Болезнь Паркинсона

Версия: Клинические рекомендации РФ 2021 (Россия)

Болезнь Паркинсона (G20), Вторичный паркинсонизм, вызванный другими внешними факторами (G21.2), Другие уточненные дегенеративные болезни базальных ганглиев (G23.8), Другие формы вторичного паркинсонизма, вызванного лекарственными средствами (G21.1), Прогрессирующая надъядерная офтальмоплегия [Стила-Ричардсона-Ольшевского] (G23.1), Стриатонигральная дегенерация (G23.2)
Неврология

Общая информация

Краткое описание


Разработчик клинических рекомендаций:
  • Всероссийское общество неврологов
  • Национальное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений
  • Межрегиональная общественная организация «Общество специалистов по функциональной и стереотаксической нейрохирургии»
  • Союз реабилитологов России 
  • Ассоциация нейрохирургов России

Клинические рекомендации
Болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм и другие заболевания, проявляющиеся синдромом паркинсонизма
 
Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: G20. G21.1. G21.2. G21.4. G23.1- G23.3. G23.8

Год утверждения: 2021

Возрастная группа: Взрослые

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)
1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Паркинсонизм - синдром проявляющейся сочетанием гипокинезии с мышечной ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью, обычно связанный с поражением базальных ганглиев и их связей.

Основная причина паркинсонизма - болезнь Паркинсона.

Болезнь Паркинсона (БП) - мультисистемное нейродегенеративное заболевание, при котором развиваются моторные и немоторные нарушения, приводящие к социальной, бытовой и профессиональной дезадаптации, снижению повседневной активности и качества жизни.

Вторичный паркинсонизм является осложнением другого заболевания известной этиологии (сосудистого повреждения мозга, травмы, опухоли, гидроцефалии, лекарственной терапии и токсических факторов).

Паркинсонизм при других мультисистемных нейродегенеративных заболеваниях развивается при мультифокальном поражении ЦНС с вовлечением как экстрапирамидной, так и других систем мозга.

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Кодирование осуществляется по классу VI «Болезни нервной системы» (G)
G 20 Болезнь Паркинсона
G 21.1 Другие формы вторичного паркинсонизма, вызванного лекарственными средствами
G 21.2 Вторичный паркинсонизм, вызванный другими внешними факторами
G 21.4 Сосудистый паркинсонизм
G 23.1 Прогрессирующий надъядерная офтальмоплегия (Стила — Ричардсона - Ольшевского)
G 23.2 Множественная системная атрофия, паркинсонический тип
G 23.3 Множественная системная атрофия, мозжечковый тип
G 23.8 Другие уточненные дегенеративные болезни базальных ганглиев

Классификация


1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
По этиологическому признаку паркинсонизм [19] может быть подразделен на:
Первичный паркинсонизм
Болезнь Паркинсона (80%)
Юношеский паркинсонизм
Вторичный (симптоматический) паркинсонизм
Сосудистый паркинсонизм
Лекарственный паркинсонизм
Токсические энцефалопатии
Постэнцефалитический паркинсонизм
Гидроцефалия
Опухоли
Посттравматический паркинсонизм
Метаболические энцефалопатии (печеночная недостаточность, гипотиреоз)
Паркинсонизм при других дегенеративных и наследственных заболеваниях ЦНС
Спорадические заболевания
Мультисистемная атрофия
Прогрессирующий надъядерный паралич (болезнь Стила — Ричардсона - Ольшевского)
Деменция с тельцами Леви
Кортикобазальная дегенерация

Болезнь Альцгеймера
Болезнь Крейтцфельдта - Якоба
Наследственные заболевания
Болезнь Гентингтона
Спиноцеребеллярные дегенерации
Болезнь Галлервордена - Шпатца
Лобно-височная деменция
Паркинсонизм-БАС-деменция
Паллидарные дегенерации
Семейная кальцификация базальных ганглиев
Нейроакантоцитоз
Гепатолентикулярная дегенерация

Этиология и патогенез


1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
 
1.2.1. Этиология и патогенез болезни Паркинсона
Эволюция взглядов о причинах БП отражала уровень развития неврологии и медико-биологических наук в целом и прошла сложный путь от представлений об исключительно экзогенной природе болезни до признания (и временами абсолютизации) роли генетических факторов в ее этиологии. На сегодняшний день твердо установлена значимость как экзогенных, так и эндогенных механизмов в развитии БП, причем в разных возрастных группах соотношение этих факторов различно [1].

Согласно современным представлениям, около 5 – 7% случаев БП представлены наследственными (моногенными) формами, тогда как большинство случаев являются спорадическими и имеют мультифакториальную природу. В основе спорадических случаев БП может лежать взаимодействие генетических факторов и экзогенных воздействий, в совокупности определяющих характер процессов клеточной детоксикации и репарации, кругооборота ксенобиотиков, энергетического и нейротрансмиттерного метаболизма у конкретного индивидуума [2].

Патоморфологически при болезни Паркинсона характерно снижение численности дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции, приводящее к уменьшению содержания дофамина в полосатом теле, что, в свою очередь, вызывает дисфункцию нейронов других базальных ганглиев, прежде всего растормаживание и избыточную активность нейронов внутреннего сегмента бледного шара и ретикулярной части черной субстанции. Это приводит к торможению таламокортикальных нейронов и дефициту активации нейронов дополнительной моторной коры, с которым связывают развитие основных проявлений БП [1]. Клинико-патоморфологические сопоставления показывают, что первые симптомы болезни появляются, когда численность нейронов компактной части черной субстанции снижается более чем на 50%, а содержание дофамина в стриатуме падает более чем на 80% [4].

Помимо дофаминергических нейронов черной субстанции при БП дегенерации подвергаются и другие группы нейронов, в том числе нейроны дорсального ядра блуждающего нерва, нейроны обонятельной луковицы, норадренергические нейроны голубого пятна, серотонинергические нейроны ядер шва, холинергические нейроны ядра Мейнерта, а также нейроны коры больших полушарий и некоторые вегетативные сплетения. В силу этого, помимо дефицита дофамина, возникает дисфункция серотонинергических, норадренергических и холинергических систем. С поражением экстранигральных структур связаны такие проявления болезни как аносмия, вегетативная недостаточность, депрессия, деменция [1]. Таким образом, БП с определенной точки зрения можно рассматривать как мультисистемную дегенерацию.
 
1.2.2. Этиология и патогенез вторичного паркинсонизма
Наиболее частым вариантом вторичного паркинсонизма является лекарственный паркинсонизм. Патогенетический эффект антипсихотических средств связывают с нарушением дофаминергической передачи на фоне блокады постсинаптических рецепторов, а также токсическим эффектом препаратов. Риск развития нейролептического паркинсонизма увеличивается с повышением дозы антипсихотического средства (более 3 месяца), а также специфичностью его связывания с Д2-дофаминовыми рецепторами в сочетании со слабой холинолитической активностью и низкой аффинностью к серотониновым рецепторам, что характерно для типичных антипсихотических средств – галоперидол**, трифтазин, перфеназин**. Прием препаратов из группы диазепины, оксазепины, тиазепины и оксепины (клозапин, кветиапин**, оланзапин**), и другие антипсихотические средства арипипразол) сопряжен с меньшим риском развития симптомов паркинсонизма. Чаще наблюдается у лиц женского пола, пожилого возраста, имеющих фоновую органическую патологию или черепно-мозговую травму в анамнезе, а также наследственную предрасположенность по экстрапирамидной патологии. Развитие паркинсонизма встречается также на фоне приема метоклопрамида**, тетрабеназина**, флунаризина, циннаризина, антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗ), производных жирных кислот, карбамазепина**, фенитоина**, циклоспорина** [5].
 
Сосудистый паркинсонизм (СП) связан с диффузным поражением белого вещества в глубинных отделах полушарий, либо двухсторонним мультилакунарным поражением базальных ганглиев (как осложнение церебральной микроангиопатии у пациентов с артериальной гипертензией, амилоидной ангиопатией, васкулитами, сенильным атеросклерозом и др.). Иногда развитию СП предшествует один или несколько эпизодов инсультов, при этом экстрапирамидная симптоматика может развиваться в остром периоде или отсрочено ‒ спустя несколько месяцев после инсульта, иногда на фоне регресса  пирамидных  или  мозжечковых  нарушений,  обладающих  способностью «маскировать» симптомы паркинсонизма. Начало СП может быть острым, но чаще бывает подострым или хроническим [5, 6].

Токсический паркинсонизм может быть вызван отравлением марганцем, в частности употреблением марганецсодержащих наркотиков на основе эфедриноподобных препаратов, цианидами, пестицидами, фторорганическими соединениями [7].
 
1.2.3. Этиология и патогенез паркинсонизма при мультисистемных нейродегенеративных заболеваниях
К частым мультисистемным нейродегенеративным заболеваниям («паркинсонизм- плюс», атипичный паркинсонизм) относят мультисистемную атрофию (МСА), прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), деменцию с тельцами Леви (ДТЛ), кортикобазальную дегенерацию (КБД).

Мультисистемная атрофия (МСА) представляет собой нейродегенеративное заболевание с неуклонно прогрессирующим течением, которое приводит к гибели пациента в среднем спустя 9 лет после возникновения первых клинических проявлений. В дегенеративный процесс вовлекаются преимущественно базальные ганглии, нижние оливы, мост, мозжечок, боковые рога спинного мозга и ядро Онуфа в крестцовом отделе спинного мозга, что клинически проявляется различными сочетаниями паркинсонизма, мозжечковой атаксии, вегетативной недостаточности и пирамидного синдрома. Несмотря на многочисленные исследования, на сегодняшний день понимание процессов, лежащих в основе патогенеза МСА, остается неполным. Получены данные, указывающие на особую роль накопление токсичных форм α-синуклеина (синуклеинопатии) в клетках запускает целый каскад патологических реакций. Особую роль при МСА, по-видимому, играют митохондриальная недостаточность, нарушение процессов аутофагии и уменьшение трофической поддержки аксонов вследствие уменьшения экспрессии GDNF (глиальный нейротрофический фактор). Поражение олигодендроглии приводит к вторичной дегенерации нейронов и, как следствие, к запуску процесса нейровоспаления, включая активацию микроглии и выброс цитокинов. Токсичный α-синуклеин далее может распространяться прионоподобным путем в другие функционально связанные области головного мозга, приводя к мультисистемному поражению. Мультисистемная атрофия традиционно считалась спорадической формой нейродегенерации, но в литературе приводятся лишь единичные описания семейных случаев как с аутосомно-доминантным, так и с аутосомно-рецессивным наследованием [8].
 
Прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП) входит в группу нейродегенеративных заболеваний, общей чертой которых является накопление в клетках головного мозга патологического фосфорилированного тау-протеина, образующего нейрофибриллярные клубочки и нейропильные нити. В основе ПНП лежит селективная гибель отдельных групп нейронов и глиальных клеток в различных областях мозга, прежде всего в стволе и базальных ганглиях. Семейные случаи крайне малочисленны [9].

Деменцию с тельцами Леви (ДТЛ) можно отнести к группе синуклеинопатий, куда также относятся БП и мультисистемная атрофия. Макроскопически у большинства больных ДТЛ, как и при множестве других нейродегенеративных заболеваниях, выявляется диффузная атрофия мозга с расширением корковых борозд и боковых желудочков, хотя в среднем она менее выражена, чем при БА. Об этом же свидетельствуют и данные нейровизуализации, хотя и при ДТЛ, и при БА следует отметить крайнюю вариабельность степени церебральной атрофии. Развитие деменции при ДТЛ ассоциируется с дегенеративным процессом неокортексе и лимбической коре, прежде всего в передней поясной, парагиппокампальной извилинах, лобной и теменной коре. Как показывают современные методы функциональной нейровизуализации, уже на раннем этапе возникает снижение функции (гипометаболизм/гипоперфузия) затылочной коры, что может служить одним из дифференциально-диагностических признаков, отличающих ДТЛ от БА. Таким образом, дисфункция затылочной коры, которая может ассоциироваться с ранним развитием зрительно-пространственных нарушений, по- видимому, связана с нарушением нейрохимических процессов (например, холинергической денервацией). Развитие паркинсонизма, наблюдаемое у большинства больных ДТЛ, связано с вовлечением в дегенеративный процесс черной субстанции и полосатого тела, расстройство сна с поражением стволовых структур. Развитие вегетативной дисфункции объясняется как поражением стволовых ядер, так и вовлечением периферических вегетативных структур, что уже на раннем этапе заболевания ведет к вегетативной денервации сердца. Большинство случаев ДТЛ носит спорадический характер, тем не менее, складывается впечатление, что семейные случаи при ДТЛ встречаются чаще, чем при БА или сосудистой деменции [10].
 
Кортикобазальная дегенерация

(КБД) - спорадическое дегенеративное заболевание ЦНС, вовлекающее преимущественно лобно-теменную кору и черную субстанцию, реже - стриатум, вентролатеральный таламус, ядра среднего мозга, зубчатые ядра мозжечка, нижние оливы [11].

Эпидемиология


1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
 
1.3.1. Эпидемиология болезни Паркинсона
Согласно популяционным исследованиям распространенность БП составляет от 120 до 180 на 100000 населения, заболеваемость – от 12 до 20 на 100000 населения [12]. До 50 лет БП встречается редко, но с возрастом показатели распространенности и заболеваемости неуклонно растут, причем у лиц старше 70 лет заболеваемость достигает 55 на 100000 в год [13, 14], а у лиц старше 85 лет – 220 - 304 на 100000 в год [15, 16]. Распространенность БП среди лиц старше 65 лет достигает 1 - 2% [17, 18]. Небольшое популяционное исследование, проведенное в Солнечногорском районе Московской области, показало, расчетная распространенность БП составила 139,9 случаев на 100000 населения, а заболеваемость – 16,3 случая на 100000 населения в год [19, 20, 21, 22].

БП несколько чаще встречается у мужчин. Соотношение заболеваемости у мужчин и женщин варьирует от 1,1 до 1,8, составляя в среднем 1,2 - 1,3. После 70 лет различия в заболеваемости между мужчинами и женщинами возрастают [23]. В большинстве эпидемиологических исследований показана относительная стабильность заболеваемости БП и тенденция к увеличению распространенности БП, связанная с «постарением» населения и улучшением выживаемости пациентов с БП. Предполагают, что в развитых странах указанная тенденция может привести к тому, что численность пациентов с БП увеличится в ближайшие десятилетия в 2 - 3 раза [24].

1.3.2. Эпидемиология вторичного паркинсонизма

Чаще всего лекарственный паркинсонизм связан с применением антипсихотических средств и развивается у 15 - 60% пациентов, принимающих эти препараты [25]. Заболеваемость нейролептическим паркинсонизмом составляет 2,1 - 4,3 на 100000 населения [26].

Сосудистый паркинсонизм (СП) относится к достаточно редким вариантам паркинсонизма. На его долю приходится не более 3 - 6% случаев паркинсонизма. Сочетание тех или иных признаков сосудистого заболевания и дегенеративного поражения головного мозга наблюдается в 4 раза чаще, чем истинный СП. Синдром паркинсонизма выявляется у 11% пациентов с ишемическими инсультами и 14% пациентов с «подкорковой» формой дисциркуляторной энцефалопатии, что может свидетельствовать о более широком распространении СП, особенно легких форм, чем это принято считать в последние годы [27, 28]. Более того, отдельные паркинсонические симптомы, не позволяющие согласно общепринятым критериям диагностировать синдром паркинсонизма, выявляются у 36% пациентов с ишемическими инсультами, в т.ч. брадикинезия – у 45% пациентов с лакунарными инфарктами и 7% пациентов с территориальными инфарктами [6].

 
1.3.3. Эпидемиология паркинсонизма при мультисистемных нейродегенеративных заболеваниях

Паркинсонизм при других мультисистемных нейродегенеративных заболеваниях составляет не более 10% всех случаев паркинсонизма. Распространенность прогрессирующего надъядерного паралича (ПНП), мультисистемной атрофии (МСА), деменции с тельцами Леви (ДТЛ), кортикобазальной дегенерации (КБД) не превышает 10 случаев на 100000 населения, а заболеваемость составляют около 1 на 100000 населения в год [29]. КБД встречается реже ДТЛ, ПНП и МСА, ее распространенность не превышает 5 человек на 100000 [30]. Возраст начала МСА колеблется в диапазоне 50 - 60 лет, КБД - 55 - 65, средний возраст дебюта ПНП составляет 62,9 года (диапазон 44 – 75 года), ДТЛ - 70 лет (65 - 75 лет). Гендерные различия при атипичном паркинсонизме незначительны, вместе с тем при КБД отмечается небольшое преобладание женщин, а ДТЛ чаще встречается у мужчин (соотношение 1,5 : 1) [31].

Клиническая картина

Cимптомы, течение


1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
 
1.6.1. Клиническая картина болезни Паркинсона
У большинства пациентов заболевание проявляется в периоде от 50 до 70 лет. Случаи дебюта заболевания до 40 лет относят к раннему началу, до 20 лет – к ювенильным формам. Согласно современным представлениям, считают, что для БП характерен длительный продромальный период. Во время этого периода у пациента могут появляться различные неспецифические немоторные симптомы: аносмия, запоры, депрессия, расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз, хроническая усталость, синдром беспокойных ног. Первые признаки БП можно выявить за 5 - 10 лет до постановки диагноза при помощи современных методов функциональной нейровизуализации.

Ядро клинической картины заболевания составляет триада симптомов – гипокинезия, тремор, мышечная ригидность. Заболевание может начаться с одного из этих симптомов с последующим присоединением других. Моторные симптомы развиваются сначала на одной стороне туловища, а затем на противоположной стороне. Стадия гемипаркинсонизма является характерной особенностью БП, в отличие от сосудистого паркинсонизма и вариантов атипичного паркинсонизма. Четвертый важнейший признак заболевания - постуральная неустойчивость - обычно присоединяется на более поздней стадии [32].

Гипокинезия проявляется замедленностью движений (брадикинезия), затруднением начала движения, быстрым снижением амплитуды и скорости при повторяющихся движений. Проявлениями гипокинезии являются: нарушение мелкой моторики (затруднения при письме, чистке зубов, застегивании пуговиц, микрография), редкое моргание, гипомимия, накопление слюны в полости рта и слюнотечение (из-за нарушения глотания), изменения речи (замедленность, гипофония, монотонность, невнятность). Для выявления гипокинезии используют тесты с повторяющимися быстрыми движениями (сжимание и разжимание кисти, постукивания большого и указательного пальца с максимальной амплитудой и скоростью, пронация-супинация кисти, постукивание пяткой по полу). При выполнении тестов обращают внимание на снижение скорости, амплитуды (декремент) повторных движений.

Тремор. Для БП характерен ротаторный тремор кисти по типу «скатывания пилюль» или «счета монет» с частотой 4 - 6 Гц, появляющийся в состоянии покоя. Тремор в конечностях уменьшается при активных движениях, но усиливается при движении другими конечностями. При генерализации процесса может присоединиться тремор головы, нижней челюсти, губ, языка, голосовых связок. При первичном развитии тремора головы, голоса, или тремора при письме нехарактерно для БП и более характерно для эссенциального или дистонического тремора. Тремор покоя может сочетаться с постуральным тремором (тремор вытянутых рук). Для БП (в отличие от эссенциального) характерен возобновляющийся тремор, то есть тремор появляется не сразу, а через несколько секунд после вытягивания рук. Интенционный тремор не характерен для БП, однако при достижении конечной цели может появиться небольшой тремор вертикальной направленности, что является проявлением постурального тремора (терминальный). Часть пациентов на начальных стадиях отмечает наличие «внутренней дрожи» без видимых проявлений тремора.

Мышечная ригидность – представлена равномерным повышением тонуса в сгибателях и разгибателях конечностей и нарастает при повторных пассивных движениях (феномен «свинцовой трубки»). При наложении тремора развивается толчкообразное изменение тонуса по типу «зубчатого колеса». Ригидность преобладает в дистальных отделах конечностей (в лучезапястном, голеностопном суставах) и усиливается при движении в контралатеральных конечностях. Ригидность часто проявляется жалобами на боль и скованность в плечевом суставе, боль в спине, которые могут опережать появление других клинических симптомов БП. На развернутых стадиях БП присоединяется ригидность аксиальных мышц, в том числе мышц шеи, которую можно выявить при пассивных движениях головой. Нарастание ригидности в аксиальной группе мышц приводит к формированию «согбенной позы».

Постуральные нарушения складываются из нарушения позы и постуральной неустойчивости. Для согбенной позы («позы просителя») характерен наклон головы и туловища вперед, сгибание в коленных суставах, приведение рук и бедер. В наиболее тяжелых случаях может развиваться выраженный наклон туловища вперед – камптокормия. Может наблюдаться также и боковое отклонение оси туловища Cиндром «Пизанской башни», который сопровождается формированием сколиоза и болевым синдромом. Наличие постуральной неустойчивости проверятся с помощью толчкового теста, когда врач становится позади пациента и толкает его, предварительно предупредив, за плечи (пациент стоит, слегка расставив ноги). В норме происходит рефлекторное движение с поднятием рук вверх, наклоном туловища вперед и сохранением равновесия. На начальных стадиях БП можно наблюдать ретропульсию, когда пациент для удержания равновесия делает несколько шагов назад. На поздних стадиях пациент падает по направлению толчка.

Нарушения ходьбы. Первыми проявлениями нарушения ходьбы при БП являются: уменьшение длины шага (микробазия), снижение скорости ходьбы за счет микробазии, ослабление содружественных движений рук (ахейрокинез), затруднение инициации ходьбы, шарканье. На развернутой стадии развиваются непроизвольные ускорения (пропульсии), семенящая походка, феномен «застывания» (freezing) при ходьбе. Застывания чаще всего происходят при смене программы действия - при повороте, преодолении препятствия, необходимости пройти через узкое пространство, движении по неровной поверхности, при отвлечении внимания. К варианту застывания относят феномен топтания на месте [33].

Немоторные симптомы. Сопровождают все стадии заболевания. Гипосмия или аносмия встречается у 80% пациентов с БП и часто предшествует развитию моторных симптомов заболевания. Однако специфичность этого симптома невелика. На ранней стадии БП пациенты часто предъявляют жалобы на онемение, покалывание.

Нарушения сна и бодрствования могут быть представлены: инсомнией с нарушениями засыпания или поддержания сна, с частыми ночными и/или ранними утренними пробуждениями; гиперсомнией (увеличением продолжительности ночного сна или дневной сонливостью); парасомнией (расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз, ночные кошмары). Наиболее специфично расстройство поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз (РПБДГ). Для этой стадии сна характерно развитие физиологической атонии. В место этого у больных с БП отмечаются повторные вокализации, двигательная активность (размахивание руками, сгибание/разгибание ног, жестикуляции, более сложные движения), отражающие содержание сновидений, чаще всего устрашающего характера. Частота РПБДГ у пациентов с БП по данным ряда исследований достигает 60%. Кроме того, данное расстройство рассматривают как один из самых ранних и специфичных маркеров нейродегенеративного процесса [34].

Вегетативная дисфункция определяется у 70 - 100% пациентов с БП. Нарушения затрагивают сердечно-сосудистую, дыхательную, желудочно-кишечную, мочеполовую сферы. На развернутых стадиях заболевания вегетативные нарушения значительно снижают качество жизни пациентов и могут вызывать серьезные, угрожающих жизни осложнения - пневмонию, кишечную непроходимость, задержку мочеиспускания.

Психические нарушения. БП сопровождается целым спектром психических нарушений, которые включают в себя когнитивные, аффективные, психотические, личностные и поведенческие расстройства. Депрессия при БП встречается у 40 - 50% пациентов, ее распространенность в три раза превышает частоту депрессии в соответствующей возрастной популяции [35]. При БП преобладает депрессия легкой и умеренной степени выраженности. Симптомы депрессии могут развиваться за несколько лет до начала заболевания, но чаще возникают в начале заболевания и/или в период нарастания двигательных расстройств, при появлении флуктуаций и дискинезий. Возможно нарастание нарушений депрессивного спектра на фоне ослабления действия разовой дозы препаратов - в период «выключения». Ведущими симптомами депрессии при БП являются снижение настроения (печаль, тоска) и нарушение возможности получать удовольствие (ангедония). В отличие от депрессии иной этиологии, при БП реже наблюдаются чувство вины, пониженная самооценка и суицидальные действия [36].

Когнитивные нарушения (КН) различной степени выраженности выявляются не менее, чем у 95% пациентов с БП. По мере прогрессирования заболевания КН имеют тенденцию к нарастанию и у 80% пациентов на поздней стадии достигают степени деменции [37]. Скорость нарастания когнитивных нарушений особенно высока у лиц старше 70 лет. У пациентов более молодого возраста, а также лиц с ранним началом заболевания, деменция развивается реже [38]. На ранней стадии заболевания когнитивные нарушения представлены преимущественно нейродинамическими расстройствами в виде брадифрении (замедлением психических процессов, своеобразным аналогом гипокинезии), снижения внимания и скорости реакций. Характерны расстройства регуляторного типа - сложности обобщения, сравнения, решения логических схем, выработки алгоритма действий. Нарушения памяти носят негрубый характер и обусловлены нарушением запоминания нового материала, при сохранности долгосрочной памяти. Позднее могут присоединиться зрительно-пространственные нарушения, что проявляется  ошибками  при  копировании  рисунков,  трудностями  ориентировки. У пациентов с деменцией нередко возникают психотические эпизоды в виде зрительных или, гораздо реже, слуховых галлюцинаций, бредовых расстройств. На начальных этапах встречаются иллюзии (обманы восприятия, когда, например, тень от торшера воспринимается как сидящий человек или животное, при улучшении освещенности или надевании очков иллюзия пропадает) и «малые» (экстракампильные) галлюцинации (ощущение, что кто-то стоит рядом или проходит мимо). Затем развиваются истинные галлюцинации в виде реалистичных образов людей, животных, насекомых, предметов. Как правило, галлюцинации не носят устрашающего характера и к ним долгое время сохраняется частичная критика. Нередко галлюцинации возникают в вечернее или ночное время, при пробуждении. Своеобразным предшественником зрительных галлюцинаций являются яркие, красочные сновидения. Со временем галлюцинации приобретают постоянный характер, к ним присоединяются бредовые расстройства. Спровоцировать развитие психотического состояния могут противопаркинсонические препараты, особенно холинолитики, а также наращивание доз любых противопаркинсонических препаратов, их комбинации. Поэтому у пациентов с деменцией на фоне БП предпочтительно использовать монотерапию препаратов допа и ее производных. Ухудшение психического статуса может наблюдаться на фоне соматического заболевания – присоединившейся пневмонии, урогенитальной инфекции, желудочно-кишечных расстройств, обезвоживания, вирусной инфекции. Риск развития психотических нарушений более высок у пациентов с сопутствующей цереброваскулярной патологией.

Поведенческие расстройства (импульсивно-компульсивные расстройства) включают в себя:
  • синдром дофаминовой дисрегуляции (развитие психологического пристрастия к дофаминергическим препаратам, что приводит к их неконтролируемому приему);
  • нарушение импульсного контроля (пристрастие к азартным играм (гэмблинг), совершение покупок (патологический шопинг), гиперсексуальность, нарушение пищевого поведения (гиперфагия), агрессивное поведение, клептомания, импульсивное курение);
  • пандинг (форма стереотипного поведения, проявляющаяся повторяющимися в течение длительного времени бессмысленными действиями, например, сортировкой, перекладыванием предметов).
 
1.6.2. Клиническая картина вторичного паркинсонизма
Нейролептический паркинсонизм относится к самым частым вариантам вторичного паркинсонизма. Характерно подострое развитие симптомов (в течение первых недель с момента начала терапии или повышения дозы) в виде развития симметричного акинетико-ригидного синдрома, постурального или постурально-кинетического тремора (тремор покоя по типу «счета монет» не характерен), «согбенной» позы, походки мелкими шагами. К частым проявлениям нейролептического паркинсонизма относят оробукколингвальную дискинезию («симптом кролика»), акатизию, эндокринные нарушения, когнитивные расстройства. Симптомы паркинсонизма могут уменьшаться на фоне отмены антипсихотического средства, снижения его дозы или назначения корректоров (тригексифенидил**, бипериден**). У части пациентов течение нейролептического паркинсонизма может приобретать стационарный или даже прогрессирующий характер (в этом случае, антипсихотические средства, вероятно, способствуют более раннему проявлению скрыто текущего нейродегенеративного заболевания).

Токсический паркинсонизм
Эфедроновая энцефалопатия проявляется спастико-гипокинетической дизартрией, постуральной неустойчивостью, с частыми падениями, «петушиной» походкой, симптомами паркинсонизма (гипокинезия, гипомимия, мышечная ригидность), дистонией (чаще стоп, с подгибанием пальцев, а также спастической кривошеей, блефароспазмом, «дистоническая улыбкой»), миоклониями, брадифренией, гиперсомнией. Тремор покоя не характерен. Нередко выявляются симптомы пирамидной и мозжечковой недостаточности. У многих больных отмечается вегетативная дисфункция (сиалорея, импотенция, вазомоторные расстройства). В начале развития интоксикации могут появляться эмоциональная лабильность, эйфория, агрессивность, быстрая утомляемость. В последующем развивается апатия, депрессия, когнитивные нарушения подкорково- лобного типа. Для эфедронового паркинсонизма характерен неуклонно прогрессирующий тип течения с нарастанием симптоматики.

Токсический эффект пестицидов может проявляться постурально-кинетическим тремором, акинетико-ригидным синдромом, постуральной неустойчивостью, дистонией, а также когнитивным снижением.

Отравление цианидами, особенно при ингаляционном или пероральном отравлении, сопровождается быстрым развитием неспецифической симптоматики в виде головной боли, тошноты, гиперестезии, нарушением дыхания, судорогами, симметричными симптомами паркинсонизма. В тяжелых случаях происходит нарушение сознания, нарушением сердечного ритма, кома и смерть.

Сосудистый паркинсонизм
Для сосудистого паркинсонизма характерно развитие симметричного акинетико- ригидного синдрома, постурально-кинетического тремора, реже тремора покоя, формирование сгибательной установки туловища, нарушение походки (с уменьшением высоты и длины шага, шарканьем или семенящей походкой, трудностями инициации ходьбы, застываниями, пропульсиями/ретропульсиями, ахейрокинезом). На поздних стадиях присоединяются частые падения. В отличие от БП не характерны: гипосмия, РПБДГ, асимметрия симптоматики в дебюте заболевания, высокая эффективность препаратов допа и ее производных, развитие флуктуаций и дискинезий. Важно различать СП и симптомы лобной дисбазии (ЛД). При лобной дисбазии отсутствует гипокинезия и ригидность, в том числе в нижних конечностях (более характерно повышение мышечного тонуса по спастическому типу), тремор не характерен, походка с увеличенной площадью опоры, стопы располагаются под углом (походка «Чарли Чаплина»), при ходьбе руки активно участвуют в процессе ходьбы, падения развиваются значительно раньше.
 
Течение СП может иметь стационарный характер или с частичным регрессом симптомов, а также прогрессирующее ступенеобразное (флуктуирующее) течение (с чередованием периодов прогрессирования, стабилизации и частичного регресса) [5, 6].
 
1.6.3. Клиническая картина паркинсонизма при мультисистемных нейродегенеративных заболеваниях
Деменция с тельцами Леви. Самая частая причина сочетания паркинсонизма и деменции. Клиническая картина складывается из неуклонно нарастающих когнитивных, психотических, двигательных, вегетативных и эмоционально-аффективных расстройств. Наиболее часто заболевание дебютирует с когнитивных нарушений нейродинамического и управляющего характера: брадифрения, снижение внимания, скорости реакции, аспонтанность, а также нарушение планирования, обобщения, сравнения, способности выполнять сложные задачи. Характерно раннее снижение речевой активности (прежде всего, фонетической речевой активности, а затем и семантической), развитие зрительно- пространственных расстройств, которые сначала выявляются при выполнении тестов на зрительно-пространственные функции, а затем приводят к трудностям ориентации на местности. Нарушения памяти долгое время остаются умеренными и обусловлены нарушениями внимания при запоминании информации, а также сложностями воспроизведения хранящейся информации из-за дисфункции подкорково-лобных путей. По мере прогрессирования ДТЛ формируется смешанный подкорково-корковый когнитивный дефект с грубыми нарушениями управляющих и зрительно- пространственных функций [10, 39].

Зрительные галлюцинации могут быть дебютными симптомами ДТЛ (у 10 - 20% пациентов), на поздней стадии встречаются у 80% пациентов [40]. Галлюцинации чаще всего представлены образами животных, людей, растений или предметов. Зрительные галлюцинации могут сопровождаться слуховыми, тактильными и обонятельными, которые обычно связаны со зрительными образами. Галлюцинации часто сочетаются с иллюзиями и являются основой для развития бредовых идей (бред ущерба, воровства, измены, преследования). Галлюцинаторные и бредовые расстройства усиливаются в вечернее и ночное время.
 
Синдром паркинсонизма может опережать появление когнитивной дисфункции, развиваться параллельно или вслед за ней. При развитии ДТЛ с симптомов паркинсонизма когнитивные расстройства присоединяются не позже, чем в течение 1 года, что является формальным критерием дифференциального диагноза между ДТЛ и БП с деменцией [41]. Синдром паркинсонизма при ДТЛ характеризуется: симметричностью развития, быстротой нарастания аксиальных двигательных расстройств (гипомимии, туловищной брадикинезии, нарушений ходьбы с застываниями, согбенной позы, дисфонии, дисфагии). Тремор покоя не характерен. Может развиваться симметричный постурально- кинетический тремор, достаточно часто присоединяются дистонические расстройства (блефароспазм, спастическая кривошея), миоклонии. Эффективность препаратов допа и ее производных невысока. Также как и для больных с БП характерно расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (РПБДГ) (речевая и двигательная активность), широкий спектр вегетативных расстройств (запоры, нарушение мочеиспускания, эректильная дисфункция, вариабельность АД и сердечного ритма, ортостатическая гипотензия, обмороки).

Характерной особенностью ДТЛ являются флуктуации в психическом статусе, выявляющихся у 80% пациентов, часто уже на ранней стадии заболевания. флуктуации представляют собой отчетливые колебания психической и двигательной активности, продолжающиеся от нескольких минут до нескольких дней. В этот период пациент становится ареактивным, обездвиженным, перестает вступать в контакт.

Больных ДТЛ отличает повышенная чувствительность к антипсихотическим средствам с быстрым развитием обездвиженности, вегетативной дисфункции, спутанностью сознания по типу злокачественного нейролептического синдрома.

Мультисистемная атрофия. Основными симптомами МСА являются паркинсонизм, мозжечковые и пирамидные симптомы, а также вегетативные расстройства. В зависимости от преобладания тех или иных синдромов выделяют 2 основных клинических варианта МСА: паркинсонический тип (стриатонигральная дегенерация) и мозжечковый тип (оливопонтоцеребеллярная атрофия). Средний возраст начала от 50 до 60 лет [42, 43].

Вегетативная недостаточность либо предшествует развитию двигательных расстройств, либо присоединяется первые 2 года заболевания. Вегетативная дисфункция включает в себя: 1) ортостатическую гипотензию с падением систолического давления более, чем на 30 мм рт. ст., и / или диастолического (≥ 15 мм рт. ст.) через 3 минуты после принятия вертикального положения. Клинически ортостатическая гипотензия проявляется жалобами на головокружение, потемнение в глазах, неустойчивость, шум в ушах, обмороками. Ортостатическая гипотензия усиливается при длительном пребывании в горизонтальном положении, обильном приеме пищи, употреблении алкоголя, обезвоживании. Для МСА также характерна гипертензия в положении лежа, «фиксированный пульс» (частота не меняется в зависимости от горизонтального и вертикального положения); 2) нейрогенные нарушения мочеиспускания; 3) расстройства половой сферы; 4) нарушение моторики ЖКТ (запоры, недержание кала); 5) синдром Рейно; 6) плохая переносимость жаркой погоды.

Симптомы паркинсонизма сочетаются с пирамидным синдромом (патологические стопные знаки, оживление рефлексов, псевдобульбарный синдром) и мозжечковыми симптомами (нарушения статики, координации движений, дизартрия, нистагм). При мозжечковом подтипе МСА нарушения координации являются первыми и доминирующими симптомами, при паркинсоническом варианте - присоединяются через 4 - 5 лет.

Симптомы паркинсонизма в отличие от БП характеризуются симметричностью развития, отсутствием тремора покоя, быстрым темпом прогрессирования, низкой эффективностью препаратов допа и ее производных. Ранним признаком МСА является нарушение поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (РПБДГ). Характерны трудности засыпания, частые пробуждения, дыхательный стридор, апное во сне, дневная сонливость. В отличие от других видов атипичного паркинсонизма когнитивная дисфункция при МСА не достигает степени деменции.

Прогрессирующий надъядерный паралич. ПНП является причиной 2 - 5% случаев паркинсонизма. Есть несколько подтипов ПНП Классический вариант ПНП - синдром Ричардсона, характеризуется параличом вертикального взгляда, псевдобульбарным синдромом, ригидностью, акинезией, постуральной нестабильностью и когнитивными нарушениями. В отличие от типичного БП, для синдрома паркинсонизма при ПНП характерно: симметричность симптомов паркинсонизма, отсутствие классического ротаторного тремора покоя, большая выраженность гипокинезии в аксиальных отделах, что ведет к разгибательной установке туловища, ретроколлису, походка с расширенной площадью опоры, неустойчивая, с падениями назад, ответ на леводопу ограничен или отсутствует, дискинезии не характерны. Для ПНП характерен быстрый темп прогрессирования. Средняя продолжительность жизни составляет 5 - 8 лет. Развивается выраженная обездвиженность, деменция [44, 45]. Пневмония (респираторная инфекция, дыхательная недостаточность и аспирационная пневмония) является наиболее частой непосредственной причиной смерти, значительно чаще, чем при БП [46].

