ВИЧ-инфекция у взрослых
Версия: Клинические рекомендации РФ 2024 (Россия)
Общая информация
Краткое описание
- Национальная вирусологическая ассоциация
- Московское онкологическое общество
Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ
В соответствии с Правилами поэтапного перехода медицинских организаций к оказанию медицинской помощи на основе клинических рекомендаций, разработанных и утвержденных в соответствии с частями 3, 4, 6 –9 и 11 статьи 37 Федерального закона «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», утвержденных постановлением Правительства Российской Федерации от 19.11.2021 № 1968 с изменения, клинические рекомендации применяются следующим образом:
– размещенные в Рубрикаторе после 1 января 2024 года – с 1 января 2025 года.
Клинические рекомендации
Возрастная категория: Взрослые
Год окончания действия: 2027
ID: 79
Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
ВИЧ-инфекция – инфекционное антропонозное хроническое заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека, медленно прогрессирующее и характеризующееся поражением иммунной системы с развитием СПИДа. Клиническими проявлениями несостоятельности иммунной системы являются оппортунистические инфекции, злокачественные новообразования, дистрофические и аутоиммунные процессы, что при отсутствии специфического лечения ведет к гибели инфицированного человека. [1,2,3,4,5]
Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
В Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10) предусмотрены коды для различных состояний и медицинских услуг, связанных с ВИЧ-инфекцией. Кодирование предназначено для статистического учёта и не предполагает определение тяжести течения или прогноза заболевания. При практическом использовании кодов МКБ им могут соответствовать различные категории или стадии в клинических классификациях ВИЧ-инфекции [5,7].
Ниже приводятся:
Состояния и медицинские услуги, связанные с ВИЧ-инфекцией, в соответствии с МКБ-10.
Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], проявляющаяся в виде инфекционных и паразитарных болезней (B20):
B20.0 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями микобактериальной инфекции;
B20.1 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других бактериальных инфекций;
B20.2 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями цитомегаловирусного заболевания;
B20.3 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других вирусных инфекций;
B20.4 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями кандидоза;
B20.5 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других микозов;
B20.6 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями пневмонии, вызванной P. jirovecii;
B20.7 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями множественных инфекций;
B20.8 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других инфекционных и паразитарных болезней;
B20.9 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями неуточненных инфекционных и паразитарных болезней.
Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], проявляющаяся в виде злокачественных новообразований (B21):
B21.0 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями саркомы Капоши;
B21.1 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями лимфомы Беркитта;
B21.2 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других неходжкинских лимфом;
B21.3 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других злокачественных новообразований лимфатической, кроветворной и родственных им тканей;
B21.7 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями множественных злокачественных новообразований;
B21.8 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других злокачественных новообразований;
B21.9 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями неуточненных злокачественных новообразований.
Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], проявляющаяся в виде других уточненных болезней (B22):
B22.0 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями энцефалопатии;
B22.1 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями лимфатического интерстициального пневмонита;
B22.2 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями изнуряющего синдрома;
B22.7 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями множественных болезней, классифицированных в других рубриках.
Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], проявляющаяся в виде других состояний (B23):
B23.0 – Острый ВИЧ-инфекционный синдром;
B23.1 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями (персистентной) генерализованной лимфаденопатии;
B23.2 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями гематологических и иммунологических нарушений, не классифицированных в других рубриках.
B23.8 – Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других уточненных состояний.
B24 – Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная.
F02.4 – Деменция при болезни, вызванной вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ] (В22.0);
R75 – Лабораторное обнаружение вируса иммунодефицита человека [ВИЧ];
Z11.4 – Специальное скрининговое обследование с целью выявления инфицирования вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ];
Z20.6 – Контакт с больным и возможность заражения вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ];
Z21 – Бессимптомный инфекционный статус, вызванный вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ];
Z71.7 – Консультирование по вопросам, связанным с вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ];
Z83.0 – В семейном анамнезе болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ].
Основными кодами статистического наблюдения МКБ-10, используемыми в Российской Федерации при составлении медицинской отчётности о больных ВИЧ-инфекцией (форма № 61), являются коды В20-В24. Поскольку в настоящее время научно доказано отсутствие возможности носительства вируса иммунодефицита человека, а обнаружение в организме человека ВИЧ свидетельствует о наличии заболевания с различной скоростью прогрессирования, использование кода Z21 в отношении пациентов с лабораторно подтвержденным диагнозом некорректно. Вместо него рекомендуется использование кода В23.
Диагноз ВИЧ-инфекции с кодированием по МКБ–10 может быть установлен, только после заключения о заболевании врачом Центра по профилактике и борьбе со СПИД или иной уполномоченной специализированной медицинской организации на основании полного комплекса диагностики (эпидемиологических, клинических данных и лабораторных исследований).
Комментарии: на практике у многих пациентов с бессимптомной ВИЧ инфекцией имеется увеличение лимфатических узлов, состояние таких пациентов может соответствовать категории В23.1. У большинства регистрируются иммунологические нарушения (снижение количества CD4 у многих пациентов, а инверсия соотношения CD4/CD8 – почти у всех) или гематологические изменения (лимфопения, анемия, тромбоцитопения). Для таких пациентов целесообразно использовать код по МКБ-10 В23.2.
Классификация
Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Согласно действующей в России классификации ВИЧ-инфекции (РК, 2006) [4,5,7] стадия и фаза заболевания устанавливаются только на основании клинических проявлений. Уровень ВН и CD4 не является критерием для определения клинической стадии или фазы заболевания.
Российская клиническая классификация ВИЧ-инфекции
1. Стадия инкубации.
2. Стадия первичных проявлений.
Варианты течения:
А. Бессимптомное;
Б. Острая ВИЧ-инфекция без вторичных заболеваний;
В. Острая ВИЧ-инфекция с вторичными заболеваниями.
3. Субклиническая стадия.
4. Стадия вторичных заболеваний.
4А. Потеря массы тела менее 10%, грибковые, вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых, повторные фарингиты, синуситы, опоясывающий лишай.
Фазы: прогрессирование на фоне отсутствия АРТ, на фоне АРТ;
ремиссия (спонтанная, после АРТ, на фоне АРТ).
4Б. Потеря массы тела более 10%, необъяснимая диарея или лихорадка более мес., повторные стойкие вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов, локализованная саркома Капоши, повторный или диссеминированный опоясывающий лишай.
Фазы: прогрессирование на фоне отсутствия АРТ, на фоне АРТ;
ремиссия (спонтанная, после АРТ, на фоне АРТ).
4В. Кахексия. Генерализованные вирусные, бактериальные, микобактериальные, грибковые, протозойные, паразитарные заболевания, в том числе: кандидоз пищевода, бронхов, трахеи, легких; пневмоцистная пневмония; злокачественные опухоли; поражения центральной нервной системы.
Фазы: прогрессирование на фоне отсутствия АРТ, на фоне АРТ;
ремиссия (спонтанная, после АРТ, на фоне АРТ).
5. Терминальная стадия.
Характеристика стадий ВИЧ-инфекции
Стадия 1 – стадия инкубации – период от момента заражения до появления реакции организма в виде клинических проявлений «острой инфекции» и/или выработки антител. Продолжительность обычно составляет от 4 нед до 3 мес, но в единичных случаях может увеличиться до 1 года. В этот период происходит активное размножение ВИЧ в отсутствие клинических проявлений заболевания, антитела к ВИЧ могут не выявляться. Диагноз ВИЧ инфекции на данной стадии ставят на основании эпидемиологических данных; он может быть лабораторно подтвержден обнаружением в крови пациента ВИЧ, его антигенов, нуклеиновых кислот.
Стадия 2 – стадия первичных проявлений. В этот период активная репликация ВИЧ продолжается и появляется первичный ответ организма на внедрение возбудителя в виде клинических симптомов и/или выработки антител. Считается, что пациент может находиться в стадии первичных проявлений в течение 12 мес после сероконверсии (появления антител к ВИЧ).
Стадия первичных проявлений может протекать в нескольких формах.
Стадия 2А – бессимптомная, когда какие-либо клинические проявления ВИЧ-инфекции или оппортунистических заболеваний, развивающихся на фоне иммунодефицита, отсутствуют. Ответ организма на внедрение ВИЧ проявляется при этом лишь выработкой антител.
Стадия 2Б – острая ВИЧ-инфекция без вторичных заболеваний может проявляться разнообразными клиническими симптомами. Чаще всего это увеличение лимфатических узлов, лихорадка, фарингит, высыпания (уртикарные, папулезные, петехиальные) на коже и слизистых оболочках. Может отмечаться увеличение печени, селезенки, появление диареи.
Иногда развивается асептический менингит, для которого характерен менингеальный синдром с повышением давления ликвора при отсутствии его визуальных и цитологических изменений. Изредка может развиваться серозный менингит.
В связи с тем, что клиническая картина острой ВИЧ-инфекции часто напоминает корь, краснуху, инфекционный мононуклеоз, она получила названия «мононуклеозоподобный синдром», «краснухоподобный синдром». Сходство с инфекционным мононуклеозом усиливает появление в крови больных острой ВИЧ-инфекцией широкоплазменных лимфоцитов (мононуклеаров). Мононуклеозоподобная или краснухоподобная картина отмечается у 15–30% больных острой ВИЧ-инфекцией; у большинства развивается 1–2 из вышеперечисленных симптомов в любых сочетаниях. У отдельных пациентов с ВИЧ инфекцией могут возникать поражения аутоиммунной природы.
Острую стадию ВИЧ-инфекции регистрируют у 50–90% инфицированных лиц в первые 3 мес. после заражения. Начало периода острой инфекции, как правило, опережает сероконверсию, поэтому при появлении первых клинических симптомов в сыворотке крови пациента можно не обнаружить антител к ВИЧ.
В стадии острой инфекции часто отмечается транзиторное снижение уровня CD4.
Стадия 2В – острая ВИЧ-инфекция с вторичными заболеваниями. В 10–15% случаев у больных острой ВИЧ-инфекцией на фоне выраженного снижения уровня CD4 и развившегося вследствие этого иммунодефицита появляются вторичные заболевания различной этиологии (ангина, бактериальная пневмония, кандидозы, герпетическая инфекция и др.). Эти проявления, как правило, слабо выражены, кратковременны, хорошо поддаются терапии, но могут быть тяжелыми (кандидозный эзофагит, пневмоцистная пневмония) и в редких случаях иметь смертельный исход.
Продолжительность клинических проявлений острой ВИЧ-инфекции варьирует от нескольких дней до нескольких мес., но обычно составляет 2–3 нед. Исключением является увеличение лимфатических узлов, которое может сохраняться на протяжении всего заболевания. Клинические проявления острой ВИЧ-инфекции могут рецидивировать.
У подавляющего большинства пациентов стадия первичных проявлений ВИЧ-инфекции переходит в субклиническую стадию, но в некоторых случаях может переходить в стадию вторичных заболеваний.
Стадия 3 – субклиническая – характеризуется медленным прогрессированием иммунодефицита, компенсируемого за счет модификации иммунного ответа и избыточного воспроизводства CD4. В крови обнаруживают антитела к ВИЧ; скорость репликации вируса, в сравнении со стадией первичных проявлений, замедляется. Единственным клиническим проявлением заболевания служит увеличение лимфатических узлов, которое носит, как правило, генерализованный характер (персистирующая генерализованная лимфаденопатия, ПГЛ), но может отсутствовать. Могут (чаще у детей) отмечаться такие лабораторные изменения, как анемия, тромбоцитопения, в том числе приводящие к клиническим проявлениям нарушения гемостаза. Продолжительность субклинической стадии может варьировать от 2–3 до 20 и более лет, в среднем она составляет 6–7 лет. В этот период отмечается постепенное снижение количества CD4 со средней скоростью 50–70 мкл в год.
Стадия 4 – стадия вторичных заболеваний. Продолжается репликация ВИЧ, которая сопровождается гибелью CD4 и истощением их популяции. Это приводит к развитию на фоне иммунодефицита вторичных (оппортунистических) инфекционных и/или онкологических заболеваний. Клинические проявления оппортунистических заболеваний, наряду с ПГЛ, сохраняющейся у большинства пациентов с ВИЧ-инфекцией, и обусловливают клиническую картину стадии вторичных заболеваний.
В зависимости от тяжести вторичных заболеваний выделяются:
Стадия 4А (обычно развивается через 6–7 лет от момента заражения). Для нее характерны бактериальные, грибковые и вирусные поражения слизистых оболочек и кожных покровов, воспалительные заболевания верхних дыхательных путей. Обычно стадия 4А развивается у пациентов с уровнем CD4 около 350 мкл.
Стадия 4Б (обычно через 7–10 лет от момента заражения) — кожные поражения носят более глубокий характер и склонны к затяжному течению. Развиваются поражения внутренних органов. Кроме того, могут отмечаться локализованная саркома Капоши, умеренно выраженные конституциональные симптомы (потеря массы тела, лихорадка), поражение периферической нервной системы. Признаком перехода ВИЧ-инфекции в стадию 4Б может являться туберкулёз, ограниченный одной анатомической областью. Например, это может быть туберкулез легких, в том числе с поражением бронхиальных лимфоузлов, или внелёгочный туберкулёз, но с поражением одного органа. Обычно стадия 4Б развивается у пациентов с уровнем CD4 200–350 мкл.
Стадия 4В (обычно через 10–12 лет от момента заражения) характеризуется развитием тяжелых, угрожающих жизни вторичных (оппортунистических) заболеваний, их генерализованным характером, поражением центральной нервной системы. Обычно стадия 4В развивается у пациентов с уровнем CD4 <200 мкл.
Характерные для стадии 4 вторичные заболевания могут не проявляться, по крайней мере, какое-то время. Поэтому в течение стадии вторичных заболеваний выделяют фазы прогрессирования (на фоне отсутствия АРТ или на фоне АРТ при её недостаточной эффективности) и ремиссии (спонтанной, после ранее проводимой АРТ, на фоне АРТ).
Стадия 5 – терминальная – была введена в клиническую классификацию ВИЧ-инфекции в 1989 г., когда высокоактивной АРТ ещё не существовало и, несмотря на адекватную (по тем временам) терапию, имеющиеся у болеющих вторичные заболевания приобретали необратимый характер, и пациент погибал в течение нескольких месяцев после их развития.
В настоящее время даже у пациентов с уровнем CD4, близким к нулю, и тяжелыми вторичными заболеваниями, лечение ВИЧ-инфекции не является бесперспективным, поэтому постановка диагноза «ВИЧ-инфекция, терминальная стадия» не рекомендуется.
Обоснование и формулировка диагноза ВИЧ-инфекции
При постановке диагноза ВИЧ инфекции в медицинскую документацию записывают диагноз и его обоснование.
При обосновании диагноза следует указать эпидемиологические, клинические и лабораторные данные, на основании которых поставлен диагноз ВИЧ инфекции. (ст. 589 и ст. 611 СанПиН 3.3686-21) [12]
При формулировке диагноза констатируют наличие ВИЧ инфекции, указывают стадию и фазу заболевания. Стадию заболевания определяют по наиболее тяжелому состоянию, связанному с ВИЧ, которое когда-либо отмечалось у пациента.
Необходимо также указывать вторичное заболевание, обусловившее стадию болезни и, если ВИЧ инфекция находится в стадии прогрессирования, указать заболевание, обусловившее фазу прогрессирования.
Помимо вторичных заболеваний, т.е. заболеваний, развивающихся вследствие характерного для ВИЧ инфекции иммунодефицита, у больных ВИЧ инфекцией следует отмечать другие сопутствующие заболевания, которые также должны быть отражены в диагнозе в разделе сопутствующий диагноз.
Перечень состояний, свидетельствующих о развитии у пациента синдрома приобретённого иммунодефицита
Диагноз СПИД ставится, если у человека с ВИЧ-инфекцией выявляется хотя бы одно из перечисленных ниже заболеваний (при отсутствии других причин для их развития):
- Кандидоз пищевода;
- Кандидоз трахеи, бронхов или лёгких;
- Рак шейки матки (инвазивный);
- Кокцидиомикоз (диссеминированный или внелегочный);
- Внелегочный криптококкоз;
- Криптоспоридиоз кишечника с диареей> 1 мес.;
- Цитомегаловирусная инфекция (с поражением других органов, кроме печени, селезенки, лимфатических узлов) у пациента в возрасте старше одного мес.;
- Цитомегаловирусный ретинит с потерей зрения;
- Энцефалопатия, обусловленная действием ВИЧ (ВИЧ-энцефалит);
- Инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса: хронические язвы, сохраняющиеся более 1 мес., или бронхит, пневмония, эзофагит у пациента в возрасте старше одного мес.;
- Гистоплазмоз диссеминированный или внелегочный;
- Изоспороз кишечника (с диареей длительностью более 1 мес.);
- Саркома Капоши;
- Интерстициальная лимфоидная пневмония у ребёнка в возрасте до 13 лет;
- Лимфома Беркитта (или другая В-клеточная неходжкинская лимфома);
- Иммунобластная лимфома;
- Лимфома мозга первичная;
- Микобактериозы, вызванные M. kansasii, M. avium-intracellulare, диссеминированные или внелегочные;
- Туберкулез легких у взрослого или подростка старше 13 лет, при наличии тяжелого иммунодефицита: CD4 <200 мкл или <15% в соответствии с классификацией иммунных нарушений ВОЗ [3,4,5,7];
- Другие недифференцированные диссеминированные или внелегочные микобактериозы;
- Пневмоцистная пневмония;
- Пневмонии возвратные (две и более в течение 12 мес);
- Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия;
- Сальмонеллёзные (нетифоидные) септицемии возвратные;
- Токсоплазмоз мозга у пациента в возрасте старше одного мес;
- Синдром истощения, обусловленный ВИЧ.
Если у пациента с ВИЧ-инфекцией нет ни одного из вышеперечисленных заболеваний, диагноз «СПИД» неправомерен.
Этиология и патогенез
Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Вирус иммунодефицита человека, впервые выделенный в 1983 году, относится к семейству ретровирусов, особенностью которых является наличие фермента обратной транскриптазы, которая обеспечивает обратное направление потока генетической информации: от РНК к ДНК. Вирус содержит две нити РНК; ферменты, необходимые для его репликации (обратная транскриптаза, интеграза, протеаза); белки и гликопротеиды (gp41 и gp120), образующие оболочки вируса. Характеризуется высокой изменчивостью. В настоящее время известны два типа вируса иммунодефицита человека, имеющие некоторые антигенные различия – ВИЧ-1 и ВИЧ-2; последний встречается в основном в Западной Африке.
Вирус проникает в клетки, имеющие на поверхности рецептор CD4 (Т-хелперы, моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса, фолликулярные клетки лимфатических узлов, микроглия) путем связывания его гликопротеидов с молекулой CD4 и хемокиновыми рецепторами. В клетке происходит преобразование РНК ВИЧ в ДНК (обратная транскрипция), которая в ядре клетки-хозяина встраивается в ДНК при помощи вирусного фермента интегразы. Образуемые в клетке белки ВИЧ подвергаются воздействию фермента протеазы, который делает их функционально способными. После сборки вирионы покидают клетку. Таким образом, клетка – хозяин превращается в «машину» для производства новых вирионов (ВИЧ обладает очень высокой репликативной активностью).
Поражение Т-лимфоцитов хелперов (CD4) приводит к нарушению межклеточных взаимодействий внутри иммунной системы, ею функциональной несостоятельности, постепенному истощению и, как результат, прогрессирующему иммунодефициту.
Большое количество циркулирующих в крови вирусных частиц («вирусная нагрузка» ВН) определяет вероятность быстрого снижения количества иммунных клеток. Имеется чёткая связь между темпом снижения количества CD4 и скоростью прогрессирования ВИЧ инфекции у пациента.
В результате нарушения функции Т-лимфоцитов хелперов происходит спонтанная активация В-лимфоцитов, что приводит к повышенной продукции неспецифических иммуноглобулинов и нарастанию концентрации циркулирующих иммунных комплексов.
Результатом нарушений в иммунной системе является снижение сопротивляемости организма, развивается широкий спектр вторичных заболеваний: вторичные (оппортунистические) инфекции, онкологические, гематологические, аутоиммунные и лимфопролиферативные заболевания.
Характерным проявлением ВИЧ-инфекции является хроническое воспаление с поражением всех органов и систем: аутоиммунные реакции, болезни иммунных комплексов и метаболические нарушения приводят к поражению эндотелия сосудов и соединительной ткани с развитием кардиоваскулярной, неврологической, эндокринной и костно-суставной патологии. Все это обуславливает полиорганность поражений и разнообразие клинической симптоматики.
Эпидемиология
Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Источником инфекции является человек, инфицированный ВИЧ, в любых стадиях заболевания. Роль инфицированного человека как источника инфекции возрастает в раннюю и позднюю стадии болезни (стадия первичных проявлений и стадия вторичных заболеваний с выраженным нарушением иммунореактивности) [1,2,3,4,5,6].
Пути передачи вируса: естественный (половой, от матери ребенку) и искусственный (парентеральный - инъекционный, трансфузионный, трансплантационный, в том числе при попадании зараженного материала на поврежденную кожу и слизистые оболочки глаз, носа и ротовой полости).
Вирус передаётся через кровь, сперму, секрет влагалища, грудное молоко.
Половой путь – в последние годы является доминирующим в распространении ВИЧ инфекции. Вероятность заражения коррелирует с количеством половых партнеров человека и повышается при воспалительных и диспластических заболеваниях половых органов и прямой кишки.
