Болезнь Гоше у взрослых

Версия: Клинические рекомендации РФ 2024 (Россия)

Другие сфинголипидозы (E75.2)
Гематология, Орфанные заболевания

Общая информация

Краткое описание

Клинические рекомендации
Болезнь Гоше
 
Год утверждения (частота пересмотра): 2024
 
Пересмотр не позднее: 2026

ID: 834_1
 
Возрастная категория: Взрослые
 
Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Болезнь Гоше – наиболее частая форма из редких наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
Рубрика E75.2 – Другие сфинголипидозы.

Классификация


Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
В соответствии с наличием или отсутствием поражения ЦНС и его особенностями выделяют три типа болезни Гоше:
  • тип I – без неврологических проявлений, наиболее частый вариант заболевания, наблюдается у 94% пациентов с БГ [10];
  • тип II (острый нейронопатический) – встречается у детей раннего возраста, отличается прогрессирующим течением и тяжелым поражением ЦНС, ведущим к летальному исходу (больные редко доживают до возраста 2 лет);
  • тип III (хронический нейронопатический) – объединяет более разнородную группу пациентов, у которых неврологические осложнения могут проявляться как в раннем, так и в подростковом возрасте.

Тип I является наиболее частым клиническим вариантом БГ и встречается как у детей, так и у взрослых. Средний возраст больных в момент манифестации заболевания составляет от 30 до 40 лет. Спектр клинических проявлений очень широкий: на одном конце – «бессимптомные» пациенты (10-25%), на другом – больные с тяжелым течением: массивной гепато- и спленомегалией, глубокой анемией и тромбоцитопенией, выраженным истощением и тяжелыми, угрожающими жизни осложнениями (геморрагии, инфаркты селезенки, деструкция костей). В промежутке между этими полярными клиническими группами находятся больные с умеренной гепатоспленомегалией и почