по СТР (УД-A);

- Пациенты с ЦП класса С по СТР, находящиеся в листе ожидания трансплантации печени (УД-C);

- Пациенты без ЦП с ХГВ со средним или высоким риском ГЦК (согласно классам по PAGE-B 10-17 и ≥18 баллов соответственно) (УД-C);

- Риск ГЦК при ХГВ может быть рассчитан по шкале REACH-B, включающую пол, возраст, АЛТ, HBeAg, [HBV DNA], имеется он-лайн калькулятор: https://www.mdcalc.com/reach-b-score-hepatocellular-carcinoma-hcc#evidence;

- Пациенты без ЦП, но с выраженным фиброзом F3 согласно индивидуальной оценке риска (УД-C);

- Роль скрининга пациентов с НАЖБП без ЦП неясна (УД-C);

- Пациентам с ХГВ, не получающим терапию по поводу XГВ, и имеющим низкий риск ГЦК, целесообразно проходить скрининг ГЦК, по крайней мере, ежегодно (УД-С).

 Скрининг ГЦК проводится каждые 6 месяцев квалифицированным специалистом и включает УЗИ органов брюшной полости (B) ± АФП;

 АФП, АФП-L3 и дезгаммакарбоксипротромбин (DCP) не обладают высокой специфичностью и являются субоптимальными с точки зрения экономической эффективности для рутинного наблюдения и раннего выявления ГЦК (УД-A).

 У пациентов с высоким риском развития ГЦК c узлами <1 см, которые были обнаружены на УЗИ, скрининг нужно проводить c интервалами ≤ 4-месяцев в первый год; при отсутствии увеличения размеров и количества узлов, дальнейший скрининг может проводиться с обычным 6-месячным интервалом.

Рекомендации по диагностике ГЦК:

 Диагноз ГЦК у пациентов с ЦП основываться на неинвазивных критериях (результатах лучевой диагностики) и/или гистологии (УД-А);

 Неинвазивные диагностика ГЦК может быть использована только у пациентов с ЦП и узлом (узлами) ≥1 см и основывается на результатах мультифазной МРТ или КТ с динамическим контрастным усилением (УД-А) или УЗИ с контрастным усилением (УД-В); из-за более высокой чувствительности и возможности полного обзора печени МРТ или КТ следует использовать в первую очередь (УД-В);

 Лучевая диагностика основана на выявлении признаков ГЦК, которые различаются в зависимости от метода визуализации и используемого контрастного вещества (типично интенсивное контрастирование в артериальную фазу с последующим значительным либо полным вымыванием контрастного вещества в позднюю венозную фазу);

 В лучевой диагностике / дифференциальной диагностике ГЦК может использоваться рентгенологическая классификация LI-RADS [7, 17]. В рандомизированных исследованиях доказано, что категория LI-RADS 4–5 имеет высокую специфичность (95–100 %) для пациентов группы высокого риска ГЦК с узлом размером >10 мм [18, 19];

 У пациентов без ЦП диагноз ГЦК должен быть подтвержден гистологически (УД-В);

 Патоморфологическая диагностика ГЦК должна быть основана на рекомендациях Международного Консенсуса [15,16] с применением необходимых гистологических и иммуногистологических анализов (УД-А).

Показания для консультации узкими специалистами:

 Консультация гастроэнтеролога (для лечения фонового гепатита или цирроза печени, портальной гипертензии, а также других сопутствующих заболеваний органов ЖКТ);

 Консультация невропатолога и/или нейрохирурга (при наличии болевого синдрома, метастазов в позвоночник или других заболеваниях центральной либо периферической нервной системы);

 Консультация торакального хирурга (при наличии метастазов в легкие);

 Консультация кардиолога (пациентам старше 50 лет и все пациентам при наличии сопутствующей кардиоваскулярной патологии);

 Консультация нефролога (при наличии острого или хронического почечного повреждения).

Диагностический алгоритм.

Алгоритм лучевой диагностики ГЦК в соответствии с классификацией LI-RADS представлен на схеме 1 [46]. Алгоритм диагностики и повторных обследований пациентов с циррозом и объемным образованием печени представлен на схеме 1 и схеме 2.

Схема 1. Алгоритм лучевой диагностики ГЦК в соответствии с классификацией LI-RADS.


Схема 2: Алгоритм диагностики и повторных обследований пациентов с циррозом и объемным образованием печени.

*Использование внеклеточных контрастных агентов МРТ; †Диагностические критерии: контрастирование в артериальную фазу и вымывание в портальную венозную фазу;

‡Пациентов с узлами <1 см, стабильными в течение12 месяцев (3 контроля каждые 4 месяца) можно перевести в группу регулярного скрининга каждые 6 месяцев;

§Диагностические критерии: накопление контраста в артериальную фазу и вымывание после 60 секунд;

• Вакцинацию против гепатита В;
• Достоверно снижает риски HBV-ассоциированной ГЦК;
• Изменения социальной / культурной / медицинской практики (снижение потребления / вреда инъекционных наркотиков, профилактику заболеваний, передаваемых половым путем, эффективный скрининг препаратов крови);
• В целях снижения рисков вирусных гепатитов В, С, D;
• Модификацию образа жизни (рациональное питание, физические нагрузки, снижение потребления алкоголя);
• В целях снижения риска жировой болезни печени;
• Снижение риска контакта с канцерогенами (афлатоксин, табак) путем совершенствования законодательства, контроля, информационного обеспечения.

• Противовирусную терапию хронического гепатита В, С, D;
• Модификацию образа жизни и таргетную терапию компонентов метаболического синдрома при метаболически-ассоциированной (неалкогольной) жировой болезни печени;
• Абстиненцию при алкогольном стеатогепатите;
• Иммуносупрессивную терапию аутоиммунного гепатита;
• Антихолестатическую терапию первичного билиарного холангита;
• Антикомлексоновую терапию при болезни Вильсона-Коновалова, гемохроматозе и пр.

• Регулярное динамическое наблюдение с использованием КТ/МРТ с внутривенным контрастным усилением;
• Меры по предотвращению рецидива ГЦК, в том числе с помощью противоопухолевой терапии и этиотропной терапии фонового заболевания печени.

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.