Передача ВИЧ от матери ребенку – может произойти на любом сроке беременности, во время родов и при грудном вскармливании. В основном, передача инфекции происходит в последние недели беременности и во время родов. Без профилактики частота передачи ВИЧ от матери ребенку составляет около 20%. Грудное вскармливание увеличивает риск передачи ВИЧ ребенку почти в два раза.
Парентеральный путь реализуется попаданием ВИЧ-инфицированного материала во внутренние среды организма при медицинских, парамедицинских и ритуальных вмешательствах. Среди парентеральных вмешательств наибольшую степень риска заражения имеет внутривенное введение крови. Высокий риск инфицирования существует при: внутривенном введении наркотических веществ нестерильными шприцами и иглами; переливании ВИЧ-инфицированной крови и ее препаратов; использовании медицинского и немедицинского инструментария, загрязненного биологическими жидкостями человека, инфицированного ВИЧ. Кроме того, факторами заражения могут быть органы и ткани доноров, используемые для трансплантации.
Клиническая картина
Cимптомы, течение
Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Клиническая картина ВИЧ-инфекции отражена в классификации.
Диагностика
Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
Диагноз ВИЧ-инфекции устанавливает врач-инфекционист Центра СПИД или иной уполномоченной специализированной медицинской организации путем комплексной оценки эпидемиологических, клинических данных и лабораторных исследований [3,4,5,8-12].
Диагностика ВИЧ-инфекции включает в себя три последовательных этапа:
-
Установление факта инфицирования ВИЧ (лабораторное заключение о наличии серологических и/или генетических маркеров ВИЧ-инфекции);
-
Установление предварительного диагноза и составление плана диспансерного наблюдения при первичном осмотре после постановки под диспансерное наблюдение;
-
Установление развернутого клинического диагноза – определение стадии и маркеров прогрессирования ВИЧ-инфекции (количественное определение РНК вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) в плазме крови методом ПЦР и исследование CD4+ лимфоцитов в крови) - в течение 10 дней с момента обращения.
Факт наличия у человека ВИЧ-инфекции устанавливается на основании эпидемиологических, клинических и лабораторных данных.
Важнейшей частью диагностики является достоверная идентификация врачом личности пациента, как правило, на основании сведений, указанных в п. 2.1. ст. 43 Федерального закона от 21.11.2011 г. № 323-ФЗ.
Эпидемиологические критерии диагноза ВИЧ-инфекции [11-13]:
1. Факторы, свидетельствующие об очень высоком риске заражения ВИЧ:
- Переливание крови или ее препаратов, пересадка органов и тканей от ВИЧ-инфицированного лица;
- Рождение у обследуемой женщины ребенка, инфицированного ВИЧ.
2. Факторы, свидетельствующие о высоком риске заражения ВИЧ:
- Рождение обследуемого лица от ВИЧ-инфицированной матери, не получавшей профилактику перинатальной передачи ВИЧ;
- Регулярные незащищенные (без использования презерватива) половые контакты с ВИЧ-инфицированным пациентом или совместный с ним парентеральный прием психоактивных веществ.
3. Факторы, свидетельствующие о возможности заражения ВИЧ-инфекцией:
- Повреждение кожных покровов или слизистых оболочек инструментом, контаминированным ВИЧ, попадание крови ВИЧ-инфицированного на слизистые оболочки или поврежденную кожу обследуемого;
- Половые контакты с ВИЧ-инфицированным партнером: однократный незащищенный или регулярные с использованием презерватива (возможны случаи его неправильного использования);
- Повреждение кожи и слизистых оболочек медицинскими инструментами, загрязненными биологическим материалом;
- Переливание крови, пересадка органов и тканей, парентеральные вмешательства на территориях с высоким (> 1% всего населения) уровнем распространения ВИЧ. незащищенные половые контакты, с партнером, чей ВИЧ-статус неизвестен (последнее обследование более 3 мес до полового контакта), отсутствие практики использования презерватива при каждом половом контакте, прием психоактивных веществ, немедицинские парентеральные вмешательства.
1. Жалобы и анамнез
В целях оценки риска заражения ВИЧ и выбора тактики диагностики заболевания при сборе анамнеза рекомендуется получить информацию о [14-22] (2А):
- Формах поведения, сопряженных с риском заражения ВИЧ;
- Времени и пути заражения ВИЧ (вероятном или известном);
- Тестировании на ВИЧ (дата первого положительного теста на ВИЧ, причина проведения тестирования, последний отрицательный тест на ВИЧ);
- Наличии заболеваний, имеющих одинаковый с ВИЧ-инфекцией механизм передачи (вирусные гепатиты В и С, заболевания, передающиеся половым путём) или способствующих заражению ВИЧ;
- Сексуальном и репродуктивном здоровье (методы контрацепции в настоящее время, данные о беременностях);
- Курении, употреблении алкоголя и других психоактивных веществ.
При сборе анамнеза болезни рекомендуется обратить внимание на наличие в анамнезе заболеваний, которые могут быть следствием ВИЧ-инфекции (вирусные, грибковые, бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек, повторные пневмонии, туберкулез, увеличение лимфатических узлов, «мононуклеозоподобный синдром», изменения массы тела, телосложения) [16,17,23,24] (2А).
При сборе анамнеза болезни у пациента с подозрением на ВИЧ особое внимание рекомендовано обращать на возможные проявления туберкулеза (лихорадка, кашель, снижение массы тела, ночная потливость) [3,5,25] (1А).
2. Физикальное обследование
В рамках физикального обследования необходимо обращать внимание на клинические проявления, характерные для ВИЧ-инфекции и признаки, свидетельствующие о перенесенных или имеющихся вторичных заболеваниях.
При проведении физикального обследования всех пациентов с целью диагностики ВИЧ инфекции, определения ее стадии, наличия вторичных заболеваний, оппортунистических инфекций, выявления осложнений [3,5,25]:
- Оценить общее состояние, обращая внимание на изменение массы тела, телосложение (наличие признаков липодистрофии);
- Полный осмотр кожи и слизистых оболочек всего тела, включая перианальную и паховые области, обратить внимания на наличие желтушности кожи и слизистых, элементов сыпи опоясывающего герпеса (свежие или следы ранее перенесенных эпизодов), себорейного дерматита, грибковых поражений, элементов саркомы Капоши, шанкриформных элементов, папиллом, кондилом, следов инъекций у потребителей инъекционных наркотиков;
- Оценить неврологический и психический статус, обращая внимание на: симптомы невропатии, ухудшения зрения, ясность сознания, адекватность ответов на вопросы, наличие бредовых идей, темп протекания психических процессов (заторможенность или ускорение), наличие нарушений настроения (жалобы на подавленность, апатию, безразличие, усталость, раздражительность), наличие суицидальных мыслей, нарушений памяти и внимания, двигательную неловкость.
3. Лабораторные диагностические исследования
Тестирование на ВИЧ должно быть добровольным и основанным на следующих принципах:
-
Информированное согласие пациента;
-
Конфиденциальность;
-
Консультирование по вопросам ВИЧ-инфекции, в т.ч. до и после-тестовое;
-
Обеспечение достоверности результатов тестирования и своевременности предоставления врачу-клиницисту;
-
Сотрудничество со службами оказания медико-социальной и психологической помощи;
-
Анонимность по желанию пациента.
В целях установления диагноза ВИЧ-инфекции необходимо проводить медицинское освидетельствование на выявление ВИЧ в полном соответствии с алгоритмом, представленным в СП 3.3686-21, утвержденных Постановлением Главного государственного санитарного врача РФ от 28.01.2021 г. № 4 и приказом МЗ РФ от 12.11.2021 № 1051н.
В целях диагностики ВИЧ инфекции необходимо использовать комбинированные тест-системы с одновременным выявлением антител ВИЧ-1,2 и антигена р24 ВИЧ-1. Для минимизации ложноположительных и ложноотрицательных результатов тестирования, необходимо использовать тест-системы с наилучшими характеристиками аналитической и диагностической чувствительности и специфичности по выявлению антител ВИЧ-1,2 и антигена р24 ВИЧ-1 [368-371].
При обращении за медицинской помощью в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь в стационарных условиях, пациент подписывает общее информированное согласие на медицинские вмешательства, проводимые в медицинском учреждении, включенные в Перечень определенных видов медицинских вмешательств (определен приказом Минздравсоцразвития России от 23.04.2012 г. № 390н). Пунктом 9 указанного приказа утверждены лабораторные методы обследования, в том числе клинические, биохимические, бактериологические, вирусологические, иммунологические. В свою очередь, согласно Приказу Минздрава РФ от 21.02.2000 г. № 64 "Об утверждении Номенклатуры клинических лабораторных исследований", в номенклатуре клинических лабораторных исследований определены иммуносерология (п. 9.2.3.) и микробиологические методы идентификации вирусов (п. 9.2.4.), что разрешает проведение ИФА и ПЦР-диагностики ВИЧ-инфекции при подписании информированного согласия на медицинское вмешательство.
Задачи лабораторного обследования при постановке на диспансерный учёт по поводу ВИЧ-инфекции включают:
- Подтверждение диагноза ВИЧ инфекции;
- Определение степени иммуносупрессии (по абсолютному и процентному содержанию CD4 и CD8);
- Выявление показаний к химиопрофилактике вторичных заболеваний (по абсолютному и процентному содержанию CD4);
- Выявление жизненных показаний к неотложному старту АРТ;
- Выявление вторичных заболеваний, определение их тяжести и необходимости лечения;
- Выявление сопутствующих заболеваний, определение их тяжести и необходимости лечения.
Неспецифическими лабораторными признаки ВИЧ-инфекции являются:
- Снижение количества лимфоцитов, особенно CD4;
- Увеличение количества CD8;
- Инверсия соотношения CD4/CD8 (снижение до значения менее 1);
- Нарастание количества иммуноглобулинов, преимущественно за счёт IgG; проявления цитопенического синдрома (анемия, лейкопения, тромбоцитопения).
-
Рекомендуется провести следующие лабораторные диагностические мероприятия всем пациентам при постановке на диспансерный учет для уточнения стадии заболевания:
- Исследование CD4+ лимфоцитов [32-37] (2В);
- Исследование CD8+ лимфоцитов [32-37] (2В);
- Количественное определение РНК ВИЧ-1 в плазме крови методом ПЦР [32-40] (2В);
- Общий (клинический) анализ крови, развернутый [41] (4С);
- Общий (клинический) анализ мочи [42] (4С);
- Анализ крови биохимический общетерапевтический [42] (4С);
- Анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический [42] (4С).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, провести следующие диагностические мероприятия при необходимости принятия решения о начале АРТ в неотложном порядке:
- Определение клинической стадии болезни по РК, 2006 [37,161] (5С);
- Исследование CD4+ лимфоцитов [37,161] (5С);
- Исследование уровня хорионического гонадотропина в сыворотке крови (для исключения беременности) [37,107] (5C);
- Количественное определение РНК ВИЧ-1 в плазме крови методом ПЦР [32-40] (2В).
-
Рекомендуется всем пациентам при постановке на диспансерный учет провести комплекс лабораторных диагностических исследований для выявления следующих заболеваний:
- Сифилис (см. соответствующие клинические рекомендации) [249] (3В);
- Вирусный гепатит С (см. соответствующие клинические рекомендации) [250, 252] (2B);
- Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусному гепатиту С (Hepatitis C virus) в крови [250, 252] (2B);
- Вирусный гепатит В (см. соответствующие клинические рекомендации) [250, 252] (2B);
- Определение антигена к вирусу гепатита В (НBsAg Hepatitis B virus) в крови [250, 252] (2B);
- Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к антигену вирусного гепатита В (HbcAg Hepatitis B virus) (при их отсутствии ранее) в крови [250, 252] (2B);
- Токсоплазмоз (см. соответствующие клинические рекомендации) [16] (2B);
- Определение серологических маркеров ЦМВ – выявление антител классов IgG и IgM в сыворотке крови, определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) методом ПЦР в периферической крови, количественное исследование, определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) в спинномозговой жидкости методом ПЦР, количественное исследование (обследование на ЦМВ в соответствии с клиническими рекомендациями по ЦМВ) [37] (5C).
- Туберкулёз (см. соответствующие клинические рекомендации) [17] (2B).
-
Рекомендуется всем пациентам при постановке на диспансерный учет провести диагностику хронических заболеваний почек (см. соответствующие клинические рекомендации):
- Исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) (см. соответствующие клинические рекомендации) [31,37,49, 373] (2В).
-
Рекомендуется с целью скрининга рака шейки матки провести всем пациенткам обследование (см. соответствующие клинические рекомендации), в том числе при постановке на диспансерный учет:
- Цитологическое исследование микропрепарата цервикального канала [43,44,45,46,47] (2В).
-
Рекомендуется у пациентов из групп риска (лица старше 65 лет, лица, имеющие гиперпаратиреоз, синдром мальабсорбции, туберкулёз, сахарный диабет, переломы в анамнезе, СКФ менее 60 мл/мин, ИМТ более 30, ХПН, ХБП 4 ст.) с заболеваниями почек дополнительно проводить [37] (5C):
- Исследование уровня общего кальция в крови (см. соответствующие клинические рекомендации).
-
Рекомендуется при выявлении у пациента числа CD4 <100 кл/мкл при наличии клинических показаний:
- Определение антигена криптококка (Cryptococcus neoformans) в крови – диагностика криптококкоза [37,51] (2В);
- Определение кислотоустойчивых бактерии в кале, моче и мокроте – диагностика туберкулёза и микобактериоза: микроскопическое (бактериоскопия) исследование мокроты на микобактерии (Mycobacterium spp.), микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на микобактерии туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex), определение ДНК Mycobacterium tuberculosis complex (микобактерий туберкулёза) в мокроте, бронхоальвеолярной лаважной жидкости или промывных водах бронхов методом ПЦР, микробиологическое (культуральное) исследование мочи на микобактерии (Mycobacterium spp.), микробиологическое (культуральное) исследование кала на микобактерии (Mycobacterium spp.) [37,52,53,54] (2А).
Комментарии: культуральная и молекулярно-генетическая диагностика микобактериозов проводится в МО противотуберкулезной службы.
После получения результатов лабораторных, инструментальных обследований и консультаций врачей-специалистов проводится повторный прием врача-инфекциониста.
Цель повторного приема – окончательное заключение о стадии и фазе заболевания, определение плана дальнейшего наблюдения за пациентом и его лечения.
С пациентом проводится беседа о необходимости раннего начала АРТ, регулярного прохождения плановых обследований в порядке диспансерного наблюдения.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, провести следующие диагностические мероприятия для принятия решения о выборе АРВП:
- Исследование уровня креатинина в крови (расчет скорости клубочковой фильтрации) – при выборе TDF** [37,48,49,50,117] (2В);
- выявление аллели 5701 локуса В главного комплекса гистосовместимости человека (HLA B*5701) – при выборе ABC** [37,118,119] (2В);
- исследование уровня общего гемоглобина и нейтрофилов в крови – при выборе ZDV**, Ф АЗТ** [37,120,121] (2А);
- Исследование CD4+ лимфоцитов – при выборе NVP**, RPV [37,122,123] (3С);
- определение активности аспартатаминотрансферазы в крови и определение активности аланинаминотрансферазы в крови – при выборе ABC**, NVP**; EFV** [37,124] (5С);
- исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови – при выборе ATV** [37,125] (4С);
- анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический– при выборе ИП и EFV** [37,126] (4С);
- выявление остеопении или её высокого риска (DXA-сканирование (рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника, рентгеноденситометрия проксимального отдела бедренной кости), исследование уровня 25-OH витамина Д в крови, исследование уровня общего кальция в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня неорганического фосфора в крови)– при выборе TDF** [37,49,50,388] (4С).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, проводить плановые лабораторные исследования ВИЧ-инфицированным при диспансерном наблюдении [3,4,11,37,57] (5С):
Мониторинг прогрессирования ВИЧ-инфекции и/или эффективности АРТ:
-
До достижения неопределяемого уровня ВН определять каждые 3 мес: исследование CD4+ лимфоцитов, ИРИ по соотношению CD4/CD8, количественное определение РНК РНК вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) в плазме крови методом ПЦР [3,4,11,37,57] (5С).
Комментарии: при CD4 ≥ 350 кл/мкл и ВН ниже уровня определения (<50 копий/мл) в течение последних 18 мес. лечения и более указанные выше исследования возможно проводить 1 раз в 6 мес.
-
Молекулярно-генетическое исследование плазмы крови на наличие мутаций лекарственной резистентности в РНК вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) – при наличии признаков неэффективности АРТ (см. раздел 3.1.6.) [3,4,11,37,57] (5С).
Мониторинг побочных эффектов лечения и проявлений различных осложнений:
-
общий (клинический) анализ крови развернутый - каждые 4 мес [3,4,11,37,57] (5С);
-
общий (клинический) анализ мочи - каждые 12 мес, (при наличии показаний – каждые 6 мес) [3,4,11,37,57] (5С);
Комментарий: возможно уменьшение частоты указанных выше исследований до 1 раза в 6 мес. при CD4 ≥ 350 кл/мкл и ВН ниже уровня определения (<50 копий/мл) в течение последних 18 мес. лечения, а также при исключении развития побочных эффектов применяемых лекарственных препаратов.
Мониторинг гепатотоксичности препаратов и/или активности гепатита:
-
определение активности АСТ в крови каждые 4 мес [3,4,11,37,57] (5С);
-
определение активности АЛТ в крови каждые 4 мес [3,4,11,37,57] (5С);
-
исследование уровня общего билирубина в крови каждые 4 мес [3,4,11,37,57] (5С);
-
определение активности щелочной фосфатазы в крови – по показаниям [3,4,11,37,57] (5С);
-
определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови по показаниям [3,4,11,37,57] (5С);
Комментарий: возможно уменьшение частоты указанных выше исследований до 1 раза в 6 мес.
При выявлении повышенных значений показателей одного или нескольких биохимических маркеров, частота их контроля может быть увеличена (в соответствии с клинической ситуацией).
Мониторинг нефротоксичности препаратов и/или активности имеющейся патологии почек:
Исследование уровня креатинина в крови с определением скорости клубочковой фильтрации (рекомендуется по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) – каждые 4 мес [3,4,11,37,57, 373] (5С);
Комментарий: Возможно уменьшение частоты указанных выше исследований до 1 раза в 6 мес. при CD4 ≥ 500 кл/мкл и ВН ниже уровня определения (менее 50 копий/мл) в течение последних 18 мес. лечения, а также при исключении по итогам предыдущего исследования развития побочных эффектов применяемых лекарственных препаратов и при отсутствии патологии почек.
Мониторинг состояния костной ткани и побочных эффектов лечения:
Исследование уровня общего кальция в крови– каждые 12 мес (см. соответствующие клинические рекомендации); [3,4,11,37,57] (5С)
Мониторинг метаболических осложнений у пациентов, получающих АРВП:
-
Определение активности аспартатаминотрансферазы в крови [3,4,11,37,57] (5С)
-
Определение активности аланинаминотрансферазы в крови [3,4,11,37,57] (5С)
-
Исследование уровня глюкозы в крови [3,4,11,37,57] (5С)
-
Исследование уровня креатинина в крови [3,4,11,37,57] (5С)
-
Исследование уровня триглицеридов в крови [3,4,11,37,57] (5С)
-
Анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический [3,4,11,37,57] (5С)
-
Исследование уровня холестерина в крови не реже 1 раза в 6 мес или по клиническим показаниям. [3,4,11,37,57] (5С)
Мониторинг проявлений различных вторичных и сопутствующих заболеваний:
-
Диагностика туберкулёза (см. соответствующие клинические рекомендации) – каждые 6 мес при отсутствии активного туберкулеза; [3,4,11,37,57] (5С)
-
Скрининговое обследование на гепатит В каждые 12 мес (при отсутствии диагноза вирусного гепатита В):
- определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B в крови [3,4,11,37,57] (5С)
- определение антител класса G к ядерному антигену (anti-HBc IgG) вируса гепатита B в крови (см. соответствующие клинические рекомендации) [3,4,11,37,57] (5С);
-
Скрининговое обследование на гепатит С каждые 12 мес (при отсутствии диагноза вирусного гепатита С): определение суммарных антител классов М и G (anti-HCV IgG и anti-HCV IgM) к вирусу гепатита С в крови) (см. соответствующие клинические рекомендации) [3,4,11,37,57] (5С).
Комментарий: в случае, если хронический вирусный гепатит В или С был выявлен у пациента и лечение его не проведено – нецелесообразно ежегодно повторять анализ на антитела к хроническим вирусным гепатитам.
-
Исследование уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови у пациентов с циррозом печени – каждые 6 мес (см. соответствующие клинические рекомендации) [3,4,11,37,57] (5С);
-
Определение антител к бледной трепонеме (T. pallidum) в крови - каждые 12 мес (при отсутствии дополнительных показаний) [3,4,11,37,57] (5С);
-
Исследование уровня глюкозы в крови – каждые 12 мес (при отсутствии дополнительных показаний) [3,4,11,37,57] (5С);
-
Анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический - каждые 12 мес (при отсутствии дополнительных показаний) [3,4,11,37,57] (5С);
-
Расчёт кардиоваскулярных рисков по Фрамингемской шкале у лиц старше 40 лет - каждые 24 мес (при отсутствии дополнительных показаний) [3,4,11,37,57] (5С);
-
Цитологическое исследование микропрепарата цервикального канала - не реже 1 раза в год [3,4,11,37,57] (2В);
График и объем исследований в процессе наблюдения и проведения АРТ представлены в таблице 3 и таблице 4 [4,57-62].
