ВИЧ-инфекция у взрослых

Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

1. Характеристика АРВП и схем АРТ представлены в приложении Г1.
 

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, подобрать оптимальную для данного пациента схему АРТ с учетом возможных противопоказаний к назначению отдельных АРВП и факторов риска их применения [3,4,37,97,114,115,116] (2В).

Комментарии: для выявления возможных противопоказаний к назначению конкретного АРВП перед его назначением следует внимательно изучить прилагаемую инструкцию. Следует обратить внимание на анамнез жизни и болезни, провести тщательное физикальное обследование и необходимые лабораторные и инструментальные исследования.
 

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, провести следующие диагностические мероприятия для принятия решения о выборе АРВП:

- исследование уровня креатинина в крови (расчет скорости клубочковой фильтрации) – при выборе TDF** [37,48,49,50,117] (2В);

- Выявление аллели 5701 локуса В главного комплекса гистосовместимости человека (HLA B*5701) – при выборе ABC** [37,118,119] (2В);

- исследование уровня общего гемоглобина и нейтрофилов – при выборе ZDV**, Ф-АЗТ** [37,120,121] (2А);

- исследование CD4+лимфоцитов – при выборе, NVP**, RPV [37,122,123] (5С);

- исследование уровня определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови – при выборе ABC**, NVP**; EFV** [37,124] (5С);

- исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови– при выборе ATV**, ATV/r [37,125] (4С);

- анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический – при выборе ИП и EFV** [37,126] (4С);

- выявление остеопении или ее высокого риска – при выборе TDF** [37,48,49,50] (5С).
 

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при назначении АРТ первого ряда (стартовой АРТ) использовать менее токсичные и наиболее удобные схемы лечения в виде комбинированных препаратов с фиксированными дозами [37,127] (2В).
   

• Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, включать в стартовую схему препараты ННИОТ первого поколения АРТ без предварительного проведения теста на резистентность в случаях, когда имеется высокий риск резистентности к ННИОТ [37,96,104,128,129] (2В).
   

• Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, использовать некоторые АРВП и сочетания АРВП, имеющие повышенный риск неблагоприятных последствий [130] (5С).

Комментарии: к неблагоприятным последствиям относят низкую эффективность АРТ, формирование устойчивых к АРВП штаммов ВИЧ, общую токсичность, тератогенность, гепатотоксичность, снижение концентрации АРВП и другие (Таблица 1).

Таблица 1. Антиретровирусные препараты (по АТХ-классификации: противовирусные препараты системного действия) и их сочетания, не рекомендуемые для проведения АРТ [37].

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, назначать в первую очередь препараты предпочтительных схем АРТ (таблица 2), при невозможности их назначения – альтернативные схемы и схемы, применяемые в особых случаях [5,9,10,11,37,109-112,131-139,140-143] (2А).

Таблица 2. Схемы АРТ первого ряда для взрослых по предпочтительности АРВП

• Рекомендуется предпочтительно использовать АРВП в составе фиксированных комбинаций доз (ФКД) для повышения приверженности терапии, удобства приема (см. приложение А3.6) [127] (2В).
   

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при назначении АРТ первого ряда (стартовой АРТ) использовать предпочтительные схемы АРТ:

- тенофовир** в сочетании с ламивудином** плюс эфавиренз** в т.ч. в составе ФКД (TDF/3TC/EFV) [37,109,110,111,112] (5С), тенофовир** в сочетании с эмтрицитабином** в т.ч. в составе ФКД (TDF/FTC) плюс эфавиренз ** [37,109,110,111,112,131,132] (2А);

- тенофовир** в сочетании с ламивудином** плюс долутегравир** [37,133,134,135] (5С) или тенофовир** в сочетании с ламивудином/долутегравир (МНН по ГРЛС: долутегравир+ламивудин) в составе ФКД;

- тенофовир** в сочетании с эмтрицитабином** в т.ч. в составе ФКД (TDF/FTC) плюс долутегравир** [37,133,134,135] (2А);

- тенофовир** в сочетании с ламивудином** плюс ралтегравир** [3,4,5,37,146] (5С);

- тенофовир** в сочетании с эмтрицитабином** в т.ч. в составе ФКД (TDF/FTC) плюс ралтегравир** [3,4,5,37,146] (5С);

- тенофовир** в сочетании с ламивудином** плюс элсульфавирин** [136,137,138] тенофовир** в сочетании с эмтрицитабином** в т.ч. в составе ФКД (TDF/FTC) плюс элсульфавирин** [136, 137, 138] (2В);

- тенофовир/элсульфавирин/эмтрицитабин** (МНН по ГРЛС: тенофовир+ элсульфавирин+эмтрицитабин**) в составе ФКД [138] (5C);

- долутегравир** плюс ламивудин** [138] (5C) или долутегравир/ламивудин (МНН по ГРЛС: долутегравир+ламивудин) в составе ФКД (5С).

Комментарии: Предпочтительный режим долутегравир** плюс ламивудин** или долутегравир/ламивудин (МНН по ГРЛС: долутегравир+ламивудин) в составе ФКД может быть назначен пациентам, у которых:

- HBsAg - отрицательный;

- РНК ВИЧ в крови менее 500 000 коп/мл;

- Отсутствует резистентность к ламивудину** и долутегравиру**.

Предпочтительные схемы могут быть назначены в том числе пациентам с активным туберкулёзом (при назначении долутегравира** у пациентов с туберкулезом, в схему лечения которых входит рифампицин**, требуется увеличение дозы долутегравира** в дозе 50 мг 2 раза в день при совместном применении с рифампицином**) и ХВГВ;
 

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, у пациентов с почечной недостаточностью использовать TDF** с осторожностью: при снижении клиренса креатинина до 30-49 мл/мин необходимо провести коррекцию дозы; при снижении клиренса креатинина ниже 30 мл/мин возможно назначение TDF** только при отсутствии альтернатив, см. табл. 4 [144,145] (2В).

Если режим АРТ не включает бустер (ритонавир** или кобицистат** (в составе Кобицистат+Тенофовира алафенамид+Элвитегравир+Эмтрицитабин**)), TAF** и TDF** имеют одинаковый краткосрочный риск негативного влияния на функцию почек и минеральную плотность костной ткани.
 

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, назначение #EFV** в дозе 400 мг (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) однократно в сутки в составе альтернативной схемы АРТ в связи с его лучшей переносимостью по сравнению с EFV** в дозе 600 мг, меньшим риском прекращения лечения из-за побочных эффектов при сравнимой эффективности по подавлению ВН. #EFV** в дозе 400 мг (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) однократно в сутки, может быть назначен всем, за исключением пациентов с туберкулёзом, получающих противотуберкулезные препараты, и беременных (вследствие недостаточной изученности фармакокинетики редуцированной дозы у пациентов этих групп) [140,141] (2А).
   

• Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, назначать #EFV** в дозе 400 мг (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) или EFV** 600 мг в регионах с высокой (более 10%) распространенностью первичной лекарственной резистентности к ННИОТ во избежание неэффективности проводимой терапии [140,141,146,147] (2А).
   

• Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, пациентам с ВН >100 000 коп/мл назначать схему ABC** + 3TC** (или FTC**) + EFV**, а также RPV/TDF/FTC** (при числе CD4 <200 мкл) в связи с возможным снижением эффективности [3,4,5,37,109,110] (5С).
   