Наиболее характерной особенностью ПНП являются глазодвигательные расстройства в виде паралича вертикального взора, преимущественно вниз, при сохранности горизонтальных движений. На начальных стадиях заболевания можно отметить замедление, гипометрию и нарушение плавности вертикальных саккад, отсутствие подавления вестибулоокулярного рефлекса. Позднее присоединяются нарушения движения глаз в горизонтальной плоскости, а затем - тотальная офтальмоплегия. Уже через 1 - 2 года от начала заболевания развивается выраженный псевдобульбарный синдром с дизартрией, дисфагией, рефлексами орального автоматизма. Нарушения походки с частыми падениями (преимущественно назад) проявляются рано, уже на первом году заболевания. Для поздних стадий характерны дистонии различной локализации - конечностей, туловища, блефароспазм, которые, как правило, не связаны с приемом дофаминергических средств. Когнитивные нарушения неуклонно прогрессируют, наряду с моторной симптоматикой, вплоть до развития деменции.

Другие клинические подтипы ПНП включают – паркинсонический вариант ПНП, варианты с начальным преобладанием глазодвигательной дисфункции или постуральной нестабильности.

Кортикобазальная дегенерация (КБД) характеризуется прогрессирующим асимметричным акинетико-ригидным синдромом, дистонией конечностей, нарушением высших корковых функций, феноменом «чужой руки». Наряду с брадикинезией, ригидностью, постурально-кинетическим тремором для КБД характерно быстрое развитие нарушений ходьбы (по типу лобной дисбазии), постуральной неустойчивости с падениями назад. Дистония выявляется у 55 - 83% пациентов, носит фокальный или сегментарный характер. Наиболее часто встречается дистоническая установка руки с приведением в плечевом суставе, сгибанием в локтевом и лучезапястном суставах. На развернутых стадиях часто выявляются фокальные миоклонии, дизартрия, дисфагия, пирамидные знаки. Синдром паркинсонизма резистентен к приему препаратов допа и ее производных.

Специфичным симптомом КБД является феномен «чужой руки», проявляющийся ощущением отчуждения конечности и ее непроизвольной двигательной активностью при неспособности участвовать в произвольной деятельности. Пациенты с закрытыми глазами не могут сказать, где находится рука, при проверке выявляются нарушения глубокой и сложных видов чувствительности. Для «чужой руки» характерна спонтанная двигательная активность – поднятие руки вверх (левитация), ощупывание предметов, перебирание складок одежды, повторение движений здоровой руки или «чужая рука» вмешивается в действия другой руки.

Спектр нарушений высших корковых функций вариабелен. Наиболее часто встречается идеомоторная апраксия (в 80% случаев), когда нарушается выполнение действий по команде, с воображаемыми предметами, повторение только, что показанного движения. Для выявления идеомоторной апраксии может быть использована проба Лурия. Характерна также оральная апраксия (неспособность облизать губы, поместить язык между зубами), а также апраксия открывания глаз, апраксия ходьбы. Среди других нарушений встречается афазия (динамическая, семантическая), нарушения исполнительных функций.

Следует отметить, что кортикобазальный синдром встречается при целом ряде других нейродегенеративных заболеваний – лобно-височной деменции, прогрессирующем надъядерном параличе, болезни Альцгеймера [11].

Диагностика


2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
Диагноз БП устанавливается с помощью клинических данных. Поскольку на ранних стадиях дифференциальная диагностика между БП и другими заболеваниями из группы мультисистемных дегенераций затруднена, в связи с этим рекомендовано проводить повторный осмотр пациента.

На сегодняшний день диагноз болезни Паркинсона (БП) устанавливается на основании критериев Международного общества изучения расстройств движения и болезни Паркинсона (MDS) [47, 48]. Следует отметить, что исследование моторных проявлений БП должно быть проведено так, как это описано в MDS UPDRS.

Главным условием для постановки диагноза БП является наличие синдрома паркинсонизма, а именно - сочетание брадикинезии с тремором покоя и мышечной ригидностью.

Поддерживающие признаки:
  • Явный и выраженный ответ на дофаминергическую терапию (подразумевается однозначное возвращение к нормальному или почти нормальному образу жизни после инициации терапии либо наличие флуктуаций);
  • Наличие леводопаиндуцированных дискинезий;
  • Тремор покоя, зафиксированный при осмотре;
  • Наличие потери обоняния либо симпатической денервации миокарда по данным сцинтиграфии с радиофармпрепаратом йобенгуан [123I]

Абсолютные критерии исключения:
  • Признаки достоверного поражения мозжечка;
  • Надъядерный парез вертикального взора вниз либо замедление вертикальных саккад;
  • Диагноз возможного поведенческого варианта лобно-височной дегенерации (пвЛВД) или первичной прогрессирующей афазии (ППА), установленный согласно принятым диагностическим критериям в первые 5 лет заболевания;
  • Синдром паркинсонизма, ограниченный нижней половиной тела, более 3 лет.
  • Лечение препаратами, которые могут вызвать лекарственный паркинсонизм (см. Лекарственный паркинсонизм);
  • Отсутствие четкого ответа на терапию высокими дозами препаратов допа и ее производных (≥ 600 мг/сут);
  • Нарушения сложных видов чувствительности, идеомоторная апраксия конечности, прогрессирующая афазия;
  • Сохранность пресинаптических дофаминергических структур по данным функциональной нейровизуализации (данный пункт не подразумевает обязательное проведение исследования всем пациентам);
  • Установлен альтернативный диагноз, объясняющий развитие у пациента паркинсонизма и других симптомов лучше, чем БП; это альтернативный диагноз установлен на основании экспертной оценки врача или имеет другое документальное подтверждение.

«Красные флажки»:
  • Быстрое прогрессирование нарушений ходьбы с инвалидизацией в течение 5 лет с момента начала заболевания;
  • Полное отсутствие прогрессирования моторных и других симптомов в течение 5 и более лет (за исключением случаев, когда состояние поддерживается с помощью адекватной терапии);
  • Раннее развитие бульбарных нарушений: выраженной дисфонии, или дизартрии, или выраженной дисфагии (требуется измельчение пищи, кормление через назогастральный зонд или гастростому) в течение 5 лет с начала заболевания;
  • Инспираторные дыхательные нарушения: дневной или ночной инспираторный стридор или частые инспираторные симптомы;
  • Выраженные вегетативные нарушения в первые пять лет с момента начала заболевания: либо ортостатическая гипотензия, которая определяется как снижение систолического АД не менее чем на 30 мм рт. ст. или диастолического АД не менее чем на 15 мм рт. ст. в течение 3 минут пребывания в положении стоя в отсутствии дегидратации, приёма антигипертензивных средств или других заболеваний, либо тяжёлые задержка или недержание мочи в течение первых 5 лет течения заболевания (за исключением стрессового недержания небольших количеств мочи или недержания при длительном нахождении в вертикальном положении у женщин). У мужчин задержка мочи не должна быть связана с заболеванием предстательной железы и должна сочетаться с эректильной дисфункцией;
  • Повторные падения (более 1 раза в год) по причине нарушения равновесия в течение 3 лет с начала заболевания;
  • Выраженный антероколлис или контрактуры конечностей в течение 10 лет с начала заболевания;
  • Отсутствие распространённых немоторных симптомов БП в течение 5 и более лет: нарушений сна (частые пробуждения, избыточная сонливость в дневное время, симптомов расстройств поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз (РПБДГ), вегетативных нарушений (запоров, недержания мочи в дневное время, ортостатической гипотензии), гипосмии или психиатрических нарушений (депрессия, тревога или галлюцинации);
  • Необъяснимые другими причинами пирамидные знаки (центральный парез или патологическое оживление глубоких рефлексов, за исключением лёгкой асимметрии рефлексов или изолированного симптома Бабинского);
  • Двусторонний симметричный паркинсонизм. Пациент или ухаживающие лица сообщают о двустороннем развитии симптомов без преобладания одной из сторон; при осмотре также не выявляется асимметрии.

Клинически достоверной диагноз БП требует:
  • отсутствия абсолютных критериев исключения;
  • как минимум, 2 поддерживающих признаков;
  • отсутствия «красных флажки».

Клинически вероятной диагноз БП требует:
  • отсутствия абсолютных критериев исключения;
  • при наличии «красных флажков» – присутствия поддерживающих признаков (если имеется 1 «красный флажок» – нужен 1 поддерживающий признак, если 2 «красных флажка» – 2 поддерживающих признака;
  • присутствия не более чем 2 «красных флажков

Синдромом паркинсонизма, помимо БП, могут проявляться и другие заболевания. Другие состояния могут быть заподозрены при наличии «красных флажков» и критериев исключения БП [47, 48]. Краткое описание основных нозологических форм заболеваний, проявляющихся паркинсонизмом приведено в таблице ниже. Курсивом выделены потенциально курабельные состояния [48]:

Таблица 1. Основные заболевания, проявляющиеся синдромом паркинсонизма




Критерии постановки клинического диагноза вторичного паркинсонизма и паркинсонизма при других мультисистемных нейродегенеративных заболеваниях приведены в Приложении А3. Алгоритм диагностики паркинсонизма представлен в Приложении Б.
 
2.1 Жалобы и анамнез
Основные жалобы и анамнез описаны в подразделе 1.6 «Клиническая картина». Поскольку диагноз ставится на основании вышеуказанных критериев MDS, важно при расспросе пациента и сопровождающих лиц проводить целенаправленный расспрос с целью выявления «красных флажков». Также следует узнать у пациента, принимает ли он противопаркинсоническую терапию, и если принимает, то какие препараты и в течение какого срока. Следует уточнить время последнего приема лекарственного средства.

Следует также оценить наличие немоторных нарушений: нарушений обоняния, сна (в особенности РПБДГ), дневной сонливости, склонности к запорам, учащенного мочеиспускания, эректильной дисфункции, ортостатической гипотензии, аффективных и когнитивных нарушений, а также наличия галлюцинаторной и бредовой симптоматики [48, 50].

  • Рекомендуется проводить опрос не только у пациентов, но и у родственников или ухаживающих лиц (т.н. информантов) для уточнения анамнеза [50 – 52].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: Когнитивные и аффективные нарушения, способные влиять на способность к критике собственного состояния, часто встречаются при БП [53, 54]. В силу того, что данные анамнеза имеют ценную роль в диагностике и лечении БП, нельзя недооценивать роль информантов в клинической практике.
 
  • Рекомендуется уточнить влияние симптомов заболевания на повседневную активность и качество жизни всем пациентам для оценки тяжести заболевания [55 – 57].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Качество жизни и повседневная активность пациента не только отображают физическое и душевное благополучие пациента, но и служат ориентирами для контроля эффективности терапии. Для количественной оценки данных показателей применяется часть I шкалы MDS UPDRS «Немоторные аспекты повседневной жизни (nM-EDL)».
 
2.2 Физикальное обследование
Основные данные представлены в разделе 1.6 «Клиническая картина». Поскольку диагноз ставится на основании вышеуказанных критериев MDS, важно при физикальном осмотре обратить внимание на потенциальные критерии исключения и «красные флажки». Также следует отметить, что исследование двигательных функций проводится аналогично тому, как это описано в шкале MDS-UPDRS (Приложение Г1). Всем пациентам с подозрением на БП проводится полный неврологический осмотр. Следует также отметить, проводится ли осмотр на фоне приема противопаркинсонической терапии.

Во время беседы и осмотра оценивается речь пациента (её громкость, модуляция, четкость) и выразительность лица, общая двигательная активность. Дальше оценивается наличие мышечной ригидности, тремора покоя, постурального и кинетического тремора. Двигательная активность также оценивается при пробах: пробы на пронацию-супинацию кистей, пробы с постукиванием носками стоп. Также в обязательном порядке следует попросить пациента встать и пройти как минимум на 10 метров. Во время этого следует оценить, как пациент встает со стула или кресла, походку (длину шага, высоту подъёма стопы, скорость поворотов, амплитуду движений рук, а также наличие застываний), позу. Проводится проба на постуральную устойчивость, или проба Тевенара. При осмотре также рекомендовано проведение пробы на ортостатическую гипотензию [47, 48].
 
2.3 Лабораторные диагностические исследования

  • Рекомендуется проводить общий (клинический) анализ крови, общий (клинический) анализ мочи, анализ крови биохимический общетерапевтический всем пациентам при наличии коморбидных заболеваний, которые могут влиять на течение заболевания и/или режим терапии [58].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: На данный момент не существует надежных лабораторных биомаркеров для БП. Однако груз коморбидных состояний (например, сахарного диабета и артериальной гипертензии) значительно влияет на качество жизни пациентов и прогноз заболевания, а также на терапевтическую тактику [58, 59].

  • Рекомендуется проводить ДНК-диагностику пациентам с семейными случаями (при наличии заболевания у 2 и более родственников) для определения риска развития БП у родственников [52].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: По данным исследований, < 10% всех случаев БП обусловлены мутациями известных генов, поэтому генетическое исследование позволяет поставить окончательный диагноз у небольшого количества пациентов. Поскольку на настоящее время не разработано специфического лечения для генетически обусловленной БП, целью данных исследований является определение прогноза течения заболевания и риска его возникновения у родственников. При аутосомно-доминантном типе наследования целесообразно проводить поиск мутаций в генах SNCA, LRRK2, GBA (для популяций, в которых характерна высокая частота встречаемости мутаций в данных генах). В случае раннего дебюта заболевания и наличия подозрений на аутосомно-рецессивный тип наследования целесообразно исследование генов PARK2, PINK1, DJ-1 [52].
 
2.4 Инструментальные диагностические исследования

  • Рекомендуется проводить МРТ и/или КТ головного мозга пациентам с «красными флажками» или имеющих атипичную для БП клиническую картину с целью диагностики иных причин синдрома паркинсонизма [60, 61].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Несмотря на то, что пациентам с БП часто назначаются нейровизуализационные исследования, основным методом диагностики остается клинический.

В случае, если клиническая картина у пациента отличается от классической БП, нейровизуализация может оказаться полезной и выявить некоторые относительно специфические для МСА (атрофические изменения и гиперинтенсивность скорлупы, симптом «креста» и др.) (Приложение А3) или ПНП («симптом колибри», расширение III желудочка) признаки (Приложение А3), а также структурные изменения (гидроцефалию, опухоли и др.). Некоторыми авторами рекомендуется дополнять стандартные режимы МРТ режимом T2*/SWI на аппаратах с напряженностью магнитного поля не менее чем 3 Тл, при котором оцениваются структуры компактной части черной субстанции (нигросома-1), в норме имеющие характерный вид «хвоста ласточки»; симптом «хвоста ласточки» исчезает уже в ранней стадии БП [48, 62].
 
  • Рекомендуется проводить транскраниальную сонографию (ТКС) черной субстанции пациентам в диагностически сложных случаях, а также с целью ранней диагностики БП и выявления лиц из группы риска БП [63, 64].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Гиперэхогенность черной субстанции (ГЭЧС) при транскраниальной сонографии отмечается у 90% пациентов с БП и связана с повышенным содержанием железа в черной субстанции. В большинстве исследований пороговым значением для ГЭЧС принята площадь > 0,2 см2. Специфичность данного метода составляет около 75%, потому его применение должно быть дополнено другими диагностическими процедурами. [48, 63].

  • Не рекомендуется проводить ПЭТ-КТ головного мозга для рутинной диагностики БП; ПЭТ для пациентов с БП рекомендован только в исследовательских целях [48].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Не рекомендуется проводить ОФЭКТ головного мозга для рутинной диагностики БП; ОФЭКТ с радионуклеидными лигандами для пациентов с БП рекомендован в целях дифференциальной диагностики БП и других форм дрожательных гиперкинезов (например, эссенциального, дистонического тремора и др.), ДТЛ с БА и функциональных нарушений [48].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: ПЭТ-КТ и ОФЭКТ головного мозга с лигандами, тропными к нигростриарной системе являются методами, недоступными в широкой клинической практике [64, 65].

2.5 Иные диагностические исследования

  • Не рекомендуется применение фармакологической пробы с препаратами допа и ее производные для всех групп пациентов с целью диагностики БП [52, 66].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Острая фармакологическая проба с препаратами допа и ее производные проводится пациентам, которые ранее не поучали терапию, либо получали ее в малых дозах (до 300 мг/сут) и заключается в однократном приеме 250 1000 мг препаратов допа ее производных и оценкой двигательной сферы (часть III шкалы MDS UPDRS) до и через час после приема препарата. Положительной считается проба, в результате которой отмечается улучшение по шкале не менее чем на 30%. В настоящее время вместо острой фармакологической пробы рекомендовано проводить оценку эффективности терапии спустя 1 3 месяца после инициации противопаркинсонической терапии [67].

  • Рекомендуется проводить скрининговое исследование когнитивных функций всем пациентам БП для своевременного выявления и коррекции когнитивных нарушений [54].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Одними из наиболее распространенных немоторных симптомов БП являются когнитивные нарушения (КН). Наличие умеренных когнитивных нарушений на ранних стадиях БП является предиктором развития деменции. Для выявления КН применяется ряд нейропсихологических шкал, наиболее удобными из которых в клинической практике являются краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС) (Приложение Г2) и Монреальская шкала оценки когнитивных функций (Приложение Г3) [48, 54].

  • Рекомендуется проводить скрининговое исследование расстройств сна всем пациентам БП для их своевременного выявления и коррекции [68 – 70].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Нарушения сна характерны для БП и включают в себя инсомнические, гиперсомнические и парасомнические расстройства. Данные нарушения влияют на качество жизни, а РПБДГ встречаются у большого числа пациентов и часто могут быть причиной травм либо самих пациентов, либо членов их семей. Также исследования показывают, что они могут быть ранними (немоторными) признаками БП и предикторами более тяжелого течения заболевания. Для их выявления может применяться шкала MDS-UPDRS (Приложение Г1) [48, 66 – 68].
 
  • Рекомендуется проводить скрининговое исследование аффективных нарушений всем пациентам БП для их своевременного выявления и коррекции [71, 72].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Аффективные нарушения при БП являются фактором, который снижает качество жизни пациентов и требует коррекции. В тяжелых случаях их наличие достоверно ухудшает прогноз заболевания. Для их выявления используется Госпитальная шкала тревоги и депрессии (ГШТД) (Приложение Г4) [48, 71, 72].
 

  • Рекомендуется проводить скрининговое исследование психотических и поведенческих нарушений всем пациентам БП для их своевременного выявления и коррекции [52].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Психотических и поведенческих нарушения при БП являются фактором, который снижает качество жизни пациентов и требует коррекции. Достоверно ухудшают прогноз заболевания. Для их выявления может применяться шкала MDS-UPDRS (Приложение Г1).

Лечение


3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
В лечении БП выделяют основные направления: 1) нейропротекторная терапия, целью которой является замедлить/остановить процесс нейродегенерации; 2) симптоматическая терапия, позволяющая уменьшить основные симптомы заболевания за счет коррекции возникающего в мозге нейромедиаторного дисбаланса; 3) хирургическое лечение; 4) реабилитация.
 
3.1 Консервативное лечение болезни Паркинсона
Основные противопаркинсонические препараты представлены в таблице 2.
 
Таблица 2. Противопаркинсоническая симптоматическая терапия болезни Паркинсона


 
3.1.1. Лечение ранних стадий болезни Паркинсона

3.1.1.1. Нейропротективная, нейрорепаративная и модифицирующая течение заболевания терапия
 
  • Рекомендуется в настоящий момент не назначать пациентам препараты в качестве начальной терапии, основываясь только на нейропротективное, нейрорепаративное и модифицирующее течение заболевания действием [73].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: На данный момент не существует убедительных доказательств, свидетельствующих об эффективности препаратов с нейропротективным, нейрорепаративным и, модифицирующим течение заболевания, действием. В отношении некоторых групп симптоматических препаратов (моноаминооксидазы (тип В) ингибиторы, агонистов дофаминовых рецепторов, производные адамантана**, препараты допа и ее производные) существуют косвенные доказательства нейропротективного потенциала.

Данные исследований противоречивы и не позволяют принять однозначное решение. В ряде исследований показано, что селегилин, назначаемый на ранних стадиях БП, позволяет отсрочить в среднем на несколько месяцев необходимость в терапии препаратов допа и ее производных и это может быть вызвано симптоматическим эффектом [74, 75] Результаты исследований TEMPO и АDAGIO с отсроченным назначением разагилина согласуются с возможностью модифицирующего действия данного препарата в дозе 1 мг/сут, однако данные исследования АDAGIO признаны как неоднозначные. [76 - 79]. Не существует убедительных данных о модифицирующем влиянии на течение болезни АДР [80 - 82]. В исследовании агониста дофаминовых рецепторов прамипексола** с отсроченным стартом (PROUD) не выявлено признаков модифицирующего действия препарата на течение болезни [80].

В двух плацебоконтролируемых исследованиях, в том числе в одном исследовании с отсроченным стартом, не продемонстрировано убедительных доказательств модифицирующего влияния на течение заболевания препаратов допы и ее производных [83 - 86]. Тем не менее, в одном исследовании с низкой достоверностью показано положительное действие препаратов допа и ее производных на выживаемость [87]. В отношении антихолинергических средств, производных адамантана** нет доступных для анализа исследований, которые бы свидетельствовали только о нейропротективном эффекте препарата. Лекарственные препараты без симптоматического эффекта в контролируемых исследованиях класса I - II [88, 89, 90], альфа-токоферола ацетат [74] не показали модифицирующего влияния на течение болезни. В настоящее время проводятся клинические исследования препаратов с новым механизмом действием.
 
3.1.1.2 Начальная симптоматическая терапия
В качестве начальной терапии БП могут применяться моноаминооксидазы (тип В) ингибиторы, АДР, производные адамантана, антихолинергические средства, препараты допа и ее производные. Тактика симптоматической терапии пациентов с БП зависит от возраста пациента, стадии заболевания, инвалидизирующих симптомов, трудовой и повседневной активности пациента (Приложение Б). При этом следует учитывать баланс между эффективностью лечения и его безопасностью, симптоматической эффективностью препарата и его способностью откладывать развитие осложнений терапии.

  • Рекомендуется назначать дофаминергические средства пациентам с симптомами паркинсонизма, которые ограничивают повседневную активность и вызывают озабоченность больного в качестве начальной терапии [73, 74, 79].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: Не доказано, что раннее начало дофаминергической терапии приводит к более благоприятному долгосрочному эффекту. Суточная доза препаратов подбирается постепенно, методом титрования или медленного наращивания дозы (Приложение А3).

  • Рекомендуется начинать лечение с монотерапии для повышения безопасности терапии [73, 74, 79].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: В последующем, если первоначально назначенный препарат в средней терапевтической дозе не оказал ожидаемого эффекта, переходят на комбинированную терапию (одномоментно назначают или увеличивают дозу не более чем одного препарата) [73, 74, 79].

  • Рекомендуется назначать лечение с моноаминооксидазы (тип В) ингибитора у пациентов с легкими двигательными нарушениями, независимо от возраста в качестве начальной терапии [75 - 79].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).

  • Рекомендуется назначать лечение с АДР у пациентов с умеренно выраженными двигательными нарушениями и в возрасте до 70 - 75 лет, учитывая высокий риск развития моторных флуктуаций и дискинезий при более раннем дебюте [73, 91 - 95].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Необходимо назначать пациентам более молодого возраста АДР в качестве начальной терапии снижая потребность в назначении препаратов допа и ее производных и тем самым отсрочить развитие моторных флуктуаций и дискинезий. АДР снижают потребность в назначении препаратов допа и ее производных и тем самым отсрочить развитие моторных флуктуаций и дискинезии.

  • Рекомендуется отдавать предпочтение АДР, #прамипексолу** (0,125 мг - 1,5 мг 3 раза в день) в качестве начальной терапии у пациентов с симптомами депрессии или апатии для их коррекции [96, 97, 118, 141, 146].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).

  • Рекомендуется отдавать предпочтение АДР #ропиниролу (2 - 24 мг в сутки), в качестве начальной терапии у пациентов с симптомами депрессии или апатии для их коррекции [97, 751].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

  • Рекомендуется отдавать предпочтение АДР #пирибедилу** (50 - 250 мг в сутки) в качестве начальной терапии у пациентов с симптомами депрессии или апатии для их коррекции [97, 746].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: Кроме достаточного контроля двигательных нарушений, у АДР выявлен антидепрессивный эффект, что является важным, так как частота депрессивного синдрома при БП высока. Суточная доза АДР подбирается постепенно, методом титрования или медленного наращивания дозы (приложение А3).

  • Не рекомендуются применять эрголиновые производные АДР как препараты первой линии в связи с риском развития фиброза клапанов сердца и других фиброзирующих реакций (плевропульмонального/ретроперитонеального фиброза) [98, 99].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Эффективность и безопасность различных препаратов АДР в соответствующих дозах примерно равна [98 - 100], поэтому препарат выбирают на основе индивидуальной чувствительности, с учетом спектра побочных эффектов и дополнительного действия данного средства, а также переносимости. Нет доказательств, что АДР с замедленным высвобождением имеют дополнительный эффект или более безопасны, но в некоторых случаях, например, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта они могут быть более предпочтительны. При назначении АДР необходим регулярный контроль за появлением осложнений, связанных с отеком нижних конечностей, дневной сонливостью, галлюцинациями, импульсивно- компульсивными расстройствами.

Препараты АДР в контролируемых исследованиях у пациентов на ранней стадии БП продемонстрировали большую эффективность в сравнении с плацебо [101 - 109]. Однако препараты допа и ее производные более эффективны, чем АДР. На фоне прогрессирования заболевания доля пациентов, способных оставаться на монотерапии АДР прогрессивно уменьшается до 20% после 5 лет лечения [82, 85, 88, 110 - 116]. В рандомизированных исследованиях препараты прамипексола** и ропинирола с длительным высвобождением, принимаемые один раз в день, продемонстрировали схожую эффективность и переносимость в сравнении со стандартными препаратами [117, 118]. АДР эффективны в коррекции симптомов паркинсонизма у пациентов, уже находящихся на терапии препаратов допа и ее производных [119 - 141]. В небольших контролируемых исследованиях продемонстрировано, что раннее применение АДР способно уменьшать частоту развития моторных осложнений в сравнении с использованием препаратов допа и ее производных [82]. В единственном опубликованном исследовании, сравнивающем ропинирол с бромокриптином** не было найдено различий в частоте возникновения дискинезий через 3 года [114]. При применении АДР чаще развивались галлюцинации, дневная сонливость, отеки нижних конечностей, чем при приеме препаратов допа и ее производных [81, 83, 92, 94 - 95]. При применении высоких доз АДР у 15% пациентов с БП развивается импульсивно-компульсивный синдром [95]. У больных с когнитивными нарушениями вероятность развития галлюциноза и обсессивно- компульсивного синдрома при применении АДР выше, поэтому при назначении АДР целесообразна краткая оценка нейропсихологического статуса. Прамипексол** и ропинирол длительного высвобождения способствовали уменьшению симптомов болезни Паркинсона в ночное время и улучшали качество сна [139]. В сравнительном рандомизированном исследовании пирибедила** и прамипексола** у первого показана более низкая частота дневной сонливости в отсутствие существенных различий в выраженности терапевтического эффекта.
 
  • Рекомендуется отдавать преимущество препаратам допа и ее производным в качестве начальной терапии у пациентов с выраженными двигательными и когнитивными нарушениями, серьезными преморбидными заболеваниями, пожилого возраста (старше 70 лет) в связи с высоким риском нейропсихиатрических осложнений [85, 86, 140, 141].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

  • Не рекомендуется начинать прием препаратов допа и ее производных с замедленным высвобождением или трехкомпонентного препарата леводопа+энтакапон+ [карбидопа] у пациентов в качестве начальной терапии, так как они не отдаляют развитие моторных осложнений [142 - 148].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: В исследовании класса I на фоне приема комбинированного препарата леводопа+энтакапон+[карбидопа] у пациентов с БП без флуктуаций было достигнуто более высокое качество жизни в сравнении с леводопой/карбидопой**. Но в исследовании STRIDE – PD (класс I) период до появления дискинезий в группе пациентов, принимавших леводопа+энтакапон+[карбидопа] было достоверно короче, чем в группе пациентов, принимавших леводопу+карбидопу** с плацебо, при этом различий в отношении развития феномена «истощения конца дозы» не было отмечено [146].

  • Рекомендуется применять производные адамантана или антихолинергические средства (тригексифенидил**, бипериден**) у пациентов при непереносимости дофаминергических средств и в некоторых других случаях (например, при невозможности исключить лекарственный паркинсонизм) в качестве начальной монотерапии [147, 148].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: Использование антихолинергических средств (тригексифенидил**, бипериден**) ограничено отрицательным влиянием на когнитивные функции и возможным развитием нейропсихиатрических расстройств [149]. Противопоказанием для назначения антихолинергических средств являются закрытоугольная глаукома, тахиаритмия и выраженная гипертрофия предстательной железы у мужчин. Внезапное прекращение приема антихолинергических средств может сопровождаться синдромом отмены, поэтому отмена препаратов должна производиться постепенно.
 
3.1.1.3. Последующая коррекция симптоматической терапии

  • Рекомендуется поэтапно переходить на комбинированную терапию с применением 2 - 4 препаратов (АДР, препараты допа и ее производные, моноаминооксидазы (тип В) ингибитор, производные адамантана или антихолинергические средства) для поддержания двигательной активности [148].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3).

  • Рекомендуется увеличение дозы АДР, переход на другой АДР или добавление препаратов допа и ее производных у пациентов с начала лечения с АДР для поддержания двигательной активности [148].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3).

  • Рекомендуется увеличение дозы препаратов допа и ее производных, добавление АДР или моноаминооксидазы (тип В) ингибитора у пациентов с начала лечения с препаратов допа и ее производных для поддержания двигательной активности [148 - 153].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3).

  • Рекомендуется добавление к дофаминергическим средствам антихолинергических средств [149] или #пропранолола** (20, 40 и 80 мг/сут) для коррекции выраженного дрожания [148, 752].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).

  • Рекомендуется добавление к дофаминергическим средствам #клозапина (12,5 - 25 мг в сутки) для коррекции выраженного дрожания [148, 734].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: Оставлять выбор корректора дрожания с учетом риска его побочного действия. Решение о назначении антихолинергических средств в качестве корректора дрожания принимается после нейропсихологического тестирования и исключения когнитивных нарушений. Использование антихолинергических средств ограничено отрицательным влиянием на когнитивные функции и возможным развитием нейропсихиатрических расстройств [149]. Противопоказанием для назначения антихолинергических средств являются закрытоугольная глаукома, тахиаритмия, выраженная гипертрофия предстательной железы у мужчин. Внезапное прекращение приема антихолинергических средств может сопровождаться синдромом отмены, поэтому отмена препаратов должна производиться постепенно.
 
3.1.2. Лечение развернутой стадии болезни Паркинсона
Развернутая стадия болезни Паркинсона (соответствует 3 - 4 стадии по шкале Хен - Яра) характеризуются нарастанием выраженности моторных и немоторных симптомов, что связано с неуклонным прогрессированием заболевания и гибелью значительной части нигростриарных нейронов. На данной стадии усиливаются выраженные моторные флуктуации (колебания эффекта препаратов допа и ее производных) и дискинезии (избыточные движения на пике действия препаратов допа и ее производных), которые приводят к ограничению повседневной активности. На этом этапе у пациентов отмечается значительное удлинение периодов «выключения» с нарастанием замедленности и появление застывания и выраженной гипофонии и других симптомов. Среди немоторных симптомов отмечается значительное нарастание болевых проявлений, тревоги, депрессии, апатии и когнитивных нарушений.

Лечение развернутых стадий болезни Паркинсона подразумевает коррекцию как двигательных симптомов, так и осложнений фармакотерапии, которые присоединяются по мере прогрессирования заболевания. Помимо моторного дефицита на развернутой стадии необходима оценка и коррекция широкого спектра немоторных симптомов (когнитивные, аффективные, психотические, вегетативные проявления, нарушения сна), которые представлены в соответствующих разделах.
 
3.1.2.1. Коррекция феномена «истощения конца дозы» препаратов допа и ее производных

  • Рекомендуется увеличение кратности приема препаратов допа и ее производные до 4 - 6 раз при сохранении неизменной суточной дозы или ее увеличение для коррекции моторных флуктуаций [150]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Сокращение интервалов между приемами препаратов с увеличением кратности при сохранении суточной дозы. Такой подход, во-первых, позволяет уменьшить выраженность моторных флуктуаций за счет сокращения времени между приёмами препаратов допы и ее производных, а также может способствовать снижению риска лекарственных дискинезий за счет более длительного удержания пациента на относительно небольшой однократной дозе. Несмотря на то, что в связи с трудностью проведения исследований с плацебоконтролируемым дизайном, УУР и УУД недостаточно высоки, данный подход целесообразен по эмпирическим соображениям и может быть рекомендован практически всем пациентам на развернутой стадии болезни Паркинсона.

  • Рекомендуется полный или частичный перевод на трехкомпонентный препарат леводопа+энтакапон+[карбидопа] для коррекции моторных флуктуаций [151 - 157].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Добавление к препарату допа и ее производные энтакапона позволяет продлить эффект разовой дозы и способствует уменьшению моторных флуктуаций. Замена проводиться в эквивалентной двухкомпонентному препарату дозе (трехкомпонентный препарат леводопа+энтакапон+[карбидопа] по леводопе представлен в дозах 50/100/150 и 200 мг). Возможна комбинация в один прием трехкомпонентного и двухкомпонентного препарата, что позволяет продлить эффект разовой дозы.

  • Рекомендуется возможная частичная замена двухкомпонентного препарата допа и ее производные на трехкомпонентный препарат леводопа+энтакапон+[карбидопа] в часы наибольшей активности пациента [154 - 157].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).

  • Рекомендуется прием разагилина в качестве адъювантной терапии для коррекции моторных флуктуаций [158 - 161].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: В контролируемых исследованиях показано способность разагилина в дозе 1 мг в сутки уменьшать периоды «выключения» и продлевать эффект разовой дозы, в среднем на 1 час. Препарат меньше провоцирует психотической симптоматики [158 - 161].

  • Рекомендуется добавление одного из АДР, прамипексола**, ропинирола или повышение дозы или перевод с одного АДР на другой для коррекции моторных флуктуаций [162 - 169].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).

  • Рекомендуется добавление одного из АДР, пирибедила** или повышение дозы или перевод с одного АДР на другой для коррекции моторных флуктуаций [162 - 172].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: Добавление АДР позволяет уменьшить период «выключения», более чем на 1 час. Эрголиновые АДР не рекомендованы в терапии развернутых стадий в связи с высоким риском побочных эффектов, который превышает ожидаемую эффективность. Решение о добавлении АДР к терапии пациентов с развернутыми стадиями болезни Паркинсона должно приниматься только после оценки когнитивного статуса и риска психотических симптомов. В случае выраженных когнитивных нарушений и наличия даже «малой» психотической симптоматики добавлений этой группы препаратов не рекомендовано.
 
  • Рекомендуются оставлять выбор АДР на усмотрение врача в связи с недоказанностью преимуществ какого-либо из препаратов на развернутой стадии [173 - 177].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Нет данных о преимуществах одного АДР над другими. В ряде случаев, при недостаточной эффективности АДР и плохой переносимости может быть рекомендована замена одного препарата на другой в эквивалентных дозах. Может быть замена день в день из принципа эквивалентности доз: 1 мг прамипексола** – 4 мг ропинирола и 100 мг пирибедила**.

  • Рекомендуются прием как стандартных, так и пролонгированных форм АДР для контроля за двигательными симптомами [178 - 180].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: Нет убедительных доказательств о преимуществах пролонгированных форм над стандартными формами АДР и это остается на усмотрение врача. В ряде случаев пролонгированные формы могут иметь преимущества, но не по клинической эффективности. Однократный прием может обеспечить комплаентность к терапии и более удобен у некоторых пациентов. Данные о преимуществах по эффективности или безопасности у разных форм недостаточно убедительны.
 
3.1.2.2. Коррекция выраженных моторных флуктуаций и дискинезий при неэффективности доступных комбинаций противопаркинсонических препаратов
На развернутой (4 и 5 стадиях по шкале Хен - Яра) болезни Паркинсона с выраженными моторными флуктуациями и дискинезиями при неэффективности доступных комбинаций противопаркинсонических препаратов рекомендована установка помпы с леводопа+карбидопа гелем для интестинального введения.

Показания назначения терапии леводопа+карбидопа - гелем для интестинального введения в случае недостаточного контроля за двигательными симптомами на фоне адекватной пероральной терапии на развернутой стадии согласно экспертному консенсусу [190, 122]:

  • не менее 5 раз в день прием препаратов допа и ее производных;
  • не менее 2 часов периода «выключения» в течение дня;
  • не менее 1 часа инвалидизирующих дискинезий в сутки.

Должен сохраняться высокий уровень повседневной активности в периоде «включения».

  • Рекомендуется рассмотреть установку помпы с леводопа+карбидопа гелем для интестинального введения в случае отсутствия клинического эффекта других методов терапии с целью обеспечения непосредственного поступления препарата допа и ее производные к месту всасывания в тонком кишечнике и поддержания постоянного уровня ее концентрации в крови вплоть до 24 часов [190 - 201].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: На развернутой стадии отмечается снижение эффективности пероральной формы препаратов допа и ее производных и других таблетированных противопаркинсонических препаратов, поскольку на фоне прогрессирования заболевания и изменения моторики желудка, допа и ее производные перестают попадать в тонкий кишечник вместо непосредственного всасывания. Гель вводится с помощью портативной помпы непосредственно в просвет двенадцатиперстной или верхний отдел тощей кишки через постоянный дуоденальный зонд, установленный путем чрезкожной эндоскопической гастростомии [190 - 192].

  • Рекомендуется переводить с пероральных форм препаратов допа и ее производных на леводопа+карбидопа гель для интестинального введения у пациентов на развернутой стадии для достижения контроля за двигательными симптомами и повышения качества жизни [194 - 201].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Применение терапии леводопа+карбидопа гель для интестинального введения приводит к статистически значимому увеличению количества часов без дезадаптирующих дискинезий у пациентов по сравнению с оптимизированной пероральной терапией [194]. Применение терапии леводопа/карбидопа геля для интестинального введения статистически значимо эффективнее по количеству часов без моторных флуктуаций по сравнению с пероральной стандартной формой леводопа+карбидопа [194]. Пролонгированное применение леводопа+карбидопа геля для интестинального введения способствует статистически значимому стойкому снижению выраженности моторных и немоторных симптомов, сокращению периодов «выключения» в среднем на 4,2 – 5,3 часа и дискинезий в среднем на 1,7 часа в сутки [195, 196]. Применение терапии леводопа+карбидопа геля для интестинального введения достоверно улучшает качество жизни [197].
 
  • Рекомендуется рассмотреть нейрохирургическое лечение при недостаточно контролируемой консервативной терапии для коррекции моторных флуктуаций [202 - 205].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: см. соответствующий раздел «Нейрохирургическое лечение болезни Паркинсона».
 
3.1.2.3. Коррекция замедленного наступления или отсутствие эффекта разовой дозы препаратов допа и ее производных

  • Рекомендуется прием препаратов допа и ее производных на пустой желудок (за 60 мин до еды), прием препаратов допа и ее производных в растворенном виде, соблюдение низкобелковой диеты в течение дня, назначение стимуляторов моторики желудочно-кишечного тракта (домперидона) для коррекции замедленного наступления или отсутствия эффекта конца дозы [206, 735].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Исследований клинической эффективности коррекции замедленного наступления или отсутствие эффекта разовой дозы препаратов допа и ее производных не проводилось, однако некоторые выводы можно сделать из рекомендаций экспертов.
 
3.1.2.4. Коррекция феномена «включения-выключения» и неравномерного эффекта разовой дозы препаратов допа и ее производных

  • Рекомендуется использовать подходы к феномену «истощения конца дозы», а также к замедленному наступлению или отсутствию эффекта разовой дозы препаратов допа и ее производных для коррекции феномена «включения-выключения» [150, 206].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Применяются те же подходы, что и к коррекции феномена «истощения конца дозы» препаратов допа и ее производных (см. подраздел 3.1.2.1.), феномена замедленного наступления или отсутствия эффекта разовой дозы препаратов допа и ее производных (см. подраздел 3.1.2.3.).
 
3.1.2.5. Коррекция непредсказуемых флуктуаций эффекта разовой дозы препаратов допа и ее производных

  • Рекомендуется оценить адекватность доз препаратов допа и ее производных (излишне малые дозы не обеспечивают полноценного длительного эффекта), увеличить разовую дозу, увеличив интервал между приемами препарата до 4 - 5 часов для коррекции непредсказуемых флуктуаций эффекта разовой дозы [150].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

  • Рекомендуется рассмотреть нейрохирургическое лечение при недостаточно контролируемой консервативной терапии для коррекции непредсказуемых флуктуаций эффекта разовой дозы [202 - 205].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: см. соответствующий раздел «Нейрохирургическое лечение болезни Паркинсона».

  • Рекомендуется использовать подходы к феномену «истощения конца дозы», а также к замедленному наступлению или отсутствию эффекта разовой дозы препаратов допа и ее производных для коррекции непредсказуемых флуктуаций эффекта разовой дозы препаратов допа и ее производных [150, 206].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Применяются те же подходы, что и к коррекции феномена «истощения конца дозы» препаратов допа и ее производных (см. подраздел 3.1.2.1.), феномена замедленного наступления или отсутствия эффекта разовой дозы препаратов допа и ее производных (см. подраздел 3.1.2.3.).
 
3.1.2.6. Коррекция феномена застываний при ходьбе
Застывания при ходьбе представляют собой уникальный феномен, встречающийся у пациентов с БП, который характеризуется внезапными короткими эпизодами нарушения способности инициировать ходьбу или продолжить движение.

  • Рекомендуется при наличии застываний при ходьбе в периоде «выключения» использовать подходы к коррекции феномена «истощения конца дозы» препаратов допа и ее производных [150].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

  • Рекомендуется при наличии застываний при ходьбе использовать методы реабилитации с зрительными или звуковыми сигналами для облегчения начала движения [73].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: см. соответствующий раздел «Медицинская реабилитация при болезни Паркинсона».
 
3.1.2.7. Коррекция дискинезий пика дозы

  • Рекомендуется добавление АДР или повышение дозы АДР при одновременном снижении дозы препаратов допа и ее производных для коррекции лекарственных дискинезий [207 - 208].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: Возможность снижения риска дискинезий путем длительного применения более высокий доз АДР вместо наращивания дозы препаратов допа и ее производных в основном проведены на ропинироле, который обеспечивает наиболее значительный разброс рекомендованных к применению доз (от минимально эффективной 8 мг до максимальной 24 мг в сутки), причем исследования носили исключительно открытый дизайн. Учитывая риск провокации психотических и когнитивных нарушений при применении максимальных доз должно проводиться только при тщательном отборе пациентов с обязательной нейропсихологической оценкой.

  • Рекомендуется увеличение кратности приемов с уменьшением однократной дозы препаратов допа и ее производных для коррекции лекарственных дискинезий пика дозы [206].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Увеличение количества приемов позволяет распределить суточную количество препарата с уменьшением однократной дозы препаратов допа и ее производных. Несмотря на то, что в связи с невозможностью проведения исследований с плацебоконтролируемым дизайном, УУР и УУД недостаточно высоки, данный подход эффективен и может быть рекомендован практически всем пациентам с лекарственными дискинезиями пика дозы.
 
  • Рекомендуется прием амантадина** у пациентов для коррекции лекарственных дискинезий [209 - 213].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Добавление амантадина** к терапии препарата допа и ее производные в дозе 200 мг в сутки достоверно позволяет уменьшить проявления лекарственных дискинезий. Решение о добавлении амантадина** к терапии должно приниматься только после нейропсихологического тестирования и оценки когнитивного статуса. При выраженных когнитивных нарушениях с риском психозов терапия амантадином** не рекомендована.

  • Рекомендуется рассмотреть пробную терапию #клозапином (6,25 — 25 мг) при неэффективности других препаратов, учитывая высокие риски побочных эффектов для коррекции лекарственных дискинезий [214 – 218, 734].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: Возможность уменьшения лекарственных дискинезий на фоне терапии показана в небольшом количестве исследований [214 - 218]. В связи с тем, что клозапин является атипичным антипсихотическим средством, который сам по себе может провоцировать развитие симптома паркинсонизма, применение его возможно только при тяжелых инвалидизирующих дискинезиях, когда ожидаемая польза превышает риск, а возможность использования других методов полностью исчерпана.

  • Рекомендуется рассмотреть нейрохирургическое лечение при недостаточно контролируемой консервативной терапии у пациентов для коррекции дискинезии пика дозы [219 - 222].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: см. соответствующий раздел «Нейрохирургическое лечение болезни Паркинсона».

3.1.2.8. Коррекция двухфазных дискинезий

  • Рекомендуется увеличить разовую дозу препаратов допа и ее производных, уменьшив число приемов (очередная доза должна быть принята не ранее, чем будет завершен полный цикл дискинезий) для коррекции двухфазных дискинезий [206, 223].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Увеличение разовой дозы препарата допа и ее производные, уменьшив число приемов позволяет привести к управляемости дискинезий и использование подходов к коррекции дискинезий пика дозы. Несмотря на то, что в связи с невозможностью проведения исследований с плацебо-контролируемым дизайном, данный подход может быть рекомендован пациентам с лекарственными двухфазными дискинезиями.

  • Рекомендуется рассмотреть нейрохирургическое лечение при недостаточно контролируемой консервативной терапии для коррекции двухфазных дискинезий [219 - 222].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: см. соответствующий раздел «Нейрохирургическое лечение болезни Паркинсона».
 
3.1.2.9. Коррекция дистонии периода «выключения»

  • Рекомендуется использование подходов к коррекции феномена истощения разовой дозы препаратов допа и ее производных у пациентов для коррекции дистонии периода «выключения» [223].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

  • Рекомендуется увеличение дозы АДР или препаратов допа и ее производных для коррекции дистонии периода «выключения» [223].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: увеличение дозы АДР или препаратов допа и ее производных позволит удлинить период «включения» и тем самым снизить вероятность развития дистонии периода «выключения». Несмотря на то, что в связи с невозможностью проведения исследований с плацебоконтролируемым дизайном, данный подход может быть рекомендован пациентам.

  • Рекомендуется рассмотреть нейрохирургическое лечение при недостаточно контролируемой консервативной терапии для коррекции дистонии периода «выключения» [219 - 222].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: см. соответствующий раздел «Нейрохирургическое лечение болезни Паркинсона».

  • Рекомендуется введение инъекций ботулинического токсина тип А** в мышцы, вовлеченные в гиперкинез для коррекции дистонии периода «выключения» [223, 753].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Исследований клинической эффективности инъекции ботулинического токсина тип А** в мышцы, вовлеченные в гиперкинез у пациентов для коррекции фокальной дистонии периода «выключения» не проводилось, однако некоторые выводы можно сделать из рекомендаций экспертов. При цервикальной дистонии эффективные дозы варьируют от 50 до 150 единиц, при болезненной дистонии стопы – около 100 единиц. Действие препарата сохраняется до 3 месяцев. Желательно использование ультразвука в качестве метода наведения.
 
3.1.3. Лечение декомпенсации болезни Паркинсона
Можно выделить 5 факторов развития декомпенсации: 1) изменение схемы и неадекватность противопаркинсонической терапии; 2) прием средств, блокирующих дофаминовые рецепторы; 3) интеркуррентные заболевания (ОНМК, ОИМ); 4) состояния, связанные с развитием дегидратации; 5) особенности течения самого заболевания. По особенностям течения и механизмам развития можно выделить 5 вариантов острой декомпенсации: акинетическая форма (акинетический криз) - характеризуется в первую очередь, резким нарастанием гипокинезии и ригидности с развитием обездвиженности, анартрии и нарушения глотания; акинетико-гипертермическая форма (злокачественный синдром) - помимо проявлений акинетического криза, характеризуется гипертермией (гиперпирексией); дискинетическая форма – характеризуется тяжелыми дискинезиями, часто сопровождающимися моторными флуктуациями и иногда гипертермией; психотическая (делириозная) форма – характеризуется преобладанием спутанности сознания и психотическими расстройствами и смешанная форма характеризуется комбинацией различных симптомов. Кроме того, у пациентов с БП, принимающих моноаминооксидазы (тип В) ингибиторы в случае их сочетания с антидепрессантами из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, можно столкнуться с развитием серотонинергического синдрома.
 
  • Рекомендуется исключить провоцирующие факторы у пациентов при развитии острой декомпенсации болезни Паркинсона для уменьшения их влияния на состояние [224].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: Наиболее значимым фактором развития острой декомпенсации является изменение схемы противопаркинсонической терапии. Препараты может отменить сам пациент или врач, считая их неэффективными, часто к декомпенсации приводит перерыв в приеме препаратов в момент длительных хирургических вмешательств. В этом случае чаще у пациента отмечается акинетический криз, либо может развиться злокачественная акинетико-гипертермическая форма, где помимо резкого нарастания мышечного тонуса и ограничений движения будет отмечаться повышение температуры тела и другие вегетативные проявления. Кроме того, доза препаратов может быть снижена через опосредованные механизмы: например, при нарушении всасывания. Поэтому в отсутствие произвольного изменения схемы приёма у пациентов с декомпенсацией необходимо исключать заболевания желудочно-кишечного тракта, которые могут привести к мальабсорбции. Пациент может значительно превысить принимаемую им дозу препаратов допа и ее производных, что приведёт к развитию некоррегируемых «изматывающих» дискинезий и декомпенсации в виде дискинетической формы, либо, злокачественного ее варианта с тяжелой гипертермией. Всем пациентам с острым ухудшением состояния необходим мониторинг интеркуррентных заболеваний/состояний (инфекции, кардиоваскулярная патология, травмы, метаболические нарушения), которые могут вызвать как декомпенсацию по двигательной сфере, так и по психической с развитием делирия [224].

  • Рекомендуется обеспечить адекватную инфузионную терапию, а также контроль за обеспечением жизненно важных функций у пациентов при любом варианте декомпенсации для поддержания функции дыхания и гемодинамики [225 - 227].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: независимо от причины декомпенсации, первоочередное значение имеют поддержание дыхания и гемодинамики. При выраженной дыхательной недостаточности приходится прибегать к интубации и ИВЛ. При острой почечной недостаточности может потребоваться гемодиализ. Важное значение имеет инфузионная терапия, направленная на коррекцию нарушений водно-электролитного и кислотно-щелочного балансов, в частности метаболического ацидоза. Для снижения температуры применяются препараты из группы другие анальгетики и антипиретики и методы внешнего охлаждения. При необходимости проводится зондовое или парентеральное питание. Важное значение имеет предупреждение аспирации. Для профилактики инфекции, прежде всего пневмонии, у обездвиженных больных показана антибактериальная терапия. Одновременно необходима профилактика тромбоза глубоких вен голеней (малые дозы гепарина натрия**, бинтование нижних конечностей) и пролежней (регулярные повороты в постели), тщательный уход за кожей. У больных с БП по возможности следует избегать введения пропофола**, способного вызвать тяжелые дискинезии, также фентанила**, морфина** и других опиоидов**.
 
  • Рекомендуется вернуться к приему отмененного/уменьшенного по дозе препарата у пациентов при акинетических вариантах декомпенсации, обусловленной нарушением приема дофаминергической терапии для восполнения дофаминергического дефицита [228, 229].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: При отмене АДР или прочих допаминергических средств (ингибиторов КОМТ) в зависимости от клинической ситуации возможно, как возобновление приема отмененного препарата, так и компенсирующее повышение дозы стандартного препарата допа и ее производные на 100 - 300 мг/сут. Если декомпенсация - результат отмены препарата допа и ее производные, то ее следует назначить вновь, но в более низкой дозе, а затем при необходимости осторожно повышать дозу до прежней в течение нескольких дней. Если декомпенсация вызвана снижением дозы препарата допа и ее производные, то ее следует постепенно повышать (на 100 мг/сут) до достижения эффекта. К повышению дозы препарата допа и ее производные прибегают и в том случае, если декомпенсация возникла спонтанно, на фоне неизменной схемы лечения. Учитывая нарушение глотания препарат допа и ее производные может быть введен в растворенном виде через назогастральный зонд [230 - 233].

  • Рекомендуется обязательная отмена средств, блокирующих дофаминергические рецепторы у пациентов в случае развития акинетического криза и его злокачественного варианта для коррекции острой декомпенсации [234 - 236].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: К блокаторам дофаминовых рецепторов относятся в первую очередь антипсихотические средства, причем как типичные, так и атипичные их формы. Кроме этого, необходимо помнить, что такой препарат как метоклопрамид**, часто применяемый как в терапии, так и в хирургии для коррекции гастроэнтерологических расстройств и уменьшения тошноты и рвоты также может вызвать блокаду дофаминергических рецепторов и развитие острой декомпенсации. Возможно развитие декомпенсации даже при применении атипичного антипсихотического средства [234 - 240].

  • Рекомендуется добавить к лечению инфузии амантадина** у пациентов при акинетическом кризе и злокачественном акинетико-гипертоническом варианте декомпенсации для коррекции акинетического состояния [241 - 243].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: несмотря на отсутствие систематизированных исследований амантадина** длительное время применяется как в лечении болезни Паркинсона, так и в коррекции злокачественного нейролептического синдрома, который по механизму развития очень схож с акинетико-гипертермическим вариантом декомпенсации. Механизм действия амантадина** связан с блокадой глутаматергических рецепторов NMDA-типа, чем и объясняется его эффективность в лечении декомпенсации БП, учитывая важнейшую роль усиления высвобождения глутамата в развитии острой декомпенсации. По данным J. Kornhuber и M. Weller (1994), снижение активности дофаминергической системы индуцирует гиперактивность глутаматергических систем, с которой могут быть связаны симптомы острого ухудшения состояния. При умеренно выраженной декомпенсации амантадин** вводят в/в в дозе 200 мг (500 мл) 2 раза в день в течение 5 - 10 дней. При тяжелой декомпенсации в дозе 200 мг (500 мл) 3 раза в день в течение 10 - 14 дней. Эффект амантадина** при парентеральном введении развивается в первые 5 - 10 дней, а затем стабилизируется. После прекращения парентерального введения во избежание ухудшения обязателен переход на прием амантадина** внутрь в дозе 300 – 600 мг/сут [241 - 243].

  • Рекомендуется в первую очередь снизить дозу дофаминергических средств пациентов в случае развития дискинетической формы декомпенсации для уменьшения выраженности дискинезий [244 - 245].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: В ряде случаев на фоне избыточного поступления дофаминергических средств у пациентов развиваются тяжелые, некоррегируемые, изматывающие дискинезии. В ряде случаев они сопровождаются выраженной температурной реакцией с гипертермией до 40 градусов и повышением уровня КФК. В случае развития дискинетического варианта декомпенсации необходимо ограничить дозу дофаминергических средств, но при этом нельзя полностью их отменять. Снижение доз должно быть постепенным с уменьшением на 100 мг препарата допа и ее производные в сутки до достижения стабилизации [244 - 245].

  • Рекомендуется использование инфузии амантадина** у пациентов при декомпенсации для уменьшения выраженности дискинезии [246 - 250].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Производные адамантана имеют хорошую доказательную базу и длительное время используются как средства коррекции лекарственных дискинезий у пациентов с БП. При ургентных состояниях предпочтение необходимо отдавать инфузионной форме, которая позволяет получить более быстрый ответ на терапию. Рекомендуемая доза 200 мг (500 мл) 2 - 3 раза в день в зависимости от состояния в течение 10 - 14 дней с последующим переводом на пероральный прием 300 - 600 мг в сутки. Учитывая частое наличие у пациентов с дискинезиями когнитивных и психотических проявлений необходимо соблюдать осторожность в ведении препарата и применять его только тогда, когда ожидаемая польза превышает возможные риски [246
- 250].

  • Рекомендуется использовать только 2 атипичных антипсихотических средств – #кветиапин** и клозапин у пациентов с делириозным вариантом декомпенсации БП для коррекции психотических симптомов [251 – 256, 734].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: #Кветиапин** и клозапин являются наиболее изученными атипичными антипсихотическими средствами, применяющимися при психозах при БП.

  • Рекомендуется начинать терапию с самых минимальных доз: клозапин - стартовая доза 6,25 мг на ночь с постепенным увеличением при необходимости до 12,5 – 75 мг/сут (в виду угрозы агранулоцитоза рекомендуется контроль лейкоцитов раз в неделю в течение как минимум 6 месяцев); #кветиапин** - с постепенным увеличением от 12,5 мг на ночь при необходимости до 25 – 200 мг/сут (может провоцировать артериальную гипотензию и требует контроля АД) [256]. Вследствие гиперчувствительности к антипсихотическим средствам, назначение иных препаратов этой группы (помимо #кветиапина** и клозапина), прежде всего типичных антипсихотических средств, не рекомендуется, так как это может стать само по себе непосредственно причиной развития декомпенсации в виде злокачественным нейролептического синдрома или акинетического криза [251 - 255].
 
3.1.4. Лечение когнитивных нарушений при болезни Паркинсона
Лечение пациентов с когнитивными расстройствами (КР) при болезни Паркинсона определяется тяжестью когнитивного дефекта и его влиянием на разные стороны повседневной жизни пациента, а также основным и сопутствующими заболеваниями. Подходы к лечению принципиально разнятся в зависимости от того, достигают ли КР степени деменции. Они включают как лекарственные, так и немедикаментозные методы и подразумевают коррекцию не только когнитивных, но и других нервно-психических (поведенческих, психотических, аффективных) нарушений.

При появлении у пациентов когнитивных нарушений необходима оценка и, при необходимости, коррекция уже проводимой терапии: уменьшение дозировки или отмена препаратов, способных оказывать негативное влияние на познавательные функции.

Существуют отдельные исследования, свидетельствующие о возможном положительном влиянии на динамику когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона некоторых дофаминергических средств. В частности, есть данные в отношении амантадина**, моноаминооксидазы (тип В) ингибиторы разагилина, АДР пирибедила** [256 - 260], однако существующая база недостаточно для вынесения окончательного суждения. Следует также помнить, что в случае быстрого прогрессирования КР или развития деменции дофаминергические средства (главным образом, АДР) могут провоцировать появление у пациентов с БП психотических расстройств.
 
3.1.4.1. Лечение умеренного когнитивного расстройства при болезни Паркинсона
Тактика ведения пациентов с умеренными когнитивными расстройства включает две основные цели - вторичную профилактику прогрессирования КР (профилактику деменции) и уменьшение выраженности КР и их влияния на жизнь пациента. В настоящее время данных, подтверждающих преимущества какого-либо медикаментозного лечения у пациентов с УКР при болезни Паркинсона, не достаточно. Текущие исследования нефармакологических методов лечения когнитивной дисфункции при БП также очень ограничены по количеству и качеству. Необходимо придерживаться общих правил ведения пациентов с УКР, включающих коррекцию модифицируемых факторов риска, а также немедикаментозные методы, такие как физическая активность и тренинг когнитивных функций. Среди нефармакологических методов коррекции когнитивных нарушений при болезни Паркинсона рассматриваются варианты неинвазивной стимуляции мозга с использованием транскраниальной магнитной стимуляции (TMS) и транскраниальной стимуляции постоянным током (tDCS) [261]. Несмотря на отдельные данные, свидетельствующие о положительном влиянии стимуляции на некоторые когнитивные функции, требуется дополнительная оценка эффективности и безопасности в более широкомасштабных исследованиях [262, 263].
 
  • Рекомендуется по мере возможности отмена препаратов с потенциально негативным действием на когнитивные функции у всех пациентов с БП для коррекции когнитивных расстройств [264, 265].
Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)
Комментарии: КР могут быть прямым следствием приема препаратов с седативным и холинолитическим действием, бета-адреноблокаторов, что подчеркивает важность анализа и коррекции сопутствующей медикаментозной терапии [266, 267].

  • Рекомендуется оптимальная физическая активность всем пациентам с УКР для улучшения общего состояния когнитивной сферы [268, 269].
Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств - 1).
Комментарии: Гиподинамия является одним из основных факторов риска деменции. В многочисленных исследованиях показан протективный эффект комбинированных физических упражнений у лиц пожилого возраста независимо от когнитивного статуса [270]. В клинических исследованиях показано, что у пациентов с болезнью Паркинсона различные формы и уровни интенсивности упражнений могут улучшить когнитивные функции, особенно регуляторные [271, 272]. Однако наиболее эффективные формы, интенсивность, механизмы и продолжительность упражнений еще не определены. Данные клинических исследований показывают, что более интенсивная программа аэробных упражнений, включающая силовые и на равновесие тренировки, может способствовать большему когнитивному эффекту [273 - 276].

  • Рекомендуется выполнение упражнений для стимуляции когнитивных функций (проведение когнитивного тренинга) всем пациентам с УКР для улучшения повседневной активности [277 - 279].
Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2).
Комментарии: когнитивная стимуляция у пациентов может осуществляться как путем активных упражнений (когнитивного тренинга), так и за счет поддержания высокого уровня бытовой, социальной и профессиональной активности. Предполагается, что у пациентов с УКР когнитивная стимуляция позволяет более интенсивно задействовать когнитивный резерв. Предложено множество техник когнитивного стимулирования, что затрудняет анализ совокупной информации и не позволяет сделать однозначные выводы об эффективности той или иной методики [276]. Согласно систематическим обзорам, желательные эффекты такого вмешательства превышают возможные риски и, таким образом, могут быть рекомендованы всем пациентам с УКР, однако из-за ограниченного количества данных в отношении применения когнитивной стимуляции у пациентов с болезнью Паркинсона этот вывод носит условный характер [280 - 283].

  • Не рекомендуется назначение антихолинэстеразных средств у пациентов с УКР при исключении деменции для коррекции когнитивных функций [284].
Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 1).
Комментарии: ИХЭ относятся к медикаментозным средствам, применяемым в лечении различных нозологических форм деменции, в том числе при болезни Паркинсона. Тем не менее, в РКИ различных антихолинэстеразных средств (донепезила и ривастигмина**) не удалось показать эффектов данной терапии при УКР с позиции сроков развития последующей деменции [284, 285]. Кроме того, в терапевтических группах была достоверно повышена частота нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и сердца. В совокупности, это не позволяет рекомендовать подобную терапию при ведении пациентов с УКР. Поскольку граница между синдромом УКР и легкой деменцией не всегда отчетлива, при решении вопроса о назначении ИХЭ требуется тщательный анализ конкретной клинической ситуации.
 
3.1.4.2 Лечение деменции при болезни Паркинсона
Основой терапии является применение базисных препаратов для лечения деменции, к которым относятся два типа препаратов - антихолинэстеразные средства (ИХЭ) и мемантин** (по химическому действию представляющий собой антагонист глутаматных NMDA-рецепторов). Данные препараты не только влияют на ключевые проявления КР [286], но также способствуют улучшению общего функционального статуса пациента, качества жизни как самого пациента, так и окружающих его людей, оказывают положительное влияние на выраженность сопутствующих нервно-психических нарушений.

Оценка эффективности противодементной терапии должна осуществляться на регулярной основе не реже одного раза в 6 месяцев или в зависимости от изменения состояния пациента.

  • Рекомендуется применение антихолинэстеразных средств (#донепезила (5, 10 мг в сут) или #ривастигмина** (3 — 12 мг в сут) для лечения легкой и среднетяжелой степени деменции [286 - 289].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

  • Рекомендуется возможное применение #галантамина** (8 - 24 мг/сут) при неэффективности и непереносимости других антихолинэстеразных средств для лечения легкой и среднетяжелой степени деменции [290].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 2).
Комментарии: Холинергический дефицит - один из факторов развития деменции при БП. Поэтому холинергическая терапия может считаться базовой в лечении когнитивных нарушений при болезни Паркинсона, а ИХЭ - препаратами выбора. ИХЭ оказывают значительное влияние на внимание, скорость обработки информации, регуляторные функции, память и речь по сравнению с плацебо. Для лечения деменции при болезни Паркинсона официально одобрен только один препарат из группы антихолинэстеразных средств – ривастигмин**, представляющий собой селективный ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстераз головного мозга, имеющий наибольшую доказательную базу [291]. А галантамин менее хорошо изучен. В отношении других ингибиторов ацетилхолинэстеразы (донепезил и галантамин**) также проводились КИ с целью оценки эффективности и безопасности применения в лечении пациентов с деменцией при болезни Паркинсона. Результата клинических исследований в отношении применения донепезила носят противоречивый характер, что затрудняет оценку его эффективности в лечении деменции при болезни Паркинсона [287]. Оценка эффективности и безопасности применения галантамина** проведена в одном открытом контролируемом исследовании [290]. Тем не менее, многие эксперты, считают возможным назначение галантамина** для лечения деменции при болезни Паркинсона в связи доказанной антидементной активностью при других нейродегенеративных заболеваниях [290]. По данным мета-анализа при применении ривастигмина** отмечено большее количество нежелательных явлений по сравнению с донепезилом, в частности усиление тремора [286]. Однако, долгосрочные данные по безопасности из 76-недельного проспективного открытого рандомизированного исследования у пациентов с деменцией легкой и средней степени тяжести (n = 583) показали, что лечение ривастигмином** в капсулах (12 мг / день) или пластыре (пластырь 9,5 мг / 24 ч) хорошо переносится [291]. Не отмечено отрицательного влияния на выраженность двигательных нарушений ни у одного из препаратов из группы ИХЭ [284]. Титрация антихолинэстеразных средств должна осуществляться постепенно с начальных доз до достижения «целевой» дозы. При недостаточном эффекте целевой дозы возможно увеличение ее до максимальной (Приложение А3).
 
  • Рекомендуется применение #мемантина** у пациентов с БП для лечения деменции [292 - 299].
Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2).
Комментарии: Деменция при болезни Паркинсона не относится к зарегистрированным показаниям для #мемантина**, однако эффективность и безопасность #мемантина** в дозе 20 мг в сутки у пациентов доказана по результатам РКИ [294, 296]. #Мемантин** оказывает значительное влияние на внимание, скорость обработки и регуляторные функции [295]. Сравнительных исследований мемантина с антихолинэстеразными средствами не проводилось. В ряде исследований показан положительный эффект #мемантина** на качество жизни у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона [298].
 
3.1.5. Лечение аффективных, поведенческих и психотических нарушений при болезни Паркинсона
Терапия депрессии проводится по трем направлениям: коррекция дофаминергической терапии, назначение антидепрессантов, применение нелекарственных методов лечения.
 
3.1.5.1. Коррекция дофаминергической терапии у пациентов с моторными флуктуациями и симптомами депрессии в периоде «выключения»

  • Рекомендуется коррекция дофаминергической терапии у пациентов с моторными флуктуациями и возникновением симптомов депрессии в периоде «выключения» для коррекции аффективных проявлений, возникающих в рамках этих флуктуаций [300 - 301].
Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: Снижение фона настроения является одним из характерных проявлений флуктуаций симптомов при «истощение конца дозы» (периода «выключения») [302].
 
3.1.5.2. Коррекция дофаминергической терапии у пациентов с депрессией, не связанной с флуктуациями симптомов

  • Рекомендуется назначение АДР #прамипексола** пациентам с БП и депрессией легкой или умеренной степени при недостаточной компенсации двигательных симптомов для уменьшения тяжести двигательных нарушений и депрессии [303].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: Антидепрессивный эффект #прамипексола** в дозе 1,5 - 3,0 мг/сут был подтвержден в международном многоцентровом двойном-слепом плацебо- контролируемом исследовании. Статистически значимое уменьшение проявлений депрессии на фоне терапии в целом не коррелировало от противопаркинсонического действия препарата. Отсутствие корреляции динамики двигательных симптомов и депрессии на фоне приема прамипексола** косвенно свидетельствует о независимом антидепрессивном эффекте препарата, не связанном с его антипаркинсоническим действием [303]. В рандомизированном исследовании прамипексола** и антидепрессанта сертралина** антидепрессивный эффект в виде улучшения показателей (на 50% и более) по шкале депрессии Гамильтона (ШДГ) был выявлен у 69,7% пациентов, получавших прамипексол**, и у 48,5%, принимавших сертралин** [305].

  • Рекомендуется назначение АДР #ропинирола пациентам с БП и депрессией легкой или умеренной степени при недостаточной компенсации двигательных симптомов для уменьшения тяжести двигательных нарушений и депрессии [304].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: Возможный антидепрессивный эффект показан в результате плацебоконтролируемых исследований #ропинирола в дозе 8 - 16 мг в сутки [305], разагилина [306]. Получен отрицательный результат оценки антидепрессивного эффекта терапии других АДР [307]. Контролируемых исследований влияния не проводилось препаратов допа и ее производных на депрессию не проводилось. Имеются данные об уменьшении депрессии на фоне терапии препаратами допа и ее производных на ранней стадии заболевания [308].
 
3.1.5.3. Применение антидепрессантов при лечении депрессии при болезни Паркинсона

  • Рекомендуется назначение антидепрессанта СИОЗС или СИОЗСН пациентам с БП и умеренной депрессией и достаточной коррекцией двигательных симптомов, а также пациентам с депрессией тяжелой степени (независимо от выраженности двигательных симптомов, вместе с коррекцией дофаминергической терапии) для уменьшения тяжести депрессии [309 - 313].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: В рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях у пациентов с БП антидепрессивный эффект был показан для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) - сертралина** 25 - 50 мг/сут, пароксетина** 20 - 40 мг/сут, циталопрама 20 мг/сут; других антидепрессантов (ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН)) венлафаксина 75 - 150 мг/сут [309 - 312], неселективных ингибиторов обратного захвата моноаминов (TЦA) - амитриптилин** 12,5 — 25 мг/сут [313]. При назначении СИОЗС/СИОЗСН в первые 2 недели терапии может быть назначен препарат с противотревожным действием (например, этифоксин 50 мг 3 раза в день, тофизопам 50 мг 2 - 3 раза в день).

СИОЗС могут усиливать тремор (в более, чем в 5% случаев) и крайне редко ухудшать паркинсонизм. Принимая во внимание более широкий спектр возможных нежелательных явлений ТЦА (усугубление когнитивных нарушений и провокация психотических расстройств; ОГ, нарушения ритма сердца, замедление моторики ЖКТ, задержка мочеиспускания). Препаратами первого выбора из антидепрессантов являются представители групп СИОЗС или СИОЗСН.

При недостаточном эффекте одного из препаратов СИОЗС или через шесть недель терапии он может быть заменен на СИОЗСН. В случае неэффективности СИОЗСН может быть рассмотрен вопрос о назначении ТЦА с контролем указанных выше нежелательных явлений. Продолжительность терапии должна быть не менее 6 месяцев [314] (Приложение Б).

  • Рекомендуется назначение антидепрессанта с седативным действием (тразодон или миртазапин или агомелатин**) пациентам с БП при сочетании депрессии и инсомнии [313, 314, 737].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: В случае сочетания депрессии и инсомнии может рекомендоваться антидепрессанты с седативным действием (#тразодон 50 - 150 мг/сут, #миртазапин 7,5 - 30 мг/сут, агомелатин** 25 - 50 мг ) [72, 314, 747].
 
3.1.5.4. Нелекарственная терапия депрессии при болезни Паркинсона
Наряду с коррекцией лекарственной терапии все пациенты нуждаются в психологической помощи, которая должна включать прежде всего элементы рациональной психотерапии с разъяснениями потенциальной курабельности большинства симптомов заболевания, современных возможностей терапии. Дополнительно могут применяться образовательные программы для пациентов и ухаживающих лиц, социальная поддержка в форме привлечения к участию в ассоциациях пациентов с БП.

  • Рекомендуется пациентам с БП и депрессией в качестве дополнительных методов терапии повторная транскраниальная магнитная стимуляция (ПТКМС) для уменьшения тяжести депрессии [315].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

  • Рекомендуется пациентам с БП и депрессией в качестве дополнительных методов терапии когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) для уменьшения тяжести депрессии [316].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: В ряде исследований у пациентов с БП отмечено улучшение формализованных оценок депрессии при проведении ПТКМС [317 - 318]. Антидепрессивное действие этих методов оценивается как возможное и нуждается в дальнейшем уточнении. Следует учитывать краткосрочность эффекта ПТКМС с необходимостью её регулярного повторения.
 
3.1.5.4. Терапия апатии при болезни Паркинсона
По данным наблюдательных исследований апатия отмечается у 13 - 60% пациентов с БП. Она рассматривается как самостоятельный синдром мотивационных нарушений при БП, в ряде случаев может являться симптомом депрессии. Основные проявления апатии: снижение мотивации с ограничением целенаправленного поведения, когнитивной активности, эмоциональных реакций.

  • Рекомендуется назначение АДР пациентам с БП и апатией и без деменции и недостаточной коррекцией двигательных симптомов для уменьшения апатии [319 - 320].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: В метаанализе результатов рандомизированных контролируемых исследований прамипексола** из 70 пациентов с апатией у 63,2%, получавших терапию препаратом, отмечалось ее уменьшение по сравнению с 45% пациентов, получавших плацебо [321]. Эффективность АДР при апатии показана при назначении пирибедила** пациентам с БП и апатией, развившейся после глубокой стимуляции субталамического ядра [322].

  • Рекомендуется применение антихолинэстеразного средства ривастигмина** пациентам с БП с апатией и деменцией для уменьшения тяжести апатии [323].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: Уменьшение апатии у пациентов с БП и деменцией было продемонстрировано в плацебоконтролируемом исследовании ривастигмина** [323].

В случае сочетания апатии и депрессии может быть эффективно назначение антидепрессанта. С целью коррекции апатии важно использовать комплекс нефармакологических методов – КПТ, реабилитации, направленной на повышение когнитивной, двигательной, социальной активности пациентов. Однако опыт в использовании этих методов, как и других видов нефармакологического воздействия: музыкотерапии, светотерапии, активационной, мультисенсорной терапии, пока недостаточен.
 
3.1.5.4. Лечение утомляемости при болезни Паркинсона
Под утомляемостью, которая встречается в среднем у 40 - 60 % пациентов с БП, понимают ощущение почти постоянной усталости, отсутствия энергии, физического и/или психического истощения.

  • Рекомендуется применение моноаминоксидазы (тип B) ингибитора разагилина в дозе 1 мг/сутки пациентам с утомляемостью и недостаточной коррекцией двигательных симптомов БП в дополнении к дофаминергической терапии для уменьшения проявлений утомляемости [324].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

  • Рекомендуется применение антидепрессанта СИОЗС или СИОЗСН пациентам с БП и утомляемостью и другими симптомами депрессии для уменьшения проявлений утомляемости [325, 738].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: При недостаточной коррекции двигательных нарушений целесообразно отрегулировать дозы препаратов допа и производных и/или АДР. В случае назначения разагилина у пациентов с достаточной коррекцией двигательных нарушений, может потребоваться снижение дозы препарата допа и ее производные и/или АДР. Принимая во внимание вероятную гетерогенность утомляемости, в случае диагностики депрессии, нарушений ночного сна, снижения когнитивных функций следует оценить динамику утомляемости после коррекции этих нарушений [325]. Уточняется эффективность физических методов лечения в отношении утомляемости [326].
 
3.1.6. Лечение нарушений сна и бодрствования при болезни Паркинсона
Встречаемость нарушений сна у пациентов с БП составляет 60 - 98%. Наиболее частым и значимым нарушением, ухудшающим повседневную активность пациентов с БП, является инсомния. Ведущими проявлениями инсомнии у пациентов с БП являются затруднения засыпания и частые пробуждения (фрагментарность сна), реже - ранние пробуждения, приводящие к снижению продолжительности и эффективности сна.
 
3.1.6.1. Лечение инсомнии
Лечение инсомнии у пациентов с БП требует уточнения вероятных причин нарушений засыпания и поддержания сна – двигательных симптомов БП, аффективных, психотических нарушений. Основными составляющими являются оптимизация дофаминергической терапии, коррекция циркадных нарушений, соблюдение гигиены сна, назначение мелатонина; лечение недвигательных симптомов БП, нарушающих сон (депрессии, тревоги, галлюцинаций, боли, нейрогенного мочевого пузыря, ночных апноэ).

  • Рекомендуется коррекция дофаминергической терапии (повышение или снижение дозы дофаминергического средства) пациентам с нарушениями засыпания, ночными или ранними утренними пробуждениями, вызываемыми тремором, гипокинезией (проявляющейся, в частности, затруднениями при поворотах в постели), болезненными дистоническими спазмами (крампи) с целью коррекции симптомов, нарушающих засыпание и поддержание сна [327 - 330].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: В результате проведения небольших плацебо-контролируемых исследований показано увеличение продолжительности и улучшение качества ночного сна на фоне снижения ночной гипокинезии при назначении дозы стандартных препаратов допа и ее производных, принимаемой перед сном [331], применении АДР- прамипексола** [332], ропинирола [333], других АДР [334], не подтверждено улучшение ночного  сна  на  фоне  назначения  пирибедила**  [335]. У пациентов с феноменом «истощение дозы», в случае ночных пробуждений на фоне нарастания ночной гипокинезии, мышечной ригидности через 2 - 4 часа после засыпания и/или ранних утренних пробуждений на фоне проявления утренней гипокинезии, дистонических спазмов (крампи), доза стандартного препарата допа и ее производные, принимаемая перед сном, может быть заменена на комбинированный препарат леводопа+энтакапон+ [карбидопа] [336 - 339].

Таким образом, подбирая ночную дозу препарата допа и ее производные или АДР для коррекции двигательных симптомов необходимо внимательно оценивать динамику ночных симптомов для назначения минимальной эффективной дозы дофаминергических средств. Ограничением для назначения АДР являются их возможные нежелательные эффекты - галлюцинации, эпизоды ночной спутанности. Желательно не назначать АДР пациентам с выраженными когнитивными нарушениями или деменцией, на фоне которых высок риск провокации психотических нарушений. Инсомния является возможным нежелательным эффектом амантадина**, поэтому прием препарата должен осуществляться в первой половине дня.

  • Рекомендуется назначение мелатонина пациентам с легкими или умеренными нарушениями засыпаний, ночными пробуждениями для улучшения засыпания, сокращения пробуждений [340].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: Улучшение субъективной оценки качества ночного сна в виде уменьшения времени засыпания, сокращения числа и длительности ночных пробуждений в результате назначения мелатонина 3 - 6 мг перед сном было показано в ряде небольших контролируемых исследований. Мелатонин может быть рекомендован в качестве основного средства при нарушениях сна при условии коррекции вторичных причин инсомнии - двигательных, сенсорных, аффективных, поведенческих нарушений.

  • Рекомендуется прием бензодиазепиноподобных средств временно (длительностью не более 4 недель) пациентам с эпизодическими нарушениями засыпания или при психофизиологической инсомнии [341, 342, 343].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Улучшение качества сна, уменьшения длительности периода засыпания, сокращение ночных пробуждений было у пациентов с БП было показано на примере залеплона 5 - 10 мг, зопиклона 7,5 мг, золпидема 10 мг. У пациентов пожилого возраста назначаются половинные дозы [341, 342, 343].

  • Рекомендуется симптоматическая терапия аффективных, психотических нарушений, никтурии, болевого синдрома у пациентов для коррекции нарушений сна, обусловленными этими расстройствами [342, 343].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Для коррекции инсомнии, обусловленной депрессией и тревогой назначаются другие антидепрессанты с седативным действием (#тразодон 50 - 150 мг в сутки, #миансерин 15 - 30 мг/сут). Однако следует учитывать возможность усугубления СБН, РПБДГ на фоне их приема [342, 343, 747].

При нарушениях сна вследствие психотической симптоматики могут использоваться атипичные антипсихотические средства – #клозапин 12,5 - 25 мг, #кветиапин** 25 - 50 мг на ночь[342, 343, 747, 748].

При никтурии, обусловленной гиперактивностью мочевого пузыря (учащенных ночных позывах на мочеиспускание при отсутствии остаточной мочи (не более 50 мл) по данным УЗ-исследования), возможно применение антихолинергические средства. Необходимо иметь в виду возможность возникновения или утяжеления когнитивных и психотических нарушений при приеме препаратов этой группы.

  • Рекомендуется применение когнитивно-поведенческой терапии всем пациентам с БП и инсомнией для нормализации сна [344].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: Когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) инсомнии рекомендуется в качестве первой линии лечения хронической инсомнии в общей популяции [342]. У пациентов с БП эффективность КПТ показана в ряде небольших исследований [344].

Продемонстрировано улучшение качества сна у пациентов с БП на фоне повышения двигательной активности [345]. Отмечена эффективность светотерапии при нарушениях сна у пациентов с БП [346].

Нормализации сна способствует соблюдение правил гигиены сна - ограничение дневного сна (особенно во второй половине дня); оптимальная двигательная активность в течение дня; создание оптимальных условий для сна (сон в темной, тихой, хорошо проветриваемой комнате); пациентов обучают ассоциировать спальную комнату только со сном и сексом, избегать неприятных размышлений, попыток мысленного решения бытовых или профессиональных вопросов в постели; осуществлять утренний подъем с постели в одно и то же время; ложиться спать при ощущении сонливости; при отсутствии засыпания в течение 20 минут вставать и заняться спокойной деятельностью, а затем снова лечь при появлении сонливости; следует ограничить активирующие виды деятельности перед сном (просмотр телепередач, физические упражнения), уменьшение эмоциональной и умственной нагрузки в вечернее время; не употреблять на ночь крепкий чай, кофе, принимать тяжелую пищу. нормализации сна способствует физическая нагрузка в течение дня, но не позднее чем за 3 часа до сна; полезным является ритуал - неизменный по времени и последовательности набор действий, предшествующих сну.
 
3.1.6.2. Лечение парасомнии - расстройства поведения в фазе сна с БДГ (РПБДГ)

  • Рекомендуется назначение мелатонина 3 - 6 мг, #клоназепама** 0,5 - 1 мг за 40 минут до сна пациентам с дезадаптирующими проявлениями РПБДГ (пробуждениями, дезадаптацией близких, ухаживающего персонала) с целью уменьшения двигательной активности пациентов во сне [347 - 348].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: Эффективность мелатонина и #клоназепама** при РПБДГ показана в общей популяции. При БП эффективность терапии исследовалась в ходе единичных контролируемых исследований. При назначении #клоназепама** следует соотнести соотношение польза/риски терапии с учетом возможного ухудшения когнитивных функций, усугубления постуральной неустойчивости, развития привыкания. Следует иметь в виду возможное усугубление РПБДГ при повышении дозы дофаминергических средств, назначении антидепрессантов - СИОЗС и других антидепрессантов (СИОЗСН).

  • Рекомендуется назначение ривастигмина** с постепенной титрацией дозы до 3 - 12 мг/сут пациентам с проявлениями РПБДГ и деменцией для уменьшения тяжести когнитивных нарушений и парасомнии [286, 349].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).
 
3.1.6.3. Лечение дневной сонливости, неожиданных дневных засыпаний
Дневная сонливость (ДС) при БП проявляется ощущением сонливости в течение дня (в среднем у 40 - 50% пациентов) и /или короткими непроизвольными засыпаниями (НЗ) у 10 - 15% пациентов). ДС может быть обусловлена другими симптомами БП или являться самостоятельным проявлением заболевания. Коррекция ДС является важной в связи с потенциальным риском для жизни при вождении автомобиля, повышением риска травматизации в повседневной жизни.

Учитывая многофакторность ДС, необходим анализ возможных вторичных ее причин: нарушений ночного сна, изменения дофаминергической терапии (назначение АДР); наличия депрессии, деменции, апатии, вегетативных нарушений (постпрандиальной гипотензии), приема препаратов с седативным эффектом.

  • Рекомендуется коррекция дофаминергической терапии путем снижения дозы АДР или замена на другой препарат АДР у пациентов с дезадаптирующими проявлениями ДС для уменьшения ее тяжести [350, 739].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: Риск возникновения ДС возрастает с увеличением суммарной дозы дофаминергических средств. Больший риск ДС связывается с приемом АДР (в сравнении с препаратами допы и ее производных) [350]. В связи с этим отмена или снижение дозы АДР, замена АДР на разагилин или амантадин**, а также снижение при возможности дозы препарата допа и ее производные могут уменьшить ДС. В случае возникновения сонливости на начальном этапе применения АДР или препарата допа и ее производные, может быть возможно добиться уменьшения ДС при более медленном режиме наращивания их дозы.

  • Рекомендуется коррекция нарушений ночного сна у пациентов с сочетанием ДС и нарушений сна для улучшения качества сна и уменьшения дневной сонливости [351].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: Уменьшение сонливости на фоне коррекции нарушений ночного сна продемонстрирована у пациентов с БП при СИПАП - терапии обструктивных апноэ сна [351].
 
3.1.7. Лечение психотических нарушений при болезни Паркинсона
Основными составляющими терапии психотических нарушений являются коррекция провоцирующих факторов, оптимизация противопаркинсонической терапии, назначение антипсихотических средств.

  • Рекомендуется выявление и коррекция возможных провоцирующих психотические нарушения факторов (обезвоживания, инфекции, декомпенсации сопутствующего соматического заболевания, изменения схемы приема противопаркинсонических препаратов) у пациентов с возникновением психотических нарушений для их устранения [352].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: Выявление и коррекция провоцирующих факторов актуальна при проявлении психотических нарушений любой степени тяжести, особенно при развитии делирия. Терапию делирия возможно проводить в палате интенсивного наблюдения или, при необходимости, в психосоматическом отделении. Необходимы меры по предупреждению соматических расстройств, вызывающих делирий; оптимальная гидратация, полноценное питание; у иммобилизованных больных- применение антибиотиков и малых доз гепарина натрия** и др.

  • Рекомендуется коррекция противопаркинсонической терапии с переходом на монотерапию препаратами допа и ее производными, пациентам с психотическими нарушениями с целью уменьшения тяжести и минимизации риска дальнейшего усиления психотических расстройств [353].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: Коррекция схемы приема дофаминергических средств должна проводиться путем постепенной отмены противопаркинсонических препаратов с учетом их психотогенного потенциала. Обычно препараты выводятся из схемы в следующем порядке: антихолинергические средства (третичные амины) – производные адамантана - АДР или моноаминоксидазы (тип B) ингибитор – допаминергические препараты другие (ингибитор КОМТ). После отмены каждого из препаратов следует оценить эффект в отношении как психотических расстройств, так и двигательных функций. В случае клинически значимого ухудшения двигательных функций проводится повышение дозы препарата допа и ее производные. В случаях зрительных галлюцинаций на фоне сохранной критики пациента коррекция схемы приема дофаминергических средств является достаточно эффективным терапевтическим подходом.
 
  • Рекомендуется назначение атипичного антипсихотического средства клозапина в дозе 12,5 - 100 мг/сут пациентам с делирием, галлюцинаторным или галлюцинаторно-бредовым синдромом на фоне снижения критики для уменьшения тяжести/ устранения психотической симптоматики [354].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).

  • Рекомендуется назначение атипичного антипсихотического средства #кветиапина** в дозе от 25 до 150 мг/сут пациентам с делирием, галлюцинаторным или галлюцинаторно-бредовым синдромом на фоне снижения критики для уменьшения тяжести/ устранения психотической симптоматики [355, 749].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: Несмотря на относительно небольшой риск усиления паркинсонизма на фоне приема атипичных антипсихотических средств, они должны применяться в минимальных эффективных дозах, длительного приема этих препаратов следует по возможности избегать. Большей эффективностью с позиции доказательной медицины обладает клозапин, чем кветиапин**. Однако, принимая во внимание даже и невысокий риск развития агранулоцитоза на фоне приема клозапина (в 1% случаев), требующего мониторинга формулы крови, терапия кветиапином** считается более безопасной.

  • Рекомендуется назначение #ривастигмина** с постепенной титрацией дозы от 3 до 12 мг/сут и трансдермальной формы #ривастигмина** - от 4,6 до 9,5 мг/сут пациентам с деменцией и зрительными галлюцинациями для уменьшения тяжести и снижении риска возобновления психотической симптоматики [293, 356, 357, 750, 759, 760].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

  • Рекомендуется назначение #донепезила с постепенной титрацией дозы от 5 мг до 10 мг/сут пациентам с деменцией и зрительными галлюцинациями для уменьшения тяжести и снижении риска возобновления психотической симптоматики [256].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: Уменьшение галлюцинаций у пациентов с БП и деменцией было показано в небольших контролируемых исследованиях #ривастигмина** и #донепезила. Применение ИХЭ может рассматриваться не только как симптоматическая, но и патогенетическая терапия психотических нарушений (также, как и для когнитивных расстройств).
 
3.1.8. Лечение поведенческих нарушений при болезни Паркинсона
Основными составляющими терапии поведенческих и психотических нарушений являются коррекция дофаминергической терапии, КПТ, лечение сопутствующих аффективных расстройств, назначение антипсихотической терапии.

  • Рекомендуется снижение суммарной суточной дозы препарата допа и ее производные и/или АДР с соблюдением графика приема препарата допа и ее производные пациентам с синдромом дофаминовой дисрегуляции (СДД); снижение дозы или отмена АДР или перевод на другой АДР в меньшей эквивалентной дозе для устранения синдрома нарушения импульсного контроля (НИК) [358].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: Доказательная база терапии поведенческих нарушений в настоящее время недостаточна. Основные рекомендации приведены на основании данных немногочисленных исследований, принципов «хорошей клинической практики».

Рекомендуется назначение антидепрессантов из группы СИОЗС или других антидепрессантов (СИОЗСН) при сочетании поведенческих нарушений с депрессией, тревогой с целью коррекции аффективных нарушений. Рекомендуется назначение антипсихотической терапии, особенно в случаях сочетания поведенческих нарушений с психотическими расстройствами для уменьшения тяжести поведенческих и психотических нарушений [358, 359]. Показана эффективность КПТ, её методы и эффективность уточняются [360].
 
3.1.9. Лечение вегетативных нарушений при болезни Паркинсона
Основные направления терапии: коррекция сердечно-сосудистых, желудочно- кишечных и мочеполовых расстройств.

3.1.9.1. Лечение ортостатической гипотензии
Ортостатическая гипотензия (ОГ) - снижение систолического давления больше чем на 20 мм рт. ст. и/или диастолического более 10 мм рт. ст. через 3 минуты после перехода в вертикальное положение из положения лежа [361, 362]. Клинически проявляется симптомами ортостатического головокружения, легкости в голове, пелены или потемнения в глазах, неустойчивости, общей слабости и обморочных состояний. Целью терапии ОГ является улучшение функциональных возможностей пациента и его качества жизни, предотвращение обмороков, падений, травм и других осложнений. ОГ при БП может усугубляться сердечно-сосудистыми и другими соматическими заболеваниями, а также приемом ряда лекарственных средств. Все случаи тяжелой ОГ и других сердечно- сосудистых нарушений при БП требуют наблюдения врача терапевта. Фармакотерапия ОГ обычно требуется, если ОГ имеет клиническую значимость и нарушает повседневную активность [363, 364].

Тактика лечения ОГ включает несколько последовательных этапов [360, 363, 364, 366]:
  1. оценка и пересмотр схем приема лекарственных препаратов, способных снижать артериальное давление, в том числе средств, применяемых для лечения урологических расстройств и БП, с целью отмены или снижения дозы (необходимо обсудить с назначившим их врачом);
  2. обучение пациентов и ухаживающих лиц стратегии избегания факторов, вызывающих снижение давления и нефармакологические методы борьбы с ОГ (приложение В) [367 - 372];
  3. фармакотерапия.

При наличии частых синкоп и падений необходимые экстренные меры по стабилизации состояния [361, 365].

  • Рекомендуется избегать факторов, провоцирующих ОГ у пациентов с БП с целью профилактики ОГ [365].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии: Провоцирующие ОГ факторы и стратегия их избегания подробно изложены в приложении А3.

  • Рекомендуется сон с поднятым на 10 - 15° головным концом кровати у пациентов с БП и ОГ [365, 373, 374, 736].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется ношение компрессионных колготок или тугое бинтование ног эластичным бинтом до уровня паха у пациентов с БП и ОГ [365, 375, 376].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

  • Рекомендуется выполнение легких физических упражнений у пациентов с БП и ОГ [365, 377].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

  • Рекомендуется повышение употребления соли с пищей до 8 г в день у пациентов с БП и ОГ [378, 379, 380].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии: Повышение употребления соли возможно только у пациентов не имеющих гипертензии лежа, риска сердечной недостаточности или выраженных периферических отеков.

  • Рекомендуется прием 2 - 2,5 л воды в день (гиповолемия усугубляет ОГ) пациентов с БП и ОГ [365].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии: Разовый прием 500 мл воды поможет сразу повысить артериальное давление 5 - 10 мм рт. ст. при его резком падении у пациента с БП [381 - 384].
  • Рекомендуется прием флудрокортизона** (синтетический гормон коры надпочечников) у пациентов при недостаточной эффективности нефармакологических методов терапии и выраженной ОГ на фоне БП [385, 386].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).
Комментарии: Флудрокортизон** усиливает почечную реабсорбцию натрия и экскрецию калия, увеличивает объем крови и сердечный выброс. Препарат считается эффективным при ОГ у пациентов с БП [365, 387]. Наиболее полного терапевтического эффекта позволяет достичь комбинация применения препарат с высоко солевой диетой (8 г. в день), адекватным приемом жидкости (2 – 2,5 литра в день) и подъемом головного конца кровати на 20 - 30 см [373]. Однако, следует обратить особенное внимание на многочисленные побочные эффекты препарата: артериальная гипертензия (особенно в положении лежа), нарушения ритма сердца, электролитного баланса (гипокалиемия), отеки (чаще ног, но возможен отек легких) и другие. Для предотвращения гипокалиемии, рекомендуется еда, богатая калием (фрукты, овощи, птица, рыба и мясо) [361]. В случае гипертензии лежа может быть рассмотрен прием блокаторов кальциевых каналов (например, нифедипин**) перед сном [361, 363].

В случае ОГ усиливающейся на фоне приема дофаминергических средств целесообразно назначение домперидона (стимулятора моторики желудочно-кишечного тракта) в КИ показан его положительный эффект при ОГ у пациентов с БП [387, 388].
 
3.1.9.2. Лечение сиалореи при БП
Сиалорея при БП может быть связана с гиперпродукцией слюны, но и с нарушением глотания [389, 390], что повышает риск аспирации, пневмонии, инфекции полости рта и кожи, дневная сиалорея снижает социальную адаптацию [391, 392].

Методы терапии сиалореи при БП на сегодняшний день активно разрабатываются, но пока не имеют достаточной степени доказательности, наиболее эффективным метод уменьшение сиалореи является применение ботулинического токсина тип А** [392].

Из нелекарственных методов для стимуляции глотательных движений и сглатывания слюны можно рекомендовать пациентам с БП и сиалореей использование жвачки или твердых леденцов [393, 394].

Следует учитывать, что ряд препаратов, применяемых при терапии БП могут усиливать слюноотделение: антихолинэстеразные средства, кветиапин**, клозапин [395, 396], и их надо по возможности отменить или уменьшить дозу [396].

Коррекция дофаминергической терапии может улучшить глотание и уменьшить сиалорею [397].

  • Рекомендуется применение # ботулинический токсин типа А** у пациентов с БП для уменьшения сиалореи [398 – 400, 753].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии: Пациентам с выраженной сиалореей при БП возможно введение #ботулинического токсина тип А**. Препарат блокирует пресинаптическое высвобождение ацетилхолина в парасимпатических ганглиях. Эффективность препарата у пациентов с БП при сиалорее показана в систематических обзорах с использованием 12 [398] и затем 21 [399] КИ, а также с помощью метаанализа ряда рандомизированных контролированных КИ [400]. Однако, на сегодня методология и рекомендации по местам введения и дозам препарата еще разрабатываются [498]. В обзорах  сообщается  о  преимуществе  двухсторонних  инъекции  в  околоушные  или субмандибулярные слюнные железы; эффективные дозы варьируют от 100 до 250 единиц, действие препарата сохраняется до 3 месяцев. Желательно использование ультразвука в качестве метода наведения. Побочные эффекты имеют легкий преходящий характер и включают: сухость во рту, изменения в составе слюны и легкие трудности глотания.

Антихолинергические средства могут уменьшить сиалорею, но надо соблюдать осторожность в виду ухудшения когнитивных функций, мочеиспускание, усиливать запоры, вызывать сонливость [401].
 
3.1.9.3. Лечение нарушение моторики желудка при БП
Феномен медленного и неполного освобождения желудка может протекать бессимптомно или вызывать тошноту, рвоту, чувство вздутия, раннего насыщения, постпрандиального переполнения желудка и боль. Нарушение моторики желудка влияет на усвоение пищи, приводит к недоеданию, затрудняет всасывание лекарственных препаратов, в том числе дофаминергических, ухудшая двигательные симптомы паркинсонизма, снижает качество жизни пациентов. Целью лечения нарушения моторики желудка при БП является облегчение симптомов, коррекция недостаточности питания, улучшение опорожнения желудка [402]. Нефармакологические методы терапии нарушения моторики желудка мало изучены. Целесообразно советовать пациентам легкие физические упражнения и коррекцию питания: есть меньше и чаще, использовать мягкие или жидкие продукты [403].

  • Рекомендуется применение домперидона (стимулятора моторики ЖКТ) у пациентов с БП для улучшения функции моторики желудка [404, 405].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии: Домперидон ускоряет опорожнение желудка и снижает дофаминергические желудочно-кишечные симптомы (блокирует периферические эффекты препарата допа и ее производные, стимулирует моторику ЖКТ), назначается 10 мг за 20 - 30 мин до еды 3 раза в день

  • Не рекомендуется применение метоклопрамида** у пациентов с БП в связи с ухудшением симптомов паркинсонизма и функции моторики желудка [365, 406].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии: Метоклопрамид** являются блокаторами допаминовых рецепторов и оказывают периферическое и центральное действие, в связи с которым могут ухудшить двигательные симптомы паркинсонизма и дискинезии, усилить гипотензию, особенно у пациентов с периферической вегетативной недостаточностью [406].
 
3.1.9.4. Лечение запора при БП
Запор (менее трех опорожнений кишечника в неделю и напряжение при дефекации) значительно снижает качество жизни пациентов, приводит к нарушению всасывания в том числе и препаратов допа и ее производных, недоеданию и потере веса. Возникновение запора при БП кроме вегетативных нарушений обусловлено воздействием таких факторов, как прием ряда лекарственных препаратов (особенно холинолитического действия и опиоидов), низкая физическая активность и неадекватное потребление жидкости, коррекция этих факторов обязательно ходит в схему терапии. Лечение запора должно происходить поэтапно, с применением сначала нефармакологических методов, а затем, в случае их неэффективности, фармакотерапии [407]:
  1. изменение стиля жизни и модификация диеты, Применение волоконных пищевых добавок;
  2. по возможности - минимизация приема или отмены препаратов усугубляющих запор;
  3. применение осмотических слабительных средств;
  4. применение раздражающих слабительных средств.

Алгоритм лечения запора при БП представлен в Приложении Б [407, 408].

  • Рекомендуется модификация диеты с увеличением потребления жидкости и продуктов, содержащих пищевые волокна у пациентов с БП при запорах [365].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии: Целесообразно увеличение потребления жидкости до 2 л/сут и включение в пищевой рацион продукты с высоким содержанием пищевых волокон (овощи, фрукты. Эффективен прием пищевых волоконных добавок, например с отрубями, (если нет проблем с глотанием) между приемами пищи, запивая 2 стаканами воды [365]. Прием волоконных добавок обязательно сопровождается большим количеством воды, в противном случае запор может ухудшиться. Полезным может быть назначение молочных продуктов с пробиотиками, содержащими бифидобактерии, и пребиотиков, содержащих фруктоолигосахариды [409]. Также нужно советовать пациентам соблюдать режим, то есть принимать пищу в одно и тоже время.

  • Рекомендуется увеличение физической активности у пациентов с БП при запорах [365].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии: Полезны физических упражнений и массаж живота. В тяжелых случаях могут потребоваться клизмы, мануальные приемы очищения [365].

  • Рекомендуется применение макрогола** (осмотического слабительного средства) у пациентов с БП при запорах [410].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).
Комментарии: Макрогол** увеличивает осмотическое давление и объем содержащейся в кишечнике жидкости, усиливая перистальтику. Эффективность препарата продемонстрирована в рандомизированном плацебоконтролируемом КИ у пациентов с БП: отмечалось повышение частоты стула, уменьшение напряжения при дефекации и нормализация консистенции стула, а так же отказ от ректальных слабительных. Из нежелательных явлений отмечались легкое вздутие и тошнота, иногда диарея [410].

  • Рекомендуется применение лубипростона (активатора хлорных каналов местного действия) у пациентов с БП при запорах [411].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).
Комментарии: Лубипростон усиливает секрецию жидкости в просвет кишечника, облегчает пассаж содержимого кишечника или каловых масс, приводя к увеличению частоты дефекаций, исчезновению вздутия, абдоминального дискомфорта, нормализует консистенцию каловых масс, уменьшает период натуживания. Препарат не влияет на электролитный баланс, не вызывает обезвоживания при длительном применении. В рандомизированном плацебоконтролируемом КИ у пациентов с запорами и БП лубипростон показал значимую эффективность в дозе 24 мкг 2 раза в день, нежелательные явления были легкими, чаще всего встречалась эпизодическая диарея [411].

  • Рекомендуется применение лактулозы** (осмотического слабительного средства) при запорах у пациентов с БП [365].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии: Лактулоза** оказывает гиперосмотическое слабительное действие, размягчает стул, стимулирует перистальтику кишечника (действует только в толстой кишке), как пребиотическое средство нормализует микрофлору.

Раздражающие контактные слабительные средства, такие как бисакодил** (в таблетках или ректальных суппозиториях), сеннозиды А и Б**, натрия пикосульфат, могут назначаться на короткое время при тяжелых запорах у пациентов с БП при условии неэффективности осмотических слабительных средств [412, 365]. Ежедневный длительный прием высоких доз данных препаратов не желателен, поскольку может приводить к потере жидкости, нарушению баланса электролитов, гипокалиемии.

Прукалоприд является селективным, высокоаффинным агонистом 5HT4- серотониновых рецепторов, что, скорее всего, объясняет его действие на моторику кишечника, считается что он может быть эффективен у пациентов с запорами при БП [412].

  • Не рекомендуется применение антихолинергических средств у пациентов с БП при запорах [412].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии: Препараты, обладающие холинолитическим действием (антихолинергические средства, трициклические антидепрессанты, опиоиды) могут усилить запор, некоторые из этих препаратов часто применяются при БП и в случае появления запора должны быть по возможности отменены [412].
 
3.1.9.5. Лечение синдрома гиперактивного мочевого пузыря при БП
Гиперактивность мочевого пузыря сопровождается учащенным мочеиспусканием, императивных позывов иногда с неудержанием мочи, никтурии, которые могут выражено снижать качество жизни пациентов, и требовать коррекции. Синдром гиперактивного мочевого пузыря при БП развивается в следствии нарушений вегетативной регуляции. Однако, перед началом терапии необходимо исключить другие возможные причины возникновения ирритативных симптомов: слабость мышц тазового дна, последствия оперативных вмешательств, прием ряда лекарственных средств, мочеполовые инфекции. Все пациенты с урологической патологией нуждаются в консультации врача уролога и коллегиальном выборе тактики лечения. Не лекарственные методы воздействия при гиперактивности мочевого пузыря у пациентов с БП направлены на модификацию поведения и образа жизни, и на сегодня не имеют убедительной доказательной базы. Фармакологическая терапия включает коррекцию приема дофаминергических средств (в сторону усиления), назначение антихолинергических средств и средств для лечения учащенного мочеиспускания и недержание мочи [413, 365].

При наличии ирритативной симптоматики у пациентов с БП целесообразны тренировки мышц тазового дна, мочеиспускание по часам, исключение из рациона кофеина и алкоголя [414]. Ограничение потребления жидкости перед сном не менее чем за 4 часа [414], сон с приподнятым головным концом кровати на 15 - 20° и использование ночного прикроватного судна могут помочь пациентам с никтурией [365,414].

У пациентов с БП (особенно не получавших ранее дофаминергическую терапию), адекватный подбор дофаминергических средств (леводопа+бенсеразид**, леводопа+карбидопа**) может уменьшить нарушения мочеиспускания [415 - 417], а оптимизация дофаминергической терапии в ночное время может помочь пациентам страдающим никтурией [365, 418 - 422].

  • Рекомендуется #десмопрессин спрей назальный дозированный (10 мкг) для терапии никтурии пациентов с БП [421 - 425].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии: #Десмопрессин спрей назальный дозированный (синтетический аналог антидиуретического гормона) показал свою эффективность при никтурии у пациентов с БП в ряде КИ [365, 421 - 425]. Необходима осторожность при его назначении в связи с возможным развитием гипонатриемии, особенно у пациентов старше 65 лет [414].

  • Рекомендуется применение солифенацина** (средство для лечения учащенного мочеиспускания и недержание мочи) у пациентов с БП для терапии гиперактивного мочевого пузыря [426].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).
Комментарии: Солифенацин** является специфическим конкурентным ингибитором м-холинорецепторов, преимущественно м3-подтипа, тем не менее, следует с осторожностью использовать препарат у пожилых пациентов из-за возможности ухудшения когнитивных функций [427]. Другие антихолинергические препараты, такие как троспия хлорид и дарифенацин (имеют низкую способность проникновения в центральную нервную систему, что снижает риск центральных побочных эффектов), а так же толтеродин и оксибутинин, могут быть использованы для терапии гиперактивного мочевого пузыря у пациентов с БП, однако имеют более низкий уровень доказательности [365].  Частыми побочными эффектами такой терапии у пациентов с БП являются, сухость во рту, диспепсия и запоры, кроме того, необходима настороженность в плане снижение когнитивных функций и появления обструктивной урологической симптоматики [414].
 
  • Рекомендуется применение толтеродина (средство для лечения учащенного мочеиспускания и недержание мочи) у пациентов с БП при гиперактивном мочевом пузыре [365].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии: Толтеродин, могут быть использованы для терапии гиперактивного мочевого пузыря у пациентов с БП

  • Рекомендуется применение мирабегрона (средство для лечения учащенного мочеиспускания и недержание мочи) у пациентов с БП при гиперактивном мочевом пузыре [428, 429].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии: Мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счет стимуляции β3-адренорецепторов его стенок. В метаанализе КИ мирабегрон показал лучшую переносимость в отношении сухости во рту, по сравнению с солифенацином**, эффективность препаратов была одинакова [428]. Тем не менее, возможны нежелательные явления: гипертензия, нарушения сердечного ритма, боль в животе или в тазовой области [429].

  • Рекомендуется введение в детрузор #ботулинического токсина тип A** при гиперактивном мочевом пузыре у пациентов с БП для улучшения уродинамики [430 - 432, 753].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии: Введение в детрузор #ботулинического токсина тип A** может на несколько месяцев улучшить уродинамику при гиперактивном мочевом пузыре у пациентов с БП. Эффективная доза - 100 единиц (максимум 300 единиц) [430 – 432, 753].

Существуют КИ показывающие, что глубокая мозговая стимуляция (DBS субталамического ядра) может оказать положительное действие при гиперактивности детрузора у пациентов с БП [433, 434]. Чрескожная стимуляция большеберцового нерва может помочь пациентам с БП при гиперактивном мочевом пузыре, если противопоказано медикаментозное лечение [435].

3.1.9.6. Лечение нарушение опорожнение мочевого пузыря при БП
Гипоактивность мочевого пузыря проявляется обструктивной симптоматикой в виде увеличения времени мочеиспускания, напряжении при мочеиспускании, прерывающейся, слабой струи, чувства неполного опорожнения и задержек мочи. Гипоактивность мочевого пузыря встречается при БП гораздо реже гиперактивности. Для уточнения характера нарушений, рекомендуется проведение ультразвукового исследования мочевого пузыря с определением остаточного объема мочи (объем более 100 мл свидетельствует о гипорефлексии детрузора) и уродинамическое исследование с электромиографией. Обычно симптоматика бывает обусловлена наличием обструктивной уропатии (обычно обусловленной аденомой предстательной железы у мужчин, стенозом шейки мочевого пузыря у женщин), в противном случае необходимо проводить дифференциальный диагноз с мультисистемной атрофией, а также исключить влияние препаратов холинолитического действия [418]. Пациенты с обструктивной симптоматикой до начала какого-либо лечения нуждаются в отмене антихолинергических средств (третичных аминов). Терапия для пациентов с БП не разработана, лечение осуществляется врачом урологом согласно общепринятым рекомендациям терапии гипоактивного мочевого пузыря [365].
 
3.1.9.7. Лечение половой дисфункции при БП
У пациентов с БП могут наблюдаться нарушения эрекции и/или эякуляции у мужчин, снижение либидо, нарушения оргазма и сухость влагалища у женщин [436]. Эти симптомы при БП обычно имеют мультифакториальную природу, включающую кроме вегетативных нарушений, сопутствующие соматические заболевания, депрессивные и двигательные расстройства, которые нуждаются в коррекции [437]. Терапия сексуальных расстройств при БП на сегодня имеет небольшую доказательную базу.

Целесообразно советовать пациентам коррекцию образа жизни (отказ от курения, адекватное питание, физическая активность, нормализация сна), и консультацию психотерапевта. Необходима коррекцию депрессии и тревоги, оптимизация приема дофаминергических средств, отмена препаратов, провоцирующих эректильную дисфункцию или аноргазмию (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, β- адреноблокаторы). В случае неэффективности нелекарственных мер, при необходимости назначение фармакотерапии. Иногда добавление агонистов дофаминовых рецепторов может улучшить половую функцию у пациентов с БП [365].

  • Рекомендуется применение силденафила (ингибитор фосфодиэстеразы-5) для лечения эректильной дисфункции у пациентов с БП [437 - 439].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).
Комментарии: Силденафил показал эффективность при нарушении половой функции у пациентов с БП в ряде КИ [437 - 439], тем не менее следует предупреждать пациентов, что прием препарата не приводит к немедленной эрекции, не вызывает ее без сексуальной стимуляции и может иногда не срабатывать [439]. Следует соблюдать осторожность при применении силденафила ввиду риска усиления ортостатической гипотензии и появления других легких (головная боль, размытость зрения) и тяжелых (гипотензия, приапизм, остановка сердца) нежелательных явлений [365]. Перед назначением силденафила рекомендуется провести ортостатическую пробу и уведомить пациента о необходимости медицинской консультации в случае появления симптомов ортостаза после приема препарата [436]. В качестве альтернативы, возможно использование другого ингибитора фосфодиэстеразы-5 – тадалафила, с теми же предосторожностями [436].
 
3.1.10. Лечение вторичного паркинсонизма

3.1.10.1 Лечение лекарственного паркинсонизма


  • Рекомендуется незамедлительная отмена подозреваемого препарата в развитии лекарственного паркинсонизма у пациентов для коррекции экстрапирамидных осложнений; если отменить антипсихотическое средство невозможно, то следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата, вызвавшего паркинсонизм, либо о замене его другим средством, в меньшей степени вызывающим экстрапирамидные осложнения, например, атипичным антипсихотическим средством [440, 441].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).
Комментарии: После отмены препарата симптомы паркинсонизма, как правило, регрессируют в течение нескольких недель (в большинстве случаев до 4 мес). Но у небольшой части больных (чаще у пожилых) восстановление происходит более медленно, и симптомы могут сохраняться в течение года и даже более длительное время. Более медленный регресс симптомов отмечается и при применении препаратов длительного действия [442, 443].

  • Рекомендуется фармакологическое лечение лекарственного паркинсонизма у пациентов в случае, если симптомы паркинсонизма ограничивают повседневную активность или отмена подозреваемого препарата не приводит к редукции симптомов паркинсонизма в течение 1 мес для коррекции экстрапирамидных осложнений [443, 444].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).
Комментарии: Препаратами выбора являются антихолинергические средства (тригексифенидил** и бипериден**) или амантадин**. Не выявлено клинически значимого различия между существующими антихолинергическими средствами по эффективности и безопасности. С осторожностью следует применять антихолинергические средства у пациентов преклонного возраста ввиду возможного возникновения побочных эффектов (запоров, задержки мочи, нарушения памяти и делирия). Не следует использовать холинолитики для лечения больных с сопутствующей поздней дискинезией из-за риска ее ухудшения.

Сопоставимая эффективность амантадина** и антихолинергических средств показана в нескольких контролируемых исследованиях. Более высокая безопасность производных амантадина в этой возрастной категории определяет ее предпочтительность в этой возрастной категории.

Амантадин** можно применять как внутрь, так и в/в капельно. Капельное введение показано в наиболее тяжелых случаях, особенно при нарушении глотания.

При недостаточной эффективности монотерапии прибегают к комбинации амантадина** и антихолинергического средства. По достижению эффекта дозу амантадина** и антихолинергического средства постепенно в течение 2 - 3 месяцев снижают до полной отмены препаратов. Если больной продолжает принимать антипсихотическое средство, то в отсутствие симптомов паркинсонизма спустя 4 месяца можно сделать попытку постепенно отменить антихолинергическое средство. Если на фоне отмены антихолинергического средства симптомы паркинсонизма вновь появляются, то следует продолжить прием антихолинергического средства в течение длительного времени.

АДР и препараты допа и ее производные не рекомендуются при нейролептическом паркинсонизме в связи с возможностью ухудшения симптомов психического заболевания, по поводу которого был назначено антипсихотическое средство. В то же время они могут быть назначены на непродолжительное время, если больной не страдает психиатрическим заболеванием, и принимал антипсихотическое средство как противорвотный препарат, а его отмена не привела к быстрому регрессу симптомов.

Поскольку, в отличие антипсихотических средств, метоклопрамид** в большинстве случаев назначают людям, не имеющим психические расстройства, то для облегчения симптомов вплоть до восстановления функций и