Войти

Вирустық емес гепатиттер (аутоиммунды гепатит)

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: ҚР ДСӘДМ клиникалық хаттамалар - 2017

Аутоиммунный гепатит (K75.4)
Гастроэнтерология детская, Педиатрия

Анықтамасы

Анықтамасы


Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігінің
Медициналық қызметтер сапасы бойынша біріккен комиссияның
2017 жылғы «28» қарашадағы
№ 33 хаттамасымен мақұлданған

Аутоиммунды гепатит – белгісіз этиологиялы ұзақ сақталушы (шешілмеген), әсіресе перипортальды гепатитпен немесе айқымдырак қабыну үдерісімен сипатталатын, гипергаммаглобулинемиямен ілесіп жүретін, сарысуда тіндік аутоантиденелердің барымен сипатталатын және көп жағдайларда иммуносупрессивті терапияға жауап қайтаратын бауырдың қабынуы.  
NB! АИГ сирек ауру болып есептеледі, оның таралулығы Еуропаның 100 000 тұрғынына 16-18 жағдайды құрайды   [5].
 
КІРІСПЕ БӨЛІМ

АХЖ-10 коды (тары):

АХЖ-10
Коды Атауы
К75.4 Аутоиммунды гепатит
 
Хаттаманы әзірлеу/қайта қарау күні: 2017 жыл.

Хаттаманы пайдаланушылар: жалпы практика дәрігерлері, педиатрлар, балалар гастроэнтереологтары. 
 
Пациенттер санаты: балалар.
 
Дәлелділік деңгейінің шкаласы:

А Жоғары сапалы мета-талдау, РБЗ-ны жүйелік шолу немесе жүйелік қатенің өте төмен ықтималдығы (++) бар ірі  РБЗ, олардыңнәтижелері тиісті популяцияға қолданылуы мүмкін.
В Когортты немесе жағдай-бақылау зерттеулерін жоғары сапалы (++) жүйелік шолу немесе жүйелік қатеніңөте төмен тәуекелі бар жоғары сапалы (++) когортты немесе жағдай-бақылау зерттеулері немесе жүйелік қатенің жоғары емес (+) тәуекелі бар РБЗ, олардың нәтижелері тиісті популяцияға қолданылуы мүмкін. 
С Когортты немесе жағдай-бақылау зерттеуі немесе жүйелік қатенің жоғары емес тәуекелі бар рандомизациясыз бақыланатын зерттеу, олардың нәтижелері тиісті популяцияға қолданылуы мүмкін немесе жүйелік қатенің өте төмен немесе жоғары емес тәуекелі бар (++ немесе +) РБЗ, олардың нәтижелері тиісті популяцияға тікелей қолданыла алмайды.
D Жағдайлар сериясының сипаттамасы немесе бақыланбайтын зерттеу не сарапшылардың пікірі.
GPP Үздік клиникалық практика.
 

Жіктемесі


Қазіргі уақытта аутоиммунды гепатиттің 3 типін бөліп алады: 
·          1-ші тип –  балалардың 1:20 титрінде сарысудағы антинуклеарлы (antinuclearantibodies, ANA) және/немесе бірыңғай салалы бұлшықеттерге қарсы антиденелердің (smoothmuscleantibody, SMA) бар болуымен сипатталады.   Аурудың классикалық нұсқасын таныстыратын бұл типтің сыбағасына барлық АИГ жағдайларының 90% кездесіп тұрады 1-типті АИГ кез келген жас мөлшерінде, бірақ ең жиісі 10 нан 20 жасқа дейін немесе 45 тен 70 жасқа дейін кездеседі.  
·          2-ші тип – 2-ші типті АИГ кезінде сарысуда бауыр жасушаларының микросомаларына және 1 типті (anti-LKM 1) бүйректер шумағы аппаратының эпителиальды жасушаларына антиденелерді анықтайды.   2-ші типті  АИГ барлық АИГ жағдайларының  шамамен 3-4% құрайды, 2 жастан 14 жасқа дейінгі балалар науқастардың едәуір бөлігін құрайды.  Ауру ауыр ағымда өтуі мүмкін, фульминантты гепатитке және цирроз кезеңіне дейін жедел ілгерілеуіне дейін жетуі мүмкін. 2-ші типтің АИГ инсулинға тәуелді диабетпен, витилиго және тиреоидитпен үйлесуі мүмкін. 2-ші типті АИГ иммуносупрессивті терапияға әлдеқайда резистентті; препараттарды тоқтату әдетте аурудың қайталануына алып келеді. 
·          3-ші тип – көп мамандар қолдамайды, өйткені ерітілетін бауырлық антигеннің (қарсы-SLA) серологиялық маркері 1-ші типті АИГ кезінде де, сондай-ақ 2-ші типті АИГ кезінде де кездеседі.  

Диагностика


ДИАГНОСТИКАНЫҢ ӘДІСТЕРІ, ТӘСІЛДЕРІ ЖӘНЕ ЕМШАРАЛАРЫ [1-6]

Диагностикалық өлшемшарттар

Шағымдар және анамнез:
·          әлсіздік;
·          эпигастрияда ыңғайсыздық;
·          терінің жеңіл қышынуы;
·          тәбетсіздік;
·          жүрек айну;
·          миалгия;
·          іш өту;
·          кушингоид;
·          артралгиялар;
·          акне;
·          ісінулер;
·          гирсутизм;
·          етеккірдің тоқтауы;
·          плеврит кезіндегі кеудедегі ауырсыну.

