ВИЧ-инфекция у детей

Версия: Клинические рекомендации РФ 2024 (Россия)

Категории МКБ: Бессимптомный инфекционный статус, вызванный вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ] (Z21), Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [вич], проявляющаяся в виде других состояний (B23), Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [вич], неуточненная (B24), Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [вич], проявляющаяся в виде других уточненных болезней (B22), Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [вич], проявляющаяся в виде злокачественных новообразований (B21), Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [вич], проявляющаяся в виде инфекционных и паразитарных болезней (B20), Контакт с больным и возможность заражения вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ] (Z20.6), Лабораторное обнаружение вируса иммунодефицита человека [ВИЧ] (R75)

Разделы медицины: Инфекционные болезни у детей, Педиатрия

Общая информация

Версия для печати
Скачать или отправить файл

Краткое описание

Разработчик клинической рекомендации:

Национальная ассоциация специалистов по профилактике, диагностике и лечению ВИЧ-инфекции

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ
В соответствии с Правилами поэтапного перехода медицинских организаций к оказанию медицинской помощи на основе клинических рекомендаций, разработанных и утвержденных в соответствии с частями 3, 4, 6 –9 и 11 статьи 37 Федерального закона «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», утвержденных постановлением Правительства Российской Федерации от 19.11.2021 № 1968 с изменения, клинические рекомендации применяются следующим образом:
– размещенные в Рубрикаторе после 1 января 2024 года – с 1 января 2025 года.

Клинические рекомендации

ВИЧ-инфекция у детей

Возрастная группа: дети

Год утверждения: 2024

Пересмотр не позднее: 2026

Дата размещения: 17.07.2024

Статус: Действует
ID: 459

Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ВИЧ-инфекция – болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека – антропонозное инфекционное хроническое заболевание, характеризующееся специфическим поражением иммунной системы, приводящим к медленному ее разрушению до формирования синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), сопровождающегося развитием оппортунистических инфекций и вторичных злокачественных новообразований [1].

СПИД – состояние, развивающееся на фоне ВИЧ-инфекции и характеризующееся появлением одного или нескольких заболеваний, отнесенных к СПИД-индикаторным. СПИД является эпидемиологическим понятием и используется в целях эпидемиологического надзора за ВИЧ-инфекцией [1].

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

В Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра предусмотрены коды для различных состояний и медицинских услуг, связанных с ВИЧ-инфекцией [8, 9]. Кодирование предназначено для статистического учета и не предполагает определение тяжести течения или прогноза заболевания. При практическом использовании кодов МКБ им могут соответствовать различные категории или стадии в клинических классификациях ВИЧ-инфекции.

B20 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], проявляющаяся в виде инфекционных и паразитарных болезней:

B20.0 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями микобактериальной инфекции;

B20.1 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других бактериальных инфекций;

B20.2 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями цитомегаловирусного заболевания;

B20.3 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других вирусных инфекций;

B20.4 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями кандидоза;

B20.5 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других микозов;

B20.6 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii;

B20.7 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями множественных инфекций;

B20.8 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других инфекционных и паразитарных болезней;

B20.9 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями неуточненных инфекционных и паразитарных болезней;

B21 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], проявляющаяся в виде злокачественных новообразований:

B21.0 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями саркомы Капоши;

B21.1 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями лимфомы Беркитта;

B21.2 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других неходжкинских лимфом;

B21.3 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других злокачественных новообразований лимфатической, кроветворной и родственных им тканей;

B21.7 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями множественных злокачественных новообразований;

B21.8 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других злокачественных новообразований;

B21.9 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями неуточненных злокачественных новообразований;

B22 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], проявляющаяся в виде других уточненных болезней:

B22.0 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями энцефалопатии;

B22.1 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями лимфатического интерстициального пневмонита;

B22.2 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями изнуряющего синдрома;

B22.7 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями множественных болезней, классифицированных в других рубриках;

B23 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], проявляющаяся в виде других состояний:

B23.0 Острый ВИЧ-инфекционный синдром;

B23.1 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями персистентной генерализованной лимфаденопатии;

B23.2 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями гематологических и иммунологических нарушений, не классифицированных в других рубриках;

B23.8 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других уточненных состояний;

B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная.

R75 Лабораторное обнаружение вируса иммунодефицита человека [ВИЧ].

Z20.6 Контакт с больным и возможность заражения вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ].

Z21 Бессимптомный инфекционный статус, вызванный вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ].

При постановке диагноза ВИЧ-инфекции нецелесообразно использовать код Z21 у детей с подтвержденной ВИЧ-инфекцией. Основными кодами формы № 61 статистического наблюдения МКБ-10, используемыми в Российской Федерации при составлении медицинской отчетности о больных ВИЧ-инфекцией (2), являются коды В20-В24. Поскольку в настоящее время научно доказано отсутствие возможности носительства вируса иммунодефицита человека, а обнаружение в организме человека ВИЧ свидетельствует о наличии заболевании с различной скоростью прогрессирования, использование кода Z21 в отношении пациентов с подтвержденным диагнозом ВИЧ-инфекции некорректно. Вместо него рекомендуется использование кодов В23.1, В23.2 [10].

У детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции используются коды МКБ-10 R75 и Z20.6 (R75/Z20.6) [9].

Классификация

Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Согласно действующей в России классификации ВИЧ-инфекции стадия и фаза заболевания устанавливается только на основании клинических проявлений – по наличию и значимости вторичных заболеваний. Уровень ВН и количество CD4 не являются критериями для определения клинической стадии или фазы заболевания [10–12].

Российская клиническая классификация (РК) ВИЧ-инфекции

1 Стадия инкубации

2 Стадия первичных проявлений:

2А. Бессимптомная;

2Б Острая ВИЧ-инфекция без вторичных заболеваний;

2В Острая ВИЧ-инфекция с вторичными заболеваниями

3 Субклиническая стадия

4 Стадия вторичных заболеваний:

4А Потеря массы тела <10%; грибковые, вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек; опоясывающий герпес; повторные фарингиты, синуситы

— фаза прогрессирования (на фоне отсутствия АРТ; на фоне АРТ);

— фаза ремиссии (спонтанная; после ранее проводимой АРТ; на фоне АРТ)

4Б Потеря массы тела >10%; необъяснимые диарея или лихорадка длительностью более 1 месяца; повторные стойкие вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов; локализованная саркома Капоши; повторный или диссеминированный опоясывающий герпес

— фаза прогрессирования (на фоне отсутствия АРТ; на фоне АРТ);

— фаза ремиссии (спонтанная; после ранее проводимой АРТ; на фоне АРТ)

4В Кахексия; генерализованные вирусные, бактериальные, микобактериальные, грибковые, протозойные, паразитарные заболевания; пневмоцистная пневмония; кандидоз пищевода, бронхов, трахеи, легких; злокачественные опухоли; поражения центральной нервной системы

— фаза прогрессирования (на фоне отсутствия АРТ; на фоне АРТ);

— фаза ремиссии (спонтанная; после ранее проводимой АРТ; на фоне АРТ)

В варианте классификации, утвержденной Приказом Минздравсоцразвития России от 17 марта 2006г № 166 [11], предусматривалась также стадия 5 – «терминальная». Однако в настоящее время в связи с появлением эффективной АРТ постановка этой стадии не рекомендуется [10].

В случае, если на фоне ВИЧ-инфекции хотя бы одно из вторичных заболеваний имеет степень проявления, соответствующую критериям синдрома приобретенного иммунодефицита (всего 28), после фазы заболевания указывается СПИД [10, 11].

Перечень состояний, свидетельствующих о наличии у пациента СПИДа [10–15]:

Бактериальные инфекции (множественные или возвратные) у ребенка в возрасте до 13 лет;
Кандидоз пищевода;
Кандидоз трахеи, бронхов или легких;
Рак шейки матки (инвазивный);
Кокцидиомикоз (диссеминированный или внелегочный);
Внелегочный криптококкоз;
Криптоспоридиоз кишечника с диареей >1 месяца;
Цитомегаловирусная инфекция (с поражением других органов, кроме печени, селезенки, лимфатических узлов) у пациента в возрасте старше одного месяца;
Цитомегаловирусный ретинит с потерей зрения;
Энцефалопатия, обусловленная действием ВИЧ;
Инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса: хронические язвы, сохраняющиеся более 1 мес., или бронхит, пневмония, эзофагит у пациента в возрасте старше одного месяца;
Гистоплазмоз диссеминированный или внелегочный;
Изоспороз кишечника (с диареей длительностью более 1 мес.);
Саркома Капоши;
Интерстициальная лимфоидная пневмония у ребенка в возрасте до 13 лет;
Лимфома Беркитта;
Иммунобластная лимфома;
Лимфома мозга первичная;
Микобактериозы, вызванные M. kansasii, M. avium-intracellulare, диссеминированные или внелегочные;
Туберкулез легких у пациента старше 13 лет (российские критерии случаев, в которых туберкулез следует рассматривать как проявление СПИДа у пациентов с ВИЧ-инфекцией: выраженный иммунодефицит, подтвержденный лабораторными методами или диагностируемый на основании клинических проявлений ВИЧ-инфекции; диссеминация туберкулезного процесса; значительное снижение реактивности, регистрируемое при морфологическом исследовании тканей, вовлеченных в туберкулезный процесс, например, лимфатического узла);
Туберкулез внелегочный (российские критерии случаев, в которых туберкулез следует рассматривать как проявление СПИДа у больных ВИЧ-инфекцией – см. п. 20);
Другие не дифференцированные диссеминированные или внелегочные микобактериозы;
Пневмоцистная пневмония;
Пневмонии возвратные (две и более в течение 12 месяцев);
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия;
Сальмонеллезные (не тифоидные) септицемии возвратные;
Токсоплазмоз мозга у пациента в возрасте старше одного месяца;
Синдром истощения, обусловленный ВИЧ.

Классификация иммунных нарушений

У детей с ВИЧ-инфекцией выделяют 4 степени состояния иммунной системы – без иммуносупрессии, умеренная иммуносупрессия, выраженная иммуносупрессия и тяжелая иммуносупрессия. Оценка иммунного статуса проводится по результатам исследования абсолютного количества и процентного содержания CD4-лимфоцитов в зависимости от возраста ребенка (таблица 1) [10, 12–17].

Таблица 1. Классификация иммунных категорий у детей в соответствии с возрастом

Иммунные категории	CD4 в микролитре (клеток в мм3 и %)
<12 месяцев	1 - 5 лет	≥ 6 лет
Категория 1 Без иммуносупрессии	>1500 >35%	>1000 >30%	>500 >25%
Категория 2 Умеренная иммуносупрессия	1000 – 1500 30-35%	750 – 999 25-30%	350 – 499 20-25%
Категория 3 Выраженная иммуносупрессия	750-999 25-29%	500-749 20-24%	200-349 15-19%
Категория 4 Тяжелая иммуносупрессия	< 750 <25%	< 500 <20%	< 200 <15%

Иммунные категории

CD4 в микролитре (клеток в мм3 и %)

<12 месяцев

1 - 5 лет

≥ 6 лет

Категория 1
Без иммуносупрессии

>1500

>35%

>1000

>30%

>500

>25%

Категория 2
Умеренная иммуносупрессия

1000 – 1500

30-35%

750 – 999

25-30%

350 – 499

20-25%

Категория 3
Выраженная иммуносупрессия

750-999

25-29%

500-749

20-24%

200-349

15-19%

Категория 4
Тяжелая иммуносупрессия

< 750

<25%

< 500

<20%

< 200

<15%

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Возбудитель ВИЧ-инфекции - вирус иммунодефицита человека - относится к подсемейству лентивирусов семейства ретровирусов. Существует два типа вируса: ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

ВИЧ-инфекцию вызывает РНК-содержащий вирус, относящийся к семейству ретровирусов, роду лентивирусов. ВИЧ попадает в организм с такими инфицированными жидкостями как кровь, грудное молоко, семенная жидкость и вагинальные выделения. Мишенями для ВИЧ являются клетки-носители рецептора CD4, основными представителями которых являются иммунорегуляторные лимфоциты Т-хелперы. Последующее развитие инфекционного процесса приводит постепенному снижению уровня CD4 и ИРИ. В результате этого ВИЧ, с одной стороны, подрывает защитную функцию иммунной системы человека, а с другой – создает условия для персистирования неспецифической воспалительной активации. Кроме того, CD4-рецепторы есть и на некоторых других клетках – моноцитах, эозинофилах, мегакариоцитах, клетках Лангерганса, альвеолярных макрофагах легких, дендритных клетках головного мозга эпителиальных клетках кишечника и шейки матки. Все они, наряду с Т-лимфоцитами, также являются клетками-мишенями для ВИЧ и многие из них, имея более длительное время жизни, выступают в качестве резервуаров ВИЧ в организме инфицированного человека.

Итогом поражения CD4-несущих клеток является спектр заболеваний нарушенного гомеостаза: от несостоятельности противомикробной и противоопухолевой защиты до заболеваний хронического воспаления с поражением всех органов и систем. Не связанными напрямую с ВИЧ-инфекцией состояниями являются аутоиммунные реакции, болезни иммунных комплексов и метаболические нарушения, приводящие к поражению эндотелия сосудов и соединительной ткани. Таким образом, прогрессирование заболевания ведет к появлению ВИЧ-связанных вторичных инфекций и опухолей, а также связанных и несвязанных с ВИЧ заболеваний – кардиоваскулярной, неврологической, почечной и костно-суставной патологии.

Эпидемиология

Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Источником ВИЧ-инфекции являются люди, инфицированные ВИЧ на любой стадии заболевания, в том числе в инкубационном периоде.

Механизм и факторы передачи

ВИЧ-инфекция может передаваться при реализации как естественного, так и искусственного механизма передачи.

К естественному механизму передачи ВИЧ относятся:

— контактный, который реализуется преимущественно при половых контактах (как при гомо-, так и гетеросексуальных) и при контакте слизистой или раневой поверхности с кровью;

— вертикальный (инфицирование ребенка от ВИЧ-инфицированной матери: во время беременности, в родах и при грудном вскармливании).

К искусственному механизму передачи относятся:

— артифициальный при немедицинских инвазивных процедурах, в том числе внутривенном введении наркотиков (использование шприцев, игл, другого инъекционного оборудования и материалов), нанесение татуировок, при проведении косметических, маникюрных и педикюрных процедур нестерильным инструментарием;

— артифициальный при инвазивных вмешательствах в медицинских организациях. Инфицирование ВИЧ может осуществляться при переливании крови, ее компонентов и препаратов, пересадке органов и тканей, использования донорской спермы, донорского грудного молока от ВИЧ-инфицированного донора, а также через медицинский инструментарий для парентеральных вмешательств, изделия медицинского назначения, контаминированные ВИЧ и не подвергшиеся обработке в соответствии с требованиями нормативных документов.

Основными факторами передачи возбудителя являются биологические жидкости человека (кровь, компоненты крови, сперма, вагинальное отделяемое, грудное молоко).

Особенности эпидемического процесса ВИЧ-инфекции в России на современном этапе

Доля потребителей инъекционных наркотиков в структуре первичных больных ВИЧ-инфекцией в 2018 г. снизилась до 39%, ВИЧ-инфекция вышла за пределы традиционных групп повышенного риска в общую популяцию. В настоящее время прослеживается тенденция к росту удельного числа женщин в структуре инфицированных ВИЧ, в 2018 году доля женщин составила 41% [2–4]. Увеличение бремени ВИЧ-инфекции среди женщин фертильного возраста и рост числа родов у ВИЧ-положительных женщин обуславливают ежегодный прирост числа детей с установленным диагнозом ВИЧ-инфекции, сохраняющийся, несмотря на значительные успехи в ППМР [2, 5] .

По данным учетных форм государственного статистического наблюдения к концу 2020 года в России выявлено более 10 тысяч ВИЧ-инфицированных детей [2, 5–7] . Для детей первых лет жизни основным фактором риска заражения является рождение от ВИЧ-инфицированной матери. Для детей подросткового возраста пути передачи такие же, как и у взрослых – половые контакты с больными ВИЧ-инфекцией и внутривенное употребление психоактивных веществ. Для детей всех возрастных групп возможными путями инфицирования являются переливание крови и ее препаратов и использование контаминированного ВИЧ медицинского инструментария.

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Ниже представлено клиническое течение ВИЧ-инфекции без применения АРТ.

Инкубационный период. Это период от момента заражения до ответа организма на внедрение вируса (появление клинической симптоматики или выработки антител), обычно составляет 1-3 месяца, однако при наличии иммунодефицитных состояний у пациента на фоне лечения противоопухолевыми препаратами L01 (цитостатиками) или антиретровирусными препаратами может увеличиваться до 12 месяцев. В данном периоде у инфицированного антитела к ВИЧ не обнаруживаются, в связи с чем возрастает риск передачи от него инфекции, в том числе при оказании медицинской помощи.

Первичные проявления ВИЧ-инфекции. У 30-50% инфицированных появляются симптомы острой ВИЧ-инфекции, которая сопровождается различными проявлениями: лихорадка, лимфаденопатия, неспецифические (пятнисто-папулезные, уртикарные, петехиальные) высыпания на коже и слизистых, миалгии или артралгии, диарея, головная боль, тошнота и рвота, увеличение печени и селезенки, менингеальный синдром. Эти симптомы проявляются на фоне высокой вирусной нагрузки и снижения количества CD4 лимфоцитов в разных сочетаниях, имеют разную степень выраженности и продолжительность. В редких случаях уже на этой стадии при отсутствии антиретровирусной терапии могут развиваться тяжелые вторичные заболевания, приводящие к гибели пациентов. В данном периоде возрастает частота обращаемости инфицированных в медицинские организации; риск передачи инфекции - высокий в связи с высокой вирусной нагрузкой, большим количеством вируса в крови.

В соответствии с РК Стадия 2 может иметь несколько вариантов течения. Вариант 2А (бессимптомная), характеризуется отсутствием каких-либо клинических проявлений ВИЧ-инфекции и проявляется лишь выработкой антител (сероконверсией). Вариант 2Б, острая инфекция без вторичных заболеваний, проявляется разнообразной клинической симптоматикой: лихорадка, полиморфные высыпания на коже и слизистых, лимфоаденопатия, фарингит, гепатоспленомегалия, диарея, менингизм. Иногда такой вариант течения называют «мононуклеозоподобный синдром», т.к. в крови в этот период могут обнаруживаться мононуклеары. Яркая симптоматика выявляется у 15-30% больных, у остальных имеет место 1-2 из вышеперечисленных симптомов в любых сочетаниях. При этом варианте часто регистрируется транзиторное снижение уровня CD4. Вариант 2В, острая инфекция с вторичными заболеваниями, характеризуется значительным снижением уровня CD4, и в результате иммунодефицита появляются вторичные заболевания различной этиологии (кандидозы, герпетическая инфекция и т.д.). Их проявления, как правило, слабо выражены и кратковременны, но у младенцев, особенно при внутриутробном инфицировании, могут быть тяжелыми (сепсис, пневмоцистная пневмония) и даже фатальными.

В прогностическом плане бессимптомное течение стадии первичных проявлений ВИЧ-инфекции является более благоприятным. Чем раньше в отношении гестационного возраста ребенка произошло инфицирование, тем тяжелее протекает эта стадия и тем больше вероятность быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции и гибели пациента при отсутствии АРТ.

Субклиническая стадия. В этой стадии инфицированный длительно является источником инфекции. Характеризуется медленным падением CD4 и низкой скоростью репликации ВИЧ. Основным клиническим проявлением является персистирующая генерализованная лимфоаденопатия, для которой характерно увеличение не менее двух лимфоузлов не менее чем в двух не связанных между собой группах (не считая паховых), у детей до размера в диаметре более 0,5 см, сохраняющееся в течение не менее 3-х месяцев. При осмотре лимфатические узлы обычно бывают эластичными, безболезненными, не спаянными с окружающей тканью, кожа над ними не изменена.

Длительность субклинической стадии варьирует от 2-х до 20-ти и более лет, но в среднем она продолжается 6-7 лет. У детей с перинатальным инфицированием эта стадия может отсутствовать, когда ВИЧ-инфекция в стадии первичных проявлений имеет неуклонное прогрессирующее течение.

Стадия вторичных заболеваний. На фоне продолжающейся репликации ВИЧ и нарастающего иммунодефицита появляются вторичные заболевания (инфекционные, аутоиммунные, онкологические). Заболевания инфекциями вирусной, бактериальной, грибковой природы сначала протекают довольно благоприятно и купируются обычными терапевтическими средствами; первоначально это преимущественно поражения кожи и слизистых. По мере прогрессирующего снижения CD4-лимфоцитов развиваются органные и генерализованные поражения, приводящие к смерти пациента при отсутствии АРТ.

В соответствии с РК для стадии 4А характерны бактериальные, грибковые и вирусные поражения слизистых и кожных покровов, воспалительные заболевания верхних дыхательных путей. При стадии 4Б кожные поражения носят более глубокий характер и склонны к затяжному течению. Начинают развиваться поражения внутренних органов и периферической нервной системы, локализованная саркома Капоши. Стадия 4В характеризуется развитием тяжелых, угрожающих жизни вторичных заболеваний, их генерализованным характером, поражением центральной нервной системы. Спонтанно или вследствие проводимой терапии клинические проявления вторичных заболеваний могут исчезать. Поэтому в этой стадии выделяют фазы прогрессирования (в отсутствие антиретровирусной терапии или на фоне антиретровирусной терапии) и ремиссии (спонтанной, после ранее проводимой антиретровирусной терапии или на фоне антиретровирусной терапии).