Комментарий: при выявлении повышенных показателей одного или нескольких параметров частота их контроля может быть увеличена (в соответствии с клинической ситуацией).
4. Инструментальные диагностические исследования
Постановка диагноза ВИЧ-инфекции не подразумевает специального инструментального обследования, но оно используется для диагностики оппортунистических заболеваний, выявление которых может повлиять на исход заболевания и тактику лечения пациента, а также для выявления факторов риска и сопутствующих заболеваний, влияющих на сроки назначения и выбор схемы АРТ.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, проведение всем пациентам при постановке на диспансерный учёт:
- флюорография легких [63] (3В) или рентгенография ОГК (прицельная рентгенография органов грудной клетки) (1В) для диагностики туберкулёза [25,37];
- регистрация электрокардиограммы для диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы [64,65] (4С);
- измерение артериального давления на периферических артериях для диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы [64,66] (2В);
- ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) для диагностики заболеваний ЖКТ [67] (1А);
- ультразвуковое исследование почек и надпочечников для диагностики заболеваний почек и надпочечников [68,69,70] (4С);
- расчёт кардиоваскулярных рисков по Фрамингемской шкале и оценка межлекарственных взаимодействий при совместном назначении АРТ и сопутствующей терапии по кардиологическому профилю [65,71,72] (4С).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, проведение всем пациентам, находящимся на диспансерном учёте:
- флюорография легких (3B) или рентгенография ОГК (прицельная рентгенография органов грудной клетки) (1B) – диагностика туберкулёза (1 раз в 6 мес при отсутствии активного туберкулёза) [25,63];
- регистрация электрокардиограммы – диагностика заболеваний сердечно-сосудистой системы (1 раз в 12 мес у пациентов в возрасте старше 40 лет и/или при наличии других факторов риска) [65,71,72] (4С);
- измерение артериального давления на периферических артериях - диагностика заболеваний сердечно-сосудистой системы (на каждом визите) [64,66] (2В);
- ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) – диагностика заболеваний органов пищеварения (1 раз в 12 мес, у пациентов с циррозом печени – 1 раз в 6 мес) [67] (1А);
- ультразвуковое исследование почек и надпочечников – диагностика заболеваний почек и надпочечников (1 раз в 12 мес) (4C) [68,69,70];
Комментарии: иные инструментальные исследования, в том числе МРТ, КТ, также могут быть проведены при необходимости дополнительной оценки состояния пациента и т.д.
5. Иные диагностические исследования
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, проведение всем пациентам, находящимся на диспансерном учёте:
- выявление нейрокогнитивных расстройств, признаков депрессии соответствующими методиками – для диагностики поражения ЦНС, уточнения диагноза и подбора схемы АРТ [73,74,75] (3В);
- диагностика психического статуса [75] (5C);
- женщинам определение репродуктивного статуса (оценка применяемых методов контрацепции; планирование беременности; вспомогательные репродуктивные технологии) - для подбора оптимальной схемы АРТ [77,78,79,80,81,82,83] (3А);
- женщинам проведение осмотра влагалища и шейки матки в зеркалах с целью выявления патологии шейки матки (см. соответствующие клинические рекомендации «Рак шейки матки»)
- женщинам при результатах цитологии, при наличии ВПЧ высокого канцерогенного риска и аномальной кольпоскопической картине, выполнить дополнительные диагностические исследования для подтверждения/исключения диагноза (см. соответствующие клинический рекомендации «Рак шейки матки») [379] (5С);
- прием (осмотр, консультация) врачей-специалистов в зависимости от клинических проявлений вторичных заболеваний (врач-дерматовенеролог, врач-терапевт, врач-невролог, врач-оториноларинголог, врач-офтальмолог, врач-акушер-гинеколог, врач-онколог и другие) [84,85,86,87] (2А).
Комментарии: по результатам иной диагностики, консультаций врачей-специалистов в ЦСПИД, осуществляющем диспансерное наблюдение и лечение пациента, в соответствии с действующим законодательством.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, провести плановые приемы врачей-специалистов с целью оценки состояния пациента и раннего выявления сопутствующих заболеваний, в процессе проведения АРТ с целью выявления ее эффективности и безопасности, а также приверженности лечению:
- прием (осмотр, консультация) врача-инфекциониста – через 1 – 2 мес от начала АРТ; затем каждые 3 мес до снижения ВН ниже уровня определения и CD4 ≥500 кл/мкл; далее каждые 6 мес (при CD4 ≥500 кл/мкл и ВН ниже уровня определения) [3,5,8,9,10,108] (5С); ;
- прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога – каждые 6 мес при CD4 <100 кл/мкл; каждые 12 мес при CD4 >100 кл/мкл [210] (4С);
- врача-акушера-гинеколога – при стадии 3 по РК, и CD4 ≥ 200 кл/мкл – каждые 12 мес; во всех остальных случаях – каждые 6 мес [3,5,8,9,10,108] (5С);
- прием (осмотр, консультация) врача-невролога – каждые 6 мес при CD4 <200 кл/мкл; каждые 12 мес при CD4 >200 кл/мкл [212] (4С);
- прием (осмотр, консультация) врача-фтизиатра – при CD4 <350 кл/мкл для повторного назначения ХП туберкулёза по индивидуальной схеме на территории с высоким распространением туберкулеза (см. Инструкция по химиопрофилактике туберкулеза у взрослых больных ВИЧ-инфекцией, 2016) [213] (4С);
- прием (осмотр, консультация) врача-психиатра-нарколога (психиатра) или медицинского психолога – при наличии показаний [214] (4С);
- прием (осмотр, консультация) врача-дерматовенеролога – каждые 12 мес, независимо от уровня CD4 [3,5,8,9,10,108] (5С);
- прием (осмотр, консультация) врача-терапевта – каждые 6 мес, независимо от уровня CD4 [3,5,8,9,10,108] (5С);
- прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога – каждые 12 мес, независимо от уровня CD4 [3,5,8,9,10,108] (5С).
Лечение
Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
Консервативное лечение
В настоящее время основным компонентом лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией является АРТ, с помощью которой можно добиться контролируемого течения заболевания. Раннее начало АРТ позволяет достичь не только улучшения клинического прогноза заболевания, но и снижения уровня распространенности ВИЧ-инфекции в популяции [37,54,57,88].
Целями АРТ являются:
- увеличение продолжительности и сохранение (улучшение) качества жизни пациентов;
- снижение контагиозности пациента, что приводит к значительному снижению риска передачи ВИЧ-инфекции горизонтальным и вертикальным путем;
- уменьшение финансовых затрат, связанных с лечением вторичных заболеваний, нетрудоспособностью пациента.
Основной задачей АРТ является максимальное подавление размножения ВИЧ, что сопровождается снижением содержания РНК ВИЧ в крови (ВН) до неопределяемого (методом ПЦР) уровня.
Принципами АРТ являются:
- добровольность – осознанное принятие решения о начале лечения и его проведении, документированное «информированным согласием»;
- своевременность – как можно более раннее начало АРТ;
- непрерывность – длительное (пожизненное) соблюдение режима приема АРВП.
Решение о начале проведения АРТ принимается:
- врачебной комиссией по назначению АРТ территориального центра СПИД с учетом результатов клинико-лабораторного и инструментального исследования и консультирования;
- при письменном согласии пациента на лечение конкретными препаратами.
Комментарий: в случае передачи полномочий по лечению пациента другой медицинской организации, Центр СПИД осуществляет контролирующую функцию.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, перед началом АРТ провести консультирование, т.е. обсудить с пациентом вопросы, связанные с течением ВИЧ-инфекции, проведением АРТ и необходимостью строгого соблюдения рекомендаций по наблюдению и лечению, а также выявить возможные барьеры приверженности [89,90,146,155] (1А).
Комментарии: Консультирование необходимо проводить с начала АРТ и продолжать в процессе лечения, поддерживая приверженность терапии. После проведения консультирования подписывается информированное согласие на проведение АРТ или отказ от её проведения (см. Приложение Г).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, перед началом АРТ обсудить следующие основные вопросы [89,90,91] (2А):
- важность строгого соблюдения режима АРТ (временной, пищевой, водный режим, режим питания и т.д.);
- возможные побочные действия АРВП, в случае которых необходимо обратиться к врачу;
- профилактика вторичных инфекций, в том числе пневмоцистной пневмонии, токсоплазмоза, микобактериоза, туберкулёза;
- возможность развития синдрома восстановления иммунитета, сопровождающегося временным ухудшением клинического состояния, разъяснение, что это является показателем эффективности проводимой терапии и не является основанием для ее отмены или прерывания.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, проводить АРТ всем пациентам с ВИЧ-инфекцией [91,92,93] (1А).
Комментарии: Начало АРТ следует рекомендовать независимо от количества CD4 и уровня ВН, т.к. применение АРТ уменьшает системное воспаление и снижает риск развития оппортунистических заболеваний.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, врачам акушерам-гинекологам у беременных считать критерием начала АРТ лабораторное подтверждение инфицирования ВИЧ для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ (см. Клинические рекомендации “ВИЧ-инфекция у беременных”, 2021) [94,95] (3В).
-
Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, врачам акушерам-гинекологам при лабораторном подтверждении инфицирования ВИЧ у беременных женщин откладывать начало АРТ до получения всех уточняющих результатов обследования, особенно при выявлении инфицирования на поздних сроках гестации, для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ [200,201] (2В).
Комментарии: согласно действующей в России классификации ВИЧ-инфекции, стадия и фаза заболевания устанавливается только на основании клинических проявлений (наличие вторичных заболеваний). Уровень ВН или CD4 не является критерием для определения клинической стадии или фазы заболевания. Эти показатели при подтвержденном инфицировании ВИЧ не влияют на необходимость проведения химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ. Промедление в начале АРТ в данной ситуации ведет к увеличению риска перинатальной трансмиссии вируса иммунодефицита человека.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, начать АРТ в неотложном порядке (не позднее 1 нед) в следующих случаях:
- при количестве CD4 <200 мкл [3,4,5,37,91,92] (2В);
- при выявлении ВИЧ-инфекции у беременной на сроке гестации 13 нед и более [96] (2B);
- при выявлении ВИЧ-инфекции у беременной с CD4 <350 мкл и / или ВН> 100 000 копий/мл на сроке гестации менее 13 нед [94,95,96] (3В).
Комментарии: при поступлении под наблюдение ВИЧ-инфицированной беременной на сроке гестации 28 нед и более АРТ следует начать не позднее 3 дней независимо от показаний и ВН (см. Клинические рекомендации “ВИЧ-инфекция у беременных”, 2021).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, быстрое начало АРТ (не позднее 2 нед) при выявлении приоритетных показаний:
- клинических стадий 2, 4 и 5 по РК [97] (2B);
- при количестве CD4 <350 мкл [97] (2B);
- ВН> 100 000 копий/мл [97] (2B);
- хронического вирусного гепатита В, требующего лечения [3,4,37,98] (2А);
- заболеваний, требующих длительного применения терапии, угнетающей иммунитет, неврологических заболеваний [3,4,37,99] (5С);
- необходимости использования вспомогательных репродуктивных технологий [100] (5С) партнёра без ВИЧ-инфекции в устойчивых серодискордантных парах [101].
Комментарии: у пациентов в возрасте старше 50 лет возможно рассмотреть начало АРТ в приоритетном порядке в связи с риском более быстрого прогрессирования заболевания.
Потенциальными преимуществами начала терапии при любой стадии острой инфекции являются:
- снижение тяжести клинических проявлений острой стадии;
- понижение уровня ВН ВИЧ и сокращение размеров резервуара ВИЧ;
- снижение скорости генетической эволюции вируса;
- понижение уровней иммунной активации и системного воспаления;
- сохранение иммунной функции и целостности лимфоидной ткани;
- защита нервной системы;
- предотвращение поражения лимфоидного аппарата кишечника.
-
Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, принимать решение об отказе в старте АРТ, ориентируясь только на уровень ВН ВИЧ [97] (2В).
Комментарии: Прогностически неблагоприятным считается уровень ВН более 100 000 копий/ мл, однако даже при низких уровнях ВН заболевание может иметь прогрессирующее течение. Начало АРТ уменьшает системное воспаление и снижает уровень иммунной реактивации, минимизируя риск возникновения заболеваний.
Период между установлением диагноза ВИЧ-инфекции и началом АРТ должен быть максимально сокращен [88,96].
При готовности пациента к старту АРТ и наличии его согласия лечение может быть начато немедленно, сразу после установки диагноза, если нет клинических противопоказаний для приема антиретровирусных препаратов (по АТХ-классификации: противовирусные препараты системного действия) [88,96].
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, отложить начало АРТ в следующих случаях:
- при тяжёлом состоянии пациента, требующем стабилизации жизненно важных функций, неотложного этиотропного лечения вторичных или сопутствующих заболеваний (туберкулёз, поражения ЦНС и т.п.) [380] (3B);
- при наличии высокого риска летальных осложнений АРТ из-за развития угрожающего жизни воспалительного синдрома восстановления иммунной системы [102,103] (2B).
Комментарии: при выявлении активного туберкулеза следует начинать его лечение (см. клинические рекомендации Туберкулез у взрослых) [177].
-
Пациентам с туберкулезным менингитом на фоне ВИЧ-инфекции начало АРТ рекомендовано отложить минимум на 4 недели (но начать в течение восьми недель) после начала лечения туберкулезного менингита. [177] (5С)
Комментарии: при выявлении у пациента криптококкового менингита начинают его лечение, а АРТ добавляют после улучшения состояния, как правило, через 2-10 нед лечения противогрибковыми препаратами (по АТХ-классификации: противогрибковыми препаратами системного действия). Рекомендации отложить лечение в данных случаях нацелены на снижение риска появления жизнеугрожающего синдрома иммунной реконституции, и основаны на отсутствии данных о снижении смертности в этих группах пациентов при более раннем начале АРТ.
- при наличии у ВИЧ-инфицированной женщины беременности в 1 триместре (см. клинические рекомендации ВИЧ-инфекция у беременных) [104] (2В);
Комментарии: Учитывая низкую частоту передачи ВИЧ от матери плоду на сроке гестации до 13 нед, а также во избежание потенциально возможного воздействия АРВП на плод АРТ может быть отложена до окончания 1 триместра беременности – при отсутствии показаний для быстрого начала АРТ.
- у «элитных контроллеров» [37,105,106,107] (5С).
Комментарии: у пациентов, имеющих в динамике наблюдения неопределяемый уровень ВН и высокие показатели CD4 (> 500 мкл) при отсутствии АРТ, отмечается низкий риск прогрессирования ВИЧ-инфекции. Во избежание развития побочных действий АРВП и при отсутствии любых показаний для начала АРТ, за исключением наличия ВИЧ-инфекции, лечение может быть отложено до появления показаний. Необходимым условием для принятия решения является наличие регулярного диспансерного наблюдения пациента с возможностью исследования CD4+ лимфоцитов и ВН. При этом следует пояснять пациенту, что отсутствие терапии влечёт за собой повышение уровня системного воспаления и рост рисков сопутствующих заболеваний даже при «элитном контроле».
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, перед началом АРТ провести обследование пациентов в объёме диспансерного наблюдения. [3,5,37,57,108,109,110,111,112] (2В).
Комментарии: Обследование проводится для получения исходных данных, которые позволят оценивать безопасность и эффективность проводимой терапии. По результатам клинико-лабораторного и инструментального исследования оценивают состояние основных органов и систем организма (ЦНС, кроветворение, почки, печень, легкие, ССС), наличие сопутствующих и вторичных инфекций (ХВГВ и ХВГС, туберкулез, токсоплазмоз) и состояний (беременность), а также активность вирусной репликации (ВН) и выраженность иммуносупрессии (уровень СD4). Объем необходимых исследований представлен в разделе Диагностика - Лабораторные исследования.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, перед началом АРТ провести психологическую подготовку пациента [89,90,91] (1А).
Комментарии: Лечение проводится на добровольной основе и предполагает активное участие самого пациента, поэтому важнейшим компонентом успеха АРТ является психологическая подготовка пациента, неотъемлемая часть которой – консультирование по вопросам приверженности лечению, его предполагаемой эффективности, противопоказаний и возможных осложнений планируемой терапии. Женщинам детородного возраста сообщают о возможном влиянии проводимого лечения на течение беременности и развитие плода.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, перед назначением АРТ получить письменное «информированное согласие» пациента, заверенное лечащим врачом (см. Приложение Г2) [89] (1А).
Комментарии: Подписание «Информированного согласия на проведение АРТ» является логическим завершением подготовки (в том числе- психологической) пациента к АРТ и включает обязательное обсуждение с пациентом всех положений информированного согласия.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, до начала АРТ провести анализ на генотипическую резистентность, желательно сразу после постановки диагноза ВИЧ; или до начала АРТ [113] (2В): всем пациентам в регионах с распространенностью резистентности более 10% при наличии высокого риска первичной резистентности к ННИОТ вследствие широкого применения данной группы препаратов в регионе.
1. Характеристика АРВП и схем АРТ представлены в приложении Г1.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, подобрать оптимальную для данного пациента схему АРТ с учетом возможных противопоказаний к назначению отдельных АРВП и факторов риска их применения [3,4,37,97,114,115,116] (2В).
Комментарии: для выявления возможных противопоказаний к назначению конкретного АРВП перед его назначением следует внимательно изучить прилагаемую инструкцию. Следует обратить внимание на анамнез жизни и болезни, провести тщательное физикальное обследование и необходимые лабораторные и инструментальные исследования.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, провести следующие диагностические мероприятия для принятия решения о выборе АРВП:
- исследование уровня креатинина в крови (расчет скорости клубочковой фильтрации) – при выборе TDF** [37,48,49,50,117] (2В);
- Выявление аллели 5701 локуса В главного комплекса гистосовместимости человека (HLA B*5701) – при выборе ABC** [37,118,119] (2В);
- исследование уровня общего гемоглобина и нейтрофилов – при выборе ZDV**, Ф-АЗТ** [37,120,121] (2А);
- исследование CD4+лимфоцитов – при выборе, NVP**, RPV [37,122,123] (5С);
- исследование уровня определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови – при выборе ABC**, NVP**; EFV** [37,124] (5С);
- исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови– при выборе ATV**, ATV/r [37,125] (4С);
- анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический – при выборе ИП и EFV** [37,126] (4С);
- выявление остеопении или ее высокого риска – при выборе TDF** [37,48,49,50] (5С).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при назначении АРТ первого ряда (стартовой АРТ) использовать менее токсичные и наиболее удобные схемы лечения в виде комбинированных препаратов с фиксированными дозами [37,127] (2В).
-
Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, включать в стартовую схему препараты ННИОТ первого поколения АРТ без предварительного проведения теста на резистентность в случаях, когда имеется высокий риск резистентности к ННИОТ [37,96,104,128,129] (2В).
-
Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, использовать некоторые АРВП и сочетания АРВП, имеющие повышенный риск неблагоприятных последствий [130] (5С).
Комментарии: к неблагоприятным последствиям относят низкую эффективность АРТ, формирование устойчивых к АРВП штаммов ВИЧ, общую токсичность, тератогенность, гепатотоксичность, снижение концентрации АРВП и другие (Таблица 1).
Таблица 1. Антиретровирусные препараты (по АТХ-классификации: противовирусные препараты системного действия) и их сочетания, не рекомендуемые для проведения АРТ [37].
Не рекомендуется к применению |
Детализация неблагоприятных последствий |
---|---|
Схема, состоящая из 1 или 2 АРВП, за исключением схем, одобренных для упрощенных режимов |
Низкая эффективность и высокая вероятность развития резистентности |
ABC/3TC/ZDV** |
Низкая эффективность, риск развития резистентности |
Комбинация аналогов одного нуклеозида (ZDV**+Ф-АЗТ**, FTC**+3TC**) |
Снижение эффективности |
ZDV**+Ф-АЗТ** |
Повышение токсичности и риск развития угрожающих жизни осложнений |
EFV** + NVP** или ETR** |
Повышение токсичности |
NVP** при количестве CD4: - женщины >250 мкл-1 - мужчины >400 мкл-1 |
Повышение вероятности развития гепатотоксичности как проявления реакции гиперчувствительности Не рекомендован старт АРТ во время беременности |
ETR** + ИП, не усиленные RTV** |
Снижение концентрации ИП |
ETR** + ATV**+r**или ATV/r или FPV**+r** |
Снижение концентрации ИП |
ETR**+DTG** |
Снижение концентрации ИИ |
ETR**+MVC** |
Снижение концентрации MVC** |
SQV** и DRV**, не усиленные RTV** |
Низкая эффективность и высокая вероятность развития резистентности |
MVC** |
Не следует назначать без определения R5-тропизма ВИЧ (преобладания CCR5-тропной популяции [102] (4C) |
TDF** + ATV**, не усиленный RTV** |
Возможно снижение эффективности |
АВС** с EFV**, RPV (в том числе в составе ФКД) при ВН >100 000 копий/мл |
Возможно снижение эффективности |
ABC** + 3TC**, и ZDV** + 3TC** |
Не следует назначать пациентам с ХВГВ без второго препарата, действующего на вирус гепатита В, вследствие возможного развития устойчивости вируса гепатита В к 3TC** |
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, назначать в первую очередь препараты предпочтительных схем АРТ (таблица 2), при невозможности их назначения – альтернативные схемы и схемы, применяемые в особых случаях [5,9,10,11,37,109-112,131-139,140-143] (2А).
Таблица 2. Схемы АРТ первого ряда для взрослых по предпочтительности АРВП
Предпочтительная схема |
Альтернативные схемы |
Особые случаи |
---|---|---|
TDF** + 3TC** + EFV**, TDF/3TC/EFV [37,109,110,111,112] TDF** + FTC** + EFV**, TDF/FTC/EFV; TDF/FTC+EFV** [37,109,110,111,112,131,132] TDF** + 3TC** + DTG** или TDF** + DTG/3TC [37,133,134,135] TDF** + FTC** + DTG**, TDF/FTC + DTG** [37,133,134,135] TDF** + 3TC** + RAL** [3,4,5,37,146] TDF** + FTC** + RAL**, TDF/FTC + RAL** [3,4,5,37,146] TDF** + 3TC** +ESV** [136, 137, 138] TDF** + FTC** + ESV** [136, 137, 138] или TDF/ESV/FTC**, TDF/FTC + ESV** DTG** + 3TC** или DTG/3TC) [37] |
ABC** + 3TC** + DTG** или ABC** + DTG/3TC [37,139] TDF** + 3TC**+ EFV**400 [37,135,140,141] |
Схемы, в состав которых входят: TDF**, ABC**, ZDV**, Ф-АЗТ**, 3TC**, FTC**, TDF/FTC, [5,9,10,11,37] ATV**, ATV**+r**, LPV/r**, DRV**+r**, RPV/TDF/FTC**, ETR**, NVP** [5,9,10,11,37] DOR**, DOR/3TC/TDF**, EVG/C/FTC/TAF** [37,133,142,143] BIC/FTC/TAF** [37,133,142,143, 374, 375] (2А) |
-
Рекомендуется предпочтительно использовать АРВП в составе фиксированных комбинаций доз (ФКД) для повышения приверженности терапии, удобства приема (см. приложение А3.6) [127] (2В).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при назначении АРТ первого ряда (стартовой АРТ) использовать предпочтительные схемы АРТ:
- тенофовир** в сочетании с ламивудином** плюс эфавиренз** в т.ч. в составе ФКД (TDF/3TC/EFV) [37,109,110,111,112] (5С), тенофовир** в сочетании с эмтрицитабином** в т.ч. в составе ФКД (TDF/FTC) плюс эфавиренз ** [37,109,110,111,112,131,132] (2А);
- тенофовир** в сочетании с ламивудином** плюс долутегравир** [37,133,134,135] (5С) или тенофовир** в сочетании с ламивудином/долутегравир (МНН по ГРЛС: долутегравир+ламивудин) в составе ФКД;
- тенофовир** в сочетании с эмтрицитабином** в т.ч. в составе ФКД (TDF/FTC) плюс долутегравир** [37,133,134,135] (2А);
- тенофовир** в сочетании с ламивудином** плюс ралтегравир** [3,4,5,37,146] (5С);
- тенофовир** в сочетании с эмтрицитабином** в т.ч. в составе ФКД (TDF/FTC) плюс ралтегравир** [3,4,5,37,146] (5С);
- тенофовир** в сочетании с ламивудином** плюс элсульфавирин** [136,137,138] тенофовир** в сочетании с эмтрицитабином** в т.ч. в составе ФКД (TDF/FTC) плюс элсульфавирин** [136, 137, 138] (2В);
- тенофовир/элсульфавирин/эмтрицитабин** (МНН по ГРЛС: тенофовир+ элсульфавирин+эмтрицитабин**) в составе ФКД [138] (5C);
- долутегравир** плюс ламивудин** [138] (5C) или долутегравир/ламивудин (МНН по ГРЛС: долутегравир+ламивудин) в составе ФКД (5С).
Комментарии: Предпочтительный режим долутегравир** плюс ламивудин** или долутегравир/ламивудин (МНН по ГРЛС: долутегравир+ламивудин) в составе ФКД может быть назначен пациентам, у которых:
- HBsAg - отрицательный;
- РНК ВИЧ в крови менее 500 000 коп/мл;
- Отсутствует резистентность к ламивудину** и долутегравиру**.
Предпочтительные схемы могут быть назначены в том числе пациентам с активным туберкулёзом (при назначении долутегравира** у пациентов с туберкулезом, в схему лечения которых входит рифампицин**, требуется увеличение дозы долутегравира** в дозе 50 мг 2 раза в день при совместном применении с рифампицином**) и ХВГВ;
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, у пациентов с почечной недостаточностью использовать TDF** с осторожностью: при снижении клиренса креатинина до 30-49 мл/мин необходимо провести коррекцию дозы; при снижении клиренса креатинина ниже 30 мл/мин возможно назначение TDF** только при отсутствии альтернатив, см. табл. 4 [144,145] (2В).
Если режим АРТ не включает бустер (ритонавир** или кобицистат** (в составе Кобицистат+Тенофовира алафенамид+Элвитегравир+Эмтрицитабин**)), TAF** и TDF** имеют одинаковый краткосрочный риск негативного влияния на функцию почек и минеральную плотность костной ткани.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, назначение #EFV** в дозе 400 мг (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) однократно в сутки в составе альтернативной схемы АРТ в связи с его лучшей переносимостью по сравнению с EFV** в дозе 600 мг, меньшим риском прекращения лечения из-за побочных эффектов при сравнимой эффективности по подавлению ВН. #EFV** в дозе 400 мг (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) однократно в сутки, может быть назначен всем, за исключением пациентов с туберкулёзом, получающих противотуберкулезные препараты, и беременных (вследствие недостаточной изученности фармакокинетики редуцированной дозы у пациентов этих групп) [140,141] (2А).
-
Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, назначать #EFV** в дозе 400 мг (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) или EFV** 600 мг в регионах с высокой (более 10%) распространенностью первичной лекарственной резистентности к ННИОТ во избежание неэффективности проводимой терапии [140,141,146,147] (2А).
-
Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, пациентам с ВН >100 000 коп/мл назначать схему ABC** + 3TC** (или FTC**) + EFV**, а также RPV/TDF/FTC** (при числе CD4 <200 мкл) в связи с возможным снижением эффективности [3,4,5,37,109,110] (5С).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, назначать альтернативные схемы при невозможности использования предпочтительных схем: абакавир** в сочетании с ламивудином** плюс долутегравир**[37,139] (2В) или абакавир** в сочетании с долутегравир+ламивудин в составе ФКД, тенофовир** в сочетании с ламивудином** плюс #эфавиренз** 400 (применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [37,141] (5C).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при невозможности применения предпочтительных и альтернативных схем использовать АРВП для особых случаев (см. приложение Г1) [3,4,37] (5С):
- НИОТ: препараты тенофовир** или абакавир** или зидовудин** или фосфазид**, или тенофовира алафенамид** (в составе ФКД);
- усиленные ритонавиром** ИП (атазанавир**, дарунавир**, лопинавир**) – применяются третьим препаратом в схеме АРТ в качестве альтернативы препаратам эфавиренз** или атазанавир** без ритонавира** или долутегравир**;
- ННИОТ рилпивирин, доравирин**, или этравирин** - применяется третьим препаратом в схеме АРТ в качестве альтернативы препаратам эфавиренз**, элсульфавирин** или долутегравир **;
- препараты с фиксированной комбинацией доз:
Кобицистат+Тенофовир алафенамид+Элвитегравир+Эмтрицитабин**;
Доравирин+Ламивудин+Тенофовир**,
Биктегравир+ Тенофовира алафенамид +Эмтрицитабин**
Рилпивирин+Тенофовир+Эмтрицитабин**
Комментарии: применение препаратов, указанных в особых случаях, оправдано при следующих обстоятельствах (характеристика особого случая):
- беременность или возможность наступления беременности (имеются исключения);
- нейрокогнитивные расстройства;
- повышенные уровни аминотрансфераз (АЛТ и/или АСТ выше верхней границы нормы более чем в 2,5 раза);
- анемия, нейтропения при невозможности назначить TDF**;
- CD4 <50 кл/мкл;
- повышенный риск остеопении;
- почечная недостаточность с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин (при наличии альтернативы TDF**);
- продолжение ранее начатой АРТ;
- ВИЧ-2;
- недостаточная приверженность к АРТ;
- наличие гепатита В;
- пожилой возраст;
- пациенты с ССЗ и высоким риском их развития;
- нарушение глотания (применение ETR**).
- при старте АРТ TAF** (в составе ФКД) следует рассматривать как препарат первого выбора по сравнению с TDF**, если есть:
высокий риск ХБП (артериальная гипертензия, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, коинфекция ВИЧ/ВГС, низкие значения CD4-клеток, возраст старше 65 лет, курение, использование нефротоксических препаратов);
одновременный прием лекарств с нефротоксическими препаратами [372] (5С).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при старте АРТ схемой, содержащей в составе EFV**, проведение теста на резистентность всем пациентам в регионах с высоким уровнем резистентности (более 10%) для предупреждения первичной неэффективности АРТ [3,4,5,37,129,146,148,149] (5С).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при назначении предпочтительных схем АРТ проведение дополнительных исследований для оценки их безопасности (таблица 3) [3,4,5,37] (3В).
Таблица 3. Дополнительные исследования перед назначением АРВП предпочтительных схем для оценки их безопасности
АРВП |
Категории пациентов |
Исследования |
---|---|---|
DTG**
|
Женщины, не исключающие беременности |
Тест на беременность [96,99,104] |
TDF** |
Все пациенты |
Исследование уровня креатинина в крови (для расчета скорости клубочковой фильтрации) [114,117,142,143] (3В) |
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при назначении долутегравира** женщинам фертильного возраста провести тест на беременность в связи с возможным повышением риска развития дефектов нервной трубки плода (таблица 3) [3,4,5,37] (5С).
Комментарии: препарат DTG** показал высокую эффективность и безопасность при применении во время беременности, но вместе с тем женщины должны быть информированы о возможном повышении риска развития дефектов нервной трубки (при применении долутегравира** с момента зачатия до 8-9 нед беременности).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, у пациентов с заболеваниями почек для оценки их функции провести УЗИ почек, исследование уровня креатинина в крови и исследование уровня мочевины в крови, рассчитать клиренс креатинина, определить уровень белка в моче, исследование уровня глюкозы в крови и исследование уровня глюкозы в моче [3,4,5,37,146] (5С).
Комментарии: Клиренс креатинина можно рассчитать по формулам.
CKD-EPI: СКФ = 141 × мин (СКр)α × макс (СКр)-1,209 × 0,993возраст
СКр – креатинин крови в мг/дл;
α: -0,329 (Ж) и -0,411 (М);
женщинам необходимо в конце умножить полученный результат на 1,018.
MDRD: СКФ = 170 х (СКр)-0,999 × возраст-0,176 × 0,762 (только для Ж) × остаточный азот мочевины (ммоль/л) -0.17 х уровень альбумина сыворотки (г/л)0,318.
Кокрофта-Голта: СКФ = ((140 — возраст) х массу тела в кг): СКр (мкмоль/л).
Конечный результат мужчины умножают на 1,23, а женщины на 1,05.
Важно знать! Чтобы перевести концентрацию креатинина крови с ммоль/л в мг/дл., необходимо умножить это значение на 0,0113.
При обнаружении белка в моче и/или снижении скорости клубочковой фильтрации <60 мл/ мин следует повторить исследования через 1 мес. При сохраняющихся нарушениях следует осуществлять наблюдение пациента совместно с терапевтом или нефрологом.
Подробная информация о применении АРВП у пациентов с почечной недостаточностью представлена в Приложении Г5.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, перед назначением АРВП альтернативных схем или схем, применяемых в особых случаях, провести дополнительные исследования с целью оценки их безопасности у отдельных категорий пациентов (таблица 4) [3,4,5,37] (5С).
Таблица 4. Дополнительные исследования перед назначением АРВП альтернативных схем и применяемых в особых случаях для оценки их безопасности [3,4,5,37] (5С)
АРВП |
Категории пациентов |
Исследования |
---|---|---|
ABC** |
Все |
Выявление аллели 5701 локуса B главного комплекса гистосовместимости человека (HLA B*5701) |
ABC** |
Старше 40 лет |
Определение риска сердечно-сосудистых заболеваний (регистрация электрокардиограммы, оценка индекса массы тела, оценка риска по Фрамингемской шкале) |
ZDV** |
Все |
Исследование уровня общего гемоглобина и нейтрофилов в крови |
NVP** |
Все |
Исследование CD4+ лимфоцитов Определение активности АЛТ, АСТ в крови |
ATV**, ATV**+r** |
Все |
Исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови. Диагностика желчнокаменной болезни (анализ крови биохимический общетерапевтический, ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ретроградная холангиопанкреатография) |
LPV/r** |
Все |
Анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический |
LPV/r** |
Старше 40 лет |
Определение риска сердечно-сосудистых заболеваний (регистрация электрокардиограммы, оценка индекса массы тела, оценка риска по Фрамингемской шкале) |
DRV** |
Все |
Анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический |
DRV** |
Старше 40 лет |
Определение риска сердечно-сосудистых заболеваний (регистрация электрокардиограммы, оценка индекса массы тела, оценка риска по Фрамингемской шкале) |
ИИ, в том числе при использовании режимов в ФКД, содержащих TAF** |
Все |
Контроль веса пациента |
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при назначении режима АРТ, содержащего ИИ или ИП, рекомендовать пациентам соблюдение диеты, исключение курения, регулярные физические упражнения для предотвращения набора веса [3,4,5,37,146] (5С).
Комментарии: в этих случаях рассмотреть возможность выбора препаратов в первую очередь альтернативных схем, а при невозможности – АРВП, назначаемых в особых случаях (таблица 5).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, осуществлять выбор АРВП на индивидуализированной основе, с учётом характеристик препаратов, сопутствующих заболеваний и состояний пациента, данных об эффективности АРВП и их побочных действий [3,4,5,58,146] (5С).
Таблица 5. Выбор АРВП у пациентов, которым не могут быть назначены препараты предпочтительных схем [3,4,5,37,146] (5С)
Клиническая ситуация |
Предпочтительные и альтернативные АРВП, подлежащие замене в стартовой схеме |
Выбор АРВП альтернативных схем |
Выбор АРВП, используемых в особых случаях |
---|---|---|---|
Беременность менее 9 нед гестации |
#EFV**400 (применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р), EFV**600, DTG**, ESV** |
|
DRV**+r**, LPV/r**, RAL**, ATV**+r**, RPV/TDF/FTC** |
ВИЧ-2 |
EFV** |
|
DRV**+r**, LPV/r** |
Анемия, нейтропения при невозможности назначить TDF** |
ZDV**, TDF** |
ABC** |
BIC/FTC/TAF** EVG/C/FTC/TAF** |
Почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) |
TDF** |
ZDV** или ABC** |
EVG/C/FTC/TAF** BIC/FTC/TAF** В следующих ситуациях применение режимов EVG/C/FTC/TAF** BIC/FTC/TAF** противопоказано: •Взрослые пациенты с тяжелой почечной недостаточностью с расчетным КК ≥ 15 мл/мин и <30 мл/мин (безопасность у данной популяции не установлена). •Взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным КК <15 мл/мин, которым не осуществляется постоянный гемодиализ (безопасность у данной популяции не установлена).
TDF** в сниженных дозах, в зависимости от клиренса креатинина и гемодиализа |
Гепатотоксичность 3-4 степени |
EFV** |
DTG** RAL** |
DRV**+r**, LPV/r**
BIC/FTC/TAF** EVG/C/FTC/TAF** В следующей ситуации применение режимов EVG/C/FTC/TAF** BIC/FTC/TAF** противопоказано:
•Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью)
Режимы BIC/FTC/TAF** и EVG/C/FTC/TAF** возможно применять при печеночной недостаточности по Чайлд-Пью А, В. Противопоказание -при Чайлд-Пью С |
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, для оценки эффективности АРТ использовать вирусологические, иммунологические и клинические критерии у всех пациентов, получающих АРТ (таблица 6) [3,4,37,148,149] (1А).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, всем пациентам проводить исследование ВН для оценки вирусологической эффективности (кратность и сроки обследования указаны в разделе «Диспансерное наблюдение») [5,6,49,148,149] (1А).
Комментарии: Вирусологическая эффективность - максимальное подавление вирусной репликации является основной целью АРТ, поэтому снижение количества РНК ВИЧ в плазме до неопределяемого уровня является ее важнейшей задачей и показателем вирусологической эффективности. АРТ считается эффективной, если через 1 мес. ВН снижается в 10 и более раз, через 3 мес. терапии - ниже 400 копий/мл, а через 6 мес. - менее 50 копий/мл.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, переход на АРТ второго ряда при повторном (с интервалом не более 4 нед) выявлении определяемых уровней ВН через 6 и более мес. АРТ у пациентов, достигших вирусологической супрессии, при условии соблюдения высокой приверженности приёму АРВП (таблица 6, Приложение Б. Алгоритмы ведения пациентов) [3,4,37,148,149] (5С).
Комментарии: Кратковременное увеличение ВН до уровня 10 копий/мл на фоне острых инфекционных заболеваний и интоксикаций и т.п. не рассматривается в качестве объективного признака вирусологической неудачи и требует контрольного определения не ранее, чем через 1 мес. после купирования состояния.
Таблица 6. Критерии неудачи лечения и тактика ведения
Критерии неудачи АРТ |
Определение |
Тактика |
---|---|---|
Вирусологическая неудача |
||
ВН >50 копий/мл или выше порога определения |
Повторное (с интервалом 2-4 нед) выявление определяемых уровней ВН (более 50 копий/мл или более порога определения) через 6 и более мес АРТ у пациентов с достигнутой вирусологической супрессией |
Переход на АРТ второго ряда при наличии хорошей приверженности (согласно результатам теста, на резистентность). При выявлении нарушений приверженности – предварительное проведение работы по улучшению приверженности |
Иммунологическая неудача |
||
Четкие критерии отсутствуют |
Снижение CD4 до исходного уровня и ниже или стойкое количество CD4 <100 мкл-1 |
При наличии лейкопении/ лимфопении – анализ причин и коррекция |
Клиническая неудача |
||
Четкие критерии отсутствуют |
Новое или рецидивирующее клиническое состояние по истечении 6 мес эффективного лечения (за исключением состояний, протекающих в структуре ВСВИС) |
Индивидуальный подход |
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, различать вирусологические критерии неудачи АРТ [3,4,37,148,149] (1А):
- У начинающих лечение снижение ВН менее чем на 1 lg (в 10 раз) через 1 мес после начала терапии и не достигших вирусологической супрессии менее 200 копий/мл через 6 мес у пациентов, ранее не получавших АРТ;
- У пациентов, получавших АРТ и имевших неопределяемую ВН, появление ВН выше 200 копий/мл в 2-х повторных анализах, выполненных с интервалом 3 нед или более.
Комментарии: Всплески виремии (blip) следует отличать от низкоуровневой виремии (low level viremia) с помощью повторного определения ВН через 3-4 нед.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при вирусологической неудаче у наивных и опытных пациентов выполнить анализ на лекарственную устойчивость и произвести адекватную замену схемы лечения (переход на АРТ следующего ряда) [37,148,150,149] (5С).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, проводить исследование показателей иммунитета для оценки иммунологической эффективности (кратность и сроки обследования указаны в разделе «Диспансерное наблюдение») [37,148,150,149] (5С).
Комментарии: иммунологическая эффективность - восстановление иммунной системы - также является важной задачей АРТ. Этот процесс происходит медленно и существенно зависит от степени иммунодефицита на момент начала АРТ. У пациентов, начинающих лечение на фоне тяжелого иммунодефицита (CD4<200 кл/мкл), восстановление иммунного статуса может происходить в течение недель, месяцев, а иногда и лет.
-
Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, менять терапию пациентам с недостаточной иммунологической эффективностью АРТ, если достигнут вирусологический эффект (таблица 6) [8,10,37,148,150,149] (5С).
Комментарии: в этой ситуации следует провести анализ причин лейкопении/лимфопении и провести коррекцию:
- при выявлении воздействия препаратов, используемых для лечения сопутствующих заболеваний и состояний - провести их замену или отменить;
- при выявлении побочного действия АРВП - провести их замену;
- провести тщательное обследование с целью выявления вторичных и сопутствующих заболеваний и назначить лечение, избегая назначения препаратов, вызывающих лейкопению/лимфопению;
- обратить внимание на коррекцию факторов риска (вредные привычки, гипертония, дислипидемия и др.).
Кроме того, следует учитывать, что обострение имеющихся у пациента вторичных заболеваний или появление новых в начальный период проведения АРТ может быть проявлением воспалительного синдрома восстановления иммунной системы (ВСВИС). У пациентов с тяжелым иммунодефицитом признаки клинического прогрессирования ВИЧ инфекции в течение первых 3 – 6 мес АРТ обычно не рассматривают как признак ее неэффективности.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, проводить оценку клинической эффективности АРТ при каждой явке на диспансерный осмотр [3,4,37,148,149] (5С).
Комментарии: клинические критерии эффективности лечения – оценка прогрессирования ВИЧ-инфекции и течения вторичных заболеваний – являются наиболее доступными для практического врача и объективными в долгосрочном плане.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при подтверждении вирусологической неэффективности АРТ (вирусологическая неудача) рассмотреть вопрос о смене терапевтической схемы и переходить на препараты второго ряда при неэффективности АРТ первого ряда [3,37,108,146,148,151,152] (2А).
Комментарии: Основной причиной вирусологической неудачи является формирование штаммов ВИЧ, устойчивых к АРВП. Продолжение АРТ в этой ситуации, как правило, имеет низкий клинический эффект, не предотвращает прогрессирование болезни и приводит к формированию множественной резистентности со значительным ограничением терапевтических возможностей в будущем (таблица 8, Приложение Б. Алгоритмы ведения пациентов).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при получении клинико-лабораторных данных, подтверждающих неэффективность проводимой терапии, провести молекулярно-генетическое исследование плазмы крови на наличие мутаций лекарственной резистентности в РНК вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1). [3,37,108,146,148,151,152] (4С)
Комментарии: Исследование резистентности проводится на фоне АРТ, в течение 2-4 нед после прекращения приема всех препаратов схемы (следует учитывать длительный период полувыведения ННИОТ). При ВН от 500 до 1000 копий/мл плазмы мутации могут остаться не выявленными с помощью обычных методов (не высокочувствительных).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, осуществлять выбор АРВП на основании результатов исследования мутаций устойчивости ВИЧ с таким расчётом, чтобы в новой схеме было не менее двух активных препаратов [5,8,37,146,148,154] (5С).
Комментарии: Наличие мутаций резистентности определяется с помощью методов молекулярной диагностики (секвенирование). Наличие мутаций ВИЧ не всегда предполагает развитие резистентности – вторичные мутации не влияют на уровень лекарственной устойчивости. Для большинства АРВП необходимо накопление нескольких первичных мутаций ВИЧ для формирования устойчивости к лечению. Тест на резистентность позволяет не только выявить сформировавшиеся у ВИЧ мутации, но и определить перекрестную устойчивость к другим АРВП и выявить активные препараты (таблица 8, Приложение Б. Алгоритмы ведения пациентов). Исследование устойчивости ВИЧ к АРВП следует проводить на фоне проводимой АРТ или в течение 2-4 нед после прекращения. При ВН <1000 копий/ мл результаты исследования могут быть сомнительными.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при прерывании режима АРТ на основе ННИОТ рассмотреть повторный старт лечения без ННИОТ-содержащих схем, если нет возможности исследования устойчивости вируса к ННИОТ (таблица 7) [3,4,5,37,146,148] (5С).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при невозможности исследовать устойчивость ВИЧ к АРВП назначить два новых НИОТ, которые пациент не получал в схеме первого ряда, и третий препарат из другого класса, чем был в схеме первого ряда (таблица 7) [5,8,105,148,155] (5С).
Комментарии: Характерной особенностью ВИЧ является перекрёстная устойчивость, т.е. нечувствительность к препаратам, с которыми вирус никогда не встречался; она ограничена одним и тем же классом препаратов. Это происходит вследствие того, что для разных препаратов из одной группы (одного класса) первичные мутации являются идентичными. При отсутствии результатов исследования устойчивости молекулярными методами следует заменить оба НИОТ и назначить третий препарат из другого класса. (таблица 7, Приложение Б. Алгоритмы ведения пациентов)
Таблица 7. Выбор препаратов в схемах АРТ второго ряда [37,146]
АРВП в схеме первого ряда |
Выбор АРВП в схеме второго ряда |
|
---|---|---|
Предпочтительные |
Альтернативные |
|
TDF** + 3TC** или FTC** или TDF/FTC |
ABC** + ZDV** |
ZDV** + 3TC** |
ZDV** + 3TC** |
ABC** + 3TC** TDF** + 3TC** или FTC** или TDF/FTC |
TDF** + ABC** |
---|---|---|
EFV** |
DTG**, DRV**+r**, RAL** |
FPV**+r**, SQV**+r**, LPV/r**, ATV**+r**, ATV** |
NVP** |
DTG**, DRV**+r**, RAL** |
FPV**+r**, SQV**+r**, LPV/r**, ATV**+r**, ATV** |
ATV**+r**, ATV/r , ATV** |
DTG**, RAL** |
DRV**+r**, ETR**, DOR**, BIC/FTC/TAF** |
LPV/r** |
DTG**, RAL** |
DRV**+r**, ETR**, DOR**, BIC/FTC/TAF** |
DRV**+r** |
DTG**, RAL** |
ETR**, DOR** BIC/FTC/TAF** |
DTG** |
ATV**+r**, ATV** DRV**+r** |
ETR**, DOR**, LPV/r** |
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при составлении схем АРТ третьего и последующих рядов, когда выбор эффективных препаратов существенно ограничен, выбирать оптимальный режим терапии с учетом индивидуальных особенностей, предшествующего опыта применения АРТ и теста на резистентность. У пациентов с множественной устойчивостью ВИЧ к АРВП оптимальным выбором терапии является включение в схему АРТ препаратов новых классов (ингибиторы проникновения (фостемсавир) (по АТХ-классификации: фостемсавир), ингибиторы рецепторов CCR5 – маравирок** (по АТХ-классификации: Другие противовирусные препараты)). Возможно применение АРВП в составе разрешённых к применению ФКД при условии отсутствия резистентности к лекарственным веществам, включенным в состав препаратов с ФКД [156,157,158] (5С).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, для оценки безопасности проводимой АРТ проводить регулярные плановые обследования для исключения развития непереносимости, проявления токсичности – ранней и отдалённой, а также межлекарственных взаимодействий (объем необходимых исследований представлен в разделе 5. Профилактика и диспансерное наблюдение) [3,4,37,116,146,159,160,161] (5С).
Комментарии: при возникновении нежелательных явлений (любые отклонения от нормы в состоянии пациента, включая лабораторные) следует провести внеплановые обследования с целью уточнения их связи с течением ВИЧ-инфекции и проводимой терапией.
При развитии непереносимости какого-либо из АРВП необходимо провести корректирующие мероприятия, а при отсутствии эффекта произвести его замену в соответствии со спектром побочных явлений.
При возникновении нежелательных явлений лёгкой и умеренной степени необходимо продолжить АРТ под наблюдением, назначить симптоматическое лечение. При длительном персистировании умеренных или развитии тяжёлых побочных явлений следует отменить АРТ, провести лечение побочного явления и решить вопрос о замене препарата, вызвавшего побочное действие. Продолжение АРТ на фоне развившихся тяжелых нежелательных явлений может угрожать жизни пациента.
-
Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, снижать терапевтические дозы препаратов за исключением случаев, оговоренных в рекомендациях, чтобы не допустить развитие резистентных штаммов вируса [37,146,162] (5С).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, для профилактики формирования резистентного штамма ВИЧ при отмене ННИОТ использовать поэтапный подход, предусматривающий продление курса НИОТ на 2 нед (битерапия); в качестве альтернативного варианта можно ННИОТ заменить на ИП/r за мес до одномоментной отмены всей схемы АРТ [3,4,162] (5С).
Комментарии: После прекращения приема ННИОТ его молекулы длительно выводятся из организма (до 4 нед), создавая концентрации в зоне низкого селективного давления, что благоприятствует формированию устойчивости ВИЧ ко всей группе ННИОТ (перекрестная резистентность). Учитывая данную особенность препаратов из группы ННИОТ, при необходимости прервать их прием (например, в связи с развитием побочных эффектов, невозможностью сформировать достаточный уровень приверженности к данной схеме) следует отменить ННИОТ и продолжить НИОТ (другие препараты схемы) во избежание формирования устойчивости к ННИОТ.
Если при проведении стартовой (первой линии) терапии достигнуты клиническая, иммунологическая и вирусологическая эффективность лечения, частичное или полное изменение схемы лечения осуществляется в пределах первой линии АРТ.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, расценивать замену препарата(ов) в схеме АРТ или всей схемы АРТ на фоне достигнутой клинической, иммунологической и вирусологической эффективности как оптимизацию лечения [37,163,164] (1А).
Комментарий: изменение эффективной (неопределяемая ВН на фоне высоких показателей CD4 и отсутствия клинической манифестации) и хорошо переносимой АРТ, схема которой составлена с допустимым сочетанием препаратов и не противоречит клиническим рекомендациям, проводится в рамках оптимизации АРТ, показаниями для которой являются:
- большая лекарственная нагрузка (с целью снижения количества таблеток и кратности приема);
- прием препаратов с высокой долговременной токсичностью;
- изменения (в том числе вероятные) состояния пациента, требующие коррекции терапии (беременность, пожилой возраст и др.);
- появление заболеваний, на течение или лечение которых может неблагоприятно влиять проводимая АРТ;
- возможность назначить более экономичный режим АРТ.
В настоящее время для оптимизации АРТ применяют 2 подхода:
- замена отдельных препаратов в схеме (в пределах одного класса или со сменой класса);
- переход на редуцированную схему.
В случае замены отдельных препаратов в схеме следует учитывать предшествующий вирусологический анамнез (вирусологическая неэффективность, резистентность в прошлом) и при необходимости проводить тест на резистентность ВИЧ к АРВП.
Возможным вариантом оптимизации АРТ является её упрощение путем уменьшения количества активных препаратов в схеме терапии (редуцированные схемы АРТ). АРТ может проводиться в виде битерапии – ИП/r** + 3TC** [381] (5С), ИИ+3ТС** или FTC** [381] (5С), DTG/RPV [381,382] (5С).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, в качестве редуцированной схемы АРТ в рамках оптимизации лечения использовать битерапию: DTG**+3TC** или FTC** [381] (5С), DTG/3TC [166] (2B), DTG**+RPV [37] (5C), DTG/RPV [381,382] (5С) , DRV**+r** + 3TC** [37] (5C), CAB (суспензия для внутримышечного введения с пролонгированным высвобождением) + RPV (суспензия для внутримышечного введения с пролонгированным высвобождением) [366,367] (3В).
Комментарии: редуцированные схемы в большей степени показаны для пациентов с непереносимостью НИОТ.
Условием назначения редуцированных схем является наличие у пациента совокупности факторов:
- Неопределяемый уровень ВН в течение не менее 6 мес;
- Отсутствие клинических проявлений вторичных заболеваний в течение последних 6 мес;
- Отсутствие резистентности к ИП, ИИ, ННИОТ, множественной резистентности;
- Иммунитет к ВГВ или сопутствующая вакцинация против ВГВ при отсутствии иммунитета;
- Отсутствие беременности.
2. Лечение вторичных и сопутствующих заболеваний при ВИЧ-инфекции.
Терапия и схемы лечения вторичных заболеваний, наиболее часто регистрируемых у ВИЧ-инфицированных больных
Тяжесть состояния пациента может изначально определяться наличием вторичных и сопутствующих заболеваний, лечение которых в большинстве случаев имеет приоритет перед началом АРТ и при лечении больных ВИЧ-инфекцией имеет важную роль.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, помимо АРТ у пациентов с количеством CD4<350 кл/мкл проводить первичную профилактику (превентивное лечение) вторичных (оппортунистических) инфекций после исключения их наличия. [3,4,5,37,170,237] (5С).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, применение профилактических схем противотуберкулезных препаратов для первичной профилактики туберкулёза. [3,4,5,37,169,171-173] (2С).
Комментарии: Первичная профилактика туберкулёза проводится согласно действующим нормативным документам (Клинические рекомендации “Туберкулез у взрослых”, 2022г. и «Инструкция по химиопрофилактике туберкулеза у взрослых больных ВИЧ-инфекцией», утвержденная 14.03.2016 г.).
-
Рекомендована всем ВИЧ-инфицированным с установленной ЦМВ-инфекцией при манифестной ЦМВ-инфекции следующая терапия:
- Ганцикловир**, 5 мг / кг 2 раза в сутки в / в медленно в течение часа, не менее 21 дня [3,4,5,37,108,222, 223] (2А);
- Валганцикловир**, 900 мг 2 раза в сутки внутрь, не менее 21 дня [3,4,5,37,108, 223] (2А);
-
Рекомендована всем ВИЧ-инфицированным с установленной ЦМВ-инфекцией при активной ЦМВ-инфекции и в качестве профилактики активной ЦМВ-инфекции (при уровне CD4 <100 кл/мкл) следующая терапия:
- Валганцикловир**, 900 мг 1 раз в сутки внутрь в течение мес. [3,4,5,37,108, 223] (5С);
- Ганцикловир**, 5 мг / кг 1 раз в сутки в / в медленно в течение часа 1 мес. [3,4,5,37,108,222] (4С).
-
Рекомендовано всем ВИЧ-инфицированным с установленной инфекцией, вызванной Herpes-zoster, следующая терапия:
- #Валацикловир 1000 мг 3 раза в сутки внутрь не менее 10 дней (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р). [3,4,5,37,108,224-226] (5С);
- Фамцикловир 500 мг 3 раза в сутки внутрь не менее 10 дней. [3,4,5,37,108,224-226] (5С);
- #Ацикловир** 800 мг 5 раз в сутки внутрь (применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) или #ацикловир** по 750 — 1000 мг 3 раза в сутки в / в капельно не менее 10 дней (применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р). [3,4,5,37,108,224-226] (5С).
-
Рекомендовано проводить первичную профилактику (превентивное лечение) ПЦП при числе CD4<200 кл/мкл (менее 15%) и лечение по указанным схемам в таблице 8. [3,5,37,108,227-231] (5С):
Таблица 8. Схемы профилактики токсоплазмоза при CD4 <200 кл/мкл
|
Схема выбора |
Альтернативный режим |
---|---|---|
Превентивное лечение до повышения количества CD4+ - лимфоцитов на фоне АРТ> 200 кл/мкл в течение 3 мес или до количества CD4 + - лимфоцитов 100–200 кл/мкл и неопределяемом уровне РНК ВИЧ в течение 3 мес. |
#Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм] ** 400/80 мг 1 раз в сутки ежедневно [228] или 800/160 мг 1 раз в сутки 3 раза в неделю (применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р). |
#Дапсон** 100 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки внутрь ежедневно (применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [227] (5С). (при непереносимости Ко-тримоксазола [Сульфаметоксазол+Триметоприм] **) . |
Лечение |
#Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+ Триметоприм] **, из расчета по триметоприму 15 – 20 / 75 – 100 мг / кг в сутки внутрь или в / в капельно (суточную дозу разделяют на 3 – 4 введения) в течение 3 нед (применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р). |
#Дапсон** 100 мг 1 раз в сутки внутрь + #Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+ Триметоприм] **** 5 мг/кг 3 раза в сутки перорально в течение 21 дня [234] (2B) (применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) |
Комментарии: профилактика проводится до достижения CD4>200 кл/мкл и неопределяемой ВН ВИЧ более 3 мес. При рО2<70 мм. рт. ст. или альвеолярно-артериолярном градиенте по кислороду>35 мм. рт. ст. назначается преднизолон** 1 мг/кг с последующим уменьшением дозы [5], а также оксигенотерапия.
-
Рекомендовано проводить первичную профилактику (превентивное лечение) токсоплазмоза при числе CD4 <200 кл/мкл (менее 15%). [234,235] (2В):
- Профилактика (при уровне CD4 <200 кл/мкл) - #ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм]** 80/400 мг 1 раз в сутки ежедневно [37] (2В) или 160/800 мг 1 раз в сутки 3 раза в нед (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [108, 234, 235, 254] (2В).
- При непереносимости ко-тримоксазола [Сульфаметоксазол+ Триметоприм]** - #дапсон** 100 мг (2 таб.) 1 раз в сутки внутрь ежедневно (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [37, 108, 234, 235, 254] (2В).
Комментарии: профилактика проводится до достижения CD4> 200 кл/мкл и неопределяемой ВН ВИЧ в течение 3 мес.
-
Лечение токсоплазмоза (чаще диагностируют церебральную форму) рекомендуется при малейшем подозрении на заболевание, не дожидаясь результатов обследования [108, 232, 233] (2А).
Схема выбора: Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм]**, 25 /5 мг/кг внутрь. Или Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм]** в/в капельно. Начальная доза составляла 50/10 мг/кг/день или 75/15 мг/кг/день в два приема, до клинического улучшения (обычно 3-5 дней), затем 37,5/7,5 мг/кг/день не менее 6 нед. (до элиминации не менее 75 % очагов на МРТ головного мозга). После окончания лечебного курса проводится вторичная профилактика токсоплазмоза по схеме по триметоприму 160 / 800 мг 2 раза в сутки ежедневно до достижения CD4 >200 кл/мкл и неопределяемой ВН ВИЧ в течение 6 мес.
Химиопрофилактику церебрального токсоплазмоза головного мозга назначают по иммунологическим показаниям при количестве CD4<100 кл/мкл и при наличии антител к токсоплазме класса IgG.
Приоритетные схемы: Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм]** в дозе по триметоприму 160/800 мг 1 раз в сутки 3 раза в нед или 80/400 1 раз в сут ежедневно.
Альтернативная схема: #Дапсон** 100 мг (2 таб.) 1 раз в сут ежедневно (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [383] (2В). Превентивную терапию церебрального токсоплазмоза прекращают при повышении количества CD4 на фоне АРТ> 200 кл/мкл в течение 3 мес.
-
Всем пациентам с ВИЧ-инфекцией и подтвержденной саркомой Капоши рекомендовано назначение АРТ, которая является основным методом, позволяющим предотвратить прогрессирование заболевания и добиться клинического улучшения [3,37,108]. При тяжелых формах саркомы Капоши, протекающей с вовлечением внутренних органов и/или диссеминированных поражениях кожи, рекомендуется к стандартной АРТ добавить противоопухолевые химиопрепараты (по АТХ-классификации: Противоопухолевые препараты) по согласованию онкологом-химиотерапевтом [3,4,5,108,167, 236] (2А).
-
Рекомендовано всем ВИЧ-инфицированным пациентам при наличии кандидозного стоматита:
Схема выбора: Флуконазол** 200 мг внутрь в первые сутки, затем – 100 мг внутрь 1 раз в сутки до достижения клинического эффекта (7 – 14 дней) [3,4,5,108, 238,239] (5С).
Альтернативные схемы:
- #Итраконазол 100 мг 2 раза в сутки (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р). [3,4,5,108,238,239] (5С);
- # Позаконазол** 400 мг 2 раза в сутки в первые 1 – 3 дня лечения, далее – 400 мг в сутки (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [3,4,5,108,239, 240,242] (2В);
- #Вориконазол** 200 мг внутрь 2 раза в сутки или в / в насыщающая доза 6 мг/кг 2 раза в сутки, поддерживающая доза 3-4 мг/кг 2 раза в сутки (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р). [108] (5С);
- Каспофунгин** 50 мг в сутки внутривенно [108] (5С);
- #Микафунгин** 150 мг в сутки внутривенно (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [108] (5С);
- #Амфотерицин В** 0,3 мг/кг в сутки внутривенно капельно (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [3,4,5,108] (5С).
Профилактика рецидивов:
Флуконазол** 100 – 200 мг внутрь ежедневно [3,5,108] (5C) или 200 мг 3 раза в нед до повышения количества CD4> 200 кл/мкл [243] (2B).
-
Рекомендовано всем ВИЧ-инфицированным пациентам при наличии кандидозного эзофагита:
Лечение. Схема выбора: Флуконазол** 400 мг в первые сутки, далее 200 мг в сутки внутрь в течение 2 – 3 нед [3,4,5,108] (5С).
Альтернативные схемы:
- #Итраконазол 100 – 200 мг 2 раза в сутки от 3 недель до 7 месяцев (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [108] (5С);
- #Позаконазол** 400 мг 2 раза в сутки в первые 3 дня лечения, далее – 400 мг в сутки (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р). [108, 240] (5С);
- #Вориконазол** 200 мг внутрь 2 раза в сутки или в/в насыщающая доза 6 мг/кг 2 раза в сут, поддерживающая доза 3-4 мг/кг 2 раза в сутки (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [108] (5С);
- Каспофунгин** 50 мг в/в 1 раз в сутки [108] (5С);
- Микафунгин** 150 мг в/в 1 раз в сутки. [108, 241] (2B);
- #Амфотерицин В** 0,3-0,7 мг/кг в сутки в/в капельно, далее доза подбирается индивидуально в зависимости от тяжести состояния (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [108] (5С);
- #Амфотерицин В [липосомальный] 4 мг/кг в сутки в/в капельно (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [108] (5С).
-
Рекомендовано проводить профилактику (превентивное лечение) и лечение нетуберкулезных микобактериозов (M. avium complex, M. genavense, M. kansasii) при уровне CD4<50 кл/мкл комбинацией антибактериальных препаратов для системного использования (по АТХ-классификации: антибактериальных препаратов системного действия) и противотуберкулезных препаратов (по АТХ-классификации: противотуберкулезные препараты) в два этапа – индукционная и поддерживающая терапия не менее 12 мес [108,174] (5С).
Индукционная терапия (не менее 8 нед):
- Кларитромицин** 500 мг 2 раза в сутки + этамбутол** 15 – 20 мг/кг 1 раз в сутки + #рифабутин** 5 мг/кг 1 раз в сутки (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [108] (5С).
- По решению врачебной комиссии при непереносимости кларитромицина** возможно включение в комбинацию #азитромицина** 500 мг 1 раз в сутки (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [108] (5С).
- При генерализованном микобактерибиозе возможно использование в схеме четвертого препарата – #амикацина** 15 мг / кг в сутки (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р), либо левофлоксацина** 500 – 1000 мг 1 раз в сутки, либо #моксифлоксацина** 400 мг в сутки) (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [108] (5С).
Поддерживающая терапия:
- Кларитромицин** 500 мг 2 раза в сутки, этамбутол** 15 – 20 мг/кг 1 раз в сутки [108] (5С).
Профилактика (для всех пациентов при уровне CD4<50 кл/мкл) [108] (5С):
- #Азитромицин** 1250 мг 1 раз в нед, либо кларитромицин** 500 мг 2 раза в сутки (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [108] (5С).
Комментарии: профилактика проводится до достижения CD4 >100 кл/мкл и неопределяемой ВН ВИЧ более 3 мес.
-
Рекомендовано всем ВИЧ-инфицированным пациентам при подтверждении криптококковой инфекции с поражением ЦНС следующее лечение [108,244,246,247,248,255] (5С):
Таблица 9. Схема лечения криптококковой инфекции с поражением ЦНС
Этап терапии |
Схема выбора |
Альтернативный режим |
---|---|---|
Индукционная терапия (длительность 4– 6 нед и более) |
#Амфотерицин B** по 0,7–1,0 мг/кг 1 раз в сутки в/в капельно ± флуконазол** 200 мг 2 раза в сутки (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) |
#Амфотерицин B [липосомальный] 3–4 мг/кг в сутки внутривенно капельно (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р). Длительность 4–6 нед и более |
Консолидирующая терапия |
Флуконазол** 400 мг в сутки (основной режим) 8-10 нед или до санации спинномозговой жидкости |
Итраконазол по 200 мг 2 раза в сутки. (8–10 нед) |
Поддерживающая терапия до полного исчезновения клинических симптомов при стабильном повышении количества CD4> 100 кл/мкл и неопределяемой ВН в течение 3 мес. |
Флуконазол** 200 мг в сутки внутрь. |
|
-
Рекомендовано всем ВИЧ-инфицированным пациентам назначение иммуноглобулинов при подтверждении [3,4,5,37] (5С):
- Иммунодефицита (с заместительной целью);
- Идиопатической тромбоцитопении с аутоиммунным механизмом развития;
- Тяжелых бактериальных и вирусных вторичных и сопутствующих заболеваний;
- Аутоиммунных периферических нейропатий.
Комментарии: дозы препаратов и курс лечения зависят от степени иммунодефицита, тяжести состояния пациента, а также препарата группы иммуноглобулинов. Иммуноглобулин человека нормальный** вводят в/в в виде инфузии. Повторное введение осуществляют не ранее чем через 24 ч.
Прим.1 # - препараты, применяемые офф-лейбл (использование лекарственных средств по показаниям, не упомянутым в инструкции по применению и назначаются в исключительных случаях после утверждения врачебной комиссией)
Прим. 2 ** - препараты, входящие в список ЖНВЛП
3. Хирургическое лечение
Не показано для лечения ВИЧ-инфекции. Лечение хирургической патологии регламентировано соответствующими клиническими рекомендациями.
4. Иное лечение
В настоящее время не существует альтернативных АРТ способов лечения ВИЧ-инфекции. ВИЧ-инфекция не предполагает специальной диетотерапии. Обезболивание регламентировано соответствующими клиническими рекомендациями и при наличии показаний.
Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
1. Формирование у пациента с ВИЧ-инфекцией приверженности диспансерному наблюдению и лечению [216, 217]
Лечение ВИЧ-инфекции проводится пожизненно и требует от пациентов точного соблюдения рекомендаций врачей и режима терапии.
В настоящее время АРТ является основным компонентом лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией, с помощью которой можно добиться контролируемого течения заболевания. Раннее начало АРТ позволяет достичь не только улучшения клинического прогноза заболевания, но и снижения уровня распространённости ВИЧ-инфекции в популяции. Нерегулярный прием АРТ может приводить к развитию резистентности ВИЧ к АРВП, неэффективности проводимого лечения и необходимости коррекции схемы АРТ.
Таким образом, высокая приверженность лечению, как часть соблюдения режима АРТ и диспансерного наблюдения, играет ключевую роль в эффективности проводимой терапии, а выполнение задачи привлечения и удержания пациентов в рамках существующей системы помощи имеет важнейшее значение для общественного здоровья граждан.
Под приверженностью лечению понимают:
приём препаратов в строгом соответствии с назначением врача, когда пациент:
вовремя принимает лекарство;
принимает его в предписанной врачом дозе;
соблюдает рекомендации по диете.
ВОЗ рекомендует считать пороговым значением 95% уровень приверженности, так как он обеспечивает наилучший вирусологический ответ на проводимую терапию. При этом предлагается установить следующие уровни оценки приверженности:
высокий – пациент принимает ≥ 95% предписанных доз АРВП;
средний – 85–94%;
низкий – ≤ 85%
Формирование приверженности пациентов диспансерному наблюдению и лечению ВИЧ-инфекции осуществляется в рамках мультипрофессионального пациент-ориентированного подхода в том числе с использованием цифровых платформ для пациентов с возможностью дистанционного наблюдения за состоянием здоровья (далее - ЦП). Цифровые платформы должны иметь интеграцию с федеральным регистром лиц, инфицированных ВИЧ, обеспечивать инструменты для мониторинга приема препаратов, получения консультаций, обучения и взаимодействия с медицинскими учреждениями в режиме реального времени, а также для анализа данных дистанционного наблюдения и обратной связи с пациентами.
Использование ЦП может позволить обеспечить соблюдение режимов лечения и регулярного медицинского контроля для пациентов с ВИЧ. Также, на ЦП возможно размещение информации о важности пожизненного лечения ВИЧ-инфекции и необходимости строго следовать медицинским рекомендациям.
Одной из дополнительных возможностей ЦП является предоставление телемедицинских консультаций, уведомлений о приеме медикаментов и отслеживания эффективности лечения.
В рамках ЦП возможно использование мобильных приложений и/или веб-сервисов, позволяющих пациентам следить за приемом медикаментов в реальном времени, получать напоминания о приеме препаратов и консультациях с врачом, вести журнал питания и соблюдения рекомендованных диет, обеспечить возможность онлайн-записи на прием к врачу, получения направлений, результатов анализов и консультаций в режиме реального времени.
Через ЦП возможно проведение вебинаров, мастер-классов и тренингов, акцентируя внимание на важности соблюдения режима лечения.
На основе собранных с использованием ЦП данных возможно определять уровень приверженности пациента к лечению, предоставляя автоматические рекомендации лечащему врачу для улучшения эффективности терапии.
В целях реализации мультипрофессионального подхода в учреждениях здравоохранения и обеспечения доступа ЛЖВ к немедицинскому сервису, уходу и поддержке целесообразно сохранить и расширить психолого-социальное консультирование, в том числе и в рамках Школы пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека.
Для повышения доступности данной медицинской услуги организация Школы пациентов также возможна в рамках использования ЦП.
В соответствии со стандартом первичной медико-санитарной помощи взрослым при болезни, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), утвержденным приказом Минздрава России от 23.06.2022г. №438н Школа пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, должна быть организована с определёнными частотой предоставления и кратностью применения.
При организации Школы пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, рекомендуется отразить темы:
- Общие сведения о ВИЧ/СПИД;
- Как поддержать своё здоровье при ВИЧ-инфекции;
- Доступность лечения ВИЧ-инфекции;
- Рождение здорового ребёнка;
- Взаимодействие с другими людьми.
При оценке эффективности применения ЦП целесообразно обращать внимание на следующие критерии:
- повышение приверженности пациентов лечению (уменьшение числа пропусков приема АРТ у пациентов, получающих АРТ, целевой уровень - прием более 95% предписанных доз);
- повышение приверженности ДН (своевременное и в полном объеме выполнение пациентами врачебных рекомендаций и получение необходимых медицинских услуг);
- снижение числа пациентов, имеющих определяемую вирусную нагрузку;
- снижение количества очных обращений пациентов для получения консультаций по текущим вопросам, связанным с основным заболеванием, касающимся изменений в самочувствии и иным вопросам (выписка рецептов на АРТ или иные лекарственные препараты, получение направлений и т.д.);
В качестве дополнительных критериев также возможно оценивать
- снижение количества госпитализаций пациентов по профилю «ВИЧ-инфекция»;
- снижение смертности от ВИЧ-инфекции;
- повышение удовлетворенности пациентов доступностью и качеством оказываемой медицинской помощи.
- сокращение времени оперативного реагирования врача (укорочение периода от момента выявления изменений показателей состояния здоровья пациента или отклонений от назначенного плана обследования и лечения до проведения консультативного взаимодействия с пациентом).
2. Меры, направленные на оптимизацию соблюдения режима АРТ
Меры программного уровня [127,217,218,219]:
- Доступность всех видов медицинской помощи, социальная поддержка, психологическое сопровождение;
- Разработка, производство, регистрация и укрепление системы управления поставками лекарственных средств;
- Использование комбинированных препаратов с фиксированными дозами; оптимизация системы медицинской и социальной реабилитации потребителей психоактивных веществ.
Меры индивидуального характера:
- Просвещение и консультирование пациентов;
- Взаимная поддержка;
- Лечение депрессии и расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ; средства напоминания и взаимодействия;
- Мониторинг ВН;
- Подсчёт количества таблеток;
- Самоотчет.
3.1. Особенности течения COVID-19 у пациентов с ВИЧ-инфекцией
Учитывая пожизненный характер ВИЧ-инфекции, возможность заражения COVID-19 на фоне иммунодефицита предполагает более тяжелые проявления болезни при сочетанной патологии [256,261,262]. Риск тяжелого течения коинфекции COVID-19 / ВИЧ возрастает в зависимости от возраста, пола, а также сопутствующих заболеваний: сердечно-сосудистые, хронические заболевания легких, ожирение, онкологические заболевания, диабет, хронические заболевания печени, (гепатиты В и С) и ЖКТ, наркомания [260,262,263].
Одним из патогномоничных признаков также является специфическое поражение коронавирусом макрофагов и лимфоцитов, что проявляется лимфопенией и нарушением регуляции всех звеньев иммунного ответа. Апоптозу лимфоцитов способствует нарушение экспрессии провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и др.). Увеличение уровня ИЛ-6 и ФНО-α обратно коррелирует с количеством CD4 и CD8, ассоциированных с лимфопенией при COVID-19, способствуя прогрессированию иммунодефицита и постепенному истощению, в особенности у больных ВИЧ-инфекцией в стадии вторичных заболеваний и без приема АРТ [261,266,268,269].
Бессимптомное течение COVID-19 в общей популяции людей отмечается не менее чем у 20% заболевших, в то время у ВИЧ-инфицированных пациентов отмечено только у 2,6% [264,266,269].
Тяжелое течение болезни связано с дыхательной недостаточностью при развитии острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), сепсиса, септического (инфекционно-токсического) шока, ДВС-синдрома, тромбозов и тромбоэмболии [264,265,268,269].
На данный момент недостаточно данных о клинических особенностях течения сочетанной инфекцией ВИЧ/SARS Cov-2, и они противоречивы. Проведенный анализ клинических симптомов выявил, что у больных COVID-19 на фоне ВИЧ-инфекции наиболее часто регистрировались усталость, слабость (82,1%), потеря обоняния и/или вкуса (66,6%), повышенная температура (61,5%), одышка, затруднение дыхания (53,8%), боль в груди (48,7%), головная боль (46%), миалгии и артралгии (41,0%) [263,266,269]. У некоторых больных помимо респираторного синдрома наблюдаются признаки поражения ЖКТ: тошнота, повторная рвота, диарея, которая отмечается, по данным различных исследований, до 30% случаев [264,268].
3.1 Диагностика сочетанного течения COVID-19 у пациентов с ВИЧ-инфекцией
Проведенные многоцентровые исследования больных COVID-19 на фоне ВИЧ-инфекции показали, что низкое количество CD4 или отсутствие АРТ связаны с повышенным риском инфицирования SARS-CoV-2, а пациенты старше 60 лет с содержанием CD4 <200 кл/мкл и хронической коморбидной патологией потенциально подвержены более высокому риску тяжелого течения и неблагоприятному прогнозу заболевания [262,263,265,268].
У пациентов с коинфекцией ВИЧ/SARS-CoV-2 чаще встречаются сопутствующие заболевания (туберкулез, кандидоз, вирусные гепатиты, заболевания печени, почек, легких, ЖКТ), которые осложняют течение COVID-19 и вызывают существенные сложности при диагностике заболевания [258,259,260,261,265,267].
Заболеваемость COVID-19 у больных с ВИЧ-инфекцией статистически по исследованиям оказалась не выше, чем у людей без ВИЧ, следовательно, эти данные позволяют предположить, что SARS-CoV-2 не действует как оппортунистический патоген у пациентов с ВИЧ [262,263,268]. Взаимосвязь между выраженной иммуносупрессией при ВИЧ-инфекции и тяжестью COVID-19 требует дальнейшего изучения.
Диагноз устанавливается на основании сочетания клинических симптомов, результатов лабораторных исследований (ПЦР РНК SARS-CoV-2, наличие повышения титра антител класса IgM к SARS-CoV-2) и характерных патологических изменений на КТ легких (спиральная компьютерная томография легких).
Комментарии: КТ имеет высокую чувствительность выявления изменений в легких. Двусторонние интерстициальные изменения в виде «матового стекла» различной степени распространенности (КТ1–КТ4) характерны как для COVID-19, так и для оппортунистических заболеваний при ВИЧ-инфекции с поражением легких: пневмоцистной, кандидозной, ЦМВ пневмонии, туберкулеза легких, поэтому только по данным КТ невозможно установить этиологический диагноз [263,264,266,269].
Врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных при характерных изменениях на КТ легких (спиральной компьютерной томографии легких) направлять на фибробронхоскопию (ФБС) с исследованием бронхоальвеолярного лаважа при отсутствии противопоказаний с целью дифференциальной диагностики. При невозможности проведения ФБС, исследовать мокроту:
- Методом ПЦР для уточнения генома оппортунистических возбудителей (пневмоциста, ЦМВ, Candida, микобактерия);
- Бактериологическим методом для выделения возбудителя и определения чувствительности к антимикробным препаратам (по АТХ-классификации: противомикробные препараты системного действия) с целью исключения бактериальных респираторных инфекций нижних дыхательных путей;
- Для исключения бактериальной септической пневмонии у ВИЧ-позитивных пациентов проводится регистрация электрокардиограммы, эхокардиография.
Комментарии: не зависимо от результата ПЦР мазка на SARS-CoV-2, выделение возбудителя при ПЦР или бактериологическом исследовании лаважной жидкости или мокроты позволит корректировать этиологическую терапию.
3.2. Дифференциальный диагноз сочетанного течения COVID-19 у пациентов с ВИЧ-инфекцией
Симптомы COVID-19, пневмонии другой этиологии (пневмоцистной, кандидозной, ЦМВ) и туберкулеза могут быть схожи (симптомы интоксикации, кашель, слабость). Отличительным является лишь то, что при COVID-19 все симптомы развиваются быстро и без присоединения осложнений имеют либо регресс к 7 дню болезни или дальнейшее прогрессирование заболевания.
При поражении легких при ВИЧ-инфекции характерно постепенное развитие дыхательной недостаточности (более 14-20 дней).
В большинстве случаев сочетанная патология ВИЧ/SARS-CoV-2 встречается у больных в более молодом возрасте - 35-47 лет (71,8%), чем у ВИЧ-негативных пациентов с COVID-19 [260,261,262,268].
3.3. Особенности лечения у больных с сочетанной патологией ВИЧ-инфекция/COVID-19
Лечение COVID-19 проводится в соответствии с актуальными протоколами временных рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)».
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных при коинфекции ВИЧ/SARS-CoV-2:
- Пациентам при тяжелом течении COVID-19 глюкокортикоидную терапию проводить персонализировано; [387].
Комментарии:
- По показаниям дозы могут быть увеличены. Максимальная доза ГКС применяется в течение 3-4 суток, с обязательным динамическим контролем глюкозы в крови и АД, а затем снижается при стабилизации состояния;
- Применение стероидных гормонов (по АТХ-классификации: кортикостероиды системного действия) не рекомендовано при легком и среднетяжелом течении COVID-19 без кислородотерапии, т.к. может увеличивать период вирусовыделения.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных при коинфекции ВИЧ/SARS-CoV-2 [266] (5C):
- Пациентам при тяжелом течении COVID-19 при длительности заболевания не более 7 дней, для блокировки «цитокинового шторма» совместно с ГКС таргетную (биологическую) терапию проводить с осторожностью персонализировано, с учетом уровня CD4 и наличия вторичных заболеваний;
Комментарии: Гормональная и иммунотерапия COVID-19 повышает риск развития/активации бактериальной, грибковой и другой оппортунистической флоры, поэтому у ВИЧ-инфицированных пациентов препараты назначаются с обязательным предварительным определением ИС и нежелательно назначение при СД4 менее 300 кл/мкл.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных при коинфекции:
- Больным, имеющим CD4 <200 кл/мкл, при лечении показано назначение специфических препаратов для профилактики оппортунистических инфекций (#Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм]**, флуконазол**) (Применимо для кодов МКБ-10: В20-24, которые входят в распоряжение Правительства 1180-р) [3,5,37,108,227-231] (2В).
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных при коинфекции ВИЧ/SARS-CoV-2:
- Пациентам ВИЧ инфекцией при диагностике и лечении COVID-19 следует продолжать АРТ в прежнем объеме с учетом межлекарственных взаимодействий [387] (4С).
4. Особенности вакцинации ВИЧ-инфицированных пациентов
Вакцинация – необходимая мера профилактики инфекционных осложнений у ВИЧ-инфицированных взрослых.
Люди, живущие с ВИЧ, подвергаются повышенному риску широкого спектра инфекций, и поэтому вакцинация остается важной стратегией защиты для обеспечения здоровья данной уязвимой группы населения [273, 274, 275, 276].
Общие принципы вакцинации ВИЧ-инфицированных [277, 278]
Инактивированные (или убитые) вакцины безопасны для людей с иммуносупрессией, их можно назначать ВИЧ-инфицированным пациентам так же, как людям, не инфицированным ВИЧ.
Живые вакцины (вакцина для профилактики туберкулеза**, вакцина для профилактики брюшного тифа**, вакцина для профилактики полиомиелита**, вакцина для профилактики ветряной оспы**, вакцина для профилактики кори, краснухи и паротита** и вакцина для профилактики желтой лихорадки**) могут быть опасны для ВИЧ-инфицированных пациентов. При необходимости проведения вакцинации от данных заболеваний, следовать инструкции к соответствующему иммунобиологическому препарату.
Иммуноглобулины для постконтактной профилактики необходимо назначать ВИЧ-инфицированным по тем же показаниям, как и людям, не инфицированным ВИЧ.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, проводить вакцинацию пациентам в соответствии с национальным календарем профилактических прививок, в том числе после достижения неопределяемой ВН ВИЧ и восстановления иммунного статуса (CD4> 200 кл/мкл) [279,280] (5С).
Комментарий: Учитывая, что рекомендации по вакцинам для ВИЧ-инфицированных взрослых часто аналогичны рекомендациям для людей, не инфицированных ВИЧ, существуют важные различия, поскольку ВИЧ может влиять на эффективность и безопасность вакцин, а применение некоторых из них может сопровождаться тяжелыми побочными эффектами.
Рекомендуемые дозы, время введения вакцин могут отличаться в зависимости от ВИЧ-статуса, а ряд вакцин (например, живые) противопоказаны ВИЧ-инфицированным лицам с клинической манифестацией болезни и тяжелой иммуносупрессией (CD4 <200 кл/мкл).
Убитые вакцины можно использовать во время беременности и грудного вскармливания, если существует значительный риск инфекции или другие клинические показания. Живые вакцины противопоказаны при беременности.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при CD4 <200 кл/мкл (<15%) или определяемой виремии у пациентов рассматривать возможность проведения вакцинации после начала АРТ с оценкой ее эффективности (ВН ниже уровня определения, менее 50 копий/мл, и CD4 >200 кл/мкл) [277, 280, 281] (5С).
Комментарий: У ВИЧ-инфицированных взрослых с тяжелым иммунодефицитом (CD4 <200 кл/мкл или <15%) следует отложить вакцинацию до начала АРТ и восстановления иммунного статуса, поскольку это позволит ослабить или устранить вакциноассоциированную вирусемию и потенциально улучшить иммунный ответ на вакцинацию.
-
Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, из-за снижение ответа на иммунизацию (более низкие показатели сероконверсии и быстрое снижение титра антител) у ЛЖВ не использовать ускоренные схемы вакцинации и при числе CD4 <200 кл/мкл или определяемой виремии учитывать титры антител для оценки их эффективности [282, 283] (2В).
Комментарий: по мере прогрессирования ВИЧ-инфекции снижается ответ как на инактивированные, так и на живые вакцины. В связи с этим можно рассмотреть у ВИЧ-инфицированных пациентов использование более высоких доз вакцин и более частую ревакцинацию, однако даже эти меры не могут гарантировать достаточную напряженность поствакцинального иммунитета.
-
Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, в течение первых 4 недель после вакцинации пациентов проводить определение ВН ВИЧ [280, 283, 284] (5С).
Комментарий: после вакцинации ВИЧ-инфицированных часто наблюдается временное повышение уровня РНК ВИЧ с достижением пиковых значений через 1-3 недели. Это является результатом стимуляции клеточного иммунитета, что не имеет клинического и иммунологического значения.
4.1 Рекомендации по отдельным вакцинам при иммунизации ВИЧ-инфицированных взрослых
Живые аттенуированные вакцины
Вакцина для профилактики кори, краснухи и паротита** (КПК**)
-
Не рекомендуется ВИЧ-инфицированным взрослым с тяжелой иммуносупрессией вакцина для профилактики кори, краснухи и паротита** и другие комбинированные вакцины, содержащие вакцину для профилактики кори**. Данные вакцины противопоказаны ВИЧ-инфицированным взрослым с тяжелой иммуносупрессией (CD4 <200 кл/мкл или <15%) [275, 278] (5С).
-
Рекомендуется ВИЧ-инфицированным взрослым с бессимптомной или слабо выраженной иммуносупрессией вакцину для профилактики кори краснухи и паротита** и другие комбинированные вакцины, содержащие вакцину для профилактики кори**, назначать в соответствии с национальным календарем вакцинации [285] (4С).
-
Не рекомендуется назначать вакцину для профилактики кори, краснухи и паротита** ВИЧ-инфицированным беременным. ВИЧ-инфицированной женщине после вакцинации следует избегать беременности в течение 2 месяцев [286] (5С).
Вакцина для профилактики ветряной оспы**
-
Рекомендуется ВИЧ-инфицированным, с отсутствием или слабо выраженной иммуносупрессией вакцинация против ВВЗ неиммунных ВИЧ-инфицированных, с отсутствием или слабо выраженной иммуносупрессией (CD4> 200 кл/мкл) [275,287,288] (3С).
-
Не рекомендуется ВИЧ-инфицированным с тяжелой иммуносупрессией (CD4 <200 кл/мкл или <15%), беременным женщинам вакцинация против ВВЗ ВИЧ-инфицированным с тяжелой иммуносупрессией (CD4 <200 кл/мкл или <15%), беременным женщинам [275, 283] (5С).
Комментарии: следует рассматривать вакцину для профилактики опоясывающего герпеса (рекомбинантная, адъювантная)** для предотвращения развития опоясывающего герпеса. Пациентам с ВИЧ-инфекцией не противопоказана вакцина для профилактики опоясывающего герпеса (рекомбинантная, адъювантная)** [281, 289 290] (5С).
-
Рекомендуется членам семьи ВИЧ-инфицированного, не имеющим иммунитета против ветряной оспы: Вакцинация против ВВЗ членам семьи ВИЧ-инфицированного, не имеющим иммунитета против ветряной оспы и опоясывающего лишая, для предупреждения возможной передачи ВВЗ их ВИЧ-инфицированным близким [277] (5С).
Инактивированные вакцины
-
Анатоксин дифтерийно-столбнячный** (АДС** для применения у взрослых, СА**) рекомендуется ВИЧ-инфицированным взрослым, независимо от тяжести иммуносупрессии, вакцинация АДС** и СА** с ревакцинацией каждые 10 лет. Вакцинацию проводят так же, как взрослым, не инфицированным ВИЧ [274,276,280,281,291] (5С).
-
Не рекомендуется ВИЧ-инфицированным взрослым вакцина для профилактики дифтерии, коклюша и столбняка** (АКДС**), которая не применяется у ВИЧ-инфицированных взрослых [274] (5C).
-
Вакцина для профилактики вирусного гепатита А** рекомендуется лицам, у которых повышен риск ВГА и его осложнений, независимо от наличия у них ВИЧ-инфекции [274] (5C).
-
Вакцинация против инфекции, вызванной ВГА (одна доза вакцины и ревакцинация через 6–12 месяцев) рекомендуется лицам, у которых повышен риск ВГА и его осложнений, независимо от наличия у них ВИЧ-инфекции и иммунодефицита [276,277,286,291,292] (4С).
Комментарии: Лица, имеющие повышенный риск ВГА и его осложнений:
- Пациенты с хроническими заболеваниями печени;
- МСМ;
- ПИН;
- Лица с нарушениями свертывания крови;
- Представители профессий, сопряженных с риском заражения гепатитом A (сотрудники лабораторий);
- Лица из не эндемичных по ВГА стран, планирующие поездки в страны со средней или высокой распространенностью этой инфекции.
-
Вакцина для профилактики вирусного гепатита B** (ВГВ) рекомендуется всем ВИЧ-инфицированным при отсутствии серологических маркеров ВГВ. Вакцинация против инфекции, вызванной ВГВ рекомендуется всем ВИЧ-инфицированным при отсутствии серологических маркеров гепатита В (HВsAg) [276,277,281,293] (5С).
Комментарии: Вакцинация против инфекции, вызванной ВГВ рекомендуется взрослым, у которых повышен риск гепатита В, независимо от наличия ВИЧ-инфекции и иммунодефицита [278,283,298] (5С):
- МСМ;
- Гетеросексуалы с большим числом половых партнеров;
- Пациенты с инфекциями, передаваемыми половым путем;
- Работники коммерческого секса;
- Половые партнеры и члены семей носителей ВГВ;
- ПИН;
- Заключенные, независимо от пола;
- Пациенты, находящиеся на гемодиализе;
- Медицинские работники.
-
Рекомендуется у ВИЧ-инфицированных с отсутствием иммунодефицита (CD4> 500 кл/мкл) вакцинацию против гепатита В рекомендуется начинать со стандартной дозы (20 мкг, 0, 1 и 6 месяцы или 0, 1, 2 и 12 месяцы) [274,277,281,294] (5С).
-
При уровне CD4-лимфоцитов 200-500 кл/мкл вакцинацию рекомендуется проводить по схеме 0,1,2 и 12 месяцы, 20 мкг [274,277,281,294] (5С).
-
У ВИЧ-инфицированных с тяжелой иммуносупрессией (CD4 <200 кл/мкл или <15%) и определяемой ВН ВИЧ вакцинация против инфекции, вызванной ВГВ, рекомендуется после начала АРТ и восстановления иммунного статуса [278,283,294,295] (5С).
Для ВИЧ-инфицированных, вакцинированных от ГВ, с недостаточным иммунным ответом (анти-HBs <10 МЕ/л) следует рассмотреть возможность повторной вакцинации (ревакцинации).Двойная доза #вакцины для профилактики вирусного гепатита B** в 3-4 временных периодах (0, 1, 6 и 12 месяцы) может помочь улучшить показатели ответа на вакцину против ВГВ [274,277,278,281,296] (5С).
-
При неэффективности вакцинации и отсутствии HBsAg в сыворотке крови рекомендуется проводить консультирование по предупреждению заражения ВГВ и необходимо профилактическое введения иммуноглобулина человека против гепатита В после любого вероятного контакта с HBsAg-инфицированной кровью [278,281,283,297] (4С).
Вакцина для профилактики гриппа [инактивированная]**
-
Рекомендуется всем ВИЧ-инфицированным независимо от уровня CD4:
-
Вакцинацию против гриппа рекомендуется проводить ежегодно всем ВИЧ-инфицированным независимо от уровня CD4 [274,277,278,281] (5С).
-
Вакцинацию против гриппа рекомендуется проводить инактивированными вакцинами ВИЧ-инфицированным, включая беременных женщин [277,299,300,301] (1А).
Комментарии: Введение дополнительных доз вакцины для профилактики гриппа [инактивированная]** ВИЧ-инфицированным для усиления иммунного ответа рассматривается, но рекомендации не представлены [274,277]
Вакцина для профилактики COVID-19**
-
Рекомендуется всем ВИЧ-инфицированным вакцинацию против новой коронавирусной инфекции COVID-19 рекомендуется проводить всем ВИЧ-инфицированным независимо от схемы антиретровирусной терапии, уровня иммунного статуса и вирусной нагрузки [302,303,304,305] (3С).
Комментарии: Использование вакцины для профилактики COVID-19** у ВИЧ-инфицированных пациентов, начинающих АРТ, рекомендуется через 4 недели от начала приема антиретровирусных препаратов (по АТХ-классификации: противовирусных препаратов системного действия) [302]
Для ВИЧ-инфицированных пациентов с уровнем CD4 менее 350 кл/мкл и вероятностью неоптимального иммунного ответа на вакцинацию, можно рекомендовать бустерную вакцинацию через 3 месяца после первичной вакцинации [314]
Вакцина против вируса папилломы человека (Вакцина против вируса папилломы человека квадривалентная, рекомбинантная (типов 6, 11, 16, 18)**, Вакцина против вируса папилломы человека рекомбинантная, адсорбированная, содержащая адъювант AS04)**
-
Рекомендуется ВИЧ-инфицированным вакцинация против ВПЧ рекомендуется ВИЧ-инфицированным, как группе повышенного риска ВПЧ-ассоциированных новообразований, независимо от получения АРТ [277,283,306,307,308,309] (4С).
-
Не рекомендуется ВИЧ-инфицированным беременным вакцинация против ВПЧ не рекомендуется беременным [309] (4С).
Вакцина для профилактики менингококковых инфекций**
-
Вакцинация против менингококковой инфекции рекомендуется ранее не вакцинированным ВИЧ-инфицированным взрослым с использованием вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридная, конъюгированная** (2 дозы с интервалом в 1-2 месяца с ревакцинацией каждые 5 лет, если риск сохраняется). Вакцина для профилактики менингококковых инфекций серотипов A и C, полисахаридная** не рекомендуется [274,276,277,281 (5С)];
-
Вакцинация с использованием вакцины для профилактики менингококковых инфекций** рекомендуется ВИЧ-инфицированным взрослым, у которых повышен риск менингококковой инфекции, лицам, планирующим поездку в страны, эндемичные по менингококковой инфекции, и пациентам с дефицитом компонентов системы комплемента и аспленией. [277,278,283] (5С);
Вакцина для профилактики пневмококковых инфекций**
-
Вакцинация с использованием вакцины для профилактики пневмококковых инфекций** рекомендуется ВИЧ-инфицированным взрослым в связи с повышенным риском пневмококковой инфекции и ее осложнений [274,278,281,310] (2А).
-
Повторная иммунизация не рекомендуется [274,277] (5С).
Вакцина для профилактики полиомиелита**
-
ВИЧ-инфицированным взрослым, не вакцинированным против полиомиелита, при высоком риске этой инфекции (поездки в страны, эндемичные по полиомиелиту) рекомендуется ИПВ. В связи с риском развития вакциноассоциированного паралитического полиомиелита ОПВ** ВИЧ-инфицированным не рекомендуется [275,278,283] (5С).
Вакцина для профилактики бешенства**
-
Вакцина для профилактики бешенства** (культуральная) рекомендуется ВИЧ-инфицированным для постконтактной профилактики бешенства и профилактики этой инфекции до возможного контакта [275,278,281,283] (5С);
-
Для постконтактной профилактики бешенства рекомендуется сочетание вакцины для профилактики бешенства** и иммуноглобулина антирабического** с последующим определением титра антител. Рекомендуется введение дополнительной дозы антирабической вакцины** после 4-х недель вакцинации при титре нейтрализующих антител ниже уровня 0,5 МЕ/мл (защитный титр антител> 0,5 МЕ/мл) [277,278,283] (5С);
-
У ВИЧ-инфицированных с тяжелой иммуносупрессией (CD4 <200 кл/мкл или <15%) и определяемой ВН РНК ВИЧ рекомендуется рассмотреть возможность вакцинации до возможного контакта - тремя дозами (0,7,28 дней) с контролем титра антител через 14 дней [277] (5С).
Вакцина для профилактики брюшного тифа**
-
У ВИЧ-инфицированных взрослых, планирующих поездки в эндемичные по брюшному тифу страны, при контакте с носителем Salmonella typhi, рекомендуется использовать парентеральную инактивированную субъединичную вакцину для профилактики брюшного тифа** [276,278,281,283,312] (5С).
-
Вакцинацию (1 доза) рекомендуется проводить не менее чем за 2 недели до предполагаемого контакта, с ревакцинацией каждые 3 года. Лицам с числом лимфоцитов CD4 <200 кл/мкл возможно сокращение интервала до 2 лет [276,277,278,281,283] (5С).
Вакцина для профилактики клещевого энцефалита**
-
ВИЧ-инфицированным, планирующих посещение эндемичных по клещевому энцефалиту регионов, рекомендуется вакцинация против этой инфекции. При уровне CD4> 400 кл/мкл рекомендуется использовать схему с 3 дозами #вакцины для профилактики клещевого энцефалита** (0,1 и 9-12 месяцы), при уровне CD4<400 кл/мкл следует применить схему с 4 дозами #вакцины для профилактики клещевого энцефалита** (0,1,2 и 9-12 месяцы). Сроки ревакцинации не отличаются от сроков, рекомендованных людям, не инфицированных ВИЧ [275,277,278,283] (5С).
4.2. Рекомендации по использованию иммуноглобулинов для постконтактной профилактики ВИЧ-инфицированных взрослых
Иммуноглобулин человека против гепатита B (ГBIg)
ГВIg для пассивной иммунизации рекомендуется назначать ВИЧ-инфицированным взрослым по тем же показаниям, как и людям, не инфицированным ВИЧ. Профилактическое введение ГВIg рекомендуется после любого возможного контакта с кровью или другими биологическими жидкостями носителя HBsAg (чрескожный контакт, контакт со слизистыми или половой) [277,281] (5С).
Иммуноглобулин человека нормальный** (НЧIg**) для профилактики гепатита A
НЧIg** для профилактики гепатита А рекомендуется назначать ВИЧ-инфицированным взрослым по тем же показаниям, как и людям, не инфицированным ВИЧ [277,281,283] (5С):
- Лицам, направляющимся в районы с высокой распространенностью этой инфекции, у которых перед поездкой не прошло 4 недель после введения первой дозы вакцины;
- Лицам, не вакцинированным против гепатита A, подвергшимся риску заражения этой инфекцией (НЧIg** необходимо ввести не позднее 2 недель после возможного контакта);
- Лицам, близко контактирующим с больным гепатитом A;
- Персоналу детского учреждения при выявлении в нем случая гепатита A;
- Лицам, попавшим в ситуацию, когда возможен общий источник заражения.
Иммуноглобулин человека нормальный** (НЧIg**) для профилактики кори
-
НЧIg** рекомендуется назначать ВИЧ-инфицированным взрослым для постконтактной профилактики кори независимо от вакцинации против кори в анамнезе [277,278,313] (5С).
-
ВИЧ-инфицированным, получавшим НЧIg** для профилактики кори, вакцинацию против кори рекомендуется проводить через 6 месяцев после его введения [278] (5С).
Иммуноглобулин антирабический** (АРЧIg**)
-
АРЧIg** для постконтактной профилактики бешенства рекомендуется назначать ВИЧ-инфицированным взрослым по тем же показаниям, как и людям, не инфицированным ВИЧ: единичные или множественные укусы или царапины с повреждением кожи, а также попадание слюны на слизистые оболочки [278,283] (5С);
-
АРЧIg** для постконтактной профилактики бешенства ВИЧ-инфицированным рекомендуется назначать вместе с 1-й дозой вакцины для профилактики бешенства** с последующим определением титра поствакцинальных антител [277,278,283] (5С);
-
Введение АРЧIg** не требуется вакцинированным ранее лицам, в крови которых определяются нейтрализующие антитела в титре не менее 0,5 МЕ/мл [278] (5С).
Иммуноглобулин человека противостолбнячный** (ПСIg**)
ПСIg** для профилактики столбняка рекомендуется назначать ВИЧ-инфицированным взрослым по тем же показаниям, как и людям, не инфицированным ВИЧ [277,278,283] (5С):
- Обширные или загрязненные раны, если пациент получил меньше 3 доз СА;
- Отсутствие сведений о вакцинации против столбняка. В этом случае рекомендуется ПСIg** вводить вместе с АДС** для взрослых;
- Любые раны, кроме небольших и чистых, при наличии противопоказаний к введению анатоксина столбнячного**;
- Симптомы, указывающие на столбняк.
5. ВГС/ВИЧ коинфекция
ВИЧ-инфицированные пациенты должны получать терапию гепатита С по общим принципам и схемам, также, как и пациенты с ВГС-моноинфекцией с учетом экономической целесообразности.
6. Анемия у пациентов с ВИЧ-инфекцией
Развитие анемии является самым частым гематологическим осложнением у пациентов с ВИЧ-инфекцией. До 95% пациентов на различных этапах течения ВИЧ-инфекции имеют сниженную концентрацию гемоглобина и числа эритроцитов [315,316]. У пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию распространенность анемии, составляет около 46% [315]. По данным исследований, выполненных в США, анемия развивается у 18-32% больных с ВИЧ-инфекцией без синдрома приобретенного иммунного дефицита (СПИД) и 48–85% больных со СПИДом [315,317].
6.1 Влияние анемии у ВИЧ-больных на прогноз, прогрессирование и тяжесть заболевания
Не смотря на широкое распространение антиретровирусной терапии, развитие анемии у ВИЧ-больных остается серьезной проблемой [318]. Независимо от количества CD4 и ВН РНК ВИЧ, анемия - неблагоприятный прогностический фактор, увеличивающий заболеваемость, летальность и тяжесть течения ВИЧ-инфекции [315,319]. Использование антиретровирусной терапии также способствует увеличению гемоглобина и числа эритроцитов [320,321].
Наличие и тяжесть анемии у пациентов, получающих АРТ, ассоциировалось с увеличением риска летального исхода от всех причин [322,323,325]. По данным международных исследований при наличии анемии с уровнем гемоглобина менее 90 г/л показано увеличение летальности на 28%. Вместе с тем пациенты с гемоглобином менее 85 г/л в 3,5 раза чаще умирают от СПИДа в сравнении с пациентами без анемии [325]. У пациентов с анемией легкой степени тяжести в сравнении с пациентами без анемии в 2,2 раза выше риск летального исхода от СПИДа.
6.2. Особенности развития анемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией
Генез развития анемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией имеет сложный, многофакторный характер. Основной причиной снижения концентрации гемоглобина и числа эритроцитов, затрагивающей до 47% пациентов, является анемия хронических заболеваний с развитием функционального дефицита железа [322,327]. Развитие железодефицитной анемии с абсолютным дефицитом железа диагностируется у 20-44% пациентов и занимает второе место в качестве причины развития анемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией.
В настоящее время большинством исследователей выделяется три основных механизма развития анемии хронических заболеваний: изменения обмена железа, нарушение пролиферации и дифференцировки клеток эритропоэза, уменьшение синтеза и биологической активности эритропоэтина (ЭПО) [322,328,329,330].
6.3. Дифференциальная диагностика анемии хронических заболеваний и железодефицитной анемии у больных ВИЧ-инфекцией
Анемия — это клинико-гематологический синдром, характеризующийся снижением концентрации гемоглобина и в большинстве случаев эритроцитов в единице объема периферической крови вследствие нарушения образования эритроцитов или их повышенного расхода [329]. Для верификации анемии принято использовать критерии, предложенные экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (у мужчин число эритроцитов <4 млн/мкл, гемоглобин <130 г/л, гематокрит <39%, у женщин число эритроцитов <3,8 млн/мкл, гемоглобин <120 г/л, гематокрит <36%) [329].
Сутью диагностики анемии у пациента с ВИЧ-инфекцией практически в каждом случае является проведение дифференциальной диагностики между анемией хронического заболевания и железодефицитной анемией или сочетанием с ЖДА.
Диагностика АХЗ, а также ее дифференциальная диагностика с железодефицитной анемией основывается на исследовании параметров обмена железа, а также биохимических и клинических признаков воспаления.
Для дифференциальной диагностики АХЗ от ЖДА могут использоваться как клинический анализ крови, так и биохимические параметры. При исследовании клинического анализа крови для больных с анемией воспаления в отличии от ЖДА характерен нормоцитоз и нормохромия.
6.4. Особенности лечения анемии у больных ВИЧ-инфекцией
В настоящее время для коррекции анемии при различных состояниях используются три терапевтические стратегии:
-
Гемотрансфузии;
-
Эритропоэз-стимулирующие агенты (эритропоэтины) (по АТХ-классификации: другие антианемические препараты);
-
Препараты железа
-
Рекомендуется: оценить какая именно анемия развилась у каждого конкретного больного: АХЗ (функциональный дефицит железа) или ЖДА (абсолютный дефицит железа). В случае развития анемии легкой степени тяжести в большинстве случаев достаточно применения специфической АРТ для увеличения концентрации гемоглобина [329] (5С).
Стимуляторы эритропоэза (по АТХ-классификации: другие антианемические препараты), используется по общим принципам и схемам также как и для коррекции анемии хронических заболеваний при терапевтической патологии и при злокачественных новообразованиях, в связи со схожими механизмами развития анемии у больных ВИЧ-инфекцией [328].
В таблице 11 представлены препараты железа и их дозировка для коррекции анемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией.
Таблица 11 Некоторые внутривенные препараты железа и их дозировка для коррекции анемии у пациентов
Препарат железа |
Максимальная разовая дозировка |
Минимальное время инфузии |
Частота введения |
---|---|---|---|
Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс** |
200–500 мг железа |
30–210 минут |
До достижения 1 г железа |
Железа [III] гидроксид олигоизомальтозат** |
20 мг/кг массы тела (до 1000 мг) |
15 минут |
Однократно или до достижения 1–2 г железа |
Железа карбоксимальтозат** |
20 мг/кг массы тела (до 1000 мг) |
15 минут |
Однократно |
7. Нейтропения у ВИЧ-инфицированного пациента.
У пациентов с ВИЧ-инфекцией, нейтропения более характерна для поздних стадий заболевания. От 5 до 25% пациентов со СПИД развивают нейтропению [332]. При этом существует прямая связь между количеством CD4 и обратная связь между ВН РНК ВИЧ и количеством нейтрофилов [333]. Обычно количество нейтрофилов падает ниже референсной границы при концентрации CD4 30 кл/мкл и ниже [334].
Таблица 12. Причины нейтропении [331]
Неадекватный костномозговой резерв и снижение продукции нейтрофилов: |
---|
1. Терапия иммуносупрессантами (по АТХ-классификации: иммунодепрессанты) (метотрексат**, циклоспорин** и т.д.) |
2. Миелодиспластический синдром |
3. Апластическая анемия |
4. Врожденные состояния (синдром Костмана, болезнь накопления гликогена, циклическая нейтропения, врождённые иммунодефицитные состояния, синдром Чедиак-Хигаси) |
5. Дефицит витамина В12 или фолиевой кислоты |
6. Хроническая идиопатическая нейтропения взрослых |
Неадекватный костномозговой резерв и состояния, повышающие потребность в нейтрофилах или ускорение их оборота: |
1. Аутоиммунная нейтропения новорожденных |
2. Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена и т.д.) |
3. Лекарственно-индуцированная нейтропения (антитиреоидные препараты, клозапин, индометацин, бета-лактамные антибактериальные препараты: пенициллины), клиндамицин**, гентамицин**, амитриптилин**, гидрохлоротиазид**) |
4. Инфекции (вируса гепатита В, С, вирус Эпштейн-Барр, ВИЧ, паразитарные агенты, туберкулез, малярия и т.д.) |
5. Гиперспленизм |
Таблица 13. Степени тяжести нейтропении по Toure et al. [335]
Абсолютное число нейтрофилов, кл/мкл |
Степень нейтропении |
---|---|
<1500 |
1 |
<1000 |
2 |
<750 |
3 |
<500 |
4 |
Нейтропения ассоциирована с увеличенным риском развития бактериальных осложнений, а тяжесть и длительность нейтропении положительно ассоциированы с рисками госпитализации у пациентов с СПИД. Риск бактериальных и грибковых осложнений значимо возрастает при 3 степени нейтропении, очевидно являясь наибольшим у пациентов с АЧН менее 500 кл/мкл [336].
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ НЕЙТРОПЕНИИ ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
Патогенез нейтропении при ВИЧ-инфекции многогранен: прямое и опосредованное миелосупрессивное действие ВИЧ и оппортунистических инфекции, таких как цитомегаловирус, Mycobacterium avium, Histoplasma, лимфопролиферативные заболевания, частота которых повышается при наличии положительного ВИЧ-статуса, миелосупрессивное действие медикаментов, применяемых при терапии ВИЧ-инфекции и сопутствующих данному диагнозу состояний и т.д [337].
ПРЯМОЕ И ОПОСРЕДОВАННОЕ МИЕЛОСУПРСЕССИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ВИРУСА
Главный механизм нейтропении при ВИЧ-инфекции объясняется тропностью данного вируса к гемопоэтическим CD34+ клеткам, экспрессирующим CD4, CXCR4, CCR5, которые являются рецепторами для ВИЧ-1. При взаимодействии этих клеток с вирусом происходит нарушение процессов клеточной дифференцировки, индукция апоптоза, стимуляция синтеза таких соединений как ФНО-альфа, ИЛ-1, трансформирующих фактор-бета, которые обладают супрессивным действием на гранулопоэз. Также доказано ингибирующее клетки-предшественники влияние антител к вирусному гликопротеину gp120. Немаловажная роль отводится инфицированию ВИЧ клеток микроокружения в костном мозге, критически важных для нормального гемопоэза. С прогрессией инфекции растет также дисфункция нейтрофилов. Отмечено снижение синтеза супероксидных анионов, нарушение процесса дегрануляции, ослабление хемотаксиса и фагоцитоза, необходимых для адекватной антибактериальной активности нейтрофилов [338].
НЕЙТРОПЕНИЯ ВСЛЕДСТВИЕ ОППОРТУНИСТИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙ
ЦМВ, подобно ВИЧ, напрямую может инфицировать клетки-предшественники гемопоэза, снижая их чувствительность к факторам роста. Дополнительно, моноциты, пораженные ЦМВ, синтезируют вышеупомянутый интерлейкин-1, имеющий миелосупрессивный эффект. Подобное действие также характерно для M. avium и Mycobacterium intracellulare [339].
МЕДИКАМЕНТОЗНО-ИНДУЦИРОВАННАЯ НЕЙТРОПЕНИЯ
Ганцикловир** и цидофовир хорошо известны своим миелосупрессивным потенциалом.
Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм] **, часто применяемый для антибактериальной профилактики и терапии уже имеющейся бактериальной инфекции, вызывает миелосупрессию примерно у половины получающих его пациентов [341].
Таблица 14. Тип терапии при ВИЧ-инфекции, ассоциированная с риском развития нейтропении
Тип терапии |
Препарат |
---|---|
Антиретровирусная |
зидовудин**, ставудин** |
Терапия ЦМВ |
Цидофовир, ганцикловир** |
Цитотоксическая |
Циклофосфамид**, доксорубицин**, гидроксикарбамид** |
Пневмония, вызванная Pneumocystis carinii |
Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм] **, дапсон** |
Терапия токсоплазмоза |
Сульфадиазин |
Другая |
Интерферон альфа-2b**, рибавирин** |
7.1. НЕЙТРОПЕНИЯ И СОПУТСТВУЮЩИЕ ВИЧ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Диффузная В-крупноклеточная лимфома, лимфома Беркитта, первичная лимфома ЦНС, саркома Капоши и рак шейки матки являются наиболее характерными при ВИЧ-инфекцией злокачественными новообразованиями. Данные нозологии и их терапия связаны с риском развития нейтропении.
НЕЙТРОПЕНИЯ ПРИ АУТОИММУНИЗАЦИИ В СВЯЗИ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ
Развитию нейтропении у ВИЧ-положительных пациентов может способствовать аутоиммунизация против нейтрофилов в связи с активацией В-лимфоцитов и выработкой антинейтрофильных антител (анти-MAC-1) к мембране нейтрофилов, а также антител к миелопероксидазе и эластазе. Указанные антитела обнаруживаются у около половины (45%) ВИЧ-инфицированных, что позволяет говорить о важном значении данного механизма в развитии нейтропении [342].
Комментарии: можно выделить пациентов с высоким риском нейтропении в зависимости от наличия нижеперечисленных критериев:
- зидовудин**-содержащая АРТ;
- Наличие активной оппортунистической инфекции;
- Наличие ганцикловира** и/или ко-тримоксазола [Сульфаметоксазол+Триметоприм]** в схеме лечения;
- Чрезмерное употребление алкоголя;
- Наличие злокачественного новообразования, связанного с ВИЧ-инфекцией;
- Наличие сопутствующего аутоиммунного заболевания.
Антиретровирусная терапия
Несмотря на то, что терапия ВИЧ-инфекции является фактором риска нейтропении, приоритетной терапевтической рекомендацией относительно нейтропении у ВИЧ-положительных пациентов является АРТ.
-
Рекомендуется: при уже имеющейся нейтропении всем пациентам показана АРТ в качестве терапии первой линии для нормализации количества нейтрофилов.
При первичной лейкопении до начала лечения, предпочтительным является выбор линии терапии, не содержащей зидовудин**. Полученный эффект от противовирусного лечения, как правило, сопровождается уменьшением выраженности нейтропении или полной ее элиминацией [343] (4С).
СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ СТИМУЛЯТОРАМИ РОСТА (по АТХ-классификации: колониестимулирующие факторы)
Рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека [рчГ-КСФ] (МНН ГРЛС: филграстим**)
В норме данный фактор играет главную роль в поддержании гомеостаза гранулоцитов, является одним из основных препаратов в лечении агранулоцитоза при инфекционных и воспалительных процессах. Помимо стимулирующего пролиферацию эффекта, рчГ-КСФ (МНН ГРЛС: филграстим**) оказывает активирующее действие на хемотаксис, адгезию, метаболизм кислорода, фагоцитоз и т.д. Данные эффекты особенно примечательны, так как потеря нейтрофилами их качественных свойств при инфицировании ВИЧ играет важную роль в повышении риска бактериемий. Учитывая положительное влияние на качественную и количественную стороны нейтропении, применение рчГ-КСФ (МНН ГРЛС: филграстим**) выглядит очевидным [344].
-
Рекомендуется пациентам с нейтропенией для достижения и поддержания количества нейтрофилов на уровне 1000-2000 кл/мкл проводить терапию рчГ-КСФ из расчета 1 мкг/кг [328] (5С).
-
Рекомендуется пациентам с ВИЧ-инфекцией, проходящими курс противоопухолевой терапии с высоким риском развития фебрильной нейтропении терапия филграстимом** 5 мкг/кг до нормализации абсолютного количества нейтрофилов [328] (5С).
8. ВИЧ-АССОЦИИРОВАННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ
Тромбоцитопения может сопровождать широкий спектр клинических состояний, что в целом объясняется высокой лабильностью гомеостаза, приводящей к количественным и качественным изменениям тромбоцитов. Особую группу триггеров снижения тромбоцитов в крови составляют вирусные инфекции, в частности ВИЧ-инфекция. Тромбоцитопения наблюдается, по результатам различных исследователей, у 10-50% пациентов с ВИЧ-инфекцией как при инфицировании, так и в процессе развития заболевания [345]. У пациентов, не находящихся на АРТ, частота тромбоцитопении примерно в 10 раз (64,6% против 6,9%) превышает таковую у получающих антиретровирусное лечение [346]. При этом чаще данная патология клеточного состава периферической крови обнаруживается у пациентов с более поздними стадиями заболевания. Более глубокая тромбоцитопения определяется у больных с уровнем CD4 менее 200 кл/мкл, у пациентов старше 45 лет, а также и пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями [347,348].
Выделяют различные механизмы, играющие роль в патогенезе тромбоцитопении при ВИЧ-инфекции (иммунные и неиммунные). К первой группе относятся: прямое цитотоксическое воздействие ВИЧ на мегакариоциты и другие клетки костного мозга; лизис тромбоцитов вследствие воздействия иммунных комплексов; наличие антитромбоцитарных антител. К неиммунным механизмам отнесят частое наличие оппортунистических инфекций с антитромбоцитарным потенциалом, а также побочные для тромбопоэза эффекты лекарственных препаратов, применяемых при терапии ВИЧ-инфекции. Тромбоцитопения может выступать как вторичный синдром в связи с ВИЧ-ассоциированными оппортунистическими инфекциями, гиперспленизмом, лимфомой и миелосупрессивным эффектом медикаментов, применяемых при терапии данных лимфом. [349].
8.1. Воздействие ВИЧ на гемопоэз.
Приоритетная роль в ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении отводится тем не менее деструкции тромбоцитов иммунными комплексами, наличие перекрестной реактивности, а также наличию непосредственно антитромбоцитарных антител [350].
Обнаружено, что клетки-предшественники в костном мозге экспрессируют CD4, а также такие ко-рецепторы, как CXCR4 и CCR5, играющие ключевую роль в фузии клетки-хозяина и ВИЧ. Одним из результатов инфицирования мегакариоцита становится снижение экспрессии клеткой c-MPL, являющегося рецептором к тромбопоэтину. Первичное поражение гемопоэза как причина тромбоцитопении более характерно для поздних стадий ВИЧ-инфекции и рассматривается как не приоритетный механизм развития цитопении.
8.2. Перекрестная реактивность антител.
Субстратом перекрестной реактивности антител к ВИЧ является структурное сходство между вирусными и тромбоцитарными антигенами. Из установленных поверхностных антигенов на тромбоцитах и ВИЧ перекрестную реактивность демонстрируют следующие соответственно: GP Ib/IX и gp160, GPIIb/IIIa и gp120, GPIIIa и gp41, GPIIIa a49-66 и nef и т.д. [351].
8.3. Воздействие иммунных комплексов
Концентрация тромбопоэтина в крови у пациентов с ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопенией может служить маркером механизма развития тромбоцитопении. Высокий уровень ТПО подразумевает уже имеющуюся максимальную стимуляцию костного мозга, что указывает на ожидаемую большую эффективность терапии ВВИГ** и агонистом рецепторов к ТПО (по АТХ: другие гемостатические средства системного действия). Напротив, низкая концентрациия ТПО в крови при нормальных мегакариоцитах подразумевает повышенную деструкцию тромбоцитов, а значит предполагает приоритетность использования блокаторов Fc-рецепторов [352].
8.4. Диагностика тромбоцитопении
Диагноз ТП устанавливается при снижении уровня тромбоцитов в клиническом анализе крови менее 100 тыс/мкл. в двух анализах крови.
Таблица 15. Критерии диагностики тромбоцитопении
Номер |
Синдром |
Иммунная тромбоцитопения |
Неиммунная тромбоцитопения |
---|---|---|---|
1. |
Изолированная тромбоцитопения как минимум в 2-х анализах |
+ |
+ |
2. |
Изменение морфологии тромбоцитов |
+/- |
+ |
3. |
Отсутствие патологии лимфоцитов, гранулоцитов |
+ |
- |
4. |
Повышенное или нормальное количество мегакариоцитов в миелограмме |
+ |
+/- |
5. |
Нормальные размеры селезенки |
+ |
+/- |
6. |
Наличие антитромбоцитарных антител в высоком титре |
+ |
- |
7. |
Высокая ВН РНК ВИЧ |
- |
+/- |
8. |
Наличие антител к ВИЧ |
- |
+/- |
9. |
Изменение уровня функциональных проб печени (АЛТ, АСТ, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, щелочной фосфатазы, ЛДГ) |
-/+ |
+/- |
10. |
Употребление наркотических препаратов |
-/+ |
+/- |
+ обязательно имеется, - отсутствует, +/-часто, -/+редко
Критерии диагностики иммунной тромбоцитопении:
- Изолированная тромбоцитопения менее 100,0*109/л в двух анализах крови;
- Визуальная оценка количества и морфологии тромбоцитов;
- Определение повышенное или нормальное количество МКЦ в миелограмме;
- Нормальные размеры селезенки при УЗИ;
- Отсутствие высокой ВН РНК ВИЧ;
- Отсутствие антител к ВИЧ;
- Определение содержания антитромбоцитарных антител в высоком титре.
Для диагностики ИТП необходимо проведение полного комплексного обследования.
Методы обследования разделяются на две группы: основные и потенциально информативные (табл. 16).
Таблица 16. План обследования пациентов для диагностики иммунной тромбоцитопении (ИТП)
Основные методы обследования |
Потенциально информативные |
---|---|
Клинический анализ крови с подсчетом уровня тромбоцитов по мазку |
Гистологическое исследование костного мозга |
Цитологическое исследование костного мозга |
Функциональные пробы почек |
Функциональные пробы печени |
АТ к группе герпес-вирусов, ЦМВ, ЭБВ |
Маркеры гепатита В, С |
Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) |
Определение ВН РНК ВИЧ |
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) |
Определение антител к ВИЧ |
Компьютерная томография органов грудной полости |
Определение содержания антитромбоцитарных антител |
Маркеры тромбофилии
|
|
Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) |
8.5. Классификация тромбоцитопении
Таблица 17. Классификация тромбоцитопении относительно длительности
Впервые диагностированная |
В течение 3 месяцев после постановки диагноза |
---|---|
Персистирующая |
В течение от 3 до 12 месяцев после постановки диагноза |
Хроническая |
Длительность более 12 месяцев |
Таблица 18. Классификация тромбоцитопении по характеру и выраженности геморрагического синдрома
Степень |
Выраженность кровопотери |
Пример |
---|---|---|
0 |
Нет геморрагий |
|
1 |
Петехии и экхимозы (единичные) |
Петехии. Кровоизлияния на слизистых оболочках, кровоизлияния в склеры без нарушения зрения |
2 |
Незначительная кровопотеря |
Мелена, рвота с кровью, гематурия, кровохарканье |
3 |
Выраженная потеря крови |
Любое кровотечение, требующее переливания крови или кровезаменителей |
4 |
Тяжелая кровопотеря |
Кровоизлияния в головной мозг, сетчатку глаза |
8.6. Клиническая картина:
- Спонтанный или посттравматический кожный геморрагический синдром (единичная или генерализованная петехиальная сыпь и экхимозы;
- Петехии и экхимозы на слизистых;
- Носовые и десневые кровотечения;
- Мено- и метроррагии, реже - желудочно-кишечные кровотечения;
- Гематурия;
- Тяжелый геморрагический синдром, развивающийся при количестве тромбоцитов более 30,0*109/л, требует поиска дополнительных причин кровоточивости (коагулопатия, патология сосудов).
8.7. Терапия тромбоцитопении
Тромбоцитопения требует при наличии геморрагического синдрома активного терапевтического вмешательства [353].
Таблица 19. Связь количества тромбоцитов с клиническими проявлениями
Количество тромбоцитов |
Значение |
---|---|
≥100х109/л |
Полностью обеспечивает гемостаз. Позволяет проводить оперативные вмешательства и родоразрешение без риска кровотечений. |
>50х109/л |
Безопасная концентрация тромбоцитов. Отсутствие спонтанного геморрагического синдрома. При появлении признаков кровоточивости при данном количестве тромбоцитов следует искать дополнительные провоцирующие факторы или учитывать наличие сосудистой патологии у пациентов преклонного возраста. |
30-50х109/л |
Терапия проводится только при наличии геморрагического синдрома. |
<10х109/л |
Критический для развития опасных для жизни геморрагический проявлений уровень тромбоцитов. Пациенты с такой тромбоцитопенией нуждаются в безотлагательной терапии, независимо от степени клинических проявлений геморрагий. |
Факторы, учитываемые в процессе принятия решения о лечении ИТП [354]:
- Наличие активных кровотечений;
- Количество тромбоцитов;
- Возраст пациента;
- Коморбидность;
- Образ жизни пациента и связанный с ним риск кровотечений;
- Наличие дополнительных факторов кровотечений (например, уремия, хронических заболеваний печени);
- Предсказуемые нежелательные эффекты предлагаемого метода лечения;
- Предпочтения самих пациентов.
Принципиальным отличием терапевтического подхода при ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении является приоритетность АРТ.
Эффективность данного подхода объясняется различными механизмами влияния АРВП на тромбоцитопению, например:
- Снижение вирусной нагрузки и как следствие уменьшение отрицательного влияния ВИЧ на гемопоэз;
- Адекватный терапевтический подход в отношении имеющейся оппортунистической инфекции, играющей роль в развитии тромбоцитопении в данной клинической ситуации, за счет восстановления иммунной компетенции;
Рекомендуется: при неэффективности или недостаточной эффективности АРТ, при исключении других механизмов тромбоцитопении, а также отсутствие отшнуровки тромбоцитов в костном мозге при увеличенном количестве мегакариоцитов, выявлении тромбоцит-ассоциированных антител в качестве второй линии терапии выступают стандартные для лечения ИТП препараты: глюкокортикостероиды (по АТХ-классификации: кортикостероиды системного действия) и ВВИГ**.
-
Рекомендуется применять преднизолон** из расчета 0,5-1 мг/кг/сутки перорально 2-3 недели с последующей постепенной отменой в течение 3-4 недель. Альтернативная схема применения ГКС является высокодозная терапия дексаметазоном** 40 мг перорально или внутривенно 1-4 дни, в сумме до 4 циклов с промежутками в 2-4 недели между циклами. При проведении данной схемы терапии нужно обязательно предварительное исключение активных оппортунистических инфекций с поражением легочной ткани, туберкулеза, предварительное исследование иммунологического статуса и вирусной нагрузки [378] (5С).
Комментарий: Учитывая иммуносупрессивный эффект ГКС, у ВИЧ-инфицированных рекомендуется их применение в минимальной эффективной дозе.
-
Рекомендуется применение ВВИГ** по схеме 1 г/кг/сутки внутривенно в течение 1-2 дней либо 400 мг/кг/сутки внутривенно в течение 5 дней [378] (5С).
Комментарий: Преимущество данного подхода заключается в отсутствии выраженного иммуносупрессивного эффекта, что чрезвычайно важно у пациентов с ВИЧ-инфекцией, а также быстрый терапевтический эффект.
-
Рекомендуется: при неэффективности или недостаточной эффективности терапии первой линии в качестве альтернативной терапии возможно применение агонистов ТПО-рецепторов (по АТХ-классификации: Другие гемостатические средства системного действия) Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов тромбопоэтина (миметики тромбопоэтина) (по АТХ-классификации: Другие гемостатические средства системного действия) #ромиплостим и элтромбопаг**. Миметики тромбопоэтина – препараты не иммуносупрессивного действия, стимулирующие выработку тромбоцитов за счет активации рецепторов к тромбопоэтина на тромбоцитах и мегакариоцитах [353, 389] (4С).
Элтромбопаг** является агонистом рецепторов, которые локализуются не только на мегакариоцитах и тромбоцитах, но и на стволовых клетках крови. Связывается с трансмембранным доменом тромбопоэтиновых рецепторов, не конкурируя с эндогенным тромбопоэтином, и обладает иммуномодулирующими свойствами посредством активации Т-регуляторных клеток [356].
#Ромиплостим – ранее известный как АМG531 – синтезированный белок, аналог тромбопоэтина, который регулирует производство тромбоцитов. Представляет собой Fc – пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина и индуцирующий увеличении образования тромбоцитов [353].
Элтромбопаг** является агонистом ТПО-рецепторов (по АТХ-классификации: Другие гемостатические средства системного действия) и, согласно современным рекомендациям, препаратом второй линии терапии для пациентов с ИТП при рефрактерном течении заболевания. [354].
-
Рекомендовано: применение элтромбопага** 50 мг перорально каждый день. Рекомендации относительно дозировки #ромиплостима установлены в пределах 1-4 мкг/кг/неделю подкожно с началом терапии с минимальной дозы с необходимостью ее дальнейшего титрования в зависимости от количества тромбоцитов [389] (4C).
Спленэктомия
-
Рекомендуется: при неэффективности или недостаточной эффективности АРТ, ГКС, ВВИГ и аТПО-рецепторов рассмотрение спленэктомии. Эффективность данного метода оценивается в 50% [349] (4С).
Комментарий: Удаление селезенки подразумевает значительное увеличение риска сепсиса после самого оперативного вмешательства и риска инфекционных осложнений вообще, в связи с чем целесообразность данного подхода должна быть тщательно взвешена и выполнима только по жизненным показаниям, в случае угрожающего жизни генерализованного геморрагического синдрома.
Учитывая наличие прямого цитотоксического действия ВИЧ на мегакариоциты, реализуемое через CXCR4 на последних, перспективным видится терапевтический подход, подразум