Анамнезде жақында гепатоуыттық препараттардың қабылдануы жоқ.  
NB!  АИГ үшін клиникалық көріністердің алуан түрлілігі сипатты: симптомсыздан ауырға дейін, барлық ағзалар мен жүйелерді түгелдей дерлік тиюі мүмкін бауырдан тыс көріністердің бар немесе жоқ болуы.  Балаларда АИГ 50-65% -да жіті вирустық гепатитпен ұқсас  (кенеттен әлсіздік, жүрек айну, тәбетсіздік, айқын сарыауру, кейде қалтырау) клиникалық симптомдардың кенеттен басталуымен және көрініс табуымен сипатталады. 
NB! Ауру байқалмайтындай дамуы мүмкін – астеновегетативті көріністерден, артралгиялардан, миалгиялардан, оң жақтағы қабырға астының ауырсынуларынан, мардымсыз сарыаурудан.  Аурудың болжанбалы дебюттік нұсқасы – бауырдан тыс көріністері бар қалтыраудың пайда болуы (аутоиммунды тиреоидит, жаралы колит, гемолитикалық анемия, идиопатиялық тромбоцитопения, қант диабеті, целиакия, гломерулоневрит және басқалары).   Ағымның бұл нұсқасы кезінде сарыауру кейінірек пайда болады. Ауру тоқтаусыз ілгерілейді және өздігінен болатын ремиссиялары жоқ. Адамның жағдайының жақсаруы қысқамерзімдік болады, биохимиялық көрсеткіштердің қалыпқа келуі орын алмайды.   [2,4,6,].
 
Физикалық қарап-зерттеу [1-5]:
·          гепатомегалия;
·          сарыауру;
·          спленомегалия;
·          телеангиоэктазалар;
·          асцит;
·          энцефалопатия;
·          АИГ гематологиялық бұзылушылықтармен манифестациясы мүмкін:  гиперспленизм, аутоиммунды гемолитикалық  анемия (Кумбс-позитивтік), пернициозды анемия, идиопатикалық тромбоцитопениялық пурпура, эозинофилия.
NB!АИГ идиопатиялық гиперэозинофильды синдромның клиникалық көрінісі ретінде сипатталған. 
 
Зертханалық зерттеулер [1-6]:
·          жалпы қан анализі: лейкопения, нормохромды анемия, ретикулоцитоз, тромбоцитопения, ЭТЖ жоғарылауы, эозинофилия (сирек);
·          жалпы зәр анализі: әдеттегідей, ерекшеліктерсіз; 
·          қанның биохимиялық анализы:   аминотрасфераз деңгейінің жоғарылауы (  1,5-50 есеге); тікелей фракция есебінен, билирубин 2 еседен көпке жоғарылаған; сілтілі фосфатаза деңгейі әдетте қалыпты немесе аздап көтерілген;   гаммаглютамилтранспептидазалар (ГГТП) белсенділігі жоғарылауы мүмкін;   гипоальбуминемия;  γ-глобулиндер немесе IgG құрамы қалыпты деңгейден 2 еседен көп жоғары; 
·          Серологиялық зерттеулер: ANA, SMA, LKM, LC-1 –   тікелей емес иммунофлуоресценция әдісімен; SLA/LP –  ИФА/Вестерн-иммуноблотинг әдісімен. Балалар популяциясында аутоантиденелер титрлары аурудың белсенділігімен арақатынас орнатады және емдеуге деген жауапты бақылау мақсаттарында пайдаланылуы мүмкін.    Қарсы-LKM1 жоғары титрлары болжамдылықтың жоғары үлесімен АИГ диагнозын нақтылайды, бауыр биопсиясының біркелкі емес нәтиже жағдайына қарамастан кейбір пациенттерде аурудың манифестациясынан кейін бірнеше айдан кейін пайда болуы мүмкін; 
·          Коагулограмма – протромбинді индекстің төмендеуі,  гипофибриногенемия, тромбинді уақыттың төмендеуі; 
·          Кумбс сынамасы – оң нәтиже;
·          Ақуыз фракцияларының электрофорезі –   γ-фракциясының біршама жоғары деңгейі.
 
Аспаптық зерттеулер [1-7]:
·          Бауырдың және көкбауырдың УДЗ:  бауырдың және сирек түрде көкбауырдың ұлғаюын, портальды гипертензия және бауыр циррозы белгілерін анықтауға мүмкіндік береді   [5];
·          ЭКГ жүрек-қантамыр жүйесінің жағдайын зерттеу мақсатында    [5,7];
·          Эзофагогастродуоденоскопия: өңеш және асқазанның варикозды кеңейген тамырларының бар болуына тексеру   [3,5,6];
·          Бауырдың биопсиясы: қабыну үдерісінің белсенділік кезеңін және аурудың кезеңін анықтайды, сондай-ақ басқа нозологиялық нысандарды жоққа шығарады.  Перипортальды немесе перисептальды гепатиттың бар болуы тән:  лобулярлы компонентпен үйлесімде немесе үйлесімде емес лимфоплазмоцитарлы инфильтрация және портты-портальды немесе портты-портальды сатылы некроздардың, жиі бауыр жасушаларының табақшаларының және түйінді регенерацияның түзілуімен.   
NB! АИГ-ның спецификалық гистологиялық белгілерінің жоқ екенін айта кеткен жөн, және плазмоцитарлы инфильтрацияның жоқ болуы диагнозды жоққа шығармайды. Қақпалық зақымданулар әдетте өт өзектеріне тимейді, гранулемалар сирек кездеседі. Кейде орталықбулярлылары кездеседі (ацинустың 3-ші аймағында). Аурудың барлық нысандарында сол немесе басқа дәрежедегі айқын фиброз кездеседі   [1-7].
 
Мамандар консультациясы үшін көрсетілімдер [1-4]:
·          ревматолог, гематолог консультациясы — жаңа симптомдар немесе жүйелі аурудың белгілері жағдайында; 
·          хирург  консультациясы – өңештік-асқазандық қан кетулер қаупі кезінде, бауыр циррозы (БЦ) белгілері, бауырлы-жасушалық декомпенсациясы  және гепатоцеллюлярлы карцинома дамуы бар балаларда бауырдың трансплантациясын өткізуге көрсетілімдерді анықтау мақсатында; 
·          офтальмолог   консультациясы –   Кайзер-Флейшер сақиналарын немесе жиналушы ауруларды жоққа шығару мақсатында катарактаны анықтау үшін;   
·          невролог  консультациясы – ОЖЖ жағынан патологиялық жағдайды жоққа шығару үшін; 
·          инфекционист консультациясы – вирусты гепатит бар болған жағдайда; 
·          отоларинголог  консультациясы – жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары бар болған жағдайда.
 