В педиатрической практике скорость развития инфекционного процесса отличается от естественного течения ВИЧ-инфекции у взрослых в сторону более быстрого прогрессирования у детей младшего возраста. Также у детей первым признаком прогрессирования ВИЧ-инфекции может выступать задержка физического и/или психомоторного развития, опережая развернутую клинику вторичных заболеваний.

Наиболее типичные проявления ВИЧ-инфекции у детей (по стадиям РК, 2006 г.) [13–16, 18, 19]:

В стадии 3:

— персистирующая генерализованная лимфоаденопатия.

В стадии 4А:

— снижение массы тела менее чем на 10%;

— длительная необъяснимая гепатоспленомегалия;

— грибковое поражение ногтей;

— ангулярный хейлит;

— рецидивирующие язвенные поражения полости рта;

— персистирующий/рецидивирующий необъяснимый паротит;

— опоясывающий герпес;

— рецидивирующие или хронические инфекции верхних дыхательных путей (средний отит, синусит, тонзиллит).

В стадии 4Б:

— снижение массы тела более чем на 10%;

— персистирующая необъяснимая диарея (более 14 дней);

— персистирующая необъяснимая лихорадка (более 30 дней);

— персистирующий кандидоз полости рта в возрасте старше двух месяцев;

— волосистоклеточная лейкоплакия языка;

— язвенно-некротический гингивит или периодонтит;

— туберкулез легких;

— тяжелые рецидивирующие бактериальные пневмонии;

— лимфоидная интерстициальная пневмония;

— анемия с уровнем гемоглобина <80 г/л;

— нейтропения <0,5 х 109/л;

— тромбоцитопения <50 х 109/л.

В стадии 4В:

— синдром истощения;

— пневмоцистная пневмония;

— тяжелые рецидивирующие бактериальные инфекции, исключая пневмонию (менингит, инфекции костей и суставов, эмпиема и др.);

— инфекция, вызванная вирусом простого герпеса – персистирующие более 30 дней поражения кожи и слизистых, язвенно-некротические формы, висцеральная форма;

— ВИЧ-энцефалопатия;

— кандидоз пищевода, трахеи, бронхов;

— цитомегаловирусная инфекция, начавшаяся в возрасте старше 1 месяца – ретинит, поражение центральной нервной системы и других внутренних органов;

— токсоплазмоз мозга в возрасте старше 1 месяца;

— внелегочный криптококкоз, включая криптококковый менингит;

— диссеминированный глубокий микоз (например, внелегочный гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, пенициллиоз);

— хронический криптоспоридиоз (с диарейным синдромом);

— хронический изоспороз;

— диссеминированная инфекция, вызванная нетуберкулезными микобактериями;

— прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия;

— внелегочный туберкулез;

— криптококковый менингит;

— ВИЧ-миокардиодистрофия;

— ВИЧ-нефропатия;

— первичные лимфомы.

Диагностика

Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза

Диагноз ВИЧ-инфекции устанавливается в соответствии с РК и на основании комплекса эпидемиологических данных, результатов клинического обследования и лабораторных исследований (в том числе на основании выявления ДНК или РНК ВИЧ), с оформлением обоснования диагноза в медицинской документации. Диагноз «ВИЧ-инфекция» устанавливается врачом Центра по профилактике и борьбе со СПИД или врачом уполномоченной специализированной медицинской организации, осуществляющей работу по проведению диагностических, лечебных, профилактических и противоэпидемических мероприятий по ВИЧ-инфекции [1, 10, 12, 19].

Основными направлениями диагностических исследований у детей являются:

— диагностика ВИЧ-инфекции;

— оценка клинико-лабораторных маркеров прогрессирования ВИЧ-инфекции;

— оценка клинико-лабораторных показателей эффективности АРТ (см. раздел 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения);

— оценка клинико-лабораторных показателей безопасности АРТ (см. раздел 3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения и раздел 5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики).

Диагностика ВИЧ-инфекции у детей преследует цель раннего выявления ВИЧ-инфекции, что необходимо для решения основных задач по противодействию распространению ВИЧ-инфекции: снижение заболеваемости и летальности от СПИДа [1–4, 20]

Эпидемиологические критерии диагноза ВИЧ-инфекции [1, 3, 10, 12, 14, 16]:

1. Факторы, свидетельствующие об очень высоком риске заражения ВИЧ:

— переливание крови или ее препаратов, пересадка органов и тканей от ВИЧ-инфицированного лица;

2. Факторы, свидетельствующие о высоком риске заражения ВИЧ:

— рождение ребенка от ВИЧ-инфицированной матери, не получавшей ППМР;

— регулярные незащищенные (без использования презерватива) половые контакты с ВИЧ-инфицированным пациентом или совместный с ним парентеральный прием психоактивных веществ;

3. Факторы, свидетельствующие об определенном риске заражения ВИЧ:

— повреждение кожных покровов или слизистых оболочек инструментом, контаминированным ВИЧ, попадание крови больного ВИЧ-инфекцией на слизистые оболочки или поврежденную кожу обследуемого;

— половые контакты с ВИЧ-инфицированным партнером: однократный незащищенный или регулярные с использованием презерватива (возможны случаи его неправильного использования);

— половые контакты, парентеральный прием наркотиков на территориях, где ВИЧ распространен среди той группы риска, к которой относится пациент;

— переливание крови, пересадка органов и тканей, парентеральные вмешательства на территориях с высоким (> 1% всего населения) уровнем распространения ВИЧ;

4. Факторы, свидетельствующие о возможности заражения ВИЧ:

— половые контакты, прием психоактивных веществ, парентеральные вмешательства на территориях с низким уровнем распространения ВИЧ.

1. Жалобы и анамнез

С целью раннего выявления ВИЧ-инфекции Не рекомендуется при осмотре ребенка отвергать возможность ВИЧ-инфицирования только на основании отсутствия жалоб у пациента [21] (С4).

Комментарий: Наличие жалоб у ВИЧ-инфицированного ребенка зависит от сроков заражения. При вертикальном инфицировании на ранних сроках внутриутробного периода жалобы появляются в первые дни после рождения и отражают наличие внутриутробной ВИЧ-инфекции – гипотрофия, вялость или раздражительный крик, снижение мышечного тонуса, запрокидывание головы, лихорадка, одышка, кашель, жидкий стул, высыпания на покровных тканях, бледность кожи, цианоз и другие. При инфицировании незадолго до рождения или в родах жалобы появляются спустя 3-4 месяца после рождения. Инфицирование при грудном вскармливании может происходить в течение всего периода лактации, поэтому сроки появления первых жалоб и их характер становятся неопределенными. При горизонтальном инфицировании ВИЧ у подростков, так же, как и у взрослых, жалобы могут отсутствовать в течение длительного времени.

Рекомендуется врачам МО при оказании помощи детскому населению соблюдать высокую настороженность в отношении вероятности ВИЧ-инфекции с целью наиболее раннего выявления заболевания [22, 23] (С4).

Комментарий: Учитывая распространение ВИЧ-инфекции в общей популяции населения России, феминизацию эпидемического процесса, рост доли серонегативных матерей, длительное отсутствие специфических жалоб и патогномоничных симптомов, целесообразно предполагать наличие ВИЧ-инфекции у ребенка при любом нетипичном течении заболевания и/или при выявлении эпидемиологического анамнеза (вне зависимости от социального статуса семьи ребенка). Учитывая результаты анализа позднего выявления ВИЧ-инфекции у российских детей и преследуя цель наиболее раннего выявления заболевания, эта рекомендация относится в первую очередь к специалистам МО первичного звена [3–5, 20, 24, 25].

Рекомендуется с целью выявления всех возможных механизмов заражения при сборе анамнеза учитывать ВИЧ-статус матери, в том числе обследование на ВИЧ во время беременности; полноту предпринятых мер, направленных на профилактику перинатальной передачи ВИЧ от матери ребенку; наличие грудного вскармливания; гемотрансфузии, инвазивные медицинские манипуляции, случайные травмы иглой, небезопасные инъекции; половые контакты и выявление других инфекций, передаваемых половым путем [26–28] (С4).

Рекомендуется при каждом осмотре ребенка в процессе диспансерного наблюдения 1 раз в 3 месяца обращать внимание на любое ухудшение самочувствия, что может быть связано как с прогрессированием ВИЧ-инфекции, так и с развитием нежелательных реакций и нежелательных явлений [29](С5).

2. Физикальное обследование

С целью возможно раннего выявления ВИЧ-инфекции Не рекомендуется отвергать возможность ВИЧ-инфицирования у детей только на основании отсутствия клинических проявлений заболевания у пациента [30] (С5).

Комментарий: Данные объективного осмотра зависят от стадии ВИЧ-инфекции у ребенка и при отсутствии АРТ могут варьировать от отсутствия клинических проявлений до тяжелых проявлений оппортунистических инфекций. Наличие жалоб у ВИЧ-инфицированного ребенка зависит от сроков заражения. При вертикальном инфицировании на ранних сроках внутриутробного периода клинические проявления могут быть выявлены в первые дни после рождения в виде симптомокомплекса задержки внутриутробного развития и вторичных инфекций. При инфицировании незадолго до рождения или в родах манифестация клиники приходится на первые месяцы жизни ребенка в виде острого ретровирусного синдрома – неспецифических симптомов в виде повышения температуры, респираторного катара, стоматита, сыпи, диспепсии; однако, отмечается не у всех детей. Инфицирование при грудном вскармливании может происходить в течение всего периода лактации, поэтому сроки появления первых симптомов ВИЧ-инфекции становятся неопределенными. При горизонтальном инфицировании ВИЧ у подростков, так же, как и у взрослых, клиника острой стадии инфекции может отсутствовать, и клинические проявления заболевания могут появиться только в стадии вторичных заболеваний [1–5,20,24,25].

Рекомендуется назначать обследование на ВИЧ-инфекцию при обращении детей со следующими клиническими проявлениями для раннего выявления ВИЧ-инфекции [1, 31–34] (В1):

o лихорадка более 1 месяца;

o увеличение лимфоузлов двух и более групп свыше 1 месяца;

o диарея, длящаяся более 1 месяца;

o необъяснимая потеря массы тела на 10 и более процентов;

o затяжные, рецидивирующие и возвратные пневмонии или пневмонии, не поддающиеся обычной терапии;

o затяжные и рецидивирующие гнойно-бактериальные или паразитарные заболевания, сепсис;

o подострый энцефалит и нейро-когнитивные расстройства у ранее здоровых лиц;

o волосистая лейкоплакия языка;

o хронические и рецидивирующие бактериальные, грибковые и вирусные заболевания кожи и слизистых, в том числе с рецидивирующая пиодермия;

o хронические воспалительные заболевания женской репродуктивной системы неясной этиологии;

o анемии и другие цитопении (лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения) неясной этиологии;

у детей младше 13 лет:

o длительная необъяснимая гепато-(сплено)-мегалия;

o персистирующий/рецидивирующий необъяснимый паротит;

o задержка психомоторного и физического развития;

o нейтропения <0,5 х 109/л;

o тромбоцитопения <50 х 109/л.

Комментарий: Интерпретация клинических проявлений на ранних стадиях ВИЧ-инфекции при отсутствии выраженного нарушения иммунного статуса может вызывать трудности в связи с отсутствием типичных проявлений, характерных для продвинутых стадий болезни и проявляющихся в виде тяжелых оппортунистических инфекций и СПИД-связанных заболеваний.

Интерпретация клинических проявлений у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, представляет определенные трудности в связи с тем, что такие дети, даже не будучи инфицированы ВИЧ, часто рождаются недоношенными, имеют признаки внутриутробной гипотрофии, могут быть инфицированы от матерей вирусами группы герпеса (простого герпеса, цитомегалии, Эпштейна-Барр и другие), вирусами гепатитов В и С, токсоплазмой и другими возбудителями, а также имеют выраженное отставание в психомоторном и физическом развитии, часто обусловленное психосоциальной дезадаптацией.

Настоятельно рекомендуется назначать обследование на ВИЧ-инфекцию при обращении детей со следующими установленными диагнозами для выявления ВИЧ-инфекции и начала лечения, так как данные заболевания являются СПИД-индикаторными [14]:

o саркома Капоши [35–38] (В2);

o лимфома мозга [39–41] (С4);

o Т-клеточный лейкоз [42] (С5);

o легочный и внелегочный туберкулез [43–45] (В2);

o заболевание, обусловленное цитомегаловирусом [46] (C4);

o генерализованная или хроническая формы инфекции, обусловленной вирусом простого герпеса [47] (C4);

o рецидивирующий опоясывающий герпес [47] (C4;

o инфекционный мононуклеоз (у лиц старше 13 лет) [47,48,49] (В3);

o пневмоцистоз (пневмония) [50,51] (В2);

o токсоплазмоз с поражением центральной нервной системы [50] (C4);

o криптококкоз (внелегочный) [52] (C4);

o криптоспоридиоз [50] (C4);

o изоспороз [50,53] (С4);

o гистоплазмоз [54] (С4);

o кандидоз пищевода, бронхов, трахеи или легких [50] (C4);

o глубокий микоз [50] (С4);

o атипичный микобактериоз [50] (С4);

o прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия [39,50,55] (С4);

o рака шейки матки (инвазивный) [36, 37, 56] (С4);

o кокцидиомикоз (диссеминированный или внелегочный) [50] (С4);

o лимфома (в том числе неходжскинская, иммунобластная, лимфома Беркитта, болезнь Ходжкина и другие) [36,37,41] (С4);

o сальмонеллезная (нетифоидная) септицемия возвратная [57] (С4);

o бактериальные инфекции (множественные или возвратные) у ребенка в возрасте до 13 лет [50] [58, 59] (B2);

o интерстициальная лимфоидная пневмония у ребенка в возрасте до 13 лет [60, 61] (C4);

o онкологическое заболевание у детей в возрасте до 13 лет [41] (С4).

Рекомендуется врачам МО, ответственных за наблюдение ВИЧ-инфицированных детей, при каждом осмотре ребенка в процессе диспансерного наблюдения проводить тщательное исследование всех органов и систем с целью выявления проявлений ВИЧ-инфекции, вторичных и сопутствующих заболеваний [31, 50, 51, 62, 63] (А2).

Комментарий: следует обращать особенное внимание на оценку:

— общего состояния (температура тела, активность, физическое развитие, прибавки массы тела и роста);

— состояния кожных покровов и слизистых оболочек (выявление желтушности, проявлений грибковых инфекций, простого и опоясывающего герпеса, себорейного и другого дерматита, неопластических элементов, волосистой лейкоплакии языка и др. патологических изменений);

— состояния периферических лимфатических узлов (выявление персистирующей генерализованной лимфаденопатии);

— состояния околоушной железы (выявление персистирующего паротита);

— дыхательной системы (выявление одышки, катаральных изменений);

— сердечно-сосудистой системы (определение перкуторных размеров сердца и аускультативных изменений),

— размеров печени и селезенки;

— состояния желудочно-кишечного тракта (выявление диарейного синдрома);

— состояния эндокринной системы (выявление изменений щитовидной железы);

— неврологического и психического статуса (выявление депрессии и нейрокогнитивных нарушений: сознание, настроение, сон, зрение, невропатические проявления, когнитивные процессы – память, внимание, успеваемость и др.), у детей младшего возраста проводится оценка психомоторного развития.

3. Лабораторные диагностические исследования

Обследование детей ВИЧ-инфицированных матерей преследует цель выявить максимально возможное число ВИЧ-инфицированных в максимально короткие сроки. При отсутствии лечения смертность среди ВИЧ-инфицированных детей в течение первого года жизни крайне высока [64]. В этот период раннее обследование на ВИЧ-инфекцию, быстрое получение результатов и незамедлительное начало АРТ имеют жизненно важное значение.

Для лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции используют методы обнаружения генного материала ВИЧ (РНК, ДНК) - молекулярно-биологическое исследование крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1), его антигенов - определение антигена p24 вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) в крови, а также методы обнаружения антител к ВИЧ - определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови. Генный материал ВИЧ может обнаруживаться уже на 7-й день после заражения, антиген р24 – на 15-й, первые антитела – на 30-й день, поздние – через 3-4 месяца.

Лабораторным критерием подтверждения ВИЧ-инфекции у детей является получение двух и более положительных результатов определения РНК или ДНК ВИЧ методом ПЦР [65]. При получении у ребенка лабораторного подтверждения наличия ВИЧ-инфекции в период не более 2х недель необходимо провести обследование у специалиста по ВИЧ-инфекции для установления клинической стадии, иммунной категории, выявления вторичных заболеваний и решения вопроса о начале АРТ.

Лабораторным критерием отсутствия ВИЧ-инфекции является получение двух и более отрицательных результатов определения РНК или ДНК ВИЧ методом ПЦР, полученных в возрасте старше 14 дней при отсутствии грудного вскармливания с рождения (у детей ВИЧ-инфицированных матерей проводить обследование в декретированные сроки) [65].

При получении лабораторных критериев отсутствия ВИЧ-инфекции методами определения НК ВИЧ у ребенка серопозитивной матери необходимо продолжать дальнейшее обследование для определения антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови и определения антигена р24 вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) в крови 1 раз в 3 месяца (начиная с 9-12 месячного возраста) до прекращения циркуляции материнских АТ в крови ребенка (при получении отрицательного результата исследования повторное обследование проводится через 1 месяц; при получении лабораторных критериев отсутствия ВИЧ-инфекции осуществлять снятие с диспансерного учета детей, имевших риск ВИЧ-инфекции, решением врачебной комиссии при наличии совокупности критериев снятия с учета (см. раздел Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики).

Рекомендуемые методы диагностики ВИЧ-инфекции и сроки обследования у детей различных категорий представлены в Приложении А3. Справочные материалы и Приложении Б. Алгоритмы действий врача.

Рекомендуется врачам МО, оказывающих помощь детскому населению, с целью наиболее раннего выявления обследовать ребенка на ВИЧ-инфекцию [64,66–69] (А2):

o при выявлении ВИЧ-инфекции у матери (и/или отца);

o при выявлении ВИЧ-инфекции у кормящей матери;

o при отсутствии перинатального контакта по ВИЧ-инфекции при выявлении факторов риска инфицирования или клинико-лабораторных признаков ВИЧ-инфекции;

o детей, оставшихся без попечения родителей.

Рекомендуется у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции в возрасте старше 18 месяцев, а также у детей без перинатального контакта в качестве стандартного метода лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции использовать исследование уровня антител классов М, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1/2 и антигена р24 (Human immunodeficiency virus HIV 1/2 + Agp24) в крови с помощью ИФА или ИХЛА с последующим применением подтверждающих тестов (иммунный, линейный блот) [70–73] (A2).

Комментарий: Диагностика ВИЧ-инфекции у детей, рожденных ВИЧ-серопозитивными матерями, проводится с учетом циркуляции материнских антител в крови ребенка до 18-месячного возраста, делающей методы определения антител к ВИЧ неинформативными.

С целью выявления ВИЧ-инфекции в наиболее ранние сроки Рекомендуется у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции в возрасте младше 18 месяцев, а также у лиц, находящихся в инкубационном периоде, использовать определение РНК или ДНК ВИЧ – молекулярно-биологическое исследование крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) [1,16,74–76,81,88,94-96] (А1).

Комментарий: Диагностика ВИЧ-инфекции у детей, рожденных ВИЧ-серопозитивными матерями, проводится с учетом циркуляции материнских антител в кровеносном русле ребенка до 18-месячного возраста, делающей методы определения антител к ВИЧ неинформативными. У детей, рожденных ВИЧ-инфицированными серонегативными матерями, выработка антител происходит, как правило, через 1-4 месяца от момента последнего эпизода возможного заражения (роды и грудное вскармливание). У детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции качественный метод определения ДНК ВИЧ позволяет выявить внутриклеточную ДНК в периферических мононуклеарных клетках крови у 20-55% детей в течение первой недели жизни, у > 90% детей в возрасте 2-4 недели и у 100% детей в возрасте 3 месяца и 6 месяцев. Количественный метод определения РНК ВИЧ (вирусная нагрузка) позволяет выявить внеклеточную вирусную РНК в плазме у 25-58% детей в течение первой недели жизни, у 89% детей в возрасте 1 месяц и у 90-100% детей в возрасте от 2х до 3х месяцев [16,77–88].

При проведении диагностики ВИЧ-инфекции у ребенка в возрасте 14-21 день, получающего АРТ, целесообразно использовать определение ДНК ВИЧ методом ПЦР. Информативность выявления РНК ВИЧ методом ПЦР может быть нарушена у детей, получающих комбинированную профилактику перинатальной передачи тремя АРВП в связи с возможным невысоким уровнем виремии у новорожденных и ее подавлением на фоне лечения. В связи с этим у детей данной категории более целесообразно использовать молекулярные методы, направленные на качественное определение НК ВИЧ.

3.1. Обследование на ВИЧ-инфекцию детей ВИЧ-серопозитивных матерей в возрасте до 18 месяцев, получающих искусственное вскармливание с рождения

Рекомендуется обследовать на ВИЧ-инфекцию всех детей, рожденных матерями, серопозитивными во время беременности и родов, с целью раннего выявления ВИЧ-инфекции [1,16,64,89,307,308] (А2).

Рекомендуется при наличии высокого риска заражения (и/или клинических проявлений внутриутробной инфекции / иммунодефицитного состояния) у ребенка, рожденного ВИЧ-инфицированной матерью, с целью раннего выявления ВИЧ-инфекции и перевода со схемы предполагаемого лечения на терапевтические дозы АРВП, провести исследование крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) с помощью молекулярно-биологических методов, направленных на выявление ДНК ВИЧ, не прерывая курс предполагаемой терапии, в следующие декретированные сроки [1,16,84,90–94,307,309] (С1):

o в первые 48 часов жизни (нельзя исследовать кровь из пуповины); при получении положительного результата провести повторное исследование в кратчайшие сроки;

o при получении отрицательного результата повторить исследование в возрасте 21-28 дней; при получении положительного результата провести повторное исследование в кратчайшие сроки;

Комментарий: Если выявлены факторы повышенного риска передачи ВИЧ от матери во время беременности:

— мать не принимала АРТ во время беременности;

— мать получала АРТ во время беременности, но не достигнута вирусная супрессия (РНК ВИЧ >50 копий/мл) к 36 неделям беременности и/или в течение 4 недель до родов, или обследование на ВИЧ у матери не проведено или проведено не полностью;

— наличие у матери острой ВИЧ-инфекции во время беременности;

— выявлен положительный экспресс-тест у матери во время родов

обследование ребенка в первые 2 дня после рождения позволяет осуществить раннее выявление ВИЧ-инфекции и раннее начало АРТ.

Молекулярно-биологическое исследование крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1), проведенное в первые дни после рождения, позволяет выявить детей, инфицированных ВИЧ in utero и не выявляет детей, инфицированных в течение недели перед родами и в родах. Если ребенок заразился ВИЧ-инфекцией менее, чем за 10 дней до обследования, результат обследования на НК ВИЧ может быть ложноотрицательным, поэтому отрицательные результаты обследований, проведенных в первые 7-10 дней жизни, в дальнейшем не учитываются [1,16,77,81,84,307].

Диагностическая чувствительность молекулярно-биологических методов существенно возрастает к 2-недельному возрасту, а раннее выявление инфекции позволяет перейти от предполагаемой терапии ВИЧ к лечебным дозам АРТ.

Настоятельно рекомендуется у всех детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями, провести после окончания курса АРТ (профилактического у детей с низким риском заражения или предполагаемой терапии у детей с высоким риском заражения) молекулярно-биологические исследования крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) в декретированные сроки с использованием методов, направленных на выявление ДНК или РНК ВИЧ [1,16,74,81,88,94-96,307] (В2):

o через 2 недели после окончания профилактического курса АРТ, т.е. в возрасте 6 недель у детей с низким риском заражения и в возрасте 8 недель у детей с высоким риском заражения; при получении положительного результата обследования провести второе (подтверждающее) обследование в кратчайшие сроки;

o при получении отрицательного результата обследования провести второе (подтверждающее) обследование в возрасте 4-6 месяцев; при получении положительного результата этого обследования провести второе (подтверждающее) обследование в кратчайшие сроки.

Критерии риска ВИЧ-инфицирования ребенка	Диагностика ВИЧ-инфекции у детей с помощью молекулярных методов (ПЦР ДНК и ПЦР РНК)
Высокий риск: — мать получала АРТ во время беременности, но не достигнута вирусная супрессия (РНК ВИЧ менее 50 копий/мл) к 36 неделям беременности и/или в течение 4 недель до родов, или данное обследование у матери не проведено или проведено не полностью; — мать не принимала АРТ во время беременности; — наличие у матери острой ВИЧ-инфекции во время беременности; — выявлен положительный экспресс-тест у матери во время родов	— При рождении (ДНК) — В возрасте 14-21 день на фоне курса предполагаемой терапии (ДНК) — Через 2 недели после окончания курса АРТ (в 8 недель) (ДНК или РНК) — В 4-6 месяцев (ДНК или РНК)
Низкий риск: — мать получала АРТ во время беременности; и — в течение беременности сохранялась вирусная супрессия (РНК ВИЧ менее 50 копий/мл); и — у матери была высокая приверженность АРТ	— Через 2 недели после окончания курса АРТ (в 6 недель) (ДНК или РНК) — В 4-6 месяцев (ДНК или РНК)

Критерии риска ВИЧ-инфицирования ребенка

Диагностика ВИЧ-инфекции у детей с помощью молекулярных методов (ПЦР ДНК и ПЦР РНК)

Высокий риск:

— мать получала АРТ во время беременности, но не достигнута вирусная супрессия (РНК ВИЧ менее 50 копий/мл) к 36 неделям беременности и/или в течение 4 недель до родов, или данное обследование у матери не проведено или проведено не полностью;

— мать не принимала АРТ во время беременности;

— наличие у матери острой ВИЧ-инфекции во время беременности;

— выявлен положительный экспресс-тест у матери во время родов

— При рождении (ДНК)

— В возрасте 14-21 день на фоне курса предполагаемой терапии (ДНК)

— Через 2 недели после окончания курса АРТ (в 8 недель) (ДНК или РНК)

— В 4-6 месяцев (ДНК или РНК)

Низкий риск:

— мать получала АРТ во время беременности; и

— в течение беременности сохранялась вирусная супрессия (РНК ВИЧ менее 50 копий/мл); и

— у матери была высокая приверженность АРТ

— Через 2 недели после окончания курса АРТ (в 6 недель) (ДНК или РНК)

— В 4-6 месяцев (ДНК или РНК)

3.2. Обследование на ВИЧ-инфекцию детей ВИЧ-серопозитивных матерей в возрасте 18 месяцев и старше, не обследованных с помощью методов выявления нуклеиновых кислот ВИЧ и получающих искусственное вскармливание с рождения

Рекомендуется решать вопрос о наличии/отсутствии лабораторных критериев ВИЧ-инфекции по результатам исследований на АТ/АГ ВИЧ с помощью стандартных методов лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции [1,16,96,307,325,326] (B3).

3.3. Обследование на ВИЧ-инфекцию детей, рожденных ВИЧ-серопозитивными матерями и получающих грудное вскармливание

Рекомендуется у детей ВИЧ-серопозитивных матерей, если мать приняла решение проводить грудное вскармливание, проводить обследования на ВИЧ-инфекцию в соответствии с алгоритмом диагностики у детей с высоким риском ВИЧ-инфекции:

o при рождении, в 14-21 день и в 4-6 недель [84, 90-94, 307, 308, 309] (С4);

o через 2 недели после прекращения курса АРТ и в возрасте и 4-6 месяцев [1,16,81,88,94-96,307] (С2);

o затем в течение всего периода грудного вскармливания (1 раз в 3 месяца) и после полного прекращения грудного вскармливания (через 4-6 недель, через 3 месяца, через 6 месяцев) [1,93,307,308,309] (С3).

Комментарий: Риск передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку при грудном вскармливании составляет 16-30% и более в дополнение к риску передачи во время беременности и родов, поэтому ВИЧ-инфицированным женщинам настоятельно не рекомендуется прикладывать детей к груди и кормить сцеженным грудным молоком. Несмотря на это, некоторые матери принимают осознанное решение кормить ребенка грудью (чаще по религиозным, семейным причинам и в результате СПИД-отрицания). В последние годы увеличилась доля женщин, серонегативных во время беременности и родов, у которых ВИЧ-инфекция выявляется во время проведения грудного вскармливания или уже после его прекращения. Возможность инфицирования посредством грудного вскармливания сохраняется вплоть до последнего прикладывания к груди [68].

3.4. Объем обследований при взятии на диспансерный учет ребенка с ВИЧ-инфекцией

Задачи диагностического обследования при взятии ребенка под наблюдение (диспансерный учет):

— установление клинического диагноза ВИЧ-инфекции;

— определение степени поражения иммунной системы, позволяющее прогнозировать течение заболевания и определять лечебную тактику;

— выявление показаний к быстрому началу АРТ;

— выявление показаний к первичной профилактике вторичных заболеваний;

— выявление вторичных заболеваний и показаний к их лечению;

— выявление сопутствующей патологии и показаний к ее лечению.

Рекомендуется при постановке ребенка, инфицированного ВИЧ, на диспансерный учет провести исследования:

o исследование CD4+ лимфоцитов с определением процентного содержания и абсолютного количества CD4-лимфоцитов и оценкой степени поражения иммунной системы в соответствии с иммунными категориями в зависимости от возраста ребенка, для выявления показаний к быстрому началу АРТ (см. таблицу 1) [97–99] (В2).

Комментарий: У детей с ВИЧ-инфекцией, не получающих АРТ, по мере прогрессирования заболевания происходит истощение иммунной системы, проявляющееся снижением процентного содержания и абсолютного количества CD4-лимфоцитов, что приводит к развитию вторичных заболеваний, включая оппортунистические инфекции. В настоящее время показано, что абсолютное количество CD4-лимфоцитов является более надежным прогностическим фактором прогрессирования ВИЧ-инфекции, чем их процентное содержание, т.к. развитие вторичных заболеваний и оппортунистических инфекций зависит от количества циркулирующих клеток, которое может быть низким при наличии высокого процентного содержания на фоне лейко- и лимфопении. При этом у детей до 5 лет определение процентного содержания CD4-лимфоцитов по-прежнему является достоверным альтернативным показателем состояния иммунной системы.

Показатели CD4-лимфоцитов не имеют значения для начала АРТ, т.к. она показана всем детям независимо от иммунного статуса и других клинико-лабораторных показателей. Однако, решение о быстром начале АРТ, а также о начале и проведении профилактики и лечения вторичных инфекций принимается на основании возрастных показателей процентного содержания и абсолютного количества CD4-лимфоцитов [16,17,77,100,101].

o исследование CD8+ лимфоцитов с определением процентного содержания и абсолютного количества CD8-лимфоцитов и вычислением иммунорегуляторного индекса – соотношения абсолютных показателей CD4/CD8 для определения прогноза [102,103] (С4).

Комментарий: в результате ВИЧ-инфекции абсолютное количество CD4-лимфоцитов постепенно снижается, что приводит к инверсии соотношения CD4/CD8 (в норме показатель соотношения CD4-лимфоцитов и CD8-лимфоцитов выше 1,0). Как правило, даже у пациентов в бессимптомной стадии ВИЧ-инфекции, а также при отсутствии иммунодефицитного состояния этот показатель снижается и составляет менее 1,0. По мере прогрессирования ВИЧ-инфекции и истощения популяции CD4-лимфоцитов ИРИ снижается существенно менее 1,0. ИРИ имеет важное прогностическое значение, т.к. является достоверным предиктором прогрессирования ВИЧ-инфекции и летального исхода независимо от количественных показателей CD4- и CD8-лимфоцитов. Кроме того, снижение ИРИ на фоне проводимой АРТ является предиктором повышения вирусной нагрузки и вирусологической неудачи [104–112].

o количественное определение РНК вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) в плазме крови методом ПЦР («вирусная нагрузка») с целью определения прогноза заболевания [113] (В2);

o общий (клинический) анализ крови развернутый для оценки общего состояния пациента и выбора АРВП [114,115] (В3);

o анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический для оценки общего состояния пациента, оценки нутритивного статуса пациента и выбора АРВП (С5), [116], для оценки липидного профиля - (A3) [116];

o выявление аллели 5701 локуса B главного комплекса гистосовместимости человека (HLA B*5701) с целью определения чувствительности к абакавиру** при назначении АРТ [117–121] (A1);

o общий (клинический) анализ мочи с целью оценки общего состояния пациента [122,123] (A4);

o скрининговое обследование на вирусный гепатит С (см. соответствующие клинические рекомендации): определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови; скрининговое обследование на вирусный гепатит В (см. соответствующие клинические рекомендации): определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови [124] (С4);

o определение антител класса G (IgG) и класса M (IgM) к токсоплазме (Toxoplasma gondii) в крови с целью раннего выявления заболевания [125] (С4);

o определение антител классов M, G (IgM, IgG) к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови с целью раннего выявления заболевания [126] (С4);

o скрининговое обследование на туберкулез (см. соответствующие клинические рекомендации)[127,128] (A2).

Рекомендуется при тяжелой иммуносупрессии в соответствии с возрастной нормой провести исследования:

o определение антигена криптококка (Cryptococcus neoformans) в крови с целью диагностики криптококкоза и определения показаний к началу лечения заболевания [129] (С4);

o определение кислотоустойчивых бактерий в кале, моче и мокроте – с целью диагностики микобактериоза и определения показаний к началу лечения: микроскопическое исследование мокроты на микобактерии (Mycobacterium spp.), микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на микобактерии туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex), определение ДНК Mycobacterium tuberculosis complex (микобактерий туберкулеза) в мокроте, микробиологическое (культуральное) исследование кала на микобактерии (Mycobacterium spp.) [130] (В2); или промывных водах бронхов методом ПЦР, (см. соответствующие клинические рекомендации).

Комментарий: диагностика микобактериозов проводится с использованием лабораторных мощностей противотуберкулезной службы.

Рекомендуется после получения результатов лабораторных, инструментальных исследований и консультаций врачей-специалистов провести повторный прием врача-инфекциониста с целью окончательного заключения о стадии и фазе заболевания, определения плана дальнейшего наблюдения за пациентом и его лечения [1,10,19] (С5).

Комментарий: С пациентом проводится беседа о необходимости раннего начала АРТ, регулярного прохождения плановых обследований в структуре диспансерного наблюдения.

3.5 Оценка динамики состояния ребенка с ВИЧ-инфекцией, состоящего на диспансерном учете (в процессе наблюдения и проведения АРТ)

Рекомендуется всем пациентам, состоящим на диспансерном учете, проводить плановые диагностические исследования с целью оценки и мониторинга состояния пациента:

1) прогрессирования ВИЧ-инфекции и/или эффективности АРТ [131-136] (В2):

o исследование CD4+ лимфоцитов [136] (A2);

o исследование ИРИ по соотношению CD4 и CD8-лимфоцитов [136] (A2);

o количественное определение РНК вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) в плазме крови методом ПЦР[135] (B2);

o молекулярно-генетическое исследование плазмы крови на наличие мутаций лекарственной резистентности в РНК вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) – при наличии признаков неэффективности АРТ (см. раздел «Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения»);

2) прогрессирования ВИЧ-инфекции и выявления побочных эффектов лечения: общий (клинический) анализ крови, развернутый; биохимический анализ крови; анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический [136] (А2); анализ мочи общий [137] (С4);

3) проявлений вторичных и сопутствующих заболеваний: диагностика туберкулеза (см. соответствующие клинические рекомендации) при отсутствии активного туберкулеза [38,131,138] (В2); скрининговое обследование на вирусный гепатит В при отсутствии диагноза вирусного гепатита В [131,138] (В2); скрининговое обследование на вирусный гепатит C при отсутствии диагноза вирусного гепатита С [124] (С4); определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в крови – по показаниям (см. соответствующие клинические рекомендации) [131] (С5).

4) гепатотоксичности лекарственных препаратов и/или активности гепатита [139,140-142] (B3):

o определение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в крови;

o исследование уровня общего билирубина в крови;

o определение активности щелочной фосфатазы в крови – при выявлении цитолитического синдрома;

o определение активности гамма-глутамилтранспептидазы в крови – при выявлении цитолитического синдрома;

5) нефротоксичности препаратов и/или активности имеющейся патологии почек [139,141,142] (B3); уровня креатинина в крови [401,402,403] (В3);

6) состояния костной ткани и побочных эффектов лечения [143] (С4):

o исследование уровня общего кальция в крови;

o исследование уровня неорганического фосфора в крови и уровня фосфора в моче;

7) исследование уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови – каждые 6 месяцев у детей с циррозом печени, см. соответствующие клинические рекомендации) [144] (С5);

8) цитологическое исследование микропрепарата цервикального канала – у молодых женщин, ведущих половую жизнь, для своевременной диагностики предраковых заболеваний шейки матки (см. соответствующие клинические рекомендации) [145] (С5).

Комментарий: В случае выявления маркеров хронических вирусных гепатитов В или С требуется проведение диагностических мероприятий, направленных на установление клинического диагноза или его исключения, в соответствии с клиническими рекомендациями по данным заболеваниям.

В том случае, если хронический вирусный гепатит В или С был выявлен у пациента и лечение его не проведено – нецелесообразно ежегодно повторять скрининговое исследование маркеров хронических вирусных гепатитов.

График и объем исследований в процессе наблюдения и проведения АРТ представлены в Приложении А3.

При уровне CD4-лимфоцитов, соответствующем 1-ой иммунной категории и ВН ниже уровня определения (менее 50 копий/мл) в течение последних 24 месяцев АРТ исследования с кратностью 1 раз в 3 месяца можно проводить 1 раз в 6 месяцев (при отсутствии патологии). При выявлении повышенных показателей одного или нескольких биохимических маркеров частота их контроля может быть увеличена (в соответствии с клинической ситуацией).

Рекомендуется у детей, не получающих АРТ, каждые 3-4 месяца проводить мониторинг клинических, вирусологических и иммунологических показателей [24,146] (С4).

Комментарий: в настоящее время рекомендуется начинать АРТ всем пациентам после выявления ВИЧ-инфекции независимо от клинико-лабораторных показателей. В дополнение к доказанной эффективности АРТ у пациентов с клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции и нарушенным иммунитетом, было достоверно доказано снижение риска прогрессирования заболевания и летальности у асимптомных пациентов, начинающих АРТ на фоне высоких показателей CD4.

Показаниями для быстрого начала АРТ являются возраст младше 1 года; клинические проявления ВИЧ-инфекции, соответствующие стадиям 2В, 4Б и 4В независимо от возраста; содержание CD4-лимфоцитов ≤ 500 клеток/мм3 у детей 1г - 5 лет и ≤ 200 клеток/мм3 у детей старше 5 лет. (см. раздел Лечение, табл.2).

4. Инструментальные диагностические исследования

Диагностика ВИЧ-инфекции не подразумевает специального инструментального обследования.

Инструментальное обследование используется для диагностики вторичных заболеваний, выявление которых может повлиять на исход заболевания и тактику лечения пациента, а также факторов риска и сопутствующих заболеваний, влияющих на сроки назначения и выбор схемы АРТ.

4.1. Инструментальные диагностические исследования при проведении диспансерного наблюдения ВИЧ-инфицированного ребенка

Рекомендуется провести следующие инструментальные диагностические исследования всем пациентам при постановке на диспансерный учет с целью оценки общего состояния пациента, наличия сопутствующих заболеваний, выявления нежелательных явлений вследствие АРТ:

o рентгенография легких [45,147–149] (B2);

o регистрация электрокардиограммы (в соответствии с возрастными особенностями) [150] (C4);

o ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) [151] (C4);

o ультразвуковое исследование почек и надпочечников [152,153] (C4).

Рекомендуется всем пациентам, находящимся на диспансерном учете, проводить плановые обследования с целью мониторинга состояния ребенка:

o флюорография или рентгенография легких детям 15 лет и старше: 1 раз в 6 месяцев при отсутствии активного туберкулеза [45,147–149] (B2);

o регистрация электрокардиограммы (в соответствии с возрастными особенностями) [150] (A3);

o ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) [151] (С4); 1 раз в 12 месяцев, у детей с циррозом печени – 1 раз в 6 месяцев;

o ультразвуковое исследование почек и надпочечников [152,153] (C4);

o иные инструментальные исследования при наличии показаний.

5. Иные диагностические исследования

Рекомендуется при получении клинико-лабораторных данных, подтверждающих неэффективность проводимой терапии, с целью подбора эффективных АРВП провести молекулярно-генетическое исследование плазмы крови на наличие мутаций лекарственной резистентности в РНК вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) [154] (В3).

Комментарий: Исследование резистентности проводится на фоне АРТ, в крайнем случае течение 2х недель после прекращения приема всех препаратов схемы (следует учитывать длительный период полувыведения ННИОТ). При ВН от 500 до 1.000 копий/мл плазмы мутации могут остаться не выявленными с помощью обычных методов (не высокочувствительных).

5.1. Консультации врачей-специалистов

В процессе диспансерного наблюдения ВИЧ-инфицированных детей до начала и во время проведения АРТ следует соблюдать график периодичности плановых приемов врачей-специалистов в соответствии с Перечнем исследований при проведении профилактических медицинских осмотров несовершеннолетних [1], а также проводить осмотры врачей-специалистов при наличии показаний.

Структурные и функциональные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы выявляются у ВИЧ-инфицированных детей с частотой 62-76%, при этом часто остаются не выявленными при отсутствии настороженности у врачей, наблюдающих ВИЧ-инфицированного ребенка [392-394]. Раннее начало АРТ и ее непрерывное проведение способствуют улучшению состояния сердечно-сосудистой системы [392,395,397-400], однако, частота ее поражения может возрастать при позднем начале АРТ, низкой приверженности лечению, наличии сопутствующей патологии, а также вследствие побочного действия антиретровирусных препаратов [394-399]. Результаты исследований и наблюдений показывают, что независимо от наличия АРТ ВИЧ-инфицированные дети должны проходить регулярные обследования у врача-кардиолога детского [392,394,395,397,399].

5.2. Поражение центральной нервной системы, обусловленное вирусом иммунодефицита человека

Рекомендуется при постановке на диспансерный учет провести у ребенка когнитивную психодиагностику, направленную на выявление познавательных (когнитивных) нарушений [155,156,317,377,378,388] (А2).

