Ведение пациентов после трансплантации сердца у детей

 
Название протокола: Ведение пациентов после трансплантации сердца у детей.

Ведение пациентов после трансплантации  сердца – это комплекс лечебных, направленных на предупреждение и лечение реакции отторжения сердца, сердечной недостаточности, инфекционных заболеваний, и на восстановление функционального состояния пациента.
 
Код протокола:
 
Коды МКБ-10:
I50.0 Застойная сердечная недостаточность
I50.1 Левожелудочковая недостаточность
I50.9 Сердечная недостаточность неуточненная
I42.0 Дилатационная кардиомиопатия
I42. Кардиомиопатия
I42.1 Обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия
I42.2 Другая гипертрофическая кардиомиопатия
I42.5 Другая рестриктивная кардиомиопатия
I25.5 Ишемическая кардиомиопатия
I42.7 Кардиомиопатия, обусловленная воздействием лекарственных средств и других внешних факторов
I42.8 Другие кардиомиопатии
I42.9 Кардиомиопатия неуточненная
Q23.0 врожденный стеноз аортального клапана
Q25.2 Атрезия аорты
Q25.4 Другие уточненные врожденные аномалии аорты (гипоплазия дуги аорты, перерыв дуги аорты, гипоплазия восходящей аорты)
Q 20.1 удвоение выходного отверстия правого желудочка
Q 21.2 Дефект предсердно-желудочковой перегородки
Q 26.2 Тотальная аномалия соединения легочных вен
Q 20.3 Дискордантное предсердно-желудочковое соединение
Q 25.5 Атрезия легочной артерии
Q 22.5 Аномалия Эбштейна
Q 22.6 Синдром гипоплазии левого сердца
 
Сокращения, используемые в протоколе:
 
Дата разработки протокола: 2015 год.

Категория пациентов:  дети.

Пользователи протокола: детские кардиологи, кардиохирурги, педиатры, детские анестезиологи-реаниматологи, реабилитологи, врачи ЛФК, психотерапевты (психологи).
 
Примечание: в данном протоколе используются следующие классы рекомендаций и уровни доказательств:
Классы рекомендаций:
Класс I – польза и эффективность диагностического метода или лечебного воздействия доказана и и/или общепризнаны
Класс II – противоречивые данные и/или расхождение мнений по  поводу пользы/эффективности лечения
Класс IIа – имеющиеся данные  свидетельствуют о пользе/эффективности лечебного воздействия
Класс IIb – польза / эффективность менее убедительны
Класс III – имеющиеся данные или общее мнение свидетельствует о том, что лечение неполезно/ неэффективно и в некоторых случаях может  быть вредным
                            
 

Диагностические критерии постановки диагноза:

Реакция отторжения трансплантата:
Реакция отторжения сердечного аллотрансплантата  - самая частая причина заболеваемости и смертности пациентов детского возраста после трансплантации сердца (13).

Виды реакции отторжения:
v  Клеточная реакция отторжения - обусловлена проявлением клеточного иммунитета через каскад событий, вовлекающих макрофаги, цитокины и T-лимфоциты.
v  Гуморальная реакция отторжения – индуцированная В-лимфоцитами выработка Ig G – антител против трансплантированного органа. Характеризуется наличием донор-специфических антител в сыворотке реципиента, минимальными признаками клеточного отторжения на биопсии и дисфункцией левого желудочка.
v  Основными факторами риска гуморальной реакции отторжения являются - женский пол, а также использование аллотрансплантатов от молодых доноров и женщин.

В зависимости от времени возникновения выделяют:
v  Острая реакция отторжения – возникает в течение 1-го года после трансплантации, максимальный риск развития – 1- 3-ий месяцы после трансплантации.
v  Поздняя реакция отторжения – возникает более, чем через год после трансплантации сердца. В основном связана с недостаточной приверженностью пациента проводимой иммуносупрессивной терапии, некачественным мониторингом уровня препаратов в сыворотке реципиента (19). У пациентов детского возраста имеет неблагоприятное прогностическое значение в отношении развития дисфункции аллографта.
v  Рецидивирующая реакция отторжения – 2 и более эпизода клеточной или гуморальной реакции отторжения, возникшие последовательно в течение короткого периода времени (13).
         .
Жалобы и анамнез при  РОТ:
·     чувство усталости, быстрая утомляемость у детей раннего возраста;
·     повышенное чувство тревожности;
·     повышение температуры;
·     одышка;
·     отеки;
·     холодные и влажные конечности;
·     учащенное/замедленное сердцебиение, ощущение перебоев ритма сердца;
·     снижение аппетита (удлинение времени кормления у детей грудного возраста);
·     нарушение сна;
·     диарея.
 
Физикальное обследование при РОТ:
·     артериальная гипотензия;
·     артериальная гипертензия;
·     тахикардия в покое;
·     аритмия, брадикардия;
·     шум трения перикарда;
·     наличие ритма галопа;
·     наличие 3-его сердечного тона аускультативно;
·     влажные хрипы при аускультации легких;
·     гепатоспленомегалия;
·     снижение диуреза;
·     отеки;
·     физикальные признаки плеврита (притупление легочного звука при перкуссии в проекции выпота, ослабление дыхания при аускультации).

1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
   1. Список использованной литературы: 1) The International Society of Heart and Lung Transplantation Guidelines for the care of heart transplant recipients – Elsevier, 2012; 2) Pietra BA, Boucek MM Immunosupression for pediatric heart transplantationin the modern era. Prog Pediatr Cardiol 2000; 11 (2): 115-29; 3) Lindenfeld J, Miller GG, Shakar SF, et al. Drug therapy in the yeart transplantation recipient: part II: immunosuppressive drugs. Circulation 2004; 110: 3858-65; 4) Boucek MM, Waltz DA, Edward LB, Taylor DO, et.al registry of the international Society for Heart and Lung Transplantation: eighth official pediatric report – 2005. J Heart and Luang Transplant 2006;25:893-903; 5) Renoult E, Buteau C, Lammarre V, et al. Infectious risk in pediatric organ transplant recipients: is it increased with new immunosuppressive agents? Pediatr Transplant 2005; 9: 470-9. 6) Avery RK, Pappas Pg. Infection after heart transplantation. In: Kirklin JK, Young JB, McGiffin DC, editors. Heart transplantation: medicine, surgery, immunology, research. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2002. P. 521 – 83. 7) Keough WL, Michaels MG. Infectious complications in pediatric solid organ transplantation. Pediatr Clin N Am 2003; 50: 1451 – 69. 8) Kabashigawa JA, Patel JK Immunosupresion for heart transplantation: where are we now? Nature Clinical Practice (Cardiovask Med) 2006; 3:203-12; 9) Morrow Wr, Naftel DC, Edens EE, et al. Improved rejection free survival with adjunctive mycophenolate vs azathoprini in pediatric heart transplant recipient. J Heart Lung transplantation 2006; 25:85; 10) Michaels PJ, Espejo ML, Kabashigawa J, et al. Humoral rejection in cardiac transplantation: risk factors, hemodynamic consequences and relationship to transplant coronary artery disease. J Heart Lung Transplant 2003; 22:58 -69. 11) Shaddy Rf, Fuller TC. The sensitized pediatric heart transplant candidate: cause, consequences, and treatment options. Pediatr Transplant 2005; 9: 208-14. 12) National High Blood pressure Education Program Working group on High Blood pressure in Children and Adolescents. The fourth report on the diagnosis, evaluation and treatment of High Blood pressure in Children and Adolescents. Pediatrics 2004; 114 (2 Suppl 4th report): 555 -76. 13) Chin C, Gamberg P, Miller J, et al. Efficacy and safety of atorvastatin after pediatric heart transplantation. J Heart Lung Transplant 2002; 21 (11): 1213-7. 14) Pediatric Heart transplantation/ Charles E. Canter, J.K. Kirklin, ISHLT – 2012 y, - 240 p. 15) Di Philippo S, Semiond B, Roriz R, et.al. Non-invasive detection of coronary artery disease by dobutamin stress echocardiography in children after heart transplantation. J Heart Lung Transplant 2003; 22: 876 -82. 16) Pahl E, Naftel DC, Kuhn M, et al. The impact and outcome of transplant coronary artery disease in a pediatric population: a 9-year multi – instutional study. J Heart Lung Transplant 2005; 24: 645 -51. 17) Hathout E, Beeson L, Kuhn M, et al. Cardiac allograft vasculopathy in pediatric heart recipients. Transpl Int 2006; 19: 184-9. 18) Manchini D, Pinney S, Burhoff D et al. Use of rapamycinslows progression of cardiac transplantation vasculopathy. Circulation 2003; 108: 48-53. 19) Harris NL SS, Frizzera G, Knowles DM. Post-transplant lymphoproliferative disorders. Lyon (France): IARC Press; 2001. 20) Klingenberg R, Koch A, Schnabel PA, et al. Allograft rejection ofISHLT grade _/_3A occurring late after heart transplantation—adistinct entity? J Heart Lung Transplant 2003;22:1005-13.

Список разработчиков протокола:

1)  Джетыбаева Салтанат Кожиковна – кандидат медицинских наук АО «Национальный научный кардиохирургический центр» руководитель отдела кардиологии и реабилитации.
2)  Иванова-Разумова Татьяна Владимировна – кандидат медицинских наук АО «Национальный научный кардиохирургический центр» заведующий отделением детской реабилитации.
3)  Мамежанова Людмила Ильинична – АО «Национальный научный кардиохирургический центр» кардиолог.
4)  Тулеутаева Райхан Есенжановна – кандидат медицинских наук РГП на ПХВ «Государственный медицинский университет города Семей», заведующая курсом клинической фармакологии, врач – клинический фармаколог. 
 
Конфликт интересов: отсутствует.
 
Рецензенты:
1)      Рита Судикиене – детский кардиолог, клиника Санта-Ришкас, г. Вильнюс, Литва.
2)      Куатбеков Кайрат Ниеталиевич – кандидат медицинских наук, ГКП на ПХВ «Центр перинатологии и детской кардиохирургии» Управления здравоохранения города Алматы, заведующий отделением детской кардиохирургии, врач – кардиохирург высшей квалификационной кардиохирургии, главный специалист по детской кардиохирургии Управление здравоохранения города Алматы.
 
Условия пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Таблица № 1: Целевые уровни циклоспорина в крови.
 
Таблица № 2: Иммуносупрессия на основе такролимуса.
 
Таблица № 3: Назначение  микофенол мофелата (МФК).
 Протокол лечения и профилактики ЦМВИ у детей после трансплантации сердца.
 

ЛЕЧЕНИЕ:
 
На стационарном уровне осуществляется лечение реакции отторжения. 
Терапия реакции отторжения:
Реакция клеточного отторжения:
·          Асимптомная РОТ  (ISHLT 2R, ISHLT 3R) – коррекция базисной иммунносупрессивной терапии;
·          Асимптомная РОТ (ISHLT 1A, 1B)  - не требует терапии, так как велика вероятность спонтанного улучшения состояния. Если возникает более чем, через 6 месяцев после трансплантации – пульс-терапия стероидами перорально: преднизолон 1-3 мг/кг/день перорально 3-5 дней возможно амбулаторно.
·          Асимптомная РОТ умеренной тяжести (ISHLT 2R) – кортикостероиды перорально или внутривенно;
·          Асимптомная РОТ тяжелой степени (ISHLT 3R), диагностированная на основании ЭМБ – терапия проводится даже при отсутствии признаков дисфункции аллографта – в/в высокие дозы кортикостероидов (класс I, уровень доказательности С);
·          Пациенты с РОТ, сопровождающейся нарушением гемодинамики (гемодинамически компроментированные госпитализируются в отделение реанимации и интенсивной терапии);
·          Первая линия терапии симптомной острой клеточной реакции отторжения (согласно результатам эндомиокардиальной биопсии ISHLT – 1R, 2R, 3R) – метилпреднизолон в/в 250-1000 мг/день – 3 дня (класс I, уровень доказательности С).
·          Стероид-резистентная или рефрактерная РОТ – это состояние, когда признаки реакции отторжения сохраняются после 2-3 последовательно проведенных курсов терапии кортикостероидами.
·          При наличии нарушений гемодинамики, отсутствие клинического улучшения в течение 12-24 часов после введения кортикостероидов в/в, либо при рефрактерной РОТ в терапию добавляются – антитимоцитарные антитела: тимоглобулин – 0,5 – 1,5 мг/кг/день – 5-14 дней, либо антитимоцитарный гаммаглобулин (класс I, уровень доказательности С), либо OKT3;
Особенности терапии и мониторинга антитимоцитарными иммуноглобулинами представлены в приложение № 4.
·          При рефрактерной РОТ возможно применение метотрексата - 10 мг/m2/неделю – 1 раз в неделю;
·          В случае нарушений гемодинамики – в/в инотропные препараты и вазопрессоры (дофамин, добутамин) для обеспечения адекватного сердечного выброса и нормального уровня артериального давления до нормализации функции аллографта (класс I, уровень доказательности С);
·          Для снижения риска повторной реакции отторжения аллографта производятся изменения в поддерживающей иммунносупрессивной терапии (класс I, уровень доказательности С):
·          Оценка комплаенса проводимой иммунносупрессивной терапии;
·          Увеличение дозы иммуносупрессивного препарата;
·          Добавление нового препарата;
·          Смена основного иммуносупрессивного препарата (смена ингибитора кальценеурина – обычно циклоспорин на такролимус, либо смена антиметаболита – азатиоприн на микофенолат мофетил) (8);
·          Контрольная ЭМБ проводится через 7 и 14 дней после начала терапии клеточной РОТ (класс I, уровень доказательности С);
   
 Гуморальная  реакция отторжения аллографта:
 Гуморальная реакция отторжения характеризуется наличием донор-специфичных антител в сыворотке реципиента, минимальными признаками клеточного отторжения по данным ЭМБ и дисфункцией левого желудочка (9, 10).
·          Начальная терапия должна включать иммуноадсорбцию + кортикостероиды либо плазмаферез/низкие дозы внутривенных иммуноглобулинов + кортикостероиды (класс IIA, уровень доказательности С).
Без дисфункции трансплантата:
метилпреднизолон внутривенно 1 г/сут  (15-20 мг/кг/сутки)  – 3 дня.
С дисфункцией трансплантата:
метилпреднизолон внутривенно 1 г/сут (15-20 мг/кг/сутки)   – 3 дня;
ATG 2-5 мг/кг/сут внутривенно (в 0,9% растворе натрия хлорида 250-500 мл, 100-200 мг гидрокортизона внутривенно перед введением препарата) - 10-14 дней;
·плазмаферез 3-4 раза по 300 мл (при тяжелом течении уже существующей дисфункции и/или развития позитивного кросс-матча);
·          Для снижения риска повторного отторжения – ритуксимаб (класс IIA, уровень доказательности С).
·          Изменения иммунносупрессивного протокола (конверсия на такролимус у пациентов, получавших иммуносупрессию на основе циклоспорина), увеличение дозы микофенолат мофетила и кортикостероидов (класс IIA, уровень доказательности С).
·          Для поддержания адекватного сердечного выброса и артериального давления – применение инотропных агентов и механическая поддержка кровообращения.
·          Фотофорез.
 
     Васкулопатия аллографта  - терапия этого состояния подразумевает использование сиролимуса, применение которого позволяет замедлить прогрессирование заболевания (17).  Так же возможно использование протокола лечения гормон-резистентной  реакции отторжения.
 
Инфекционные осложнения, требующие стационарного лечения:
          В лечении бактериальных инфекций у пациентов после трансплантации используется деэскалационный принцип антибиотикотерапии с начальным назначением антибиотиков максимально широко спектра действия (карбопенемы (эртапенем, меропенем, имипенем/циластатин) и/или цефалоспорины 4 ряда (цефепим)) с последующей деэскалацией в течение 48-72 часов (если возможно) спектра используемого антибиотика после получения  результатов бактериологических исследований.
     Выбор антибактериальных лекарственных средств для эмпирической АБТ с учетом вероятного возбудителя приведен в таблице  № 6, приложение № 5.
 
        Пострансплантационные лимфопролиферативные заболевания:
        Терапевтическая стратегия (класс II A, уровень доказательности С):
·        Диагностика: гистологическая градация и стадия заболевания:
·        Минимизировать иммуносупрессию в этот период;
·        Обследовать на предмет реакции отторжения;
·        Раннее поражение:
·        Удаление;
·        Продолжить минимизацию иммуносупрессии;
·        Противовирусная терапия и иммуноглобулины при наличии показаний (положительный статус вирус Эбштейн-Барра);
·        Полиморфная стадия (стабильное состояние):
·        Минимизировать иммуносупрессию;
·        Противовирусная терапия при наличии показаний;
·        Удаление при локализованном процессе;
·        Ритуксимаб при CD 20+;
·        Персистирование заболвания:
·        Ритуксимаб + химиотерапия;
·        Агрессивная/моноклональная опухоль – сразу на химиотерапию;
·        Мономорфная:
·        Химиотерапия;
·        Осторжное дозирование для предотвращения токсичности (особенно нефротоксичности);
·        Оценка клиренса креатинина особенно на фоне терапии ингибиторами кальцинеурина;
·        Снижение иммуносупрессии, так как метаболизм препаратов на фоне химиотерапии снижается;
·        Диссеминированный септический тип:
·        Отмена иммуносупрессивной терапии;
·        Антивирусная терапия/ иммуноглобулины;
·        Циклофосфамид ± ритуксимаб;
Инфекционные осложнения после трансплантации сердца у детей (4,5) – являются второй главной причиной заболеваемости и смертности  у пациентов после трансплантации сердца:
1-ый месяц после операции – инфекции, ассоциированные с проведенным хирургическим вмешательством, инфекции раны бактериального генеза, инфекционные заболевания, связанные с существовавшими ранее возбудителями реципиента или донора.
1- 6-ой месяцы после операции:
·        Иммуномодулирующие вирусы – ЦМВ, вирус Эбштейна-Барра;
·        Оппортунистические инфекции – Pneumocystis Jiroveci, Toxoplasma gondii, Listeria monocytogenes, Aspergillus.
·          Более  6 месяцев после операции :
·        общераспространенные вирусные инфекции;
·        Пациенты с хронической вирусной инфекцией;
·        Пациенты, нуждающиеся в повторном назначении высоких доз иммуносупрессии (оппортунистическая инфекция).
       Диагностика осуществляется на основании алгоритмов диагностики бактериальных и вирусных инфекций, применяемых в общей лечебной практике.
          Лабораторные исследования:
·        ОАК – лейкоцитоз, лейкопения, изменение лейкоцитарной формулы;
·        Биохимия крови – повышение уровня СРБ;
·        Повышение уровня пресепсина, прокальцитонина;
·        Бактериологическое исследование – выделение культуры бактерий в биологических жидкостях организма;
·        Вирусологическое исследование – выделение культуры вируса в биологических жидкостях организма;
Инструментальные исследования:
·        Рентгенография органов грудной клетки – признаки пневмонии, бронхита, плеврита;
·        УЗИ плевральной полости – признаки перикардита;
·        УЗИ органов брюшной полости;
·        КТ-органов грудной клетки, брюшной полости;
     
        Артериальная гипертензия (АГ) – повышение систолического и/или диастолического давления выше значений 95-го процентиля для соответствующего возраста пола и роста, определенное при 3-х последовательных измерениях с интервалом в 1 неделю.
     На 1-ом году после трансплантации – АГ регистрируется у 50% педиатрических реципиентов, через 5 лет – более чем у 60% реципиентов, через 8 лет – более, чем у 2/3 реципиентов. АГ у данной категории пациентов – является побочным эффектом проводимой медикаментозной терапии (ингибиторы кальценеурина – циклоспорин, такролимус, кортикостероиды) (11).
        Критерии диагностики – согласно протоколу диагностики АГ у детей и подростков.
 
        Васкулопатия сосудов аллографта:
        Первичная профилактика васкулопатии аллографта включает строгий контроль факторов риска – гипертензия, диабет, гиперлипидемия, ожирение, профилактика ЦМВИ (класс I, уровень доказательности С).   
        Диагностируется при наличие признаков дисфункции аллографта, наличии диффузного поражения коронарных артерий по данным коронароангиографии, данных внутрисосудистого ультразвукового исследования коронарных артерий – выраженное утолщение интимы.
      Комибинированные факторы риска донор/реципиент развития васкулопатии аллографта у педиатрических пациентов представлены в приложение № 4.
      Классификация тяжести васклопатии аллографта представлена в таблице № 4.
 
Особенности назначения циклоспорина и такролимуса:
Циклоспорин:
·     назначается  внутрь в виде капсул 2 раза в сутки – каждые 12 часов, у новорожденных – 3 раза в сутки;
·     перед первым назначением препарата производится забор крови для установления нулевого уровня циклоспорина;
·     контроль уровня циклоспорина в крови проводится ежедневно 1 раз в сутки за 1 час до приема препарата до установления желаемого уровня, затем - 1 раз в месяц 1 раз в сутки за 1 час до приема препарата. Более частое измерение уровня проводится при изменении дозировки или нестабильных значениях уровня.
 
ИЛИ
 
Такролимус: показания для назначения, особенности применения:
·     положительный перекрестный тест;
·     положительный тест на предсуществующие антитела;
·     повторные эпизоды реакции отторжения;
·     при развитии почечной недостаточности у пациентов, на циклоспорине;
·     у пациентов старше 8 лет – препарат 1-го выбора;
·     первое определение уровня препарата в крови проводится после 3-4-х кратного приема;
·     доза подбирается до достижения желаемого уровня в крови;
·     лекарственное взаимодействие такое же, как и у циклоспорина;
·     контроль уровня такролимуса в крови проводится ежедневно 1 раз в сутки до установления желаемого уровня за 1 час до приема препарата, затем - 1 раз в месяц. Более частое измерение уровня проводится при изменении дозировки или нестабильных значениях уровня.
 
Режим долгосрочной иммунносупрессии на основе такролимуса:
Действия в случае конверсии – при необходимости провести смену одного иммуносупрессанта на другой:
·     первый раз такролимус назначается внутрь через 12 часов после последнего приема циклоспорина;
·     уровень в крови определяется после 5-ти кратного приема.
·     суточная дозировка составляет 0,075- 0,1 мг/кг внутрь. Доза делится пополам и принимается с интервалом 12 часов.
·     дальнейшие дозировки представлены в таблице 3 в приложении № 1.  
 
Терапия преднизолоном поддерживающая:
·     новорожденным – не проводится;
·     дети – 0,8 мг/кг/сутки со снижением вплоть до полной отмены в течение 6 недель;
·     подростки – 0,8 мг/кг/сутки со снижением до 0,2 мг/кг/сутки в течение 6 недель, затем 1 месяц в дозе 0,2 мг/кг/сутки, затем снижение дозы вплоть до полной отмены в течение 3-х месяцев при отсутствии реакции отторжения.
Отмена преднизолона: В определенных случаях отмена преднизолона возможна в более ранние сроки.
Показания к отмене:
·     сложно контролируемый диабет;
·     метаболический синдром;
·      остеопороз, особенно, осложненный, переломами;
·      значительное ожирение;
·      развитие язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки;
·      психоз.
 Особенности применения преднизолона:
·      существуют «кортико-зависимые» пациенты;
·      отмена преднизолона не желательна у пациентов с повторными эпизодами отторжения, с кортикорезистентными отторжениями, с отторжениями и гемодинамической нестабильностью;
·      при отмене преднизолона показано выполнение ЭМБ через 4-6 недель.
 
Противовирусная терапия:
           Наиболее частым возбудителем вирусной этиологии в посттрансплантационном периоде является ЦМВИ. Проведение и режим профилактической терапии противовирусными препаратами зависит от ЦМВИ статуса донора и реципиента на момент трансплантации, на основании которго проводится стратификация риска возникновения инфекции в пострансплантационном периоде.
       К группе пациентов высокого риска относятся:
·        Серонегативный реципиент/ серопозитивный донор;
·        Серопозитивный реципиент, который получал терапию антитимоцитарными антителами;
       Протокол противовирусной терапии представлен в приложение № 2.
       Пациенты с низким риском реализации ЦМВИ в посттрансплантационном периоде в качестве противовирусной терапии могут получать только ациловир для профилактики заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса (класс I, уровень доказательности A).
3.  Профилактика Pneumocystis jiroveci   -  Сульфаметаксозол/триметоприм   - в течение 3-х месяцев минимум, 24 месяцев после трансплантации максимум (Class 2b,   уровень доказательности C).
4. Профилактика токсоплазмоза:
     Лечение назначается при негативном токсо-статусе реципиента и положительном токсо-статусе донора или неизвестном токсо-статусе донора. При положительном токсо-статусе реципиента лечение не назначается. При отрицательном токсо-статусе и реципиента и донора лечение также не назначается.
·        пириметамин, нагрузочная доза 100-200 мг/сут, затем 50-75 мг/сут + сульфадиазин, нагрузочная доза 75-100 мг/кг/сут в течение первых 48 часов, затем 50-75 мг/кг/сут за 4 приема + фолинат кальция 5-20 мг/сут (при отсутствии препаратов фолиниевой кислоты – пекарские дрожжи 3-4 таблетки/сут). Дозировки индивидуальны, зависят от массы тела, клинического статуса, общего анализа крови. Лечение продолжается до исчезновения клинических признаков, в среднем занимает до 6 недель. Необходимо обращать особое внимание на наличие признаков токсоплазмоза при ЭМБ.
·         Последующее лечение: пириметамин 25-50 мг/сут и триметоприм/сульфаметоксазол 80/400 по 1 таблетке 2 раза/сут в течение 3-х недель; при терапии отторжения – продолжить ежедневное лечение на протяжении 1 года.
 
    Артериальная гипертензия является важным фактором риска развития дисфункции аллографта, поэтому терапия проводится достаточно агрессивно и включает немедикаментозную терапию (ограничение соли в пище, модификация образа жизни, снижение веса) так и лекарственные препараты. Наиболее предпочтительно использовать  блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем), препараты второго выбора  - ингибиторы ангиотензин превращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина 2, реже блокаторы β-адренорецепторов. В случае плохо контролируемой гипертензии – применяется комбинация препаратов: ингибиторы ангиотензин превращающего фермента + блокаторы кальциевых каналов.
    Гиперлипидемия – в течение 5 лет развивается у каждого 4-го педиатрического пациента после трансплантации сердца. Для улучшения прогноза выживаемости целевой уровень ЛПНП - < 100 мг/дл для детей и подростков, особенно при наличии диабета.
      Для контроля липидного спектра рекомендовано рутинное использование статинов (аторвастатин и правастатин) с целью предотвращения развития дисфункции аллографта(класс рекомендаций I, уровень доказательности А) (12), строго рекомендовано всем реципиентам детского возраста, имеющим гипирлипидемию, признаки васкулопатии графта, а так же после ретрансплантации (класс рекомендаций  IIA, уровень доказательности  C).
 
 
        Таблица № 4: Классификация тяжести васкулопатии аллографта на основании данных коронарографии (15).

 
       Факторы риска развития васкулопатии аллографта у педиатрических пациентов:
1.     старший возраст донора;
2.      РОТ в течение 1-го года после трансплантации;
3.      Высокая частота острых РОТ;
4.      низкий уровень иммуносупрессии;
5.      поздняя реакция отторжения  особенно с нарушением гемодинамики;
6.      старший возраст реципиент;
7.      ЦМВ;
8.      отсутствие терапии правастатином.
 
        Пострансплантационные лимфопролиферативные заболевания:
        Классификация этой группы заболеваний представлена в таблице №5.
 Таблица №5: Классификация посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ВОЗ, 2001 г.) (18).

   
       
         Клинические проявления пострансплантационных лимфопролиферативных заболеваний:
         Очень вариабельны, зависят от локализации, могут маскироваться под большое кол-во заболеваний детского возраста. Наиболее часто встречаются:
·        Гипертрофия аденоидов;
·        Гипертрофия миндалин;
·        Увеличение одного лимфоузла;
·        Инвазивные массы в грудной, брюшной полости, в любом месте, гдк находится лимфоидная ткань;
·        Лихорадка (50%);
·        Лимфаденопатия (30%);
·        Спленомегалия;
·        Отоларингологические проявления (80%);
·        Абдоминальные проявления: боль в животе, рвота, тошнота, диарея;
Сроки манифестации:
·        Ранний пик заболеваемости – 1-ый месяц после трансплантации, связан с исходным позитивным статусом пациента по вирусу Эбштейн-Барра;
·        Поздний пик – более 2-х лет после трансплантации – не связан с инфицированием вирусом Эбштейн-Барра;
          Инструментальные исследования:
·        Рентгенография органов грудной клетки – увеличение лимфоузлов, плеврит;
·        УЗИ органов брюшной полости;
·        КТ – для сканирования грудного и брюшного сегментов;
·        ЯМРТ грудного и брюшного сегментов;
·        Позитронно-эмиссионная томография;
Лабораторные исследования:
·        ПЦР на вирус Эбштейн-Барра – количественный анализ – определение вирусной нагрузки;