Диагностикалық алгоритм [8,9]:

2-кесте – IAIHG ұсынған диагностикалық балдық жүйе негізделген аутоиммунды гепатит диагностикасының өлшемшарттары [8]:

АИГ сенімді диагнозы АИГ ықтимал диагнозы
  α1-қарсытрипсинның қалыпты деңгейі   α1-қарсытрипсинның ішінара тапшылығы
 Церулоплазминның қалыпты деңгейі Церулоплазминның/мыстың мардымсыз диагностикалық деңгейі
Темірдің және ферритинның қалыпты деңгейі Темірдің және/немесе ферритинның диагностикалық мардымсыз өзгерулері 
А,В,С гепатит вирустарымен шақырылған белсенді инфекция жоқ  А,В,С гепатит вирустарымен шақырылған белсенді инфекция жоқ 
Анамнезде жақында қабылданған гепатоуыттық препараттардың жоқ болуы  Анамнезде жақында қабылданған гепатоуыттық препараттардың жоқ болуы 
  АсАТ/АлАТ жоғары белсенділігі басым болады АсАТ/АлАТ жоғары белсенділігі басым болады
 γ-глобулиндар немесе IgG> 1,5 деңгейі × ВГН Кез келген дәрежедегі гипергаммаглобулинемия  
ANA, SMA, қарсы-LKM1 > 1:80 ересектерде және  > 1:20 балаларда ANA, SMA, қарсы-LKM1 > 1:40 ересектерде
АМА жоқ Басқа аутоантиденелер
Бауыр гистологиясы:
Перипортальды гепатит, бірқалыпты немесе ауыр;
Билиарлы ағаштың зақымдануының, басқа ауруларға тән гранулемалардың немесе айқын өзгерулердің жоқ болуы 
Бауыр гистологиясы:
Перипортальды гепатит, бірқалыпты немесе ауыр;
Билиарлы ағаштың зақымдануының, басқа ауруларға тән гранулемалардың немесе айқын өзгерулердің жоқ болуы 
 
3-кесте – IAIHG жеңілдетілген диагностикалық өлшемшарттар [9]

Белгі/көрсетілім Дискриминатор Баға
ANA немесе SMA+ ≥ 1:40 +1а
ANA немесе SMA+ ≥ 1:80 +2а
немесе LKM+ ≥ 1:40 +2а
немесе SLA/LP+ Кез келген титр +2а
IgG немесе
γ-глобулиндар деңгейі
> ВГН
> 1,1 × ВГН
+1
+2
Бауыр гистологиясы (гепатиттың бар болуы – қажетті белгі)  АИГ сәйкес
  АИГ үшін типті
Типтік емес
+1
+2
0
Вирусты гепатиттың жоқ болуы Жоқ
Иә
0
+2
Аутоиммунды гепатит: ≥ 7. Аутоиммунды  гепатит мүмкін: ≥ 6.
а – Анықталатын антиденелердің ішінен әрқайсысы үшін баллдарды қосу   (ең  жоғары 2 балл).
АИГ типтік гистологиясы келесі белгілердің әрқайсысының бар болуын жобалайды:  перипортальды гепатит, қақпалы жолдарда және бөлікшелерге таралатын лимфоцитарлы/лимфоплазмоцитарлы   инфильтраттар,   эмпериполез (бір жасушаның көлемі үлкенірек жасушаға өтуі, соңғысын зақымдамай) және гепатоцитарлы табақшалардың құрылуы.  АИГ сипатты гистологиялық суреттеме:  ешқандай көріністер кешенінсіз лимфоцитарлы инфильтрациясы бар, типтік болып есептелетін созылмалы гепатит.  Типтік емес бейне — басқа ауру белгілерінің бар болуы, мысалы стеатогепатита.


1-сурет. Төрт аутоантиденені анықтаумен АИГ диагностикасының ұсынылған алгоритмі   [6]. Қабынба гепатитын растау үшін, сондай-ақ зақымдану дәрежесін және  белсенділікті анықтау үшін әрдайым бауыр биопсиясы қажет.  * АИГ-ның кеш қайталануларын жіберіп алмау үшін ұзақ қаралу қажет (мысалы, 3 жыл ішінде әр 6 ай сайын тексеріліп тұру).  

Дифференциалды диагноз


Дифференциалды диагноз және қосымша зерттеулердің негіздемесі [10, 11]:
АИГ басқа аутоиммунды немесе иммундыжанама аурулардың кең спектрының бар болуымен үйлестіріледі:  алғаш билиарлы цирроз, алғаш беріштенуші холангит (кіші өзектер ПСХ қосқанда), IgG4-үйлестірілген холангит, айқасқан синдромдар (Overlap-синдром) [10, 11]. АИГ бар пациенттерде берілген патологияның мүмкін болатын барлық диапазонын көрсетуші ілеспелі аутоиммунды аурулар да сирек кездеспейді, 1 кесте. 
 
1-кесте – АИГ-мен ассоциацияланған аурулар: 

Гастроэнтерологиялық · ІҚА (жаралық колит кезінде АБХ жоқ екенін білу қажет);  · целиакия
Гематологиялық · гиперөрімдену;
· аутоиммунды  гемолитикалық анемия;
· Кумбс-позитивті гемолитикалық анемия;
· пернициозды анемия;
· идиопатиялық тромбоцитопениялық пурпура;
· эозинофилия.
Эндокриндік · АИТ;
· Базедов ауруы;
· 1 типті қант диабеті;
· полигландуллярлы 1 типті аутоиммунды синдром (2 типті АИГ бар балаларда);
· алғашқы бүйрекүстілік жетіспеушілік.
Ревматологиялық  · ревматоидты артрит, Фелти синдромы;
· ЖҚЖ;
· полимиозит;
·байланыстырушы тіннің аралас ауруы;
·  Шегрен  синдромы;
· түйіндемелі эритема;
· лейкоцитокластикалық васкулит (жіліншік аумағындағы жаралармен манифестацияланады); 
·Бехчет ауруы.
Басқалары · фиброздаушы альвеолит;
· плеврит;
· пролиферативті гомерулонефрит;
· фебрильды панникулит;
· тері аурулары (кебектәрізді теміреткі, қызыл жазық теміреткі, дүңгіршек, витилиго, дақты есекжем, Свит синдромы);  · перикардит, миокардит;
· увеит;
· қантты емес диабет.
 