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, назначать альтернативные схемы при невозможности использования предпочтительных схем: абакавир** в сочетании с ламивудином** плюс долутегравир**[37,139] (2В) или абакавир** в сочетании с долутегравир+ламивудин в составе ФКД, тенофовир** в сочетании с ламивудином** плюс #эфавиренз** 400  (применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [37,141] (5C).
   

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при невозможности применения предпочтительных и альтернативных схем использовать АРВП для особых случаев (см. приложение Г1) [3,4,37] (5С):

- НИОТ: препараты тенофовир** или абакавир** или зидовудин** или фосфазид**, или тенофовира алафенамид** (в составе ФКД);

- усиленные ритонавиром** ИП (атазанавир**, дарунавир**, лопинавир**) – применяются третьим препаратом в схеме АРТ в качестве альтернативы препаратам эфавиренз** или атазанавир** без ритонавира** или долутегравир**;

- ННИОТ рилпивирин, доравирин**, или этравирин** - применяется третьим препаратом в схеме АРТ в качестве альтернативы препаратам эфавиренз**, элсульфавирин** или долутегравир **;

- препараты с фиксированной комбинацией доз:

Кобицистат+Тенофовир алафенамид+Элвитегравир+Эмтрицитабин**;

Доравирин+Ламивудин+Тенофовир**,

Биктегравир+ Тенофовира алафенамид +Эмтрицитабин**

Рилпивирин+Тенофовир+Эмтрицитабин**

Комментарии: применение препаратов, указанных в особых случаях, оправдано при следующих обстоятельствах (характеристика особого случая):

- беременность или возможность наступления беременности (имеются исключения);

- нейрокогнитивные расстройства;

- повышенные уровни аминотрансфераз (АЛТ и/или АСТ выше верхней границы нормы более чем в 2,5 раза);

- анемия, нейтропения при невозможности назначить TDF**;

- CD4 <50 кл/мкл;

- повышенный риск остеопении;

- почечная недостаточность с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин (при наличии альтернативы TDF**);

- продолжение ранее начатой АРТ;

- ВИЧ-2;

- недостаточная приверженность к АРТ;

- наличие гепатита В;

- пожилой возраст;

- пациенты с ССЗ и высоким риском их развития;

- нарушение глотания (применение ETR**).

- при старте АРТ TAF** (в составе ФКД) следует рассматривать как препарат первого выбора по сравнению с TDF**, если есть:

высокий риск ХБП (артериальная гипертензия, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, коинфекция ВИЧ/ВГС, низкие значения CD4-клеток, возраст старше 65 лет, курение, использование нефротоксических препаратов);

одновременный прием лекарств с нефротоксическими препаратами [372] (5С).
 

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при старте АРТ схемой, содержащей в составе EFV**, проведение теста на резистентность всем пациентам в регионах с высоким уровнем резистентности (более 10%) для предупреждения первичной неэффективности АРТ [3,4,5,37,129,146,148,149] (5С).
   

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при назначении предпочтительных схем АРТ проведение дополнительных исследований для оценки их безопасности (таблица 3) [3,4,5,37] (3В).
   

Таблица 3. Дополнительные исследования перед назначением АРВП предпочтительных схем для оценки их безопасности

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при назначении долутегравира** женщинам фертильного возраста провести тест на беременность в связи с возможным повышением риска развития дефектов нервной трубки плода (таблица 3) [3,4,5,37] (5С).

Комментарии: препарат DTG** показал высокую эффективность и безопасность при применении во время беременности, но вместе с тем женщины должны быть информированы о возможном повышении риска развития дефектов нервной трубки (при применении долутегравира** с момента зачатия до 8-9 нед беременности).
 

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, у пациентов с заболеваниями почек для оценки их функции провести УЗИ почек, исследование уровня креатинина в крови и исследование уровня мочевины в крови, рассчитать клиренс креатинина, определить уровень белка в моче, исследование уровня глюкозы в крови и исследование уровня глюкозы в моче [3,4,5,37,146] (5С).

Комментарии: Клиренс креатинина можно рассчитать по формулам.

CKD-EPI: СКФ = 141 × мин (СКр)^α × макс (СКр)^-1,209 × 0,993^{возраст}

СКр – креатинин крови в мг/дл;

α: -0,329 (Ж) и -0,411 (М);

женщинам необходимо в конце умножить полученный результат на 1,018.

MDRD: СКФ = 170 х (СКр)^-0,999 × возраст^-0,176 × 0,762 (только для Ж) × остаточный азот мочевины (ммоль/л) ^-0.17 х уровень альбумина сыворотки (г/л)^0,318.

Кокрофта-Голта: СКФ = ((140 — возраст) х массу тела в кг): СКр (мкмоль/л).

Конечный результат мужчины умножают на 1,23, а женщины на 1,05.

Важно знать! Чтобы перевести концентрацию креатинина крови с ммоль/л в мг/дл., необходимо умножить это значение на 0,0113.

При обнаружении белка в моче и/или снижении скорости клубочковой фильтрации <60 мл/ мин следует повторить исследования через 1 мес. При сохраняющихся нарушениях следует осуществлять наблюдение пациента совместно с терапевтом или нефрологом.

Подробная информация о применении АРВП у пациентов с почечной недостаточностью представлена в Приложении Г5.
 

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, перед назначением АРВП альтернативных схем или схем, применяемых в особых случаях, провести дополнительные исследования с целью оценки их безопасности у отдельных категорий пациентов (таблица 4) [3,4,5,37] (5С).

Таблица 4. Дополнительные исследования перед назначением АРВП альтернативных схем и применяемых в особых случаях для оценки их безопасности [3,4,5,37] (5С)

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при назначении режима АРТ, содержащего ИИ или ИП, рекомендовать пациентам соблюдение диеты, исключение курения, регулярные физические упражнения для предотвращения набора веса [3,4,5,37,146] (5С).

Комментарии: в этих случаях рассмотреть возможность выбора препаратов в первую очередь альтернативных схем, а при невозможности – АРВП, назначаемых в особых случаях (таблица 5).
 

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, осуществлять выбор АРВП на индивидуализированной основе, с учётом характеристик препаратов, сопутствующих заболеваний и состояний пациента, данных об эффективности АРВП и их побочных действий [3,4,5,58,146] (5С).

Таблица 5. Выбор АРВП у пациентов, которым не могут быть назначены препараты предпочтительных схем [3,4,5,37,146] (5С)

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, для оценки эффективности АРТ использовать вирусологические, иммунологические и клинические критерии у всех пациентов, получающих АРТ (таблица 6) [3,4,37,148,149] (1А).
   

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, всем пациентам проводить исследование ВН для оценки вирусологической эффективности (кратность и сроки обследования указаны в разделе «Диспансерное наблюдение») [5,6,49,148,149] (1А).

Комментарии: Вирусологическая эффективность - максимальное подавление вирусной репликации является основной целью АРТ, поэтому снижение количества РНК ВИЧ в плазме до неопределяемого уровня является ее важнейшей задачей и показателем вирусологической эффективности. АРТ считается эффективной, если через 1 мес. ВН снижается в 10 и более раз, через 3 мес. терапии - ниже 400 копий/мл, а через 6 мес. - менее 50 копий/мл.
 

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, переход на АРТ второго ряда при повторном (с интервалом не более 4 нед) выявлении определяемых уровней ВН через 6 и более мес. АРТ у пациентов, достигших вирусологической супрессии, при условии соблюдения высокой приверженности приёму АРВП (таблица 6, Приложение Б. Алгоритмы ведения пациентов) [3,4,37,148,149] (5С).

Комментарии: Кратковременное увеличение ВН до уровня 10 копий/мл на фоне острых инфекционных заболеваний и интоксикаций и т.п. не рассматривается в качестве объективного признака вирусологической неудачи и требует контрольного определения не ранее, чем через 1 мес. после купирования состояния.

Таблица 6. Критерии неудачи лечения и тактика ведения

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, различать вирусологические критерии неудачи АРТ [3,4,37,148,149] (1А):

- У начинающих лечение снижение ВН менее чем на 1 lg (в 10 раз) через 1 мес после начала терапии и не достигших вирусологической супрессии менее 200 копий/мл через 6 мес у пациентов, ранее не получавших АРТ;

- У пациентов, получавших АРТ и имевших неопределяемую ВН, появление ВН выше 200 копий/мл в 2-х повторных анализах, выполненных с интервалом 3 нед или более.

Комментарии: Всплески виремии (blip) следует отличать от низкоуровневой виремии (low level viremia) с помощью повторного определения ВН через 3-4 нед.
 

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при вирусологической неудаче у наивных и опытных пациентов выполнить анализ на лекарственную устойчивость и произвести адекватную замену схемы лечения (переход на АРТ следующего ряда) [37,148,150,149] (5С).
   

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, проводить исследование показателей иммунитета для оценки иммунологической эффективности (кратность и сроки обследования указаны в разделе «Диспансерное наблюдение») [37,148,150,149] (5С).

Комментарии: иммунологическая эффективность - восстановление иммунной системы - также является важной задачей АРТ. Этот процесс происходит медленно и существенно зависит от степени иммунодефицита на момент начала АРТ. У пациентов, начинающих лечение на фоне тяжелого иммунодефицита (CD4<200 кл/мкл), восстановление иммунного статуса может происходить в течение недель, месяцев, а иногда и лет.
 

• Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, менять терапию пациентам с недостаточной иммунологической эффективностью АРТ, если достигнут вирусологический эффект (таблица 6) [8,10,37,148,150,149] (5С).

Комментарии: в этой ситуации следует провести анализ причин лейкопении/лимфопении и провести коррекцию:

- при выявлении воздействия препаратов, используемых для лечения сопутствующих заболеваний и состояний - провести их замену или отменить;

- при выявлении побочного действия АРВП - провести их замену;

- провести тщательное обследование с целью выявления вторичных и сопутствующих заболеваний и назначить лечение, избегая назначения препаратов, вызывающих лейкопению/лимфопению;

- обратить внимание на коррекцию факторов риска (вредные привычки, гипертония, дислипидемия и др.).

Кроме того, следует учитывать, что обострение имеющихся у пациента вторичных заболеваний или появление новых в начальный период проведения АРТ может быть проявлением воспалительного синдрома восстановления иммунной системы (ВСВИС). У пациентов с тяжелым иммунодефицитом признаки клинического прогрессирования ВИЧ инфекции в течение первых 3 – 6 мес АРТ обычно не рассматривают как признак ее неэффективности.
 

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, проводить оценку клинической эффективности АРТ при каждой явке на диспансерный осмотр [3,4,37,148,149] (5С).

Комментарии: клинические критерии эффективности лечения – оценка прогрессирования ВИЧ-инфекции и течения вторичных заболеваний – являются наиболее доступными для практического врача и объективными в долгосрочном плане.
 

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при подтверждении вирусологической неэффективности АРТ (вирусологическая неудача) рассмотреть вопрос о смене терапевтической схемы и переходить на препараты второго ряда при неэффективности АРТ первого ряда [3,37,108,146,148,151,152] (2А).

Комментарии: Основной причиной вирусологической неудачи является формирование штаммов ВИЧ, устойчивых к АРВП. Продолжение АРТ в этой ситуации, как правило, имеет низкий клинический эффект, не предотвращает прогрессирование болезни и приводит к формированию множественной резистентности со значительным ограничением терапевтических возможностей в будущем (таблица 8, Приложение Б. Алгоритмы ведения пациентов).
 

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при получении клинико-лабораторных данных, подтверждающих неэффективность проводимой терапии, провести молекулярно-генетическое исследование плазмы крови на наличие мутаций лекарственной резистентности в РНК вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1). [3,37,108,146,148,151,152] (4С)

Комментарии: Исследование резистентности проводится на фоне АРТ, в течение 2-4 нед после прекращения приема всех препаратов схемы (следует учитывать длительный период полувыведения ННИОТ). При ВН от 500 до 1000 копий/мл плазмы мутации могут остаться не выявленными с помощью обычных методов (не высокочувствительных).
 

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, осуществлять выбор АРВП на основании результатов исследования мутаций устойчивости ВИЧ с таким расчётом, чтобы в новой схеме было не менее двух активных препаратов [5,8,37,146,148,154] (5С).

Комментарии: Наличие мутаций резистентности определяется с помощью методов молекулярной диагностики (секвенирование). Наличие мутаций ВИЧ не всегда предполагает развитие резистентности – вторичные мутации не влияют на уровень лекарственной устойчивости. Для большинства АРВП необходимо накопление нескольких первичных мутаций ВИЧ для формирования устойчивости к лечению. Тест на резистентность позволяет не только выявить сформировавшиеся у ВИЧ мутации, но и определить перекрестную устойчивость к другим АРВП и выявить активные препараты (таблица 8, Приложение Б. Алгоритмы ведения пациентов). Исследование устойчивости ВИЧ к АРВП следует проводить на фоне проводимой АРТ или в течение 2-4 нед после прекращения. При ВН <1000 копий/ мл результаты исследования могут быть сомнительными.
 

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при прерывании режима АРТ на основе ННИОТ рассмотреть повторный старт лечения без ННИОТ-содержащих схем, если нет возможности исследования устойчивости вируса к ННИОТ (таблица 7) [3,4,5,37,146,148] (5С).
   

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при невозможности исследовать устойчивость ВИЧ к АРВП назначить два новых НИОТ, которые пациент не получал в схеме первого ряда, и третий препарат из другого класса, чем был в схеме первого ряда (таблица 7) [5,8,105,148,155] (5С).

Комментарии: Характерной особенностью ВИЧ является перекрёстная устойчивость, т.е. нечувствительность к препаратам, с которыми вирус никогда не встречался; она ограничена одним и тем же классом препаратов. Это происходит вследствие того, что для разных препаратов из одной группы (одного класса) первичные мутации являются идентичными. При отсутствии результатов исследования устойчивости молекулярными методами следует заменить оба НИОТ и назначить третий препарат из другого класса. (таблица 7, Приложение Б. Алгоритмы ведения пациентов)

Таблица 7. Выбор препаратов в схемах АРТ второго ряда [37,146]

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при составлении схем АРТ третьего и последующих рядов, когда выбор эффективных препаратов существенно ограничен, выбирать оптимальный режим терапии с учетом индивидуальных особенностей, предшествующего опыта применения АРТ и теста на резистентность. У пациентов с множественной устойчивостью ВИЧ к АРВП оптимальным выбором терапии является включение в схему АРТ препаратов новых классов (ингибиторы проникновения (фостемсавир) (по АТХ-классификации: фостемсавир), ингибиторы рецепторов CCR5 – маравирок** (по АТХ-классификации: Другие противовирусные препараты)). Возможно применение АРВП в составе разрешённых к применению ФКД при условии отсутствия резистентности к лекарственным веществам, включенным в состав препаратов с ФКД      [156,157,158] (5С).
   

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, для оценки безопасности проводимой АРТ проводить регулярные плановые обследования для исключения развития непереносимости, проявления токсичности – ранней и отдалённой, а также межлекарственных взаимодействий (объем необходимых исследований представлен в разделе 5. Профилактика и диспансерное наблюдение) [3,4,37,116,146,159,160,161] (5С).

Комментарии: при возникновении нежелательных явлений (любые отклонения от нормы в состоянии пациента, включая лабораторные) следует провести внеплановые обследования с целью уточнения их связи с течением ВИЧ-инфекции и проводимой терапией.

При развитии непереносимости какого-либо из АРВП необходимо провести корректирующие мероприятия, а при отсутствии эффекта произвести его замену в соответствии со спектром побочных явлений.

При возникновении нежелательных явлений лёгкой и умеренной степени необходимо продолжить АРТ под наблюдением, назначить симптоматическое лечение. При длительном персистировании умеренных или развитии тяжёлых побочных явлений следует отменить АРТ, провести лечение побочного явления и решить вопрос о замене препарата, вызвавшего побочное действие. Продолжение АРТ на фоне развившихся тяжелых нежелательных явлений может угрожать жизни пациента.
 

• Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, снижать терапевтические дозы препаратов за исключением случаев, оговоренных в рекомендациях, чтобы не допустить развитие резистентных штаммов вируса [37,146,162] (5С).
   

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, для профилактики формирования резистентного штамма ВИЧ при отмене ННИОТ использовать поэтапный подход, предусматривающий продление курса НИОТ на 2 нед (битерапия); в качестве альтернативного варианта можно ННИОТ заменить на ИП/r за мес до одномоментной отмены всей схемы АРТ [3,4,162] (5С).

Комментарии: После прекращения приема ННИОТ его молекулы длительно выводятся из организма (до 4 нед), создавая концентрации в зоне низкого селективного давления, что благоприятствует формированию устойчивости ВИЧ ко всей группе ННИОТ (перекрестная резистентность). Учитывая данную особенность препаратов из группы ННИОТ, при необходимости прервать их прием (например, в связи с развитием побочных эффектов, невозможностью сформировать достаточный уровень приверженности к данной схеме) следует отменить ННИОТ и продолжить НИОТ (другие препараты схемы) во избежание формирования устойчивости к ННИОТ.

Если при проведении стартовой (первой линии) терапии достигнуты клиническая, иммунологическая и вирусологическая эффективность лечения, частичное или полное изменение схемы лечения осуществляется в пределах первой линии АРТ.
 

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, расценивать замену препарата(ов) в схеме АРТ или всей схемы АРТ на фоне достигнутой клинической, иммунологической и вирусологической эффективности как оптимизацию лечения [37,163,164] (1А).

Комментарий: изменение эффективной (неопределяемая ВН на фоне высоких показателей CD4 и отсутствия клинической манифестации) и хорошо переносимой АРТ, схема которой составлена с допустимым сочетанием препаратов и не противоречит клиническим рекомендациям, проводится в рамках оптимизации АРТ, показаниями для которой являются:

- большая лекарственная нагрузка (с целью снижения количества таблеток и кратности приема);

- прием препаратов с высокой долговременной токсичностью;

- изменения (в том числе вероятные) состояния пациента, требующие коррекции терапии (беременность, пожилой возраст и др.);

- появление заболеваний, на течение или лечение которых может неблагоприятно влиять проводимая АРТ;

- возможность назначить более экономичный режим АРТ.

В настоящее время для оптимизации АРТ применяют 2 подхода:

- замена отдельных препаратов в схеме (в пределах одного класса или со сменой класса);

- переход на редуцированную схему.

В случае замены отдельных препаратов в схеме следует учитывать предшествующий вирусологический анамнез (вирусологическая неэффективность, резистентность в прошлом) и при необходимости проводить тест на резистентность ВИЧ к АРВП.

Возможным вариантом оптимизации АРТ является её упрощение путем уменьшения количества активных препаратов в схеме терапии (редуцированные схемы АРТ). АРТ может проводиться в виде битерапии – ИП/r** + 3TC** [381] (5С), ИИ+3ТС** или FTC** [381] (5С), DTG/RPV [381,382] (5С).
 

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, в качестве редуцированной схемы АРТ в рамках оптимизации лечения использовать битерапию: DTG**+3TC** или FTC** [381] (5С), DTG/3TC [166] (2B), DTG**+RPV [37] (5C), DTG/RPV [381,382] (5С) , DRV**+r** + 3TC** [37] (5C), CAB (суспензия для внутримышечного введения с пролонгированным высвобождением) + RPV (суспензия для внутримышечного введения с пролонгированным высвобождением) [366,367] (3В).

Комментарии: редуцированные схемы в большей степени показаны для пациентов с непереносимостью НИОТ.

Условием назначения редуцированных схем является наличие у пациента совокупности факторов:

- Неопределяемый уровень ВН в течение не менее 6 мес;

- Отсутствие клинических проявлений вторичных заболеваний в течение последних 6 мес;

- Отсутствие резистентности к ИП, ИИ, ННИОТ, множественной резистентности;

- Иммунитет к ВГВ или сопутствующая вакцинация против ВГВ при отсутствии иммунитета;

- Отсутствие беременности.
 

2. Лечение вторичных и сопутствующих заболеваний при ВИЧ-инфекции.

Терапия и схемы лечения вторичных заболеваний, наиболее часто регистрируемых у ВИЧ-инфицированных больных

Тяжесть состояния пациента может изначально определяться наличием вторичных и сопутствующих заболеваний, лечение которых в большинстве случаев имеет приоритет перед началом АРТ и при лечении больных ВИЧ-инфекцией имеет важную роль.
 

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, помимо АРТ у пациентов с количеством CD4<350 кл/мкл проводить первичную профилактику (превентивное лечение) вторичных (оппортунистических) инфекций после исключения их наличия. [3,4,5,37,170,237] (5С).
   

• Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, применение профилактических схем противотуберкулезных препаратов для первичной профилактики туберкулёза. [3,4,5,37,169,171-173] (2С).

Комментарии: Первичная профилактика туберкулёза проводится согласно действующим нормативным документам (Клинические рекомендации “Туберкулез у взрослых”, 2022г. и «Инструкция по химиопрофилактике туберкулеза у взрослых больных ВИЧ-инфекцией», утвержденная 14.03.2016 г.).
 

• Рекомендована всем ВИЧ-инфицированным с установленной ЦМВ-инфекцией при манифестной ЦМВ-инфекции следующая терапия:

- Ганцикловир**, 5 мг / кг 2 раза в сутки в / в медленно в течение часа, не менее 21 дня [3,4,5,37,108,222, 223] (2А);

- Валганцикловир**, 900 мг 2 раза в сутки внутрь, не менее 21 дня [3,4,5,37,108, 223] (2А);
 

• Рекомендована всем ВИЧ-инфицированным с установленной ЦМВ-инфекцией при активной ЦМВ-инфекции и в качестве профилактики активной ЦМВ-инфекции (при уровне CD4 <100 кл/мкл) следующая терапия:

- Валганцикловир**, 900 мг 1 раз в сутки внутрь в течение мес. [3,4,5,37,108, 223] (5С);

- Ганцикловир**, 5 мг / кг 1 раз в сутки в / в медленно в течение часа 1 мес. [3,4,5,37,108,222] (4С).
 

• Рекомендовано всем ВИЧ-инфицированным с установленной инфекцией, вызванной Herpes-zoster, следующая терапия:

- #Валацикловир 1000 мг 3 раза в сутки внутрь не менее 10 дней (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р). [3,4,5,37,108,224-226] (5С);

- Фамцикловир 500 мг 3 раза в сутки внутрь не менее 10 дней. [3,4,5,37,108,224-226] (5С);

- #Ацикловир** 800 мг 5 раз в сутки внутрь (применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) или #ацикловир** по 750 — 1000 мг 3 раза в сутки в / в капельно не менее 10 дней (применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р). [3,4,5,37,108,224-226] (5С).
 

• Рекомендовано проводить первичную профилактику (превентивное лечение) ПЦП при числе CD4<200 кл/мкл (менее 15%) и лечение по указанным схемам в таблице 8. [3,5,37,108,227-231] (5С):

Таблица 8. Схемы профилактики токсоплазмоза при CD4 <200 кл/мкл

Комментарии: профилактика проводится до достижения CD4>200 кл/мкл и неопределяемой ВН ВИЧ более 3 мес. При рО2<70 мм. рт. ст. или альвеолярно-артериолярном градиенте по кислороду>35 мм. рт. ст. назначается преднизолон** 1 мг/кг с последующим уменьшением дозы [5], а также оксигенотерапия.
 

• Рекомендовано проводить первичную профилактику (превентивное лечение)  токсоплазмоза при числе CD4 <200 кл/мкл (менее 15%). [234,235] (2В):

- Профилактика (при уровне CD4 <200 кл/мкл) - #ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм]** 80/400 мг 1 раз в сутки ежедневно [37] (2В) или 160/800 мг 1 раз в сутки 3 раза в нед (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [108, 234, 235, 254] (2В). 

- При непереносимости ко-тримоксазола [Сульфаметоксазол+ Триметоприм]** - #дапсон** 100 мг (2 таб.) 1 раз в сутки внутрь ежедневно (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [37, 108, 234, 235, 254] (2В).

Комментарии: профилактика проводится до достижения CD4> 200 кл/мкл и неопределяемой ВН ВИЧ в течение 3 мес.
 

• Лечение токсоплазмоза (чаще диагностируют церебральную форму) рекомендуется при малейшем подозрении на заболевание, не дожидаясь результатов обследования [108, 232, 233] (2А).

Схема выбора: Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм]**, 25 /5 мг/кг внутрь. Или Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм]** в/в капельно. Начальная доза составляла 50/10 мг/кг/день или 75/15 мг/кг/день в два приема, до клинического улучшения (обычно 3-5 дней), затем 37,5/7,5 мг/кг/день не менее 6 нед. (до элиминации не менее 75 % очагов на МРТ головного мозга). После окончания лечебного курса проводится вторичная профилактика токсоплазмоза по схеме по триметоприму 160 / 800 мг 2 раза в сутки ежедневно до достижения CD4 >200 кл/мкл и неопределяемой ВН ВИЧ в течение 6 мес.

Химиопрофилактику церебрального токсоплазмоза головного мозга назначают по иммунологическим показаниям при количестве CD4<100 кл/мкл и при наличии антител к токсоплазме класса IgG.

Приоритетные схемы: Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм]** в дозе по триметоприму 160/800 мг 1 раз в сутки 3 раза в нед или 80/400 1 раз в сут ежедневно.

Альтернативная схема: #Дапсон** 100 мг (2 таб.) 1 раз в сут ежедневно (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [383] (2В). Превентивную терапию церебрального токсоплазмоза прекращают при повышении количества CD4 на фоне АРТ> 200 кл/мкл в течение 3 мес.
 

• Всем пациентам с ВИЧ-инфекцией и подтвержденной саркомой Капоши рекомендовано назначение АРТ, которая является основным методом, позволяющим предотвратить прогрессирование заболевания и добиться клинического улучшения [3,37,108]. При тяжелых формах саркомы Капоши, протекающей с вовлечением внутренних органов и/или диссеминированных поражениях кожи, рекомендуется к стандартной АРТ добавить противоопухолевые химиопрепараты (по АТХ-классификации: Противоопухолевые препараты) по согласованию онкологом-химиотерапевтом [3,4,5,108,167, 236] (2А).
   

• Рекомендовано всем ВИЧ-инфицированным пациентам при наличии кандидозного стоматита:

Схема выбора: Флуконазол** 200 мг внутрь в первые сутки, затем – 100 мг внутрь 1 раз в сутки до достижения клинического эффекта (7 – 14 дней) [3,4,5,108, 238,239] (5С).

Альтернативные схемы:

- #Итраконазол 100 мг 2 раза в сутки (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р). [3,4,5,108,238,239] (5С);

- # Позаконазол** 400 мг 2 раза в сутки в первые 1 – 3 дня лечения, далее – 400 мг в сутки (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [3,4,5,108,239, 240,242] (2В);

- #Вориконазол** 200 мг внутрь 2 раза в сутки или в / в насыщающая доза 6 мг/кг 2 раза в сутки, поддерживающая доза 3-4 мг/кг 2 раза в сутки (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р). [108] (5С);

- Каспофунгин** 50 мг в сутки внутривенно [108] (5С);

- #Микафунгин** 150 мг в сутки внутривенно (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [108] (5С);

- #Амфотерицин В** 0,3 мг/кг в сутки внутривенно капельно (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [3,4,5,108] (5С).

Профилактика рецидивов:

Флуконазол** 100 – 200 мг внутрь ежедневно [3,5,108] (5C) или 200 мг 3 раза в нед до повышения количества CD4> 200 кл/мкл [243] (2B).

• Рекомендовано всем ВИЧ-инфицированным пациентам при наличии кандидозного эзофагита:

Лечение. Схема выбора: Флуконазол** 400 мг в первые сутки, далее 200 мг в сутки внутрь в течение 2 – 3 нед [3,4,5,108] (5С).

Альтернативные схемы:

- #Итраконазол 100 – 200 мг 2 раза в сутки от 3 недель до 7 месяцев (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [108] (5С);

- #Позаконазол** 400 мг 2 раза в сутки в первые 3 дня лечения, далее – 400 мг в сутки (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р). [108, 240] (5С);

- #Вориконазол** 200 мг внутрь 2 раза в сутки или в/в насыщающая доза 6 мг/кг 2 раза в сут, поддерживающая доза 3-4 мг/кг 2 раза в сутки (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [108] (5С);

- Каспофунгин** 50 мг в/в 1 раз в сутки [108] (5С);

- Микафунгин** 150 мг в/в 1 раз в сутки. [108, 241] (2B);

- #Амфотерицин В** 0,3-0,7 мг/кг в сутки в/в капельно, далее доза подбирается индивидуально в зависимости от тяжести состояния (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р)  [108] (5С);

- #Амфотерицин В [липосомальный] 4 мг/кг в сутки в/в капельно (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р)  [108] (5С).
 

• Рекомендовано проводить профилактику (превентивное лечение) и лечение нетуберкулезных микобактериозов (M. avium complex, M. genavense, M. kansasii) при уровне CD4<50 кл/мкл комбинацией антибактериальных препаратов для системного использования (по АТХ-классификации: антибактериальных препаратов системного действия) и противотуберкулезных препаратов (по АТХ-классификации: противотуберкулезные препараты) в два этапа – индукционная и поддерживающая терапия не менее 12 мес [108,174] (5С).

Индукционная терапия (не менее 8 нед):

- Кларитромицин** 500 мг 2 раза в сутки + этамбутол** 15 – 20 мг/кг 1 раз в сутки + #рифабутин** 5 мг/кг 1 раз в сутки (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [108] (5С).

- По решению врачебной комиссии при непереносимости кларитромицина** возможно включение в комбинацию #азитромицина** 500 мг 1 раз в сутки (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [108] (5С).

- При генерализованном микобактерибиозе возможно использование в схеме четвертого препарата – #амикацина** 15 мг / кг в сутки (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р), либо левофлоксацина** 500 – 1000 мг 1 раз в сутки, либо #моксифлоксацина** 400 мг в сутки) (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [108] (5С).

Поддерживающая терапия:

- Кларитромицин** 500 мг 2 раза в сутки, этамбутол** 15 – 20 мг/кг 1 раз в сутки [108] (5С).

Профилактика (для всех пациентов при уровне CD4<50 кл/мкл) [108] (5С):

- #Азитромицин** 1250 мг 1 раз в нед, либо кларитромицин** 500 мг 2 раза в сутки (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [108] (5С).

Комментарии: профилактика проводится до достижения CD4 >100 кл/мкл и неопределяемой ВН ВИЧ более 3 мес.
 

• Рекомендовано всем ВИЧ-инфицированным пациентам при подтверждении криптококковой инфекции с поражением ЦНС следующее лечение [108,244,246,247,248,255] (5С):

Таблица 9. Схема лечения криптококковой инфекции с поражением ЦНС

• Рекомендовано всем ВИЧ-инфицированным пациентам назначение иммуноглобулинов при подтверждении [3,4,5,37] (5С):

- Иммунодефицита (с заместительной целью);

- Идиопатической тромбоцитопении с аутоиммунным механизмом развития;

- Тяжелых бактериальных и вирусных вторичных и сопутствующих заболеваний;

- Аутоиммунных периферических нейропатий.

Комментарии: дозы препаратов и курс лечения зависят от степени иммунодефицита, тяжести состояния пациента, а также препарата группы иммуноглобулинов. Иммуноглобулин человека нормальный** вводят в/в в виде инфузии. Повторное введение осуществляют не ранее чем через 24 ч.

Прим.1 # - препараты, применяемые офф-лейбл (использование лекарственных средств по показаниям, не упомянутым в инструкции по применению и назначаются в исключительных случаях после утверждения врачебной комиссией)

Прим. 2 ** - препараты, входящие в список ЖНВЛП
 

3. Хирургическое лечение

Не показано для лечения ВИЧ-инфекции. Лечение хирургической патологии регламентировано соответствующими клиническими рекомендациями.

4. Иное лечение

В настоящее время не существует альтернативных АРТ способов лечения ВИЧ-инфекции. ВИЧ-инфекция не предполагает специальной диетотерапии. Обезболивание регламентировано соответствующими клиническими рекомендациями и при наличии показаний.


 

Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

7. Нейтропения у ВИЧ-инфицированного пациента.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией, нейтропения более характерна для поздних стадий заболевания. От 5 до 25% пациентов со СПИД развивают нейтропению [332]. При этом существует прямая связь между количеством CD4 и обратная связь между ВН РНК ВИЧ и количеством нейтрофилов [333]. Обычно количество нейтрофилов падает ниже референсной границы при концентрации CD4 30 кл/мкл и ниже [334].

Таблица 12. Причины нейтропении [331]

Таблица 13. Степени тяжести нейтропении по Toure et al. [335]

Нейтропения ассоциирована с увеличенным риском развития бактериальных осложнений, а тяжесть и длительность нейтропении положительно ассоциированы с рисками госпитализации у пациентов с СПИД. Риск бактериальных и грибковых осложнений значимо возрастает при 3 степени нейтропении, очевидно являясь наибольшим у пациентов с АЧН менее 500 кл/мкл [336].

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ НЕЙТРОПЕНИИ ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

Патогенез нейтропении при ВИЧ-инфекции многогранен: прямое и опосредованное миелосупрессивное действие ВИЧ и оппортунистических инфекции, таких как цитомегаловирус, Mycobacterium avium, Histoplasma, лимфопролиферативные заболевания, частота которых повышается при наличии положительного ВИЧ-статуса, миелосупрессивное действие медикаментов, применяемых при терапии ВИЧ-инфекции и сопутствующих данному диагнозу состояний и т.д [337].

ПРЯМОЕ И ОПОСРЕДОВАННОЕ МИЕЛОСУПРСЕССИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ВИРУСА

Главный механизм нейтропении при ВИЧ-инфекции объясняется тропностью данного вируса к гемопоэтическим CD34+ клеткам, экспрессирующим CD4, CXCR4, CCR5, которые являются рецепторами для ВИЧ-1. При взаимодействии этих клеток с вирусом происходит нарушение процессов клеточной дифференцировки, индукция апоптоза, стимуляция синтеза таких соединений как ФНО-альфа, ИЛ-1, трансформирующих фактор-бета, которые обладают супрессивным действием на гранулопоэз. Также доказано ингибирующее клетки-предшественники влияние антител к вирусному гликопротеину gp120. Немаловажная роль отводится инфицированию ВИЧ клеток микроокружения в костном мозге, критически важных для нормального гемопоэза. С прогрессией инфекции растет также дисфункция нейтрофилов. Отмечено снижение синтеза супероксидных анионов, нарушение процесса дегрануляции, ослабление хемотаксиса и фагоцитоза, необходимых для адекватной антибактериальной активности нейтрофилов [338].

НЕЙТРОПЕНИЯ ВСЛЕДСТВИЕ ОППОРТУНИСТИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙ

ЦМВ, подобно ВИЧ, напрямую может инфицировать клетки-предшественники гемопоэза, снижая их чувствительность к факторам роста. Дополнительно, моноциты, пораженные ЦМВ, синтезируют вышеупомянутый интерлейкин-1, имеющий миелосупрессивный эффект. Подобное действие также характерно для M. avium и Mycobacterium intracellulare [339].

МЕДИКАМЕНТОЗНО-ИНДУЦИРОВАННАЯ НЕЙТРОПЕНИЯ

Ганцикловир** и цидофовир хорошо известны своим миелосупрессивным потенциалом.

Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм] **, часто применяемый для антибактериальной профилактики и терапии уже имеющейся бактериальной инфекции, вызывает миелосупрессию примерно у половины получающих его пациентов [341].

Таблица 14. Тип терапии при ВИЧ-инфекции, ассоциированная с риском развития нейтропении

7.1. НЕЙТРОПЕНИЯ И СОПУТСТВУЮЩИЕ ВИЧ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Диффузная В-крупноклеточная лимфома, лимфома Беркитта, первичная лимфома ЦНС, саркома Капоши и рак шейки матки являются наиболее характерными при ВИЧ-инфекцией злокачественными новообразованиями. Данные нозологии и их терапия связаны с риском развития нейтропении.
 

НЕЙТРОПЕНИЯ ПРИ АУТОИММУНИЗАЦИИ В СВЯЗИ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

Развитию нейтропении у ВИЧ-положительных пациентов может способствовать аутоиммунизация против нейтрофилов в связи с активацией В-лимфоцитов и выработкой антинейтрофильных антител (анти-MAC-1) к мембране нейтрофилов, а также антител к миелопероксидазе и эластазе. Указанные антитела обнаруживаются у около половины (45%) ВИЧ-инфицированных, что позволяет говорить о важном значении данного механизма в развитии нейтропении [342].

Комментарии: можно выделить пациентов с высоким риском нейтропении в зависимости от наличия нижеперечисленных критериев:

- зидовудин**-содержащая АРТ;

- Наличие активной оппортунистической инфекции;

- Наличие ганцикловира** и/или ко-тримоксазола [Сульфаметоксазол+Триметоприм]** в схеме лечения;

- Чрезмерное употребление алкоголя;

- Наличие злокачественного новообразования, связанного с ВИЧ-инфекцией;

- Наличие сопутствующего аутоиммунного заболевания.

Антиретровирусная терапия

Несмотря на то, что терапия ВИЧ-инфекции является фактором риска нейтропении, приоритетной терапевтической рекомендацией относительно нейтропении у ВИЧ-положительных пациентов является АРТ.
 

• Рекомендуется: при уже имеющейся нейтропении всем пациентам показана АРТ в качестве терапии первой линии для нормализации количества нейтрофилов.

При первичной лейкопении до начала лечения, предпочтительным является выбор линии терапии, не содержащей зидовудин**. Полученный эффект от противовирусного лечения, как правило, сопровождается уменьшением выраженности нейтропении или полной ее элиминацией [343] (4С).
 

СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ СТИМУЛЯТОРАМИ РОСТА (по АТХ-классификации: колониестимулирующие факторы)

Рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека [рчГ-КСФ] (МНН ГРЛС: филграстим**)

В норме данный фактор играет главную роль в поддержании гомеостаза гранулоцитов, является одним из основных препаратов в лечении агранулоцитоза при инфекционных и воспалительных процессах. Помимо стимулирующего пролиферацию эффекта, рчГ-КСФ (МНН ГРЛС: филграстим**) оказывает активирующее действие на хемотаксис, адгезию, метаболизм кислорода, фагоцитоз и т.д. Данные эффекты особенно примечательны, так как потеря нейтрофилами их качественных свойств при инфицировании ВИЧ играет важную роль в повышении риска бактериемий. Учитывая положительное влияние на качественную и количественную стороны нейтропении, применение рчГ-КСФ (МНН ГРЛС: филграстим**) выглядит очевидным [344].
 

• Рекомендуется пациентам с нейтропенией для достижения и поддержания количества нейтрофилов на уровне 1000-2000 кл/мкл проводить терапию рчГ-КСФ из расчета 1 мкг/кг [328] (5С).
   

• Рекомендуется пациентам с ВИЧ-инфекцией, проходящими курс противоопухолевой терапии с высоким риском развития фебрильной нейтропении терапия филграстимом** 5 мкг/кг до нормализации абсолютного количества нейтрофилов [328] (5С). 

8. ВИЧ-АССОЦИИРОВАННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ

Тромбоцитопения может сопровождать широкий спектр клинических состояний, что в целом объясняется высокой лабильностью гомеостаза, приводящей к количественным и качественным изменениям тромбоцитов. Особую группу триггеров снижения тромбоцитов в крови составляют вирусные инфекции, в частности ВИЧ-инфекция. Тромбоцитопения наблюдается, по результатам различных исследователей, у 10-50% пациентов с ВИЧ-инфекцией как при инфицировании, так и в процессе развития заболевания [345]. У пациентов, не находящихся на АРТ, частота тромбоцитопении примерно в 10 раз (64,6% против 6,9%) превышает таковую у получающих антиретровирусное лечение [346]. При этом чаще данная патология клеточного состава периферической крови обнаруживается у пациентов с более поздними стадиями заболевания. Более глубокая тромбоцитопения определяется у больных с уровнем CD4 менее 200 кл/мкл, у пациентов старше 45 лет, а также и пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями [347,348].

Выделяют различные механизмы, играющие роль в патогенезе тромбоцитопении при ВИЧ-инфекции (иммунные и неиммунные). К первой группе относятся: прямое цитотоксическое воздействие ВИЧ на мегакариоциты и другие клетки костного мозга; лизис тромбоцитов вследствие воздействия иммунных комплексов; наличие антитромбоцитарных антител. К неиммунным механизмам отнесят частое наличие оппортунистических инфекций с антитромбоцитарным потенциалом, а также побочные для тромбопоэза эффекты лекарственных препаратов, применяемых при терапии ВИЧ-инфекции. Тромбоцитопения может выступать как вторичный синдром в связи с ВИЧ-ассоциированными оппортунистическими инфекциями, гиперспленизмом, лимфомой и миелосупрессивным эффектом медикаментов, применяемых при терапии данных лимфом.  [349].
 

8.1. Воздействие ВИЧ на гемопоэз.

Приоритетная роль в ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении отводится тем не менее деструкции тромбоцитов иммунными комплексами, наличие перекрестной реактивности, а также наличию непосредственно антитромбоцитарных антител [350].

Обнаружено, что клетки-предшественники в костном мозге экспрессируют CD4, а также такие ко-рецепторы, как CXCR4 и CCR5, играющие ключевую роль в фузии клетки-хозяина и ВИЧ. Одним из результатов инфицирования мегакариоцита становится снижение экспрессии клеткой c-MPL, являющегося рецептором к тромбопоэтину. Первичное поражение гемопоэза как причина тромбоцитопении более характерно для поздних стадий ВИЧ-инфекции и рассматривается как не приоритетный механизм развития цитопении.
 

8.2. Перекрестная реактивность антител.

Субстратом перекрестной реактивности антител к ВИЧ является структурное сходство между вирусными и тромбоцитарными антигенами. Из установленных поверхностных антигенов на тромбоцитах и ВИЧ перекрестную реактивность демонстрируют следующие соответственно: GP Ib/IX и gp160, GPIIb/IIIa и gp120, GPIIIa и gp41, GPIIIa a49-66 и nef и т.д.  [351].
 

8.3. Воздействие иммунных комплексов

Концентрация тромбопоэтина в крови у пациентов с ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопенией может служить маркером механизма развития тромбоцитопении. Высокий уровень ТПО подразумевает уже имеющуюся максимальную стимуляцию костного мозга, что указывает на ожидаемую большую эффективность терапии ВВИГ** и агонистом рецепторов к ТПО (по АТХ: другие гемостатические средства системного действия). Напротив, низкая концентрациия ТПО в крови при нормальных мегакариоцитах подразумевает повышенную деструкцию тромбоцитов, а значит предполагает приоритетность использования блокаторов Fc-рецепторов [352].

8.4. Диагностика тромбоцитопении

Диагноз ТП устанавливается при снижении уровня тромбоцитов в клиническом анализе крови менее 100 тыс/мкл. в двух анализах крови.

Таблица 15. Критерии диагностики тромбоцитопении

+ обязательно имеется, - отсутствует, +/-часто, -/+редко

Критерии диагностики иммунной тромбоцитопении:

- Изолированная тромбоцитопения менее 100,0*10⁹/л в двух анализах крови;

- Визуальная оценка количества и морфологии тромбоцитов;

- Определение повышенное или нормальное количество МКЦ в миелограмме;

- Нормальные размеры селезенки при УЗИ;

- Отсутствие высокой ВН РНК ВИЧ;

- Отсутствие антител к ВИЧ;

- Определение содержания антитромбоцитарных антител в высоком титре.

Для диагностики ИТП необходимо проведение полного комплексного обследования.

Методы обследования разделяются на две группы: основные и потенциально информативные (табл. 16).

Таблица 16. План обследования пациентов для диагностики иммунной тромбоцитопении (ИТП)

8.5. Классификация тромбоцитопении

Таблица 17. Классификация тромбоцитопении относительно длительности

Таблица 18. Классификация тромбоцитопении по характеру и выраженности геморрагического синдрома

8.6. Клиническая картина:

- Спонтанный или посттравматический кожный геморрагический синдром (единичная или генерализованная петехиальная сыпь и экхимозы;

- Петехии и экхимозы на слизистых;

- Носовые и десневые кровотечения;

- Мено- и метроррагии, реже - желудочно-кишечные кровотечения;

- Гематурия;

- Тяжелый геморрагический синдром, развивающийся при количестве тромбоцитов более 30,0*109/л, требует поиска дополнительных причин кровоточивости (коагулопатия, патология сосудов).

8.7. Терапия тромбоцитопении

Тромбоцитопения требует при наличии геморрагического синдрома активного терапевтического вмешательства [353].

Таблица 19. Связь количества тромбоцитов с клиническими проявлениями

Факторы, учитываемые в процессе принятия решения о лечении ИТП [354]:

- Наличие активных кровотечений;

- Количество тромбоцитов;

- Возраст пациента;

- Коморбидность;

- Образ жизни пациента и связанный с ним риск кровотечений;

- Наличие дополнительных факторов кровотечений (например, уремия, хронических заболеваний печени);

- Предсказуемые нежелательные эффекты предлагаемого метода лечения;

- Предпочтения самих пациентов.

Принципиальным отличием терапевтического подхода при ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении является приоритетность АРТ.

Эффективность данного подхода объясняется различными механизмами влияния АРВП на тромбоцитопению, например:

- Снижение вирусной нагрузки и как следствие уменьшение отрицательного влияния ВИЧ на гемопоэз;

- Адекватный терапевтический подход в отношении имеющейся оппортунистической инфекции, играющей роль в развитии тромбоцитопении в данной клинической ситуации, за счет восстановления иммунной компетенции;

Рекомендуется: при неэффективности или недостаточной эффективности АРТ, при исключении других механизмов тромбоцитопении, а также отсутствие отшнуровки тромбоцитов в костном мозге при увеличенном количестве мегакариоцитов, выявлении тромбоцит-ассоциированных антител в качестве второй линии терапии выступают стандартные для лечения ИТП препараты: глюкокортикостероиды (по АТХ-классификации: кортикостероиды системного действия) и ВВИГ**.
 

• Рекомендуется применять преднизолон** из расчета 0,5-1 мг/кг/сутки перорально 2-3 недели с последующей постепенной отменой в течение 3-4 недель. Альтернативная схема применения ГКС является высокодозная терапия дексаметазоном** 40 мг перорально или внутривенно 1-4 дни, в сумме до 4 циклов с промежутками в 2-4 недели между циклами. При проведении данной схемы терапии нужно обязательно предварительное исключение активных оппортунистических инфекций с поражением легочной ткани, туберкулеза, предварительное исследование иммунологического статуса и вирусной нагрузки [378] (5С).

Комментарий: Учитывая иммуносупрессивный эффект ГКС, у ВИЧ-инфицированных рекомендуется их применение в минимальной эффективной дозе.
 

• Рекомендуется применение ВВИГ** по схеме 1 г/кг/сутки внутривенно в течение 1-2 дней либо 400 мг/кг/сутки внутривенно в течение 5 дней [378] (5С).

Комментарий: Преимущество данного подхода заключается в отсутствии выраженного иммуносупрессивного эффекта, что чрезвычайно важно у пациентов с ВИЧ-инфекцией, а также быстрый терапевтический эффект.
 

• Рекомендуется: при неэффективности или недостаточной эффективности терапии первой линии в качестве альтернативной терапии возможно применение агонистов ТПО-рецепторов (по АТХ-классификации: Другие гемостатические средства системного действия) Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов тромбопоэтина (миметики тромбопоэтина) (по АТХ-классификации: Другие гемостатические средства системного действия) #ромиплостим и элтромбопаг**. Миметики тромбопоэтина – препараты не иммуносупрессивного действия, стимулирующие выработку тромбоцитов за счет активации рецепторов к тромбопоэтина на тромбоцитах и мегакариоцитах [353, 389] (4С).

Элтромбопаг** является агонистом рецепторов, которые локализуются не только на мегакариоцитах и тромбоцитах, но и на стволовых клетках крови. Связывается с трансмембранным доменом тромбопоэтиновых рецепторов, не конкурируя с эндогенным тромбопоэтином, и обладает иммуномодулирующими свойствами посредством активации Т-регуляторных клеток [356].

#Ромиплостим – ранее известный как АМG531 – синтезированный белок, аналог тромбопоэтина, который регулирует производство тромбоцитов. Представляет собой Fc – пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина и индуцирующий увеличении образования тромбоцитов [353].

Элтромбопаг** является агонистом ТПО-рецепторов (по АТХ-классификации: Другие гемостатические средства системного действия) и, согласно современным рекомендациям, препаратом второй линии терапии для пациентов с ИТП при рефрактерном течении заболевания. [354].
 

• Рекомендовано: применение элтромбопага** 50 мг перорально каждый день. Рекомендации относительно дозировки #ромиплостима установлены в пределах 1-4 мкг/кг/неделю подкожно с началом терапии с минимальной дозы с необходимостью ее дальнейшего титрования в зависимости от количества тромбоцитов [389] (4C).

Спленэктомия

• Рекомендуется: при неэффективности или недостаточной эффективности АРТ, ГКС, ВВИГ и аТПО-рецепторов рассмотрение спленэктомии. Эффективность данного метода оценивается в 50% [349] (4С).

Комментарий: Удаление селезенки подразумевает значительное увеличение риска сепсиса после самого оперативного вмешательства и риска инфекционных осложнений вообще, в связи с чем целесообразность данного подхода должна быть тщательно взвешена и выполнима только по жизненным показаниям, в случае угрожающего жизни генерализованного геморрагического синдрома.

Учитывая наличие прямого цитотоксического действия ВИЧ на мегакариоциты, реализуемое через CXCR4 на последних, перспективным видится терапевтический подход, подразум