Комментарий: Обследование проводится врачом, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированного ребенка, или медицинским психологом МО, ответственной за наблюдение ВИЧ-инфицированного ребенка. В возрасте младше 6 лет используется методика Стребелевой; в возрасте от 6 до 17 лет – тест Векслера, версия не ниже 3.0.

Рекомендуется у детей 0-17 лет, состоящих на диспансерном учете, проводить углубленное неврологическое обследование с целью выявления неврологических нарушений не реже 1 раза в 6 месяцев. [155,156,281,317,377-385,387-390] (А2);

Рекомендуется у детей 6-17 лет, состоящих на диспансерном учете, проводить клинико-психологическое нейропсихологическое обследование медицинским психологом с целью выявления когнитивных нарушений не реже 1 раза в 6 месяцев. [281,314,315,317,378,380,381-391] (А2);

Комментарий: У детей, инфицированных ВИЧ перинатально и получающих АРТ, наиболее частыми проявлениями ВИЧ-инфекции в настоящее время являются неврологические и когнитивные нарушения, которые имеют многофакторные причины, включая: формирования резервуаров ВИЧ в ЦНС уже в первые дни после заражения, необратимое поражение ЦНС до начала АРТ, продолжающуюся низкоуровневую репликацию ВИЧ в ЦНС и нейровоспаление на фоне эффективной АРТ [316,317,318]. Общая частота выявления неврологических нарушений и нейрокогнитивных расстройств у детей достигает 90%, наиболее часто регистрируются ВИЧ-энцефалопатия, ВИЧ-энцефалит, двигательные нарушения. 50% пациентов, получающих АРТ, имеют выраженный когнитивный дефицит [6].

Рекомендуется при постановке ребенка на диспансерный учет провести МРТ головного мозга или функциональную МРТ головного мозга с целью выявления очагов поражения, а также на визуализацию других признаков патологии развития и функций [156–158,379,381,386,389] (В3).

Рекомендуется врачу, ответственному за наблюдение ВИЧ-инфицированного ребенка, проводить у ребенка нейровизуализацию с помощью МРТ или функциональной МРТ не реже 1 раза в 12 месяцев при наличии неврологических нарушений и/или нейрокогнитивных расстройств с целью выявления патологических изменений вещества мозга [156,158–161,379,381,386,389,391] (B3).

Комментарий: Учитывая нейротропность вируса иммунодефицита человека и высокую частоту поражения ЦНС и нарушений психической сферы у ВИЧ-инфицированных пациентов (даже при отсутствии клинических проявлений поражения головного мозга), а также в связи с возможными трудностями в дифференциальной диагностике данных патологических процессов, следует всем детям в качестве мероприятия, направленного на выявление патологии ЦНС и психической сферы, проводить комплексное клинико-психологическое нейропсихологическое обследование независимо от наличия клинических проявлений, иммунного статуса и вирусной нагрузки. Показано, что патологические изменения коры мозга происходят до появления нарушений, выявляемых с помощью нейропсихологических тестов и значительно ранее клинической симптоматики. Нейровизуализация головного мозга с помощью МРТ имеет важное значение для ранней клинической диагностики, ведения пациентов и выбора тактики дальнейшей терапии [66,156-161,281,316,381,386,390].

Рекомендуется при выявлении у ребенка когнитивного дефицита или ментальных расстройств проводить психокогнитивную реабилитацию [281,379,383,384,387,388,391] (C4).

5.3. Клинико-психологическое нейропсихологическое и социальное обследование ребенка с ВИЧ-инфекцией, направленное на повышение приверженности наблюдению и лечению

Данный вид обследования проводится медицинским психологом МО, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированного ребенка, а при его отсутствии – врачом, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированного ребенка.

Рекомендуется начиная с раннего возраста ребенка проводить регулярную работу, направленную на расширение знаний ребенка о заболевании (ВИЧ-инфекции), и подготовку к дальнейшему раскрытию ВИЧ-статуса в возрасте 10-14 лет [162,163] (B4).

Комментарий: Раскрытие ВИЧ-статуса особенно важно в подростковом возрасте, что позволяет избежать горизонтальной и вертикальной передачи ВИЧ-инфекции и достоверно влияет на приверженность наблюдению и АРТ, эффективность АРТ, качество жизни, социальную сферу и др. аспекты жизни ребенка с ВИЧ-инфекцией.

Рекомендуется проводить 1 раз в 6 месяцев оценку медикаментозной приверженности (независимо от того, получает ребенок АРТ или нет) для оценки соблюдения режима приема АРВП [164,165] (B4).

Комментарий: Достоверно установлено, что для достижения и длительного поддержания вирусологической супрессии необходима приверженность АРТ 95% и выше. Последствиями сниженной и, в особенности, низкой приверженности АРТ являются формирование резистентности к АРВП; повышение частоты госпитализаций; снижение эффективности лечения и повышение вероятности прогрессирования ВИЧ-инфекции и наступления летального исхода; необходимость назначения второй и последующих линий АРТ, стоимость которых, как правило, существенно превышает стоимость схемы стартовой терапии; продолжающееся распространение ВИЧ в популяции.

Рекомендуется для количественной оценки медикаментозной приверженности использовать:

o 8-вопросный тест Мориски-Грин: [168,169] (B3):

- адаптированный для подростков в возрасте 11-17 лет;

- адаптированный для законных представителей детей в возрасте младше 11 лет. [168,169] (В3).

o подсчет таблеток по формуле:

где x – комплаентность в %-ном выражении; a – количество предписанных пациенту таблеток (доз); b – количество оставшихся у пациента таблеток (доз)

o Для диагностики уровня медикаментозной приверженности применять не менее двух методов: исследование вирусной нагрузки плюс анкетирование или подсчет таблеток.

Рекомендуется при выявлении приверженности АРТ < 95% у ребенка провести тест с целью выявления и выраженности тревожной и депрессивной симптоматики [174-184] (В3).

Комментарий: Психические нарушения выявляются у ВИЧ-инфицированных детей достоверно чаще, чем в популяции, и являются предикторами прогрессирования ВИЧ-инфекции, нарушения приверженности АРТ, снижения качества жизни. Частота встречаемости психических расстройств у ВИЧ-инфицированных детей составляет от 20 до 61%, более одного психического расстройства имеют 25% детей. Высокая тревожность регистрируется с частотой до 46%, депрессия – 20-41%, психосоматизация – 18%, суицидальные идеи – 16%, социофобия – 13%, оппозиционное расстройство и синдром дефицита внимания и гиперактивности – 12%, судорожные припадки – 8%. Важным фактором риска снижения продолжительности АРТ и соблюдения режима лечения является депрессия. Кумулятивная вероятность длительного продолжения линии АРТ достоверно выше у пациентов с менее выраженной депрессивной симптоматикой: пациенты значительно лучше соблюдают схему лечения [175–178].

Рекомендуется для выявления тревожных и депрессивных расстройств провести тестирование с помощью госпитальной шкалы оценки тревоги и депрессии (HADS) у детей в возрасте 11 лет и старше, или у законных представителей детей в возрасте младше 11 лет [174,179–184] (В3).

Рекомендуется при выявлении субклинического или клинического уровня депрессии и/или тревоги (по госпитальной шкале оценки тревоги и депрессии HADS) у ВИЧ-инфицированного ребенка направить на консультацию к врачу-психотерапевту или врачу-психиатру детскому самого ребенка, если он в возрасте 11 лет и старше, или законных представителей детей в возрасте младше 11 лет с целью уточнения диагноза и тактики дальнейшего ведения [184–187] (В3).

Тестирование детей в возрасте младше 15 лет проводится только в присутствии их законных представителей.

При невозможности проведения комплекса нейропсихологического и социального обследования и сопровождения, включая вопросы приверженности лечению, в процессе осуществлении диспансерного наблюдения ребенка с ВИЧ-инфекцией по месту жительства необходимо направлять такого ребенка в профильную специализированную МО областного, краевого, окружного, федерального значения, имеющую в своем штате специалистов врачей-неврологов, врачей-психиатров детских/врачей-психотерапевтов, медицинских психологов с опытом работы с ВИЧ-инфицированными детьми, а также возможность проведения нейровизуализации.

Информация о приверженности АРТ и методах ее повышения и поддержания представлена в разделе 7. Дополнительная информация; алгоритм социо-психологической помощи, включая оценку и коррекцию приверженности, НКР и депрессии, представлен в Приложении Б. Алгоритмы действий врача; характеристика методов исследования приверженности, качества жизни и тревоги/депрессии представлены в Приложениях Г1-Г4. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях; классификация нейрокогнитивных нарушений представлена в разделе 7. Дополнительная информация.

[1] Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 10.08.2017 № 514н «О порядке проведения профилактических медицинских осмотров несовершеннолетних» (в ред. Приказов Минздрава РФ от 03.07.2018 N 410н, от 13.06.2019 N 396н, от 19.11.2020 N 1235н)

Лечение

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Главная задача лечения ВИЧ-инфекции у детей на современном этапе – сохранение здоровья для полной и продуктивной жизнедеятельности во взрослой жизни. АРТ является единственным специфическим методом лечения ВИЧ-инфекции, способным сохранить жизнь ВИЧ-инфицированного ребенка и обеспечить ее высокое качество. Выделяют две цели АРТ у детей: снижение СПИД-связанной летальности и снижение заболеваемости [1].

Основной механизм достижения этих целей – максимальное и надежное подавление репликации ВИЧ в организме путем назначения АРТ.

Общая информация об АРТ представлена в Приложении 7. Дополнительная информация.

Принципами АРТ являются:

— добровольность – осознанное принятие решения о начале лечения и его проведении, документированное «информированным согласием»; в случае отказа законного представителя ребенка от терапии необходимо принимать законные меры для начала (возобновления) терапии ребенком;

— своевременность – как можно более раннее начало АРТ;

— непрерывность – длительное (пожизненное) соблюдение режима приема АРВП.

Важнейшим условием проведения АРТ у ребенка является готовность и способность его самого или лиц, осуществляющих уход за ним, выполнить все назначения врача. Подготовка к АРТ заключается в оценке состояния ребенка и консультировании ребенка (соответственно возрасту) и/или ухаживающих за ним лиц. По результатам консультирования врач делает выводы о социально-психологическом статусе ребенка или лиц, ухаживающих за ребенком, и об их способности соблюдать правила хранения, дозирования препаратов и выполнять режимные моменты [188–191].

Таким образом, необходимо перед началом АРТ обсудить с пациентом или его законным представителем следующие основные вопросы:

— важность строгого соблюдения режима АРТ (временной, пищевой, водный режим и другие режимные моменты);

— возможные побочные действия АРВП, в случае которых необходимо обратиться к врачу;

— признаки частых заболеваний у ВИЧ-инфицированных детей, требующие срочной диагностики и лечения;

— профилактика вторичных инфекций, в том числе пневмоцистной пневмонии;

— важность проведения профилактических прививок;

— вскармливание и питание ВИЧ-инфицированного ребенка: оптимальный рацион, рекомендации по применению пищевых добавок, особенности питания при наличии нарушений аппетита или способности принимать пищу. Для детей первого года жизни необходима консультация родителя/опекуна по искусственному вскармливанию;

— возможность развития синдрома восстановления иммунитета, сопровождающегося временным ухудшением клинического состояния, разъяснение, что это является показателем эффективности проводимой терапии и не является основанием для ее отмены или прерывания.

Рекомендуется перед началом АРТ провести консультирование, т.е. обсудить с ребенком (в соответствии с его возрастом и степенью понимания им диагноза) и/или лицами, осуществляющими уход за ним, вопросы, связанные с течением ВИЧ-инфекции, проведением АРТ с целью обсуждения необходимости строгого соблюдения рекомендаций по наблюдению и лечению, а также с целью выявления возможных барьеров приверженности [192–194] (А2).

Комментарий: Консультирование детей необходимо проводить с начала АРТ и продолжать в процессе лечения, меняя его форму и содержание в соответствии с возрастными особенностями ребенка [188–191].

После проведения консультирования лицо, несущее юридическую ответственность за ребенка в возрасте до 15 лет, подписывает информированное согласие на проведение АРТ или отказ от ее проведения (см. Приложение A3. Справочные материалы). По достижении 15 лет подросток имеет право на сохранение врачебной тайны и подписывает информированное согласие самостоятельно. При отказе родителей или иного законного представителя лица, не достигшего возраста 15 лет, либо законного представителя лица, признанного в установленном законом порядке недееспособным, от медицинского вмешательства, необходимого для спасения его жизни, медицинская организация имеет право обратиться в суд для защиты интересов такого лица[2].

Особенности применения АРВП у детей:

— перед назначением абакавира** необходимо провести исследование для выявления аллели 5701 локуса B главного комплекса гистосовместимости человека (HLA B*5701);

— рилпивирин не следует назначать при ВН > 100 000 копий/мл плазмы;

— у детей старше 12 лет при ВН > 100 000 копий/мл плазмы более предпочтительно использовать тенофовир** вместо абакавира**;

— зидовудин** не следует назначать при наличии анемии, тромбоцитопении, лимфопении, а если эти отклонения развились на фоне его применения, следует заменить его на абакавир** или – в возрасте старше 12 лет – на тенофовир**;

— эфавиренз** целесообразно использовать у детей, получающих для лечения вторичных инфекций рифампицин** (рифампицин** применяется у детей с 3 лет) или противогрибковые препараты производные триазола;

— невирапин** не используется у детей первого года жизни, если он применялся у матери и/или ребенка для профилактики передачи ВИЧ. Не следует назначать невирапин** девочкам пост-пубертатного возраста с CD4> 250 клеток/мм3;

— у детей используются ИП, усиленные ритонавиром** (бустирование – добавление низкой дозы ритонавира** для улучшения фармакодинамики ИП);

— применение комбинированных АРВП позволяет снизить бремя пожизненной терапии и повысить приверженность лечению. Использование комбинированных форм определяется особенностями входящих в их состав монопрепаратов и возможно при достижении возраста и массы тела ребенка, указанных в инструкции к комбинированному препарату (см. Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата).

Решая вопрос о выборе АРВП у ребенка, следует учитывать их преимущества и недостатки и соотносить их с особенностями течения ВИЧ-инфекции, наличием вторичных и сопутствующих заболеваний, требующих лечения, характером лабораторных показателей, особенностями ухода за ребенком и др. факторами, которые, по мнению лечащего врача, могут повлиять на переносимость, эффективность и безопасность АРТ (см. таблицу 10. Преимущества и недостатки различных АРВП в разделе 7. Дополнительная информация). Каждому ребенку следует подобрать для стартовой терапии наиболее приемлемую схему из числа препаратов предпочтительного ряда, а при наличии показаний – альтернативного.

Правила расчета доз представлены в разделе 7. Дополнительная информация и Приложении A3. Справочные материалы (таблица 20. Рекомендуемые дозы АРВП у детей и особенности их применения).

Выработка режима приема АРВП представлена в разделе 7. Дополнительная информация.

1. Показания к началу АРТ

Рекомендуется начать АРТ всем детям с подтвержденной ВИЧ-инфекцией, независимо от возраста, клинических проявлений и показателей CD4 с целью максимально раннего подавления размножения ВИЧ, предотвращения образования резервуаров вируса, увеличения продолжительности и улучшения качества жизни [195] (А2).

Рекомендуется быстрое начало АРТ (в течение 2х недель от момента постановки на диспансерный учет) детям с подтвержденной ВИЧ-инфекцией в возрасте младше 1 года с целью предотвращения быстрого прогрессирования заболевания и ранней смертности (см. табл. 2) [196–198] (А1).

Комментарий: Современные диагностические подходы позволяют выявить ВИЧ-инфекцию у детей, заразившихся во время беременности и родов, уже в первые дни и недели жизни: у 55-76% – при рождении и у всех детей в возрасте от 6 недель до 3х месяцев (74, 311).

В многочисленных клинических исследованиях и наблюдениях было показано, что раннее начало АРТ (в первые дни и недели жизни) драматическим образом влияет на течение ВИЧ-инфекции у детей: значительно снижается размер вирусных резервуаров (322); улучшается вирусологический контроль (328); улучшаются функции иммунной системы и в первую очередь CD4- и CD-8 лимфоцитов (329, 330); происходит улучшение метаболического профиля, что приводит к снижению частоты патологии сердечно-сосудистой системы (321, 322); снижается риск смерти (333); значительно снижается риск нейропсихических нарушений (334-336); почти у половины детей происходит серореверсия – исчезновение антител к ВИЧ (325, 337, 338); сокращается время достижения вирусологической супрессии (339); стойкое подавление репликации вируса и подавление резервуаров ВИЧ (по исследованию количества тотальной ДНК ВИЧ) сохраняется вплоть до подросткового возраста (340).

Рекомендуется быстрое начало АРТ (в течение 2х недель от момента постановки на диспансерный учет) детям с подтвержденной ВИЧ-инфекцией в возрасте ≥ 1 года < 6 лет с выраженными клиническими проявлениями (стадии 2В, 4Б, 4В по РК, а также проявления СПИД-индикаторных заболеваний) и/или с тяжелым иммунодефицитом (CD4 ≤ 500 клеток/мм3) с целью предотвращения быстрого прогрессирования заболевания и наступления летального исхода (см. табл.2) [199] (А2).

Рекомендуется быстрое начало АРТ (в течение 2х недель от момента постановки на диспансерный учет) детям в возрасте 6 лет и старше с выраженными клиническими проявлениями (стадии 2В, 4Б, 4В по РК, а также проявления СПИД-индикаторных заболеваний) и/или с выраженными иммунными нарушениями (CD4 ≤ 200 клеток/мм3) с целью предотвращения быстрого прогрессирования заболевания и наступления летального исхода (см. табл. 2) [97,200, 309] (В3).

Таблица 2. Показания к быстрому началу АРТ у детей

Критерий	Показания
Возраст	младше 1 года
Клинические проявления	стадии 2В, 4Б, 4В по Российской классификации
Уровень СD4, клеток/мм3	1г - 5 лет	≤ 500
Уровень СD4, клеток/мм3	6 лет и старше	≤ 200

Рекомендуется при выявлении тяжелых вторичных/оппортунистических инфекций у детей с очень низким количеством CD4-лимфоцитов (<50-100 клеток/мм3), не получающих АРТ, вначале начать лечение вторичной инфекции, а после стабилизации состояния начать АРТ с целью предотвращения утяжеления вторичных/оппортунистических инфекций на фоне синдрома восстановления иммунной системы [97,200,201] (В3).

Комментарий: при выявлении ВИЧ-инфекции (или поступлении под наблюдение) ребенка с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и выраженными клиническими проявлениями на фоне очень низких показателей CD4-лимфоцитов перед началом АРТ следует убедиться в отсутствии вторичных инфекций, требующих неотложного этиотропного лечения. Если вначале назначить АРТ, возможно развитие угрожающего жизни воспалительного синдрома восстановления иммунной системы. При туберкулезе АРТ начинают, как правило, не позднее 2х недель после начала лечения противотуберкулезными препаратами; при криптококковом менингите АРТ начинают не ранее чем через 2 недели от начала противогрибковой терапии (как правило, через 5 недель).

АРТ может быть отложена на короткий срок, требующийся для проведения уточняющих исследований и для подготовки пациента к лечению.

2. Выбор схемы стартовой АРТ

Классификация АРВП представлена в разделе 7. Дополнительная информация.

Приведенная ниже информация о применении АРВП у детей может иметь отличия от инструкций к лекарственным препаратам по медицинскому применению, зарегистрированным на территории Российской Федерации. При выборе схем АРТ и дозирования АРВП были учтены рекомендации Всемирной Организации Здравоохранения, Педиатрической Европейской Сети по Лечению ВИЧ-инфекции (PENTA), Европейского клинического общества по СПИДу (EACS), Панели экспертов по АРТ и ведению детей с ВИЧ-инфекцией (Департамент здравоохранения США), российских экспертов, а также инструкций к АРВП, утвержденных Администрацией по пищевым и лекарственным продуктам США (FDA) и Европейским Медицинским Агентством (EMA) [16,81,202,203,281,294]. Обоснованием является Распоряжение Правительства Российской Федерации 16.05.2022 г. № 1180-р (в редакции Распоряжения Правительства Российской Федерации от 01.08.2023 № 2064-р) об утверждении Перечня заболеваний или состояний (групп заболеваний или состояний), при которых допускается применение лекарственного препарата в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению.

Стартовая схема лечения (первая линия АРТ) назначается «наивным» пациентам, не получавшим АРВП в качестве лечения, и состоит из 2-х НИОТ и третьего препарата: или 1 ННИОТ, или 1 ИП, или 1 ИИ (таблица 3).

Рекомендуется осуществлять выбор АРВП на индивидуализированной основе, с учетом характеристик препаратов и ребенка, сопутствующих заболеваний и состояний, данных об эффективности АРВП и их побочных действий, особенностей ухода за ребенком с целью выбора оптимальной для ребенка схемы АРТ на длительный срок [96,193,194] (А2).

Рекомендуется в качестве стартовой АРТ с целью эффективного подавления ВИЧ назначить схему из трех АРВП: 2 НИОТ плюс третий препарат из группы ИИ или ИП или ННИОТ [96,198,204–209] (А1)

Комментарий: Основой стартовой схемы АРТ является применение трех препаратов одновременно для подавления различных стадий развития вируса, т.е. относящихся к различным классам. В качестве стартовой терапии используют комбинацию из двух нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы и одного препарата из группы ингибиторов протеазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы или ингибиторов интегразы ВИЧ: 2 НИОТ + 1 ИП или 2 НИОТ + 1 ННИОТ, или 2 НИОТ + 1 ИИ.

НЕ рекомендуется назначать детям стартовую схему АРТ в виде одного АРВП (монотерапия), двух АРВП (битерапия), трех НИОТ или включающую препараты из трех классов с целью предотвращения формирования мутаций устойчивости ВИЧ [96,198,204–208] (А1).

Комментарий: Использование неполноценных схем АРТ ведет к развитию резистентности ВИЧ и потери контроля над течением инфекции. Особая ситуация предусмотрена для ВИЧ-инфицированных детей с подавленной ВН ВИЧ на период лечения туберкулеза с использованием рифампицина** (противопоказан до 3 лет): в случае невозможности применения полноценной АРТ в этот период ребенок переводится на схему из 3-х НИОТ. В настоящий момент времени отсутствуют данные о возможности упрощения схемы АРТ (симплификации) до би- и монотерапии у детей со стабильным течением ВИЧ-инфекции и полной супрессией вируса (у взрослых пациентов такая возможность доказана в рандомизированных клинических исследованиях).

Рекомендуется начать стартовую терапию препаратами предпочтительного ряда в зависимости от возраста пациента с целью наиболее оптимального выбора препаратов [96] (C5).

Комментарий: Комбинации АРВП делят на предпочтительные, альтернативные и используемые в особых случаях. При выборе схемы стартовой терапии следует в первую очередь рассмотреть возможность применения предпочтительных препаратов/схем.

Рекомендуется в качестве стартовой терапии назначать препараты, которые в сочетании с двумя НИОТ составляют предпочтительные схемы АРТ в зависимости от возраста ребенка:

o Младше 2х недель: невирапин** [210,211]; (В2)

o От 2х недель до 6 лет: лопинавир+ритонавир** [211,212] (А2)

o От 2х до 6 лет: ралтегравир** [209, 413]; (В2)

o Старше 6 лет: долутегравир** [214] (С4).

Рекомендуется в качестве стартовой терапии использовать АРВП с ФКД, включающие все препараты схемы в одной таблетке в зависимости от возраста ребенка:

o Старше 6 лет: Биктегравир+Тенофовира алафенамид+Эмтрицитабин** [302,303]; (С4).

Рекомендуется в составе стартовой терапии назначать препараты, которые составляют нуклеотидную основу схемы АРТ и являются предпочтительными в зависимости от возраста ребенка:

o Младше 2х недель: зидовудин** + #ламивудин** [230,341-346] (С4);

o От 2х недель до 3х месяцев: #абакавир** + #ламивудин** [230,281,341-353] (В2);

o Старше 3х месяцев: абакавир** + ламивудин** [230,281,341-353] (В2);

o Старше 12 лет: тенофовир** + ламивудин** или тенофовир** + эмтрицитабин или абакавир** + ламивудин** [16,96,169] (С5)

Рекомендуется в качестве альтернативы в составе стартовой терапии в сочетании с двумя НИОТ следующие АРВП в зависимости от возраста ребенка:

o От 2х недель до 3х лет: невирапин** [204,216,217] (В2);

o От 2х до 6 лет: #этравирин** [301,404] (C4);

o Старше 3х лет: эфавиренз** [204,217,218] (С4);

o Старше 6 лет: лопинавир+ритонавир** [219] (В2) или ралтегравир** или эфавиренз** [209, 307] (B2) [206] (A2);

o Старше 12 лет: эфавиренз** [209, 307] (B2).

Рекомендуется в качестве альтернативы в составе стартовой терапии следующие сочетания НИОТ в зависимости от возраста ребенка:

o От 2х недель до 3х месяцев: зидовудин** + #ламивудин** [216] (В2)

o Старше 3х месяцев: зидовудин** + ламивудин** [216] (В2)

o Старше 3х лет: фосфазид** [412] (С5) + ламивудин** [216]. (В2)

Рекомендуется в качестве альтернативы использовать АРВП с ФКД, включающие все препараты схемы в одной таблетке, в зависимости от возраста ребенка:

o Старше 6 лет: Кобицистат+Тенофовира алафенамид+Элвитегравир+Эмтрицитабин** [221,405] (C4);

o Старше 12 лет: Рилпивирин+Тенофовир+Эмтрицитабин** [222] (4C).

Комментарий: Альтернативные схемы включают препараты с более выраженными побочными эффектами, либо более сложные в дозировании и др. и могут быть применены в случае, когда выявлены противопоказания для назначения предпочтительных препаратов/схем, обусловленные различными причинами (отклонения лабораторных показателей, возможные лекарственные взаимодействия, ожидаемые непереносимость и токсичность, возрастные особенности, возможное наступление беременности и другие).

Рекомендуется при невозможности подобрать для стартовой АРТ препараты из группы предпочтительных или альтернативных (т.е. в особых случаях) у детей в возрасте старше 6 лет назначить #этравирин** [300,301] (C4).

Комментарий: К категории используемых в особых случаях отнесены АРВП, которые менее изучены, либо имеют возрастные особенности применения и т.д. Эти препараты назначаются только при отсутствии выбора препаратов предпочтительной или альтернативной группы.

Последующие линии терапии (вторая и т.д., резервная) назначаются при вирусологической неэффективности предыдущей линии терапии, подбираются с учетом результатов исследования резистентности ВИЧ к АРВП и экспертного мнения.

Назначение АРТ и выбор схемы проводится по решению врачебной комиссии после рассмотрения показаний и противопоказаний к назначению конкретных АРВП и расчета надлежащих терапевтических доз препаратов.

Выбор схемы терапии осуществляется с учетом соматического статуса ребенка и возможных межлекарственных взаимодействий в случае лечения вторичных/сопутствующих заболеваний во избежание значимых колебаний плазменных концентраций препаратов. Особого внимания требуют: снижение функции печени и почек, замедляющее клиренс метаболизируемых ими препаратов; прием препаратов для лечения туберкулеза; гормональные и противосудорожные препараты. В сложных случаях следует подбирать альтернативные схемы лечения (как ВИЧ-инфекции, так и сопутствующей патологии) или привлечь клинического фармаколога для пересчета доз препаратов.

Рекомендуется производить оптимизацию схем АРВТ у детей, получающих препараты с невысоким барьером резистентности, при появлении возможности назначения более мощных режимов для минимизации появления резистентных штаммов [90,106] (C4).

Таблица 3. Препараты стартовой АРТ в зависимости от возраста ребенка [96,221–224]

Возраст	Предпочтительные		Альтернативные
НИОТ	3-й препарат	НИОТ	3-й препарат
0 < 2 нед	ZDV + #3TC	NVP**	#ABC + #3TC(в особых случаях)	-
≥ 2 нед < 3 мес	#ABC + #3TC	LPV+r**	ZDV + #3TC	NVP**
≥ 3 мес < 2 лет	ABC + 3TC	LPV+r**	ZDV + 3TC	NVP**
≥ 2 < 3 лет	ABC + 3TC	LPV+r RAL	ZDV + 3TC	#ETR**
≥ 3 < 6 лет	ABC + 3TC	LPV+r RAL	ZDV + 3TC Ф-АЗТ + 3TC	#ETR EFV
≥ 6 < 12 лет	ABC + 3TC	RAL BIC+TAF+FTC DTG**	ZDV + 3TC Ф-АЗТ + 3TC	EFV DRV+r ATV+r #ETR (в особых случаях) LPV+r**
≥ 6 < 12 лет	ABC + 3TC	RAL BIC+TAF+FTC DTG**	EVG+COBI+TAF+FTC**
≥ 12 лет	TDF + 3TC TDF + FTC ABC + 3TC**	DTG ATV+r BIC+TAF+FTC	ZDV + 3TC	EFV DRV+r RAL #ETR(в особых случаях) LPV+r
≥ 12 лет	TDF + 3TC TDF + FTC ABC + 3TC**	DTG ATV+r BIC+TAF+FTC	RPV+TDF+FTC EVG+COBI+TAF+FTC

3. Изменение схемы стартовой АРТ

Основными задачами при проведении АРТ у детей являются:

— достижение и длительное поддержание клинической, иммунологической и вирусологической эффективности АРТ;

— длительная безопасность АРТ (минимизация побочных действий АРВП);

— хорошая переносимость АРВП;

— формирование и сохранение высокой приверженности лечению.

При проведении АРТ довольно часто встает вопрос о замене одного – двух препаратов в схеме или всей схемы полностью.

Если при проведении стартовой (первой линии) терапии достигнуты клиническая, иммунологическая и вирусологическая эффективность лечения, частичное или полное изменение схемы лечения осуществляется в пределах первой линии АРТ.

Рекомендуется расценивать замену препарата(ов) в схеме АРТ или всей схемы АРТ на фоне достигнутой клинической, иммунологической и вирусологической эффективности как оптимизацию лечения [192,193,208] (В2).

Комментарий: среди факторов, лежащих в основе необходимости смены терапии, основными у детей являются:

— низкая приверженность лечению;

— токсичность и непереносимость терапии;

— получение новых данных о возможности применения у ребенка более эффективных препаратов или их комбинаций, чем текущая терапия;

— необходимость применения препаратов, несовместимых с назначенными АРВП;

— неэффективность проводимой терапии и очевидное прогрессирование болезни, подтвержденное клиническими, иммунологическими и вирусологическими параметрами (может быть следствием низкой приверженности лечению, непереносимости терапии или развития резистентности).

Особенности причин неэффективности у детей и тактика ведения ребенка при появлении признаков токсичности/непереносимости АРВП представлены в разделе 7. Дополнительная информация.

3.1 Изменение схемы АРТ при выявлении неэффективности лечения

Эффективность АРТ оценивается на протяжении всего периода приёма АРТ. Для решения вопроса об эффективности АРТ используют клинические, иммунологические и вирусологические показатели. Наиболее четко сформулированы критерии оценки вирусологической эффективности лечения, в меньшей степени – клинической эффективности, в отношении иммунологической эффективности единого мнения нет.

АРТ 2й линии - это следующий режим (схема), назначаемый сразу после выявления неэффективности АРТ первой линии – клинической и/или иммунологической, и/или вирусологической.

Оценка вирусологической эффективности АРТ

Наиболее частые причины вирусологической неудачи изложены в разделе 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния).

Алгоритм оценки вирусологической эффективности АРТ у детей изложен в Приложении Б. Алгоритмы действий врача.

Рекомендуется оценивать эффективность АРТ определением динамики снижения ВН ВИЧ и считать вирусологической супрессией уровень РНК ВИЧ < 50 копий/мл через 6 месяцев АРТ [225,226] (В1).

Комментарий: Об эффективности лечения свидетельствуют следующие показатели динамики вирусной нагрузки: снижение более чем на 1 log10 через 4 недели лечения; снижение более чем на 3 log10 через 12 недель лечения; снижение до неопределяемого уровня (<50 копий/мл плазмы) через 24 недели лечения. Для оценки вирусологической эффективности не рекомендуется использовать тест – системы с порогом чувствительности 200 копий/мл и выше, т.к. они могут не выявить неполное подавление репликации ВИЧ, которое способствует пополнению латентных резервуаров ВИЧ и формированию резистентных к лечению штаммов ВИЧ, препятствует успешному восстановлению иммунной системы и может привести к прогрессированию заболевания [227–229].

Рекомендуется считать вирусологической неудачей АРТ уровень РНК ВИЧ более 200 копий/мл в двух последовательных исследованиях с интервалом в 3-4 недели при строгом соблюдении режима приёма препаратов минимум через 24 недели текущей схемы АРТ [225,226,230] (В1).

Комментарий: Под вирусологической неэффективностью (неудачей) АРТ понимают неполное подавление репликации ВИЧ (недостижение вирусологической супрессии) или рецидив ВН после достижения неопределяемых уровней, оцениваемые минимум через 24 недели от начала текущей схемы АРТ.

У детей с высокой ВН до начала АРТ возможно определение ВН > 200 копий после 24 недель АРТ. При использовании в схеме стартовой АРТ ингибиторов протеазы ВИЧ снижение ВН на 1,5-2,0 log10 (в 50-100 раз) по сравнению с фоновым уровнем позволяет продолжить ранее выбранную терапевтическую схему и усилить работу по повышению приверженности лечению. У детей, получающих в схеме стартовой АРТ ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, отсутствие вирусологической супрессии может быть сопряжено с формированием лекарственной устойчивости, что потребует смены АРТ.

Кратковременное повышение ВН (как правило, до уровня 1.000 копий/мл) может быть связано с вакцинацией, введением глобулиновых фракций, интоксикацией, сопутствующим заболеванием, не связанным с ВИЧ, и не считается вирусологической неудачей, если уровень ВН через 1 месяц после купирования снизился до неопределяемого уровня (<50 копий/мл).

Не рекомендуется продолжать текущую схему АРТ при документированной вирусологической неудаче – следует изменить схему АРТ [231,232] (С4).

Комментарий: При решении вопроса о смене стартовой схемы АРТ у детей первых лет жизни не следует торопиться – выбор препаратов у детей ограничен – но и не следует затягивать этот процесс, особенно если ребенок получает ННИОТ.

Решение о переходе на вторую линию АРТ принимается врачебной комиссией с учетом индивидуальных особенностей ребенка, после детальной оценки динамики ВН, приверженности лечению, клинической и иммунологической эффективности и лабораторных параметров и при получении убедительных доказательств в пользу того, что продолжение первой линии АРТ нецелесообразно.

Для выбора активных препаратов второй линии настоятельно рекомендуется провести исследование чувствительности ВИЧ к АРВП – молекулярно-генетическое исследование плазмы крови на наличие мутаций лекарственной резистентности в РНК вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1). В новую схему следует включить как минимум 2 АРВП с высокой активностью против ВИЧ.

Оценка клинической эффективности АРТ

Рекомендуется считать критериями клинической неэффективности АРТ у детей [233,234] (С4):

o прогрессирующее ухудшение неврологических показателей, включающее два и более признака из следующих: нарушение роста головного мозга, нарушение когнитивных функций, появление двигательных дисфункций;

o нарушение роста (несмотря на адекватное питание и в отсутствие других причин);

o прогрессирование болезни, определяемое как переход из одной клинической стадии в другую;

o появление новых или прогрессирование ранее выявленных вторичных инфекций/заболеваний.

Комментарий: Клиническая неэффективность лечения является наиболее неблагоприятной ввиду возможного быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции.

У детей, начавших АРТ на фоне низких показателей иммунного статуса, при быстрой положительной динамике CD4 и прогрессивном снижении ВН появление новых вторичных заболеваний в первые недели и месяцы лечения может свидетельствовать об эффективности лечения и развитии воспалительного синдрома восстановления иммунной системы, в структуре которого наиболее тяжело могут протекать туберкулезная инфекция и криптококковый менингит. Перед началом АРТ (особенно на фоне выраженного и тяжелого иммунодефицита) рекомендуется провести тщательное обследование ребенка на туберкулез и другие вторичные заболевания.

Если прогрессирование болезни не связано с неврологическими нарушениями или задержкой роста, при решении вопроса об изменении терапии следует учитывать иммунологические и вирусологические показатели.

Оценка иммунологической эффективности АРТ

Не рекомендуется менять схему АРТ при достижении клинической и вирусологической эффективности, поскольку это, как правило, не приводит к значимым изменениям со стороны иммунного статуса [235] (В2).

Комментарий: Четкие иммунологические критерии неэффективности АРТ в настоящее время отсутствуют [225]. У большинства больных, получающих АРТ, в течение многих лет лечения происходит увеличение уровня CD4 – лимфоцитов: при выраженном и тяжелом иммунодефиците на момент начала лечения восстановление иммунного статуса происходит очень медленно, а у части больных повышается незначительно.

Методов, направленных на стимулирование роста количества CD4 – лимфоцитов, в настоящее время нет. Принято считать, что иммунологический эффект достигнут, если % содержание и/или абсолютное количество CD4 – лимфоцитов превысило возрастные показатели тяжелого иммунодефицита. Повышение CD4 до уровня, безопасного в отношении развития оппортунистических инфекций (т.е. более 200 клеток/мм3), является приемлемым, а повышение более 350 клеток/мм3 – адекватным результатом лечения.

При наличии лимфопении следует провести анализ возможных причин и провести соответствующую коррекцию: заменить АРВП и препараты сопутствующей терапии, обладающие лейкопеническим действием, провести обследование с целью выявления вторичных и сопутствующих заболеваний и др.

Смена АРТ вследствие вирусологической неэффективности

Важнейшая задача при назначении терапии второй и последующих линий – добиться полной вирусологической супрессии.

Рекомендуется при получении клинико-лабораторных данных, подтверждающих неэффективность проводимой терапии, провести молекулярно-генетическое исследование плазмы крови на наличие мутаций лекарственной резистентности в РНК вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) к АРВП– генотипирование [236–238] (С4).

Комментарий: Исследование резистентности проводится на фоне АРТ, в крайнем случае течение 2х недель после прекращения приема всех препаратов схемы (следует учитывать длительный период полувыведения ННИОТ). При ВН от 500 до 1.000 копий/мл плазмы мутации могут остаться невыявленными с помощью обычных методов (не высокочувствительных).

Рекомендуется при выявлении мутаций резистентности к определенным препаратам произвести смену только этих препаратов: назначаются препараты, к которым ВИЧ сохранил высокую чувствительность [96,237] (С5).

Рекомендуется при выявлении резистентности к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы выбрать третьим препаратом бустированный ингибитор протеазы или ингибитор интегразы, см. таблицу 4 [96,231,232,239] (С4).

Рекомендуется при выявлении резистентности к ингибитору протеазы выбрать третьим препаратом ингибитор интегразы, или ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, или другой бустированный активный ингибитор протеазы с лучшей переносимостью, см. таблицу 4 [96,231,232,239–245] (В2).

Комментарий: Ингибиторы протеазы ВИЧ обладают высоким барьером резистентности и при их применении редко формируется резистентность ВИЧ к АРВП, что позволяет использовать при вирусологической неудаче другой бустированный ингибитор протеазы с лучшей переносимостью. При замене ингибиторов протеазы препаратами других классов следует учитывать, что многие из них обладают более низким барьером резистентности, что требует высокой приверженности лечению [246–248].

Рекомендуется по возможности сохранить в новой схеме АРТ ламивудин** (с учетом возрастных противопоказаний) или эмтрицитабин** (с учетом возрастных противопоказаний) вторым или третьим НИОТ, если к нему сформировалась мутация M184V/I (в сочетании с зидовудином** или тенофовиром** (с учетом возрастных противопоказаний) [249–251] (С4В3).

Комментарий: мутация M184V/I повышает антивирусную активность зидовудина** и тенофовира**. Следование данной рекомендации зависит от возраста ребенка, кратности приема препаратов, количества препаратов и таблеток/растворов, приверженности АРТ.

Не рекомендуется повышать или снижать терапевтические дозы АРВП у детей, или экстраполировать на детский возраст дозировки, используемые у взрослых [252,253] (С5).

Рекомендуется при невозможности определить наличие мутаций резистентности ВИЧ к АРВП сменить всю схему целиком, ориентируясь на предшествующее лечение и результаты генотипирования в прошлом (что существенно ограничивает выбор препаратов в будущем) [254] (B3).

Таблица 4. Возможные варианты выбора схем АРТ при неэффективности предыдущей линии терапии

АРТ, подлежащая замене	Рекомендуемая новая схема
2 НИОТ плюс ННИОТ	2 НИОТ плюс ИП плюс ритонавир** 2 НИОТ плюс ИИ
2 НИОТ плюс ИП	2 НИОТ плюс ННИОТ 2 НИОТ плюс ИИ 2 НИОТ плюс ИП с другим профилем резистентности плюс ритонавир**
2 НИОТ плюс ИИ	2 НИОТ плюс ИП плюс ритонавир** 2 НИОТ плюс ННИОТ
Выявление множественной лекарственной устойчивости	Сочетание любых 3х и более препаратов, к которым сохранилась высокая чувствительность

Рекомендуется при выявлении у ребенка прогрессирующего ухудшения неврологических показателей на фоне проводимой АРТ в новую схему терапии включить препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер [255,256] (С4).

Комментарий: Показана связь между степенью проникновения АРВП в ЦНС и уровнем РНК ВИЧ в ЦНС, а также с частотой и выраженностью неврологических проявлений, включая ВИЧ-ассоциированную деменцию. Хорошей способностью к проникновению в ЦНС у детей обладают следующие АРВП: зидовудин**, невирапин**, эфавиренз**, абакавир**, атазанавир**+ритонавир**, ламивудин**, лопинавир+ритонавир**; более низкая способность к проникновению в ЦНС отмечена у тенофовира**, эмтрицитабина**. [255,256]. Более подробная актуализированная информация представлена в табл. 21. Шкала оценки степени проникновения АРВП в ЦНС в Приложении А3. Справочные материалы.

Рекомендуется при выборе АРВП у детей, особенно младшего возраста, учитывать их вкусовые качества, размер и количество таблеток, объемы растворов, кратность приемов в сутки и другие факторы, которые могут повлиять на приверженность АРТ [192,193,257] (A2).

3.2 Изменение схемы АРТ при развитии нежелательных реакций и лекарственных взаимодействий

Оценка безопасности проводимой АРТ предполагает профилактику и выявление нежелательных реакций при применении антиретровирусных препаратов, а также тактику ведения ребенка в случае их возникновения.

Рекомендуется проводить регулярный мониторинг токсичности АРПВ на протяжении всего периода АРТ (см. таблицу 23 и таблицу 24 в разделе 7. Дополнительная информация) [136] (В2).

Комментарий: Выделяют следующие нежелательные реакции при проведении АРТ у детей:

— митохондриальная дисфункция (лактацидоз, гепатотоксичность, кардиотоксичность, панкреатит, периферическая нейропатия);

— метаболические нарушения (нарушения липидного обмена - липодистрофия, гиперлипидемия; гипергликемия и инсулинорезистентность;

— остеопения, остеопороз и остеонекроз,

— поражение почек;

— гематологические нарушения (анемия, нейтропения и тромбоцитопения);

— аллергические реакции (кожные высыпания и реакции гиперчувствительности).

Последние 2 группы НР относятся к быстрым (проявляются обычно в первые несколько недель лечения), остальные – к отсроченным.

Рекомендуется, если терапия меняется по причине токсичности или непереносимости, заменить препарат, вызвавший нежелательные реакции, на препарат с другим профилем токсичности и переносимости [192,193,257] (А2).

Рекомендуется при развитии угрожающих жизни нежелательных реакций немедленно прекратить АРТ; после исчезновения симптомов возобновить АРТ с заменой причинного препарата(ов) [192,193,257] (А2).

Рекомендуется при развитии реакции гиперчувствительности к абакавиру** немедленно отменить его и никогда не назначать в будущем; следует забрать у пациента все оставшиеся лекарственные формы этого препарата [119, 258] (В2).

Комментарий: В ряде случаев (токсические эффекты, взаимодействие лекарств, отсутствие препарата и т.д.), может быть использован режим лечения, включающий временную отмену всех препаратов, входящих в комплекс АРТ (при отсутствии выраженной иммуносупрессии) во избежание селекции устойчивых штаммов ВИЧ. Достоверных сведений о длительности перерыва (без последствий для больного) нет, продолжение же приема только одного или двух препаратов может повысить репликативную активность вируса и способствовать формированию мутаций резистентности. Такой перерыв возможен в крайних случаях только под контролем CD4-лимфоцитов и вирусной нагрузки при умеренной иммуносупрессии у больного. Если в схему АРТ входил ННИОТ, после его отмены рекомендуется продолжить 2 НИОТ в течение 10 – 14 дней во избежание эффекта монотерапии и формирования лекарственной устойчивости ВИЧ к ННИОТ (период выведения ННИОТ значительно более длительный, чем у других АРВП, что приводит к поддержанию низких уровней ННИОТ – в отсутствие других АРВП – в зоне высокого селективного давления и образованию мутаций резистентности).

При выборе тактики временной отмены всех препаратов следует учитывать, что она сопряжена с быстрым увеличением ВН и возможным быстрым прогрессированием ВИЧ-инфекции.

При изменении схемы АРТ необходимо проанализировать прием больным всех других лекарств с учетом возможных взаимодействий между препаратами.

Тактика ведения ребенка при появлении признаков токсичности/непереносимости АРВП представлена в разделе7. Дополнительная информация.

[1] Распоряжение Правительства Российской Федерации от 20 октября 2016г № 2203-р «Об утверждении Государственной стратегии противодействия распространению ВИЧ-инфекции в Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».

[2] Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации».

Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

1. Особенности АРТ у детей

Выделяют две цели АРТ у детей: первая – увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества путем создания условий для формирования, сохранения и восстановления иммунной системы и предотвращения клинического прогрессирования заболевания, вторая – профилактика передачи ВИЧ-инфекции в популяции.

Снижение СПИД-связанной летальности. До настоящего времени ВИЧ-инфекция остается неизлечимым заболеванием и добиться элиминации вируса не удается. Единственным специфическим методом лечения ВИЧ-инфекции на сегодняшний день является пожизненное применение АРТ. Антиретровирусные препараты блокируют размножение ВИЧ, что проявляется снижением содержания вируса в крови вплоть до неопределяемого уровня. Это приводит к восстановлению субпопуляции CD4-лимфоцитов и/или предотвращению развития иммунодефицита и, как следствие, к предотвращению появления или облегчению течения вторичных заболеваний. В результате улучшается качество и увеличивается продолжительность жизни пациента. АРТ проводится пожизненно, без плановых перерывов или прекращения приема препарата.

Снижение заболеваемости. Не менее важной задачей АРТ является предотвращение распространения ВИЧ-инфекции горизонтальным путем, а также вертикальным – от матери ребенку.

АРТ состоит из комбинации антиретровирусных препаратов, нарушающих жизненный цикл вируса. ВИЧ обладает высокой репликативной активностью и изменчивостью, т.е. способностью варьировать свою РНК и таким образом вырабатывать жизнеспособные мутации в присутствии АРВП. Эффективным способом длительного подавления размножения ВИЧ и преодоления формирования резистентности к АРВП является назначение комбинированных схем АРТ, формирование у пациента высокой приверженности лечению без пропусков и нарушения режима приема доз препаратов, отслеживание нежелательных эффектов терапии, которые могут привести к отказу пациента от терапии.

В настоящее время для лечения ВИЧ-инфекции у детей в России используются следующие классы АРВП:

— нуклеозиды и нуклеотиды - ингибиторы обратной транскриптазы. Действуют на ранней стадии репликации вируса, препятствуют синтезу вирусной ДНК: абакавир**, зидовудин**, ламивудин**, эмтрицитабин**, тенофовир дизопроксил фумарат**, тенофовир алафенамид (в составе препарата с фиксированными комбинациями доз), фосфазид**;

— ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: невирапин**, эфавиренз**, этравирин**, рилпивирин (** в составе препарата с фиксированными комбинациями доз);

— ингибиторы интегразы ВИЧ. Препятствуют встраиванию ДНК ВИЧ в генетический материал клетки: ралтегравир**, долутегравир**, элвитегравир** (в составе препарата с фиксированными комбинациями доз), биктегравир** (в составе препарата с фиксированными комбинациями доз);

— ингибиторы протеаз. Действуют на поздней стадии репликации вируса, препятствуют созреванию вирусной мРНК: атазанавир**, дарунавир**, лопинавир**, ритонавир**, фосампренавир**.

Правила расчета доз и выработка режима приема АРВП у детей

АРВП назначаются детям строго в терапевтической дозе, соответствующей возрасту, либо производится расчет разовой и суточной дозы для каждого препарата по массе тела (мг/кг) или поверхности тела ребенка (мг/м2). Важно придерживаться стандартного метода расчета доз, чтобы сделать удобной возможную коррекцию.

Для детей расчет дозы препарата на квадратный метр поверхности тела является более точным и проводится с использованием номограмм для вычисления поверхности тела по массе и росту по формуле Мостеллера:

Дозы АРВП следует корректировать (не превышая допустимых терапевтических) при изменении массы тела на 10% и более, в противном случае фармакокинетика препаратов со временем станет недостаточно эффективной, что может привести к возникновению резистентных штаммов ВИЧ.

Необходимо четко установить часы, в которые будут даваться лекарства (отдельно для каждого препарата): при 1-кратном приеме препарат дается каждые 24 часа, при 2-кратном – каждые 12 часов.

При подозрении на возможные нарушения режима приема препаратов или при выявлении недостаточной приверженности АРТ следует отдавать предпочтение простым схемам с небольшими количествами лекарственных препаратов, их высоким барьером резистентности и минимально возможными побочными действиями.

Несвоевременный прием препарата или пропуск приема препарата являются недопустимыми. Подбор препаратов с одинаковыми часами приема способствует повышению приверженности лечению.

При назначении АРВП детям необходимо учитывать особенности дачи препаратов в связи с приемами пищи (так, ИП необходимо давать ребенку во время еды). Некоторые АРВП нельзя давать вместе; некоторые – нельзя принимать вместе с антацидами, противотуберкулезными препаратами. Большинство АРВП нельзя запивать соком грейпфрута. Перед назначением АРВП необходимо тщательно изучить инструкции и рекомендации по их применению.

Повторный прием АРВП допускается при рвоте, которая является частым побочным действием большинства АРВП у детей (особенно раннего возраста) в первые дни (иногда недели) лечения. Это побочное действие не должно явиться причиной немедленной отмены лечения. Как показывает практика, со временем дети хорошо адаптируются к приему АРВП даже с неприятными вкусовыми качествами. Если рвота возникает менее, чем через 30 минут после приема препарата, необходимо повторно дать полную разовую дозу.

В первые дни лечения следует давать АРВП (с возможным одновременным приемом) с интервалом примерно 30 минут, затем, по мере привыкания ребенка, сокращать интервал между приемом разных препаратов до нескольких минут. Нельзя смешивать в одной емкости разные жидкие и порошковые формы АРВП!

Ведение дневника, особенно в первые месяцы лечения, в котором сам ребенок или его родители, или лица, осуществляющие уход, фиксируют все принятые дозы АРВП и отмечают все побочные эффекты терапии, существенно помогает лечащему врачу оценить безопасность и эффективность терапии и при необходимости провести своевременную коррекцию.

Преимущества и недостатки АРВП разных классов

Таблица 10. Преимущества и недостатки различных АРВП

АРВП	Преимущества	Недостатки
Классы АРВП
Ингибиторы интегразы (J05AJ)	• Мало лекарственных взаимодействий • Хорошая переносимость	• Ограниченные данные по дозированию и безопасности у детей
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (J05AF)	• Длинный период полувыведения • Более низкий риск дислипидемии и липодистрофии, чем у ИП • Более низкая лекарственная нагрузка, легче применять чем ИП	• 1 мутация может приводить к резистентности, в т.ч. перекрестной (EFV и NVP) • Редкие, но тяжелые и жизнеугрожаемые случаи лекарственной сыпи и гепатотоксичности • Возможность множественных лекарственных взаимодействий (метаболизм печеночными ферментами)
Ингибиторы протеаз (J05AE)	• Доказанная эффективность • Высокий барьер резистентности • В сочетании с 2мя НИОТ – воздействие на 2 фазы репликации ВИЧ	• Метаболические нарушения • Возможность множественных лекарственных взаимодействий (метаболизм печеночными ферментами) • Высокая лекарственная нагрузка • Низкие вкусовые качества жидких форм • Требуется бустирование
Комбинации НИОТ
ABC+3TC ABC+FTC	• Хороший вкус растворов • Можно давать с пищей • ФКД	• Риск РГЧ к ABC**, необходимость скрининга
FTC+TAF	• 1 РС • Маленькая таблетка • Низкий риск почечной и костной токсичности • ФКД	• Ограниченные данные по эффективности и безопасности у детей • Повышение уровня липидов
TDF+3TC TDF+FTC	• Медленное развитие резистентности • Низкий риск митохондриальной токсичности • Можно давать с пищей • ФКД	• Ограниченный опыт использования у детей • Потенциальная почечная и костная токсичность • Множественные лекарственные взаимодействия с другими АРВП (LPV+r, ATV, RTV**)
ZDV+3TC ZDV+FTC	• Большой опыт применения у детей • Хороший вкус растворов • Можно давать с пищей	• Костномозговая токсичность (ZDV) • Липоатрофия (ZDV)
ZDV+ABC	• Хороший вкус растворов • Можно давать с пищей	• Риск РГЧ к ABC, необходимость скрининга • Костномозговая токсичность и липоатрофия (ZDV)

АРВП

Преимущества

Недостатки

Классы АРВП

Ингибиторы интегразы (J05AJ)

• Мало лекарственных взаимодействий

• Хорошая переносимость

• Ограниченные данные по дозированию и безопасности у детей

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

(J05AF)

• Длинный период полувыведения

• Более низкий риск дислипидемии и липодистрофии, чем у ИП

• Более низкая лекарственная нагрузка, легче применять чем ИП

• 1 мутация может приводить к резистентности, в т.ч. перекрестной (EFV** и NVP**)

• Редкие, но тяжелые и жизнеугрожаемые случаи лекарственной сыпи и гепатотоксичности

• Возможность множественных лекарственных взаимодействий (метаболизм печеночными ферментами)

Ингибиторы протеаз (J05AE)

• Доказанная эффективность

• Высокий барьер резистентности

• В сочетании с 2мя НИОТ – воздействие на 2 фазы репликации ВИЧ

• Метаболические нарушения

• Возможность множественных лекарственных взаимодействий (метаболизм печеночными ферментами)

• Высокая лекарственная нагрузка

• Низкие вкусовые качества жидких форм

• Требуется бустирование

Комбинации НИОТ

ABC**+3TC**

ABC**+FTC**

• Хороший вкус растворов

• Можно давать с пищей

• ФКД

• Риск РГЧ к ABC**, необходимость скрининга

FTC**+TAF**

• 1 РС

• Маленькая таблетка

• Низкий риск почечной и костной токсичности

• ФКД

• Ограниченные данные по эффективности и безопасности у детей

• Повышение уровня липидов

TDF**+3TC**

TDF**+FTC**

• Медленное развитие резистентности

• Низкий риск митохондриальной токсичности

• Можно давать с пищей

• ФКД

• Ограниченный опыт использования у детей

• Потенциальная почечная и костная токсичность

• Множественные лекарственные взаимодействия с другими АРВП (LPV+r**, ATV**, RTV**)

ZDV**+3TC**

ZDV**+FTC**

• Большой опыт применения у детей

• Хороший вкус растворов

• Можно давать с пищей

• Костномозговая токсичность (ZDV**)

• Липоатрофия (ZDV**)

ZDV**+ABC**

• Хороший вкус растворов

• Можно давать с пищей

• Риск РГЧ к ABC**, необходимость скрининга

• Костномозговая токсичность и липоатрофия (ZDV**)

Неэффективность АРТ у детей

При оценке причин неэффективности АРТ у детей, в отличие от взрослых, необходимо учитывать следующие факторы: зависимость от взрослых; органолептические свойства АРВП; неустойчивую фармакокинетику; трудности в достижении высокой приверженности, особенно в подростковом возрасте. Выявленная неэффективность на фоне недостаточной приверженности АРТ не всегда сопровождается формированием резистентности: выработка высокой приверженности лечению может позволить сохранить текущую схему АРТ. Подтвержденная неэффективность проводимой терапии является причиной перехода на схему АРТ следующей линии.

Основные причины вирусологической неэффективности АРТ

1. Связанные с приверженностью АРТ:

— наличие состояний/заболеваний, снижающих способность соблюдать режим АРТ (ментальные расстройства, нейро-когнитивные нарушения, поражение слизистых желудочно-кишечного тракта, нарушение глотания и др.);

— психосоциальные факторы;

— недоступность АРВП (невозможность вовремя получить, отсутствие и др.);

— нежелательные реакции АРВП;

— нежелательные явления;

— большая лекарственная нагрузка или частота приемов.

2. Связанные с ВИЧ:

— заражение штаммом ВИЧ, резистентным к АРВП;

— предшествующая неудача АРТ;

— природная устойчивость штамма ВИЧ к АРВП;

— высокая ВН до начала АРТ и неадекватно подобранная схема АРТ.

3. Связанные с АРТ:

— суб-оптимальная фармакокинетика, часто отмечаемая у детей младшего возраста;

— недостаточная антиретровирусная активность схемы АРТ;

— низкий барьер резистентности АРВП;

— поэтапное добавление препаратов в схему АРТ;

— несоблюдение пищевых ограничений;

— несоблюдение временн´ых интервалов между приемами АРВП;

— межлекарственные взаимодействия;

— неправильно рассчитанные дозы.

Снижение риска нежелательных реакций на фоне АРТ у детей

Дифференциальная диагностика осложнений, возникающих у детей в процессе проведения АРТ, является сложной ввиду комплексного характера их развития (в частности, влияние самого вируса иммунодефицита человека, токсическое воздействие препаратов, врожденные аномалии и заболевания, отсутствие четких диагностических критериев, недостаток данных, накопленных при использовании у детей АРВП последних поколений). Тем не менее, можно выделить факторы, способствующие снижению риска развития побочных эффектов АРТ:

— выявление предрасполагающих факторов;

— выявление и оценка течения сопутствующих и вторичных ВИЧ-связанных заболеваний;

— тщательный подбор АРВП с учетом возраста ребенка и указанных выше параметров;

— назначение препаратов из категории предпочтительных;

— правильный подбор дозы и кратности приема препаратов;

— оценка возможных лекарственных взаимодействий;

— клинический и лабораторный мониторинг безопасности АРТ и сопутствующей терапии;

— клинико-иммунологический и вирусологический мониторинг эффективности проводимой АРТ.

Перед началом АРТ проводится консультирование родителей/лиц, осуществляющих уход за ребенком, и самих детей по вопросам возможных побочных эффектов терапии и возможности развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета:

— объясняется, что в начале терапии все АРВП обычно оказывают преходящие побочные действия: тошноту, рвоту, диарею;

— разъясняются причины возможных побочных эффектов и основные меры борьбы: симптоматическая терапия, коррекция режима приема препаратов, психологическая поддержка;

— обсуждаются симптомы возможных тяжелых побочных реакций, угрожаемых жизни, и тактика в случае их появления у ребенка.

Тактика ведения ребенка при появлении признаков токсичности/непереносимости АРВП

— При возникновении угрожающих жизни побочных эффектов все препараты немедленно отменяют (одновременно). Настоятельно рекомендуется госпитализировать ребенка в отделение интенсивной терапии. После полного исчезновения симптомов АРТ может быть возобновлена; препарат, с которым связана реакция, необходимо заменить на препарат с другим профилем токсичности. При развитии реакции гиперчувствительности этот препарат никогда нельзя назначать в дальнейшем.

— При возникновении умеренных нежелательных реакций терапия может быть продолжена до установления причинно-следственных связей, после чего меняется препарат, вызвавший побочную реакцию.

— При возникновении легких нежелательных реакций назначается симптоматическое лечение, АРТ может быть продолжена.

— До принятия решения о смене препарата рекомендуется пересчитать дозу препарата, назначенную ребенку, и убедиться, что она лежит в терапевтическом диапазоне. Если невозможно установить, какой именно препарат вызывает выраженное побочное действие, следует поменять всю схему. При смене терапии рекомендуется избегать комбинаций препаратов, вызывающих сходные побочные реакции. В целях предотвращения побочных действий АРВП или при их появлении не следует снижать возрастную терапевтическую дозу.

2. Приверженность АРТ и наблюдению и оценка приверженности АРТ

Высокая эффективность АРТ обусловлена мощным антиретровирусным потенциалом современных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции: схемы высокоактивной АРТ поддерживают ВН ниже определяемого уровня у 95% пациентов в течение 4х лет и более [283]. При снижении приверженности АРТ менее 95% частота формирования мутаций устойчивости к АРВП может достигать 50% [283]. Полный и устойчивый эффект АРТ возможен только при соблюдении высокого уровня приверженности лечению и наблюдению [284–287].

Приверженность – это «степень, в которой поведение пациента – прием лекарств, следование диете, изменение образа жизни – соответствует согласованным с пациентом рекомендациям медицинских работников» [288].

Понятие приверженности при ВИЧ-инфекции включает:

— приверженность АРТ – готовность и возможность пациента начать и осуществлять прием всех препаратов назначенной схемы АРТ в установленное время, с установленной частотой и выполнением всех необходимых требований приема АРВП, как предписано лечащим врачом;

— приверженность лечению – степень участия пациента в процессе собственного лечения;

— комплаентность – степень соответствия поведения пациента клиническим рекомендациям.

Наиболее низкий уровень приверженности наблюдению и АРТ выявлен у подростков, что требует особых подходов и усилий от персонала МО, оказывающих помощь ВИЧ-инфицированным детям, т.к. следствием низкой приверженности являются низкие темпы снижения заболеваемости у подростков и рост летальности [284–287]. Для подростков важное значение имеют факторы повседневной жизни, психо-социальные и медицинские [289] .

Последствиями сниженной и, в особенности, низкой приверженности АРТ являются:

— недостаточные уровни АРВП, в присутствии которых происходит размножение вируса и формируются устойчивые к АРВП вирусные варианты;

— повышение частоты госпитализаций;

— снижение эффективности лечения;

— нарастание иммунодефицита, повышение вероятности прогрессирования ВИЧ-инфекции и наступления летального исхода;

— необходимость назначения второй и последующих линий АРТ, стоимость которых, как правило, существенно превышает стоимость схемы стартовой терапии;

— продолжающееся распространение ВИЧ в популяции.

Наиболее важной в жизни пациента является первая линия АРТ, которая при внимательном подборе препаратов и постоянной работе с пациентом над приверженностью может стать успешной на долгие годы. При выборе стартовой схемы АРТ у детей следует отдавать предпочтение препаратам с однократным приемом в сутки и хорошими вкусовыми качествами, комбинированным препаратам, препаратам с удобными для ребенка лекарственными формами, что способствует увеличению длительности приема этой схемы [290].

Факторы, влияющие на приверженность

Существует большое количество факторов, которые могут влиять на уровень приверженности АРТ как в сторону нарушения, так и в сторону ее повышения.

Повышение приверженности АРТ и удержание под наблюдением требуют выявления и понимания всех возможных препятствий, с которыми может столкнуться пациент, а также разработки методов и способов преодоления этих препятствий. При проведении АРТ у детей следует оценивать приверженность как со стороны самого ребенка, так и со стороны лиц, осуществляющих уход за ним.

Достоверный (p=0.001) положительный эффект на приверженность АРТ оказывают следующие факторы:

— выраженный эффект – самоконтроль приверженности;

— умеренный эффект – доверие медицинскому работнику и понимание пациентом необходимости и выгодности АРТ, а также социальная поддержка;

— несущественный эффект – возраст и мужской пол.

Достоверный (p=0.001) отрицательный эффект на приверженность АРТ оказывают следующие факторы:

— умеренный эффект – использование наркотиков, настороженное отношение пациента к АРТ, симптомы депрессии и стигма;

— маленький эффект – наличие ингибиторов протеазы в схеме АРТ, частота приема АРВП, финансовые ограничения пациента;

— несущественный эффект – лекарственная нагрузка и длительность заболевания.

Не оказывали достоверно значимого влияния на приверженность АРТ количество CD4 (p=0,64) и длительность АРТ (p=0,92)[291].

Таким образом, предикторами приверженности АРТ являются разнообразные факторы, лежащие в трех основных сферах: биомедицинской, социо-экономической и индивидуальной психологической.

Диагностика и методы оценки приверженности и факторов, влияющих на приверженность

Используемые на практике методы оценки приверженности лечению имеют свои преимущества и недостатки. Наиболее достоверным методом является оценка вирусной нагрузки, однако, таким образом зачастую выявляются последствия нарушенной приверженности, иногда уже поздно, когда сформировалась устойчивость к АРВП. В таблице 11 представлены особенности различных методов оценки приверженности АРТ [286].

Таблица 11. Особенности применения различных методов оценки приверженности лечению

Метод	Преимущества	Недостатки	Вектор потенциальной оценки	Сравнительная точность
Самоотчет пациента (анкета)	Простота, дешевизна	Субъективность; точность может быть снижена при нарушениях памяти, невозможности контролировать точное время приема и при указании ложных сведений	Переоценка	Значимая связь с ВН
Подсчет таблеток	Простота, объективность	Точность может быть нарушена при выбрасывании пациентом остатков таблеток перед подсчетом, невозможностью достоверно определить, кто принимал таблетки и в какое время	Переоценка	Умеренная связь с ВН и количеством CD4; внезапный подсчет таблеток более предиктивный в отношении ВН, чем самоотчет
Данные аптеки/ фармацевта	Простота, дешевизна, объективность	Необходимо, чтобы пациент приносил все бутылки с препаратами; невозможность достоверно определить, кто принимал таблетки и в какое время	Переоценка	Связь с ВН, количеством CD4 и СПИД-связанной летальностью – от умеренной до высокой
Исследование ВН	Объективность	Дороговизна; технические трудности; инвазивность (трудновыполнимо в условиях ограниченных ресурсов)	Переоценка или недооценка	Может варьировать в зависимости от резистентности, предшествующей неудачи лечения, или нарушенной абсорбции лекарств

Частота нейрокогнитивных нарушений у ВИЧ-инфицированных детей составляет до 37% в стадии легких и умеренных проявлений ВИЧ-инфекции и до 60% в стадии выраженных клинических проявлений/СПИДа. Психологическое обследование проводится лечащим врачом, медицинским психологом, психотерапевтом и включает обязательную диагностику тревоги/депрессии, когнитивных расстройств и оценку уровня качества жизни либо у самого ребенка, либо у законного представителя ребенка (см. таблицу 12). После выполнения коррекционного курса, включающего оказание медицинской (в т.ч. психиатрической) помощи, психологическую коррекцию и социальную адаптацию, проводятся повторные измерения (см. разделы: 2.5. Иные диагностические исследования; Приложение Б. Алгоритмы действий врача; Приложения Г1-Г4. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента).

При отсутствии тревоги и депрессии следует 1 раз в 6 месяцев проводить комплексное клинико-психологическое нейропсихологическое обследование, направленное на выявление нарушений таких познавательных функций как внимание, память, мышление, речь, у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте 11 лет и старше, или у законных представителей детей в возрасте младше 11 лет.

Таблица 12. Возрастные особенности использования психологических тестов у детей

Вид обследования	< 8 лет	8 - 10 лет	11 - 14 лет	15 - 17 лет
Количественная оценка приверженности лечению Опросник КОП-25	Не проводится			Проводится у ребенка
Количественная оценка приверженности лечению Тест Мориски-Грин	Проводится у законного представителя ребенка		Проводится у ребенка	Не проводится
Госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии HADS	Проводится у законного представителя ребенка		Проводится у ребенка
Оценка уровня качества жизни с помощью теста PedsQL	Не проводится	Проводится у ребенка
Любое исследование	Проводится с согласия и в присутствии законного представителя ребенка			Проводится с согласия ребенка

Классификация ВИЧ-ассоциированных нейрокогнитивных расстройств (ВАНКР) (Критерии «Фраскати» 2007) [292,293]

I. Асимптомные нейрокогнитивные расстройства (АНКР)

1. Приобретенное когнитивное нарушение величиной как минимум 1 SD (стандартное отклонение) ниже средне-демографического нормативного показателя по крайней мере в 2-х когнитивных областях (доменах):

— Внимание/рабочая память;

— Вербальность/язык;

— Абстракция/исполнение;

— Сложные перцептивные моторные навыки;

— Память, включая обучение и отдачу;

— Простые моторные навыки или сенсорные способности восприятия;

— Скорость обработки информации.

2. КР не влияют на повседневную активность

3. КР не отвечают критериям делирия или деменции

4. Не выявлено других причин

II. Легкие нейро-когнитивные расстройства (ЛНКР)

— Внимание/рабочая память;

— Вербальность/язык;

— Абстракция/исполнение;

— Сложные перцептивные моторные навыки;

— Память, включая обучение и отдачу;

— Простые моторные навыки или сенсорные способности восприятия

— Скорость обработки информации.

2. КР реализуются в по крайней мере легком нарушении повседневной активности (как минимум 1 из следующего):

— Самоотчет о снижении ментальных возможностей, неполноценность в профессиональной деятельности, выполнении домашней работы, социализации

— Данные со стороны других людей о снижении у пациента ментальных возможностей, приводящем к неполноценности в профессиональной деятельности, выполнении домашней работы, социализации.

3. КР не отвечают критериям делирия или деменции

4. Не выявлено других причин

III. ВИЧ-ассоциированная деменция (ВАД)

1. Выраженное приобретенное КР с вовлечением как минимум 2-х доменов (обычно нарушения в нескольких доменах, особенно усвоение новой информации, замедление информационных процессов, нарушение внимания/концентрации). КР д.б. исследованы нейропсихологическими тестами и показывать ≥2 SD (стандартное отклонение) ниже средне-демографического нормативного показателя по крайней мере в 2-х когнитивных областях (доменах):

— Внимание/рабочая память;

— Вербальность/язык;

— Абстракция/исполнение;

— Сложные перцептивные моторные навыки;

— Память, включая обучение и отдачу;

— Простые моторные навыки или сенсорные способности восприятия

2. КР реализуются в значительном нарушении повседневной активности (работа, домашняя жизнь, социальная активность)

3. КР не отвечают критериям делирия или деменции

4. Не выявлено других причин

Методы повышения приверженности АРТ и наблюдению

ВИЧ-инфекция – это хроническое заболевание, требующее пожизненного лечения, в процессе которого практически неизбежно наступает усталость. Высокая приверженность лечению – это не результат, а процесс, требующий постоянной работы как со стороны пациента, так и со стороны лиц, оказывающих медицинскую помощь, психологическое сопровождение, а также другие виды помощи. В таблице 13 перечислены основные практические методы преодоления барьеров приверженности [294], в таблице 14 - стратегии, направленные на формирование, поддержание и коррекцию приверженности лечению [294].

Таблица 13. Практические методы преодоления барьеров приверженности АРТ

Барьеры	Методы с доказанной эффективностью в рандомизированных исследованиях
Забывчивость	СМС, напоминающие устройства
Путешествия	Органайзеры для таблеток
Токсичность	Схемы АРТ с низкой токсичностью
Расстояние до клиники	Децентрализация, снижение частоты визитов
Депрессия	Психологический скрининг и коррекция
Аддикции	Консультирование
Вкус	Коррекция вкусовых качеств детских форм
Лекарственная нагрузка	Фиксированные комбинации доз, режимы в 1 таблетке

Методы повышения приверженности лекарственной терапии, медицинскому сопровождению и модификации образа жизни в зависимости уровня исследованной приверженности – см. раздел XIX. Приложение Г2. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях.

Таблица 14. Стратегии, направленные на привлечение и удержание под наблюдением, на повышение приверженности АРТ [294]

Стратегия	Примеры
Обеспечить доступную, надежную мультидисциплинарную помощь, атмосферу принятия	• Врачи, медицинские сестры, социальные работники, фармацевты, медицинские психологи
Усилить мероприятия по раннему взятию под наблюдение и удержанию под наблюдением	• Стимулировать участие мультидисциплинарной команды в привлечении к наблюдению и удержанию под наблюдением
Оценить знания пациента о ВИЧ- инфекции, профилактике и лечении и на основе этой оценки предоставить информацию	• Учитывая текущую базу знаний пациента, предоставить информацию о течении у него ВИЧ-инфекции, включая вирусную нагрузку и уровень CD4, об ожидаемых клинических исходах, а также терапевтических и эпидемиологических последствиях низкой приверженности и о важности находиться под наблюдением
Выявлять потенциальные барьеры приверженности и навыки приема АРВП - как до начала АРТ, так и на постоянной основе	• Оценить когнитивные способности и нарушения • Оценить поведенческие и психосоциальные проблемы, включая депрессию, психические заболевания, уровень социальной поддержки, характер потребления алкоголя и использование в настоящее время запрещенных препаратов, разглашение пациентом его ВИЧ-статуса и степень стигматизации • Выявить и устранить проблемы языка и грамотности • Оценить отношение к АРТ и ожидания пациента от лечения (например, влияние на здоровье, побочные эффекты, последствия низкой приверженности) • Оценить проблемы с приемом лекарств и возможные проблемы с приверженностью (например, трудности с выполнением предыдущих назначений, побочные действия при приеме других лекарств, успехи и проблемы при лечении других болезней и состояний, необходимость напоминающих устройств и органайзеров) • Оценить организационные проблемы, включая отсутствие постоянного жилья и дохода, непредсказуемый распорядок дня, отсутствие непрерывного доступа к лекарствам, транспортные проблемы
Предоставлять необходимые ресурсы	• Предоставить лечение или направить пациента для лечения психических заболеваний и зависимостей • Обеспечить бесперебойную выдачу АРВП • Предоставить ресурсы для решения жилищных, транспортных и продовольственных проблем
Вовлечь пациента в выбор режима АРТ	• Обсудить потенциальные НЯ, дозировки, частоту приема, лекарственную нагрузку, условия хранения АРВП, пищевые ограничения и последствия несоблюдения режима приема АРВП • Оценить повседневную активность и адаптировать режим АРТ к образу жизни пациента • Выберите АРВП с высоким барьером резистентности, если предвидите низкую приверженность • Обсудите влияние наркотиков на возможность соблюдать приверженность лечению
Оценивать приверженность при каждом визите	• Контролировать ВН как важный биологический маркер приверженности • Использовать простые шкалы для самооценки поведенческих особенностей и приверженности • Использовать структурированный подход, который нормализует или поддерживает высокую приверженность и минимизирует социальные проблемы • Убедиться, что другие члены мультидисциплинарной команды также оценивают и поддерживают приверженность лечению
Использовать позитивное подкрепление для улучшения достигнутого успеха	• Информировать пациентов о низких или неопределяемых уровнях ВН и увеличении CD4 клеток • Благодарить пациентов за выполнение назначений
Определить причины снижения приверженности и возможные пути для ее повышения	• Неспособность пациента понять режим дозирования • Сложность режима АРТ (много таблеток, крупные, сложное дозирование, пищевые ограничения, полипрагмазия) • Отвращение к таблеткам или усталость от их приема • Побочные эффекты • Непонимание лекарственной устойчивости и ее связи с приверженностью • Пациенту не объяснили, как принимать препараты, или он не в состоянии выполнить назначения • Депрессия, прием наркотиков и алкоголя, бездомность, нищета • Стигматизация в отношении приема лекарств или выполнении назначений, связанных с ВИЧ • Неразглашение ВИЧ-статуса, ведущее к пропуску приема АРВП, несвоевременному получению препаратов, невыполнению назначений
Выбрать методы повышения приверженности из числа доступных и эффективных	• Использовать дополнительные инструменты, повышающие соблюдение режима АРТ, в дополнение к образованию и консультированию (например, текстовые СМС-сообщения, таблетницы, таймеры) • Использовать ресурсы сообщества для поддержания приверженности (например, патронажные медсестры, социальные работники, члены семьи, равные консультанты, транспортное сопровождение) • Использовать программы помощи пациентам (например, со стороны неправительственных организаций) • Использовать мотивационные беседы • Обсудить положительную клиническую динамику, наступившую в результате высокой приверженности • Шире использовать возможности для привлечения пациентов к диспансерному наблюдению и удержанию под наблюдением (звонки-напоминания, гибкий график приема пациентов, свободный доступ, повышение удовлетворенности пациентов)
Систематический мониторинг удержания под наблюдением	• Регистрировать все визиты и отслеживать пропущенные визиты

3. Профилактика вторичных инфекций у ВИЧ-инфицированных детей

Рекомендовано всем ВИЧ-инфицированным пациентам проводить профилактику первого эпизода оппортунистических инфекций в соответствии с табл. 15 (С5) [101]

Таблица 15. Профилактика первого эпизода оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных детей [101]

Заболевание	Критерии назначения и отмены	Предпочтительные препараты	Альтернативные препараты
Пневмоцистная пневмония	Назначение: · Дети 1-12 месяцев, ВИЧ(+) или с неопределенным ВИЧ-статусом · ВИЧ(+) дети 1-5 лет: CD4 <500/мкл или <15% · ВИЧ(+) дети 6-12 лет: CD4 <200/мкл или <15% Отмена: · Не отменять ВИЧ(+) детям < 1 года · После ≥ 6 мес. АРТ и CD4 в теч. > 3 мес.: 1-6 лет - ≥15% или ≥ 500.; ≥ 6 лет - ≥15% или ≥200	· #Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм]**: TMP 2,5-5 мг/кг и SMX 12,5-25 мг/кг х 2 РС, TMP не более 320 мг в день и SMX не более 1600 мг в день. Варианты назначения: ежедневно или 2-3 дня в неделю в последовательные или альтернативные дни · Можно: 1 раз в день из расчёта по TMP 5-10 мг/кг х 1 РС ежедневно	· #Дапсон**: детям > 1 месяца – 2 мг/кг х 1 РС (не более 100 мг) или 4 мг/кг (не более 200 мг) х 1 раз в неделю
Туберкулез (см. соответствующие российские рекомендации)	Назначение: · Внутрикожная проба с туберкулезным антигеном (Р.Манту): р>5 мм или (+) тест IGRA · Вираж туб.проб · Тесный контакт с больным · Отсутствие активного туберкулеза Отмена При тяжелых нежелательных реакциях	· #Изониазид 10-15 мг/кг (не более 300мг) перорально ежедневно 9 месяцев Добавочная профилактика м.б. назначена детям, получающим грудное вскармливание, при дефиците белка в диете, при расстройствах питания, при продвинутых стадиях ВИЧ-инфекции, при беременности: пиридоксин 1-2 мг/кг х 1 РС (не более 25-50 мг в день)	· #Изониазид: 20-30мг/кг (не более 900мг) перорально 2 раза в неделю 9 месяцев · Изониазид 10-15 мг/кг (не более 300 мг в сутки) плюс рифампицин 10-20 мг/кг (не более 600 мг в сутки) 3-4 месяца · #Рифампицин 10-20 мг/кг (не более 600 мг) в сутки 4-6 месяцев
Плановая вакцинация	· Дети с перинатальным контактом по ВИЧ · ВИЧ(+) дети	Согласно национальному календарю	-
Токсоплазмоз	Назначение: · Выявление антител к токсоплазме класса IgG у детей с CD4: < 6 лет - < 15%, ≥ 6 лет - < 100 Отмена: · Не отменять у детей < 1 года · После ≥ 6 мес. АРТ плюс CD4 > 3 месяцев: дети >1< 6 лет - ≥ 15%, ≥ 6 лет - > 200 Возобновление: · Дети >1< 6 лет: CD4<15% Дети ≥ 6 лет: CD4 < 200	· # Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм] 150/750 мг/м2 ПТ х 1 РС. Варианты назначения: ежедневно или 3 раза в неделю в последовательные или альтернативные дни # Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм] 75/375 мг/м2 ПТ х 2 РС. Варианты назначения: ежедневно или 3 раза в неделю в последовательные или альтернативные дни	#Дапсон: детям > 1 месяца 2мг/кг или 15 мг/м2 ПТ (не более 25 мг) х 1 РС плюс #кальция фолинат 5 мг 1 раз в 3 дня
ЦМВ-инфекция	Назначение: · АТ к ЦМВ + тяжелый ИД (CD4<50 у детей ≥ 6 лет; <5% у детей < 6 лет) Отмена: CD4> 100 у детей ≥ 6 лет; >10% у детей < 6 лет	· Подростки, которые могут получать взрослые дозы: #валганцикловир 900 мг х 1РС с едой · Дети 4 мес-16 лет: раствор #валганцикловира 50 мг/мл: 7 х ППТ х Клиренс креатинина = кол-во мг (не более 900 мг/сутки) х 1 РС с пищей	-

Всем пациентам с ВИЧ-инфекцией рекомендована профилактика гриппа А и В (С5) [101] в следующем режиме:

o Назначение и отмена доконтактной профилактики - детям с 3 и 4 ИК по эпидемиологическим показаниям

o Назначение постконтактной профилактики:

· Детям с 3 и 4 ИК

· Детям с 1 и 2 ИК, если невозможна вакцинация

o Препараты

· #Осельтамивир**: > 3 мес < 1г: 3 мг/кг х 1 РС (# для детей в возрасте младше 1 года) [409]; ≥ 1г – 12 лет: ≤ 15 кг – 30 мг х 1РС, >15-23 кг – 45 мг х 1РС, >23 – 40 кг – 60 мг х 1РС, >40 кг – 75 мг х 1РС; > 13 лет: 75 мг х 1РС

· Занамивир: ≥ 5 лет – 10 мг (2 ингаляции) х 1РС

o Начать в течение 48 часов после контакта

o Продолжать 7 дней после домашнего контакта, 14 дней после контакта в коллективе

o Если после контакта введена вакцина, химиопрофилактику продолжать 2 недели после вакцинации.

Рекомендовано всем ВИЧ-инфицированным пациентам проводить профилактику рецидива оппортунистических инфекций в соответствии с табл. 16 [101] (С5).

Таблица 16. Профилактика рецидива оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных детей [101]

Заболевание	Критерии назначения и отмены	Предпочтительные препараты	Альтернативные препараты
Криптококкоз	Назначение: · Документированное заболевание Отмена – если соблюдены все критерии: · Возраст ≥ 6 лет · плюс отсутствие симптомов через 12 и более месяцев вторичной профилактики · плюс CD4 ≥ 100 и ВН на фоне АРТ ниже уровня определения в течение > 3 мес. Возобновление: · CD4 < 100 Вторичная профилактика также является поддерживающей терапией или супрессивной терапией.	· Флуконазол** 6 мг/кг (не более 200 мг) х 1 РС ежедневно
Пневмоцистная пневмония	Назначение: · После перенесенного заболевания Отмена и возобновление: · Как и при первичной профилактике	· #Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм]**: TMP 2,5-5 мг/кг и SMX 12,5-25 мг/кг х 2 РС. TMP не более 320 мг в день и SMX не более 1600 мг в день. Варианты назначения: ежедневно или 2-3 дня в неделю в последовательные или альтернативные дни · Можно: 1 раз в день из расчёта по TMP 5-10 мг/кг х 1 РС ежедневно	· #Дапсон**: детям > 1 месяца – 2 мг/кг х 1 РС (не более 100 мг) или 4 мг/кг (не более 200 мг) х 1 раз в неделю
Токсоплазмоз (супрессивная терапия)	Назначение: · После перенесенного токсоплазменного энцефалита (ТЭ) Отмена – если соблюдены все критерии: · АРТ в течение ≥ 6 мес. · плюс закончен курс лечения ТЭ · плюс отсутствуют симптомы ТЭ · плюс CD4 в течение ≥ 6 мес.: дети 1 < 6 лет – ≥ 15%; дети ≥ 6 лет – >200 Возобновление: · Дети 1 < 6 лет: CD4 < 15% · Дети ≥ 6 лет: CD4 < 200		· #Клиндамицин 7-10 мг/кг х 3 РС плюс #кальция фолинат 5мг х 1 раз в 3 дня · #Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм] 150/750 мг/м2 ПТ х 1 РС плюс #Кальция фолинат 5 мг 1 раз в 3 дня
Цитомегало-вирусная инфекция	Назначение: · После перенесенного заболевания в виде диссеминированных форм, ретинита, неврологических форм, рецидива поражения ЖКТ Отмена – если соблюдены все критерии: · АРТ ≥ 6 мес. · плюс проведена консультация врача-офтальмолога (при ретините) · плюс CD4 в теч. > 6 месяцев: < 6 лет - ≥ 15%, ≥ 6 лет – > 100 При наличии ретинита – рутинное наблюдение врачом-офтальмологом каждые 3-6 мес. Возобновление: · CD4 у детей < 6 лет - < 15%, ≥ 6 лет - < 100	· #Ганцикловир 5 мг/кг в/в ежедневно · #Валганцикловир: дети, которые могут принимать дозы взрослых, - 900 мг х 1 РС с пищей; дети 4 мес.-16 лет – раствор 50 мг/мл из расчета 7 х ППТ х Клиренс креатинина = кол-во мг (не более 900 мг/сутки) х 1 РС с пищей	-

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Медицинская реабилитация - комплекс мероприятий медицинского и психологического характера, направленных на полное или частичное восстановление нарушенных и (или) компенсацию утраченных функций пораженного органа либо системы организма, поддержание функций организма в процессе завершения остро развившегося патологического процесса или обострения хронического патологического процесса в организме, а также на предупреждение, раннюю диагностику и коррекцию возможных нарушений функций поврежденных органов либо систем организма, предупреждение и снижение степени возможной инвалидности, улучшение качества жизни, сохранение работоспособности пациента и его социальную интеграцию в общество [304].

Медицинская реабилитация осуществляется в медицинских организациях и включает в себя комплексное применение природных лечебных факторов, лекарственной, немедикаментозной терапии и других методов [304]

Принцип медицинской реабилитации – комплексная реализация пациент-центрированного, проблемно-ориентированного и мультидисциплинарного подхода [305].

Рекомендуется специалистам медицинской организации, ответственной за наблюдение ВИЧ-инфицированного ребенка, при выявлении патологических состояний направлять детей к специалистам соответствующего профиля для решения вопроса о проведении медицинской реабилитации, которая осуществляется на общих основаниях [406, 407] (В3).

Комментарий. У ВИЧ-инфицированных детей с высокой частотой выявляются патологические состояния, обусловленные ВИЧ-инфекцией – нейротропностью вируса иммунодефицита человека, длительным течением заболевания, хронической активацией иммунной системы, поздним началом антиретровирусной терапии, длительным применением препаратов с неблагоприятным метаболическим профилем, а также сопутствующими заболеваниями и состояниями. В патологический процесс при ВИЧ-инфекции вовлекаются все органы и системы и в первую очередь – центральная нервная, сердечно-сосудистая и дыхательная системы. В раннем детском возрасте ВИЧ-энцефалопатия проявляется задержкой психомоторного развития; у подростков на первый план выходят когнитивные расстройства (нарушения памяти, внимания, мышления), нарушения поведения и психические расстройства [306,407]. Указанные патологические состояния приводят к нарушению формирования и поддержания медикаментозной приверженности у ребенка, снижению эффективности антиретровирусной терапии, развитию иммунного дефицита, прогрессированию ВИЧ-инфекции с наступлением неблагоприятного исхода.

Для проведения санаторно-курортного лечения у ВИЧ-инфицированных детей следует осуществлять отбор на общих основаниях [1]. ВИЧ-инфекция у ребенка не является прямым показанием для проведения санаторно-курортного лечения, однако, учитывая ее мультиморбидный характер, санаторно-курортное лечение призвано оказывать благоприятное воздействие на течение ВИЧ-инфекции и коморбидных заболеваний/состояний, способствовать интеграции детей в социальную среду, положительно влиять на приверженность наблюдению и лечению.

[1] Приложение N 3 к Приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 28 сентября 2020г. № 1029н «Об утверждении перечней медицинских показаний и противопоказаний для санаторно-курортного лечения».

Госпитализация

Организация оказания медицинской помощи

Первичная специализированная медико-санитарная помощь детям оказывается врачами-инфекционистами и/или врачами педиатрами центра СПИД на основе взаимодействия с врачами-педиатрами первичного звена здравоохранения.

Специализированная медицинская помощь при ВИЧ-инфекции в стационарных условиях детям с ВИЧ-инфекцией и детям, рожденным от ВИЧ-инфицированных матерей, оказывается в стационаре акушерско-гинекологического, педиатрического профилей, а также в стационаре медицинской организации, оказывающей специализированную медицинскую помощь по профилю «инфекционные болезни» на выделенных для этих целей койках.

Показаниями к оказанию специализированной медицинской помощи по профилю «инфекционные болезни» (госпитализации пациента) при ВИЧ-инфекции являются:

— необходимость диагностики и лечения вторичных заболеваний, в случае невозможности лечения в амбулаторных условиях, в том числе требующих изоляции больного (за исключением туберкулеза, гематологических и онкологических заболеваний) – стадии 2В, 4Б, 4В (фаза прогрессирования), 5;

— назначение или коррекция схемы АРТ при тяжелой иммуносупрессии с высоким риском развития тяжелого «воспалительного синдрома восстановления иммунной системы»);

— необходимость проведения исследований, которые не могут быть осуществлены в амбулаторных условиях, в том числе инструментальных (инвазивных, лучевых) при установлении стадии ВИЧ-инфекции;

— проведение дифференциальной диагностики вторичных и соматических заболеваний, организация медико-социальной экспертизы;

— состояния, требующие медицинской помощи в связи с развитием тяжелых нежелательных явлений на фоне приема АРТ;

— необходимость контроля и повышения приверженности наблюдению и лечению, с проведением комплексной оценки и коррекции поражений ЦНС и психосоциальной сферы, в том числе нейровизуальных диагностических исследований, клинико-психологического нейропсихологического и социального обследования; разработки и осуществления комплексных реабилитационных мероприятий, направленных на психокоррекцию когнитивных параметров, поведенческих нарушений, социализацию детей и подростков;

— наличие иных, в том числе социальных показаний (дети, оставшиеся без попечения родителей до оформления в дом ребенка, беременные женщины с целью обеспечения приверженности трехэтапной профилактике и др.).

Детям с ВИЧ-инфекцией специализированная медицинская помощь, связанная с манифестацией ВИЧ-инфекции (при вторичных заболеваниях), оказывается в стационарных условиях врачами-инфекционистами во взаимодействии с врачами-педиатрами на основе клинических рекомендаций (протоколов лечения), а также с учетом стандартов и порядков медицинской помощи.

Показаниями к выписке пациента являются выполнение задач, поставленных при госпитализации, либо обоснованное решение о нецелесообразности дальнейшего пребывания в условиях стационара:

1. достижение ремиссии или стабилизации течения ВИЧ-инфекции;

2. завершение дифференциальной диагностики и определение тактики лечения либо излечение вторичного/сопутствующего заболевания;

3. купирование нежелательных явлений, связанных с АРТ;

4. выполнение курса мероприятий, направленных на психокоррекцию когнитивных и поведенческих нарушений и социализацию с формированием рекомендаций по дальнейшей маршрутизации пациента;

5. завершение проведения запланированной медико-социальной экспертизы;

6. решение о нецелесообразности дальнейшего пребывания в стационарных условиях, принятое врачебной комиссией.

Профилактика

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

1. Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку

Профилактика ВИЧ-инфекции у детей подразумевает, в первую очередь, соблюдение протокола ППМР, а также всего комплекса противоэпидемических мероприятий, предусмотренных санитарными правилами и законодательством Российской Федерации [1,259–261].

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку – комплексная задача, решение которой зависит от успешного выполнения следующих этапов:

— первичной профилактики ВИЧ-инфекции у женщин репродуктивного возраста;

— раннего выявления ВИЧ-инфекции у женщин детородного возраста;

— назначения АРТ ВИЧ-инфицированным женщинам, планирующим беременность;

— назначения АРТ всем ВИЧ-инфицированным беременным;

— выбора способа родоразрешения в зависимости от показателей ВН у женщины перед родами;

— назначения АРТ в родах;

— назначения АРТ ребенку;

— отказа от грудного вскармливания;

— консультирования матери на всем протяжении беременности, во время родов и после рождения ребенка по вопросам профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку.

Рекомендуется всем новорожденным с перинатальным контактом по ВИЧ назначать антиретровирусные препараты для снижения риска перинатальной передачи ВИЧ [318, 408] (А1).

Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение беременных женщин, проводить химиопрофилактику перинатальной передачи ВИЧ новорожденному при наличии:

o ВИЧ-инфекции у матери [267–271,408] (А1);

o положительного результата экспресс тестирования на ВИЧ-инфекцию у матери [267–271,408] (А1);

o эпидемиологических показаний [264,265] (С5).

Комментарий: Химиопрофилактика передачи ВИЧ от матери ребенку осуществляется путем назначения АРВП женщине в период беременности и родов, а также новорожденному. В исключительных случаях (если женщина, вопреки рекомендациям, не отказывается от грудного вскармливания ребенка) эти препараты назначают с профилактической целью матери и/или ребенку в период грудного вскармливания.

Эпидемиологическими показаниями являются:

— парентеральное употребление матерью наркотиков во время беременности,

— регулярные незащищенные половые контакты с ВИЧ-позитивным половым партнером, у которого определяемый или неизвестный уровень ВН ВИЧ.

Рекомендуется начинать прием АРВП у новорожденных как можно быстрее после рождения, в пределах первых 4-6 часов [230,307,318-322,360,368] (В2).

Комментарий: Если с момента последнего возможного риска заражения ребенка (после родов или после последнего вскармливания грудным молоком) прошло более 72 часов (3-х дней), назначение химиопрофилактики нецелесообразно ввиду ее неэффективности [369], так как через 24 часа после внедрения ВИЧ в организм начинается его активная репликация в клетках [320].

Период пребывания родильницы с положительным результатом экспресс-тестирования на ВИЧ и её новорождённого ребёнка в родильном доме рекомендовано продлевать до получения подтверждающих результатов обследования на ВИЧ-инфекцию с целью определения дальнейшей тактики ведения [1, 310,311, 312] (В3).

Пересчет дозы АРВП у новорожденного следует производить не реже 1 раза в 10 дней.

Схема АРТ для новорожденных должна определяться с учетом факторов матери и ребенка, влияющих на риск перинатальной передачи ВИЧ

Рекомендуется назначить новорожденному профилактическую схему АРТ в виде монотерапии зидовудином** на срок 4 недели при низком риске перинатального инфицирования [190,230,262,263,272,281,307-309] (A1), см. таблицу 5.

Таблица 5. Дозирование #зидовудина** при проведении химиопрофилактики по схеме монотерапии (пероральное или внутривенное введение) (230, 307)

Гестационный возраст ребенка, недель	Разовая доза		Количество приемов в сутки
пероральный раствор	раствор для внутривенного введения
>35	4 мг/кг	3 мг/кг	2
≥30<35	Первые 2 недели жизни:
	2 мг/кг	1,5 мг/кг	2
	Старше 2 недель:
	3 мг/кг	2,3 мг/кг	2
< 30	2 мг/кг	1,5 мг/кг	2

Комментарии. Критерии низкого риска передачи ВИЧ от матери ребенку:

— получение матерью АРТ во время беременности;

— вирусная супрессия у ВИЧ-инфицированной матери к 36 недели беременности и/или в течение 4 недель перед родами менее 50 копий/мл.

Дозирование зидовудина** приведено на основании результатов многолетнего исследования фармакокинетики, эффективности и безопасности зидовудина** у новорожденных, в том числе недоношенных, детей [190,230,281,307,354-358].

Рекомендуется назначить новорожденным с высоким риском перинатального заражения ВИЧ предполагаемую терапию ВИЧ, включающую 3 АРВП - зидовудин** + #ламивудин** + невирапин**, если выявлен высокий риск ВИЧ-инфекции у ребенка, на срок 6 недель, см. таблицы 6, 7 [262–266,272,307-309] (А1).

Комментарий. Критерии высокого риска передачи ВИЧ от матери ребенку:

— мать не получала АРТ во время беременности;

— мать получала АРТ во время беременности, но не достигнута вирусная супрессия (РНК ВИЧ <50 копий/мл) к 36 недели беременности и/или в течение 4 недель до родов, или данное обследование у матери не проведено или проведено не полностью;

— наличие у матери острой ВИЧ-инфекции во время беременности или во время грудного вскармливания;

— наличие ВИЧ-инфекции у кормящей матери;

— выявлен положительный экспресс-тест у матери во время родов (прием препаратов может быть в дальнейшем прекращен, если наличие ВИЧ-инфекции не будет подтверждено стандартным методом);

Одним из факторов, обеспечивших очень низкие показатели ПМР (< 1%), является высокая частота назначения комбинированной АРТ новорожденным с высоким риском ВИЧ-инфекции, в т.ч. недоношенным [273]. Предполагаемая терапия ВИЧ является, с одной стороны, началом АРТ у тех детей, у которых в дальнейшем подтверждается ВИЧ-инфекция, и с другой стороны она выполняет роль эффективной постконтактной профилактики у детей с высоким риском ВИЧ-инфекции, предотвращая заражение ребенка ВИЧ-инфекцией, поскольку известно, что большинство случаев передачи ВИЧ от матери ребенку происходит перед родами и в родах; грудное вскармливание значительно увеличивает вероятность заражения ребенка (на 16-30%).

У ВИЧ-инфицированных детей, начавших АРТ в первые часы после рождения, выявлено снижение размеров вирусных резервуаров, заболевание протекает благоприятнее, снижается риск поражения центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, и удается достичь функционального излечения [321,322].

Зидовудин**, #ламивудин** и невирапин** наиболее хорошо изучены и рекомендуются к применению в составе предполагаемой терапии у новорожденных, включая недоношенных детей, с высоким риском ВИЧ-инфекции.

Дозирование АРВП приведено на основании результатов многолетнего исследования фармакокинетики, эффективности и безопасности у новорожденных, в том числе недоношенных, детей #ламивудина** [190,230,281,307,341-346,357-362]; зидовудина** [190,230,281,307,346,354-362]; невирапина** [190,230,281,307, 357-365].

Если ребенка прикладывали к груди или кормили молоком ВИЧ-инфицированной женщины, рекомендуется начать профилактику в течение первых 6 часов после отлучения от груди. При этом рекомендуется в кратчайшие сроки провести обследование ребенка на нуклеиновые кислоты ВИЧ (количественное определение РНК вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) в плазме крови методом ПЦР; Определение ДНК вируса иммунодефицита человека методом ПЦР, качественное исследование) и продолжать профилактику только при получении отрицательных результатов обследования. При получении двух положительных результатов решить вопрос о начале АРТ у ребенка.

#Абакавир** не рекомендуется как часть схемы предполагаемой терапии ВИЧ в рутинном порядке, но может быть использован в особых ситуациях [307-309] (C5).

Комментарий: в ситуациях, когда зидовудин** недоступен или у младенца имеется связанная с зидовудином** токсичность, абакавир** можно рассматривать как альтернативу зидовудину**. Эту замену следует рассматривать, когда может существовать повышенный риск токсичности зидовудина**, например, у детей раннего возраста с анемией или нейтропенией. В России абакавир** не одобрен для использования у детей младше 3 месяцев. Накоплено достаточное количество данных о безопасности #абакавира** у новорожденных и детей в возрасте до 3х месяцев [190,230,281,307,347-353]. ВОЗ одобрила применение #абакавира** у доношенных детей младше 1 месяца в дозе 2 мг/кг (разовая доза) с приемом два раза в сутки. До применения #абакавира** должен быть подтвержден отрицательный результат тестирования на аллель HLA-B5701 – определения антигена HLA-B27 методом проточной цитофлуориметрии (308,309).

Таблица 6. Дозирование #зидовудина**, #ламивудина** и #невирапина** у детей при проведении курса предполагаемой терапии (комбинированная АРТ)¹(230,307)

Гестационный возраст ребенка, недель	Разовая доза	Суточная доза
#Зидовудин (раствор для приема внутрь 10 мг/мл), прием 2РС. С рождения. Курс 6 недель. Независимо от приема пищи**
≥ 35 недель	4 мг/кг	8 мг/кг
≥ 30 недель < 35 недель	С рождения до возраста 2 недели:
	2 мг/кг	4 мг/кг
	С 2 недель до 6 недель:
	3 мг/кг	6 мг/кг
< 30 недель	С рождения до 4 недель:
	2 мг/кг	4 мг/кг
	С 4 недель до 6 недель:
	3 мг/кг	6 мг/кг

#Ламивудин (раствор для приема внутрь, 10 мг/мл), прием 2РС. С рождения. Курс 6 недель. Независимо от приема пищи**
≥ 32 недель	С рождения до возраста 4 недели:
	2 мг/кг	4 мг/кг
	С 4 недель до 6 недель:
	4 мг/кг	8 мг/кг
#Невирапин** (суспензия для перорального применения, 10 мг/мл), 2 РС. С рождения. Курс 6 недель. Независимо от приема пищи
≥ 37 недель	С рождения до 4 недель:
	6 мг/кг	12 мг/кг
	С 4 недель до 6 недель:
	200 мг/м2	400 мг/м2
≥ 34 недель < 37 недель	С рождения до возраста 1 неделя:
	4 мг/кг	8 мг/кг
	С возраста 1 неделя до возраста 4 недели:
	6 мг/кг	12 мг/кг
	С 4 недель до 6 недель:
	200 мг/м2	400 мг/м2
≥ 32 недель < 34 недель	С рождения до возраста 2 недели:
≥ 32 недель < 34 недель	2 мг/кг	4 мг/кг
	С 2 недель до 4 недель:
	4 мг/кг	8 мг/кг
	С 4 недель до 6 недель:
	6 мг/кг	12 мг/кг
#Абакавир² (Раствор для приема внутрь 20 мг/1 мл) 2 РС. С рождения. Курс 6 недель.**
≥ 37 недель	С рождения до 4 недель:
	2 мг/кг	4 мг/кг
	С 4 недель до 6 недель:
	4 мг/кг	8 мг/кг

Примечания:

¹ эти же дозы АРВП применяются при проведении АРТ у детей младше 4-х недель при получении положительных результатов обследования на НК ВИЧ.

² рекомендации по дозированию были получены с помощью моделирования фармакокинетики.

Таблица 7. Упрощенная схема назначения #зидовудина** 2 раза в сутки с фиксированной разовой дозой¹ (281,307)

Гестационный возраст ребенка, недель	Масса тела ребенка при рождении, кг	Разовая доза	Суточная доза
≥ 35 недель	от 2 до 3	10 мг (1,0 мл)	20 мг (2,0 мл)
	от 3 до 4	15 мг (1,5 мл)	30 мг (3,0 мл)
	от 4 до 5	20 мг (2,0 мл)	40 мг (4,0 мл)

Примечание: ¹ Применяется при возникновении проблем с приверженностью лечению при проведении профилактического курса схемой предполагаемой АРТ.

Рекомендуется у детей с высоким риском ВИЧ-инфекции продолжать курс предполагаемой терапии (3 АВП) в течение 6 недель с целью предотвращения формирования латентных резервуаров ВИЧ и улучшения отдаленных результатов [323,359,370,371] (A2).

Комментарий: Важно провести обследование новорожденного в возрасте 21-28 дней, чтобы до окончания курса принять решение о переходе на терапевтические дозы АРТ (в случае положительного результата обследования на НК ВИЧ методом определения ДНК вируса иммунодефицита человека методом ПЦР, качественное исследование ), либо об окончании курса в возрасте 6 недель (в случае отрицательного результата обследования на НК ВИЧ методом определения ДНК вируса иммунодефицита человека методом ПЦР, качественное исследование).

Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение новорожденных детей, незамедлительно перевести новорожденного на терапевтическую схему АРТ, если в процессе проведения 4х-недельного профилактического курса зидовудином** у него получены положительные результаты обследования на НК ВИЧ [195, 198, 272, 321, 322, 328, 340] (A1).

o #зидовудин** продолжать в назначенной дозе (см. таблицу 6) до возраста 4 недели, а затем перейти на дозы, представленные в таблице 8;

o #ламивудин** назначить в дозе, представленной в таблице 6, до возраста 4 недели, а затем перейти на дозы, представленные в таблице 8;

o #невирапин** назначить в дозе, представленной в таблице 6, до возраста 2 недели, а затем перейти на дозы, представленные в таблице 8.

o возможно произвести замену #невирапина** на лопинавир+ритонавир** у доношенных новорожденных с 14 дней жизни (42 недели гест

Возраст	Предпочтительные		Альтернативные
НИОТ	3-й препарат	НИОТ	3-й препарат
0 < 2 нед	ZDV + #3TC	NVP**	#ABC + #3TC(в особых случаях)	-
≥ 2 нед < 3 мес	#ABC + #3TC	LPV+r**	ZDV + #3TC	NVP**
≥ 3 мес < 2 лет	ABC + 3TC	LPV+r**	ZDV + 3TC	NVP**
≥ 2 < 3 лет	ABC + 3TC	LPV+r RAL	ZDV + 3TC	#ETR**
≥ 3 < 6 лет	ABC + 3TC	LPV+r RAL	ZDV + 3TC Ф-АЗТ + 3TC	#ETR EFV
≥ 6 < 12 лет	ABC + 3TC	RAL BIC+TAF+FTC DTG**	ZDV + 3TC Ф-АЗТ + 3TC	EFV DRV+r ATV+r #ETR (в особых случаях) LPV+r**
≥ 6 < 12 лет	ABC + 3TC	RAL BIC+TAF+FTC DTG**	EVG+COBI+TAF+FTC**
≥ 12 лет	TDF + 3TC TDF + FTC ABC + 3TC**	DTG ATV+r BIC+TAF+FTC	ZDV + 3TC	EFV DRV+r RAL #ETR(в особых случаях) LPV+r
≥ 12 лет	TDF + 3TC TDF + FTC ABC + 3TC**	DTG ATV+r BIC+TAF+FTC	RPV+TDF+FTC EVG+COBI+TAF+FTC