Осылайша АИГ бар пациенттерді  басқа аутоиммундық ауруларға неғұрлым тереңірек зерттеген дұрысырақ болып табылады, әсіресе диагнозды қою кезеңінде де, сондай-ақ диспансерлік қарау кезеңінде тұрақты түрде аутоиммунды тиреоидитқа тексерген дұрыс.   
 
4-кесте. АИГ дифференциалды диагнозы

Диагноз Дифференциалды диагностикаға арналған негіздеме Зерттеп-қарау Диагнозды жоққа шығару өлшемшарттары
АБЦ Гепатиттың жалпы клиника-зертханалық симптомдары СФ, ГГТП, AMҚ, АМҚ2, IgM, липидограмма, ауыр жағдайларда бауыр биопсиясы  Холестаз синдромының жоқ болуы, дислипидемиялар,    AMҚ, АМҚ2 теріс нәтижелері,  IgM қалыпты деңгейі
АБХ Гепатиттың жалпы клиника-зертханалық симптомдары СФ, ГГТПбрANCA, ЭРХПГ, МР-холангиография, ауыр жағдайларда бауыр биопсиясы Холестаз синдрмоының жоқ болуы,  холангиограммалардағы өт өзектерінде өзгерулердің болмауы.   
ЖВГ Гепатиттың жалпы клиника-зертханалық симптомдары anti-HAV IgM, HbsAg, anti-HbcIgM, anti-HDV IgM, anti-HCV, anti-HEV IgM, ПТР (HCV РНҚ) Вирустық гепатиттар маркерларының жоқ болуы, молекулярлы тестілеудің теріс нәтижелері
СГС, СГВ Гепатиттың жалпы клиника-зертханалық симптомдары HbsAg, anti-HDV, anti-HCV, ПТ (HCV РНК, HBV ДНҚ, HDV РНҚ) Вирустық гепатиттар маркерларының жоқ болуы, молекулярлы тестілеудің теріс нәтижелері
АЕСГ Гепатиттың жалпы клиника-зертханалық симптомдары Физикалық қарап-зерттеу, ФПП, липидограмма, қанның глюкозасы, инсулин, HbA1c, құрсақ қуысы ағзаларының УДЗ, ауыр жағдайларда бауыр биопсиясы   Алмасушылық синдромның белгілерінің жоқ болуы (сондай-ақ семіздік, АГ, инсулинрезистенттілігі, СД2, дислипидемиялар), УДЗ кезінде бауырдың стетоз белгілері және бауыр биопсиясы. 
Гемохроматоз және темірмен тыс жүктелудің симптомдары Гепатиттың жалпы клиника-зертханалық симптомдары Қан сарысуында темір, ферритин, генетикалық зерттеулер, ауыр жағдайларда бауыр биопсиясы   Темірмен шамадан тыс жүктелудің клиникалық-зертханалық белгілерінің болмауы, генетикалық зерттеулердің теріс нәтижелері, бауыр синдрозының жоқ болуы. 
Альфа-1-антитрипсинның тапшылығы Гепатиттың жалпы клиника-зертханалық симптомдары Сарысуда альфа1-антитрипсинның деңгейін зерттеу Сарысуда альфа1-антитрипсинының қалыпты деңгейі, аурудың дебюті өмірдің алғашқы айларында.   
Бауырдың алмасушылық зақымданулары ( Гоше, Ниманн-Пиктың аурулары және холестерин эфирлерінің жиналып қалу аурулары) Гепатиттың жалпы клиника-зертханалық симптомдары Қанда және фибробласттарда лизосомальды лейкоциттер деңгейін зерттеу  Қан лейкоциттарында лизосомальды ферменттердің қалыпты деңгейі (сәйкесінше   глюкоцереброзидаздар,  
дар және қышқыл липазаның)
Вильсон-Коновалов ауруы Гепатиттың жалпы клиника-зертханалық симптомдары Сарысуда  церуллоплазмин деңгейін және несеппен бірге мыс экскрециясын анықтау.  Сілтілік шам арқылы Кайзер–Флейшер сақиналарын. Бауыр тіндерінде мыс концентрациясын мөлшерлігін анықтау. Бас миының МРТ-сы     Церуллоплазминның қалыпты деңгейі, мыстың несеппен экскрециясы жоғары емес.   
 Кайзер-Флейшер сақиналарының жоқ болуы, бауыр тіндерінде мыстың қалыпты концентрациясы. МРТ-да «алып панданың тұмсығы» симптомдары жоқ.
Бауырдың дәрілік зақымданулары Гепатиттың жалпы клиника-зертханалық симптомдары Анамнез, ФПП, IgE, нейтрофилдердің зақымдану тесті, генетикалық зерттеулер, ауыр жағдайларда бауыр биопсиясы   Себепті препаратты қабылдаумен байланыс жоқ, аллерготесттердің және генетикалық зертеулердің теріс нәтижелері. 
 
5-кесте  - Клиникалық, зертханалық және гистологиялық белгілер 
АБХ-ға қарсы 1 және 2-ші типтегі АИГ

Белгілер 1-ші типті АИГ 2-ші типті АИГ АБХ
Дебюттің орташа жас мөлшері 11 7 12
Әйел жынысы (%) 75 75 55
Алғаш манифестация (%)
Жіті гепатит 47 40 37
Жіті бауыр жетіспеушілігі 3 25 0
Жасырын бастау 38 25 37
Созылмалы гепатиттың пайда болуы  12 10 26
Басқа аутоиммундық аурулармен үйлесуі   (%) 22 20 48
ІҚА (%) 20 12 44
Отбасыда аутоиммундық аурулар жағдайы (%) 43 40 37
 Холангиография кезіндегі бұзылушылықтар (%) 0 0 100
АНА/SMA (%) 100 25 96
Anti LKM 1 (%) 0 100 4
pANCA (%) 45 11 74
Anti SLA (%) 58 58 41
  IgG жоғарылауы (%) 84 75 89
  IgA ішінара тапшылығы (%) 9 45 5
  С4-комплементтың төмен деңгейі (%) 89 83 70
Өтпелі гепатит (%) 66 72 35
Билиарлы тракттың зақымдану белгілері   (%) 28 6 31
Цирроз (%) 69 38 15
Иммуносупрессивті терапиядан кейінгі ремиссия   (%) 97 87 89
 
Нұсқалық синдромдар
АИГ  және аутоиммунды беріштенуші холангит (АБХ). АБХ жиі 1-ші типті АИГ-дан ерекшеленбейді, және балалық шақта сондай жиілікке ие. АБХ емдеуі АИГ урсодезоксихол қыщқылының препараттарын тәулігіне 20-30 мг/кг дозасында қосумен емдеуіне ұқсас.

Лечение (стационар)


СТАЦИОНАРЛЫҚ ДЕҢГЕЙДЕ ЕМДЕУ ТАКТИКАСЫ [1-4, 7, 8, 11, 12]: осы диагнозы бар пациенттердің бәрі стационарлық деңгейде емделеді.

Емдеу мақсаты:  аурудың кері қайтуына қол жеткізу және асқынулар дамуын қайтару және аурудың әрі қарай ілгерілеуінің алдын алу. Гастроэнтерология бөлімінде пациенттің жекелей ерекшеліктерін есепке ала отырып иммуносупрессивті терапия жүргізіледі. Және хирургиялық бөлімде бауырдың  ортотопиялық трансплантациясы жүргізіледі.  
 
Пациентті бақылау картасы, пациентті  бағдарлау: 


Дәрі-дәрмексіз емдеу:
·          цирроздың жоғары белсенділігі және декомпенсация кезінде – жартылай төсек режимі;
·          жас мөлшеріне қарай тамақтану, Певзнер бойынша № 5 диета, ісіну немесе асцит бар болған жағдайда – ас тұз мөлшерін және сұйықтық балансын өлшеу арқылы сұйықтықты шектеу; КС алушы пациенттерде – кальцийге бай қосымша азық-түліктер (сүт және сүт өнімдері);   
·          ЕДМ;
·          ИСТ-дағы пациенттерді УФС-ден қорғау; 
·          Пациентті оқыту: сұйықтық теңгерімін бақылау, диетаны ұстану. 
 
Дәрі-дәрмекпен емдеу[1, 7, 8, 1116]

6-кесте  - Иммуносупрессивті терапияға көрсетілімдер. 

Абсолютты Қатысты Қөрсетілімдер жоқ
 АСТ  жоғарылауы≥10 рет (ДД – А)
 АСТ жоғарылауы ≥5 рет және гаммаглобулиндер ≥2 рет(ДД – А)
 
Мостовидты некроздар немесе гистология бойынша мультициарлы некроздар 
Симптомдар (әлсіздік, артралгиялар, сарыауру)
Сарысулық АСТ және/немесе абсолюты критерийлерден төмен гаммаглобулинде
 
Өтпелі гепатит
Остеопения, эмоционалды тұрақсыздық, гипертензия, диабет, немесе цитопения (лейкоциттер ≤2,5х109/л немесе тромбоциттер ≤50х109/л)
Қалыпты АСТ және гаммаглобулиндер қалыпты деңгейі төңірегіндегі асимптоматикалық ағым
Белсенді емес цирроз немесе жеңіл қақпалық қабыну (қақпалы гепатит)
Ауыр цитопения (лейкоциттер<2,5х109/л немесе тромбоциттер <50х109/л) немесе азатиоприноммен емдеу жағдайында белгілі  ТПМТ* тапшылығы 
Омыртқалар компрессиясы,  психоз, бақыланбайтын диабет  және гипертензия
*ТПМТ – тиопуринметилтрансфераза
 
Иммуносупрессивті терапияны өткізу кезінде (ИСТ) келесі жағдайлар есепке алынады   [7, 8, 11, 12]:
·          ИСТ қатаң көрсетілімдер бойынша тағайындалады. ИСТ режимдері преднизолонмен/оның азатиопринмен құрамдастырылуын қосады (1–2 мкг/кг/тәу) немесе 6-МП(1,5 мг/кг/тәу) (ДД – А).
·          Құрамдастырылған терапия (бір уақытта/келесіде азиатиоприн қосумен преднизолон)  бірінші кезек ретінде ұсынылады  (ДД – В);
·          Преднизолонның бастапқы дозасы  тәулігіне 0,5-1 мг/кг құрайды; одан жоғарырақ дозалар тезірек ремиссияның болуын ықпалдандыруы мүмкін, алайда кортикостероидтар үшін сипатты жанама әсерлер есебінен; 
·          Азатиоприн билирубинның 100 мкмоль/л деңгейі кезінде тәулігінде  0,5 мг/кг дозасында тағайындалады. Оны уыттық көріністер есебімен және қолдаушы дозаға жауапқа дейін жоғарылатады,  тәулігіне 100мг  көп емес; 
·          Емдеу жауапқа байланысты және жекелендірілуі мүмкін. ИСТ ынталандыруын стационарда бастаған дұрысырақ.
 
6-кесте – Балалардағы АИГ кезінде иммуносупрессивті терапия режимі [6].

Инициация Қолдаушы терапия Емдеуді аяқтау
Преднизолон 1-2мг/кг/тәу (60мг/тәу дейін) монотерапия ретінде 2 аптаға немесе   азатиопринмен 1-2мг/кг/тәу құрамдастырылған түрде 6-8 апта ішінде преднизолонды төмендету (аптасына 5мг –нан соңғы дозадан бастап)  0,1-0,2мг/кг/тәу дейін немесе күнделікті 5мг-нан
Азатиоприн бұрынғы дозасында
Преднизолонды баламалы сызба бойынша қабылдау мүмкін (күнара) 
Емдеудің 1-2 жылы ішінде қалыпты бауыр тестілері  
Қайталанулардың болмауы
Бауыр биоптатында қабыну белгілері жоқ

АИГ емдеу аурудың толық биохимиялық және гистологиялық шешілуіне дейін бағытталуы тиіс, себебі бауырдың зақымдануын әрі қарай ілгерілеуінің алдын алу үшін. 
Преднизолонға баламалы препарат     топикалық кортикостероид Будесонид болып табылады [13]. Будесонид (6-9 мг/тәу)   азатиопринмен құрамдастырылған түрде циррозы жоқ, ертеректе ем қабылдамаған, аурудың ерте кезеңіндегі және кортикостероидтарды қолданғану кезіндегі  айқын жанама әсерлердің қаупі бар  пациенттерге қолданған жөн.  Алайда, будесонидтың дозасын төмендету үшін ең жақсы тактиканы анықтау үшін жеткілікті ақпараттар жиналмаған. Сондай-ақ циклоспорин А баламалы ықпалдандырушы режим ретінде пайдаланылады,   дене салмағының  3–6 мг/кг-нан × 10 апта ішінде тәулігіне 2 рет, стандарты терапияға қарағанда басымдылығы бекітілмеген болмасада   [14]. Балаларда микофенолатамофетил (ММФ) стандартты емдеуден әсер болмаған жағдайда,  «құтқарушы» терапия ретінде қолданылады.  ММФ бастапқы дозасы тәулігіне   20 мг/кг құрайды, және 2 апта ішінде оны ең жоғарғыға дейін көбейтеді   (тәулігіне 40 мг/кг).   ММФ тағайындау кезінде азатиоприн тоқтатылады [15, 16].
Жақсарудың жоқ болуы жағдайында (немесе әлсіз жақсару кезінде) әрдайым даигнозды және/немесе пациенттің емдеу режимін толыққанды ұстануын қайта қарастырған жөн. 
Жіті ауыр АИГ бар пациенттерді қ/т арқылы енгізілетін кортикостероидтардың  жоғары дозаларымен неғұрлым ертерек емдеп бастаған дұрыс  (≥ 1 мг/кг). Бірнеше күн ішінде жақсарудың жоқ болуы пациентті бауырдың бірінші кезекті трансплантациясы үшін күту қағазына қосуға көрсетілім болып табылады   [12].
Ем кем дегенде 3 жыл бойы жалғасуы керек және сарысудың аминотрансфераз және IgG деңгейінің (биохимиялық ремиссия) белсенділігінің толық қалыпқа келгеннен кейін кем дегенде 24 ай ішінде.  Биохимиялық ремиссия жоқ пациенттерде емдеуді тоқтатпайды. Егер биохимиялық ремиссия 2 жыл ішінде сақталатын болса, емдеуді тоқтатпастан бұрын бауыр биопсиясын жүргізген дұрыс.   Егер аурудың гистологиялық белсенділігі сақталып тұрса (ИАГ > 3), емдеу тоқтатылмайды. 
IgG деңгейінің көтерілуінің рецидиві жағдайында алдында аминотрансфера белсенділігінің жоғарылауы себеп болуы мүмкін. 
Барлық басқа жағдайларда қолдаушы терапияның мақсаты азатиопринмен стероидты емес монотерапия (немесе ММФ) болып табылады. Қолдау көрсетуші терапия кезінде препараттар дозасын аминотрансфераз және IgG қалыпты деңгейімен қоса тұрақты ремиссиясын қамтамасыз ету үшін іріктеген дұрыс.  Преднизолонды тоқтатқаннан кейін рецидивтер жиілігін азатиопринды тәулігіне 2 мг/кг-ға дейін қолдану жолы арқылы төмендетуге болады    [17].
Кортикостероидты терапия қабылдайтын барлық пациенттерге, кальций препараттарын қабылдаған жөн. 
Циррозы жоқ пациенттерде ынталандырушы терапия ретінде будесонидты азатиопринмен үйлесімде пайдалануға болады.   Дәл осы үйлесім преднизолонмен емдеу аясында асқынып кетуі мүмкін ілеспелі аурулары бар пациенттерге де ұсынылады. 
АИГ бар барлық пациенттерге А және В гепатитке қарсы вакцинацияны өткізген жөн, сондай-ақ  жыл сайынғы тұмауға қарсы вакцинацияны да.  
 
7-кесте - Негізгі дәрілік заттар тізбесі (100% қолдану ықтималдығы бар): 

Дәрілік топ ДЗ халықаралық патенттелмеген атауы Қолдану тәсілі Дәлелділік деңгейі
Глюкокортикостероидтар Преднизолон тәулігіне 1-2 мг/кг-нан (60 мг көп емес) 2-3 қабылауға ауыз арқылы, ұзақтығы – 6 кестені қараңыз.  В
Иммунодепрессанттар Азатиоприн* тәулігіне 0,5-1 мг/кг,
2-3 қабылдауға 100 мг-нан көп емес, ремиссияға қолжеткізуге дейінгі ұзақтықта, 6 кесте. (3 ай ішінде жақсарулар болмаса – басқа препараттарға ауыстыру). 
В
Бауыр қызметіне әсер ететін препарат Урсодезоксихол қышқылы тәулігіне 10 -15 мг/кг 2-3 рет – 30 күн D
* - ҚР аумағында тіркелгеннен кейін ғана қолдану керек.
 
8-кестеҚосымша дәрілік заттар тізбесі (қолданылу ықтималдығы 100%-дан төмен): 

Дәрілік топ ДЗ халықаралық патенттелмеген атауы Қолдану тәсілі Дәлелділік деңгейі
Иммунодепресант Микофенолатамофетил дене салмағының 20-40 мг/кг ішке, тиімсізділік уақытында бірінші кезекте азатиопринмен бірге С
Циклоспорин А дене салмағының 3–6 мг/кг  × тәулігіне 2 рет, тиімсізділік уақытында бірінші кезекте азатиопринмен бірге С
Такролимус дене салмағының 2–3 мг/кг   × 12 ай ішінде тәулігіне 2 рет С
Глюкокортикостериодтар Будесонид* 6-9 мг/тәу 6-12 жастағы балалар: тәулігіне 200 мкг 1-2 рет  С
Вирусқа қарсы препарат Ацикловир әр 4 сағат сайын тәулігіне 200 мг 5 рет В
Ганцикловир Бастапқы терапия: қ/т 5 мг/кг дозасында 1 сағат ішінде әр 12 сағат сайын инфузия (10 мг/кг/тәу) 14-21 күн аралығында. 
Қолдау көрсетуші терапия:  Қайталану қаупі кезінде иммунтапшылығы бар тұлғаларда қолдану.     5 мг/кг-нан қантамырына инфузия жолы арқылы 1 сағат ішінде күнделікті аптасына 7 күн немесе күнделікті    6 мг/кг-нан аптасына 5 күн ішінде.   Ұзақтығы әр пациент үшін жекелей түрде.   
В
Протонды помпа ингибиторы Пантопразол 12 жастан ересектерге  күніне 40-80 мг-нан тағайындайды, 7-14 күн  С
Эзомепразол 12 жастан ересектерге  күніне 40-80 мг-нан тәулігіне 1-2 рет тағайындайды, 7-14 күн  В
Н2-гистаминоқорғаушы Ранитидин 14 жастан ересектерге  – тәулігіне  150 мг 2 рет немесе түнге 300 мг, 7-14 күн С
Кальций препараттары Кальцитриол* күніне бір рет дененің үстінде 4 аптаға дейін жоғары 30% дейін қолданылады; Ең жоғарғысы аптасына 75 г.   Егер қажет болған жағдайда емдеуді 4 аптадан кейін жалғастырған жөн немесе қайталаған, тек арнайы маман ұсынылымы бойынша.  12 жасқа дейінгі балаларда – әке-шешесінің немесе қамқоршысының ақпараттандырылған  келісімімен.  В
ІІІ бйындағы цефалоспориндар Цефтриаксон 12 жастан және дене салмағы 50 кг көп балаларға: әр 24 сағат сайын 1-2 г., ауыр инфекциялар кезінде тәулігіне 4г.  Жаңа туған нәрестелерге және 12 жасқа дейінгі балаларға: 20-50 мг/кг/тәулік (50 мг/кг/тәулік көп емес), ауыр инфекциялар кезінде 80 мг/кг/тәулік дейін,  7-10 күн ішінде С
Ципрофлоксацин Фторхинолондар  250-750 мг-нан әр 12 сағат сайын, 7-10 күн ішінде С
Карбапенемдер тобының антибиотиктары Меропенематригидрат 3 айдан 12 жасқа дейінгі балаларда бірреттік доза қ/т енгізуге -  10-20 мг/кг тәулігіне 3 рет; 7-10 күн ішінде.    С
* - ҚР аумағында тіркелгеннен кейін ғана қолдану керек.
 
Хирургиялық араласу [7, 12]:
1)      Бауыр трансплантациясы[7, 12].
Көрсетілімдер:
·         өткізіліп жатқан терапияға резистенттілік және аурудың тоқтаусыз ілгерілеуі; 
·          стероидты және цитостатикалық терапияға айқын жанама әсер; 
·          цирроз декомпенсациясы белгілерінің пайда болуы; 
·         өңештің варикозды-кеңейген тамырларынан қан кету. 
Қарсы көрсетілімдер:
·          жүректің, өкпенің ауыр аурулары; 
·          белсенді инфециялық үдеріс;
·          местастаздары бар қатерлі өскіндер; 
·          бас миының ауыр зақымданулары.
 
Әрі қарай емдеу:
·          өмір бойы диспансерлік қарауда болу (бірінші жылы тоқсан сайын – 2 жыл ішінде үдеріс белсенділігінің серологиялық және зертханалық маркерлерін міндетті анықтаумен; әрі қарай – жылына 2 рет); 
·          стационардан шыққаннан кейін амбулаторлы деңгейде:  интеркуррентты аурулардың профилактикасы, жас мөлшеріне қарай диета, әдеттегі режим, дене белсенділігін дозалау;   
·          ұзақ сақталатын басқа симптомдар (толық ремиссияның жоқтығы) мектепке баруға қарсы көрсетілім болып табылмайды. 
 
Емдеу тиімділігінің индикаторлары:
·          бауырдың функционалдық сынамаларының қалыпқа келуі;
·          қанда  IgG деңгейінің қалыпты болуы;
·          бауыр биопсиясының деректері бойынша қабынба белсенділігі жоқ болған жағдайда аутоантиденелердің теріс немесе төмен  титрлары; 
·          интоксикация симптомдарының төмендеуі/жоғалуы.  


Госпитализация


ЕМДЕУГЕ ЖАТҚЫЗУДЫҢ ТИПІН КӨРСЕТЕ ОТЫРЫП, ЕМДЕУГЕ ЖАТҚЫЗУҒА АРНАЛҒАН КӨРСЕТІЛІМДЕР [1-4]

Жоспарлы емдеуге жатқызуға арналған көрсетілімдер [1-4]:
·          Гепатомегалия және инфекциялық емес этиологиялық бауыр қызметінің бұзылушылығы;
·           Иммуносупрессивті терапияның тиімділігін бақылау.

Шұғыл емдеуге жатқызуға арналған көрсетілімдер [1,2,4]:
·          варикозды қан кетудің жоғары қаупі; 
·          аурудың фульминантты ағымы.

Ақпарат

Пайдаланған әдебиеттің тізбесі

  1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2017
    1. 1) Manns M.P., Czaja A.J., Gorham J.D. et al. AASLD practice guidelines. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010; 51: 2193– 2213. 2) Гундобина О.С. Диагностика и течение аутоиммунного гепатита у детей. Российский педиатрический журнал, 2001.№6, с. 36-37. 3) Лопаткина Т.Н. Аутоиммунный гепатит и его вариантные формы: новый взгляд и новые возможности лечения. Пособие для врачей. М., 2014. 34с. 4) Тюрина Е.А., Горелов А.В., Сичинава И.В., Ратникова М.А., Полотнянко Е.Ю. Особенности клинического течения и терапии аутоиммунного гепатита у детей. Вопросы практической педиатрии 2008; 4: 16-20. 5) Feld JJ, Heathcote EJ. Epidemiology of autoimmune liver disease. J GastroenterolHepatol 2003;18:1118–1128. 6) EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015; 63:971–1004. 7) Maggiore G, Bernard O, Hadchouel M, Hadchouel P, Odievre M, Alagille D. Treatment of autoimmune chronic active hepatitis in childhood. J Pediatr;104:839–844. 8) Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, Cancado EL, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: re-view of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol2005;31:929–938. 9) Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos GN, Krawitt EL, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 2008;48:169–176. 10) Gregorio GV, Portmann B, Karani J, Harrison P, Donaldson PT, Vergani D, et al. Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: a 16-year prospective study. Hepatology;33:544–553. 11) Gregorio GV, Portmann B, Reid F, Donaldson PT, Doherty DG, McCartney M, et al. Autoimmune hepatitis in childhood: a 20-year experience. Hepatology; 25:541–547. 12) Martin SR, Alvarez F, Anand R, Song C, Yin W. Outcomes in children who underwent transplantation for autoimmune hepatitis. Liver Transpl. 2011;17:393–401. 13) Woynarowski M, Nemeth A, Baruch Y, Koletzko S, Melter M, Rodeck B, et al. Budesonide versus prednisone with azathio-prine for the treatment of autoimmune hepatitis in children and adolescents. J Pediatr 2013;163:e1. 14) Cuarterolo M, Ciocca M, Velasco CC, Ramonet M, Gonzalez T, Lopez S, et al. Follow-up of children with autoimmune hepatitis treated with cyclosporine. J PediatrGastroenterolNutr 2006;43:635–639. 15) Aw MM, Dhawan A, Samyn M, Bargiota A, Mieli-Vergani G. Mycophenolatemofetil as rescue treatment for autoimmune liver disease in children: a 5-year follow-up. J Hepatol 2009;51:156–160. 16) Kostyrko, O. et al. MycophenolateMofetil for the Treatment of Autoimmune Hepatitis in Children. Journal of Hepatology , 2010; 64:640 17) Banerjee S, Rahhal R, Bishop WP. Azathioprine monotherapy for maintenance of remission in pediatric patients with autoimmune hepatitis. J PediatrGastroenterolNutr 2006;43:353–356.

Ақпарат


Хаттамада пайдаланылатын қысқартулар:
АХЖ Аурулардың халықаралық жіктемесі
АМҚ антимитохондриалды антиденелер
АИГ  аутоиммунды гепатит
анти-LC бауырдың цитозольды қарсыгеніне антиденелер 
анти-LKM бауырдың және бүйректердің микросомаларына антиденелер 
анти-LP  бауырдың және ұйқы безінің ақуыздарына антиденелер 
анти-SLA ерітілмелі бауырдың қарсыгендеріне антиденелер 
АNCА нейтрофилдер цитоплазмасына антиденелер 
ІҚА Ішектердің қабыну аурулары 
ҚД антиденелер
АБХ аутоиммунды беріштенуші холангит
ИК иммунды кешендер
ИФА иммуноферментті анализ
ГБИ гепатиттің белсенділік индексі
АИТ аутоиммунды тиреоидит
БДЗ бауырдың дәрілік зақымдануы
ММФ микофенолатамофетил
АБЦ алғаш билиарлы цирроз
АБХ алғаш беріштенуші холангит
РА ревматоидты артрит
ЭТЖ эритроциттердің тұтыну жылдамдығы
СРБ С-реактивты  протеин
УДЗ ультрадыбыстық зерттеу
6-МП 6-меркаптопурин
6-ТГН 6-тиогуанинды нуклеотидтер
IgA А иммуноглобулиндер
ANA антинуклеарлы антиденелер
dsDNA екіспиральды ДНҚ
IAIHG аутоиммунды гепатиты зерделеу бойынша Халықаралық топ 
HLA адамның лейкоцитарлық қарсыгендер 
SMA бірыңғай салалы бұлшықеттерге антиденелер 
ЖҚЖ жүйелі қызыл жегі


ХАТТАМАНЫҢ ҰЙЫМДАСТЫРУШЫЛЫҚ АСПЕКТІЛЕРІ

Біліктілік деректерін көрсете отырып, хаттаманы әзірлеушілердің тізімі:
1) Шәріпова Майра Нәбимұратұлы – медицина ғылымдарының докторы, «Педиатрия және балалар хирургиясы ғылыми орталығы»  РМҚК клиникалық-диагностикалық бөлімшесінің балалар гастроэнтереологы.  
2) Адамова Гаухар Сармантайқызы – медицина ғылымдарының кандидаты, «Педиатрия және балалар хирургиясы ғылыми орталығы» РМҚК күрделі соматикалық патология бөлімшесінің меңгерушісі. 
3) Қалиева Шолпан Сабатайқызы – медицина ғылымдарының кандидаты, доцент, «Қарағанды мемлекеттік медицина университеті» ШЖҚ РМК  клиникалық фармакология және дәлелді медицина кафедрасының меңгерушісі, клиникалық фармаколог. 
 
Мүдделер қақтығысының жоқтығын көрсету: жоқ.
 
Рецензенттер:
Құлниязова Гүлшат Матайқызы – медицина ғылымдарының докторы, «Марат Оспанов атындағы Батыс Қазақстан мемлекеттік медицина университеті» ШЖҚ РМК Коммуникативті дағдылар курсымен №1 жалпы дәрігерлік практика кафедрасының профессоры.  
 
Хаттаманы қайта қарау шарттары: жарияланғаннан кейін және қолданысқа енгізілген күнінен бастап 5 жыл өткен соң немесе дәлелділік деңгейі бар жаңа әдістер болған кезде хаттама қайта қаралады.
 

Мобильное приложение "Doctor.kz"

Ищете врача или клинику? "Doctor.kz" поможет!

Бесплатное мобильное приложение "Doctor.kz" поможет вам найти: где принимает нужный врач, где пройти обследование, где сдать анализы, где купить лекарства. Самая полная база клиник, специалистов и аптек по всем городам Казахстана.


Запишитесь на прием через приложение! Быстро и удобно в любое время дня.


Скачать: Google Play Market | AppStore

Қазықтаулы файлдар

Паллиативная помощь в Казахстане

Анкетирование РЦРЗ МЗ РК

Приглашаем специалистов, оказывающих паллиативную помощь, принять участие в опросе с 10 октября по 15 ноября 2018 года

Заполнить анкету

Анкетирование "Паллиативная помощь в РК"

РЦРЗ МЗ РК приглашает специалистов, оказывающих паллиативную помощь, принять участие в опросе с 10 октября по 15 ноября 2018 года

Цель опроса: определение условий работы и возможностей для развития врачей паллиативной помощи в Казахстане. Выскажите свое мнение, замечания и предложения!

Заполнить анкету

Назар аударыңыз!

  • Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
  • Информация, размещенная на сайте MedElement, не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
  • Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
  • Сайт MedElement является исключительно информационно-справочным ресурсом. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
  • Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.
На главную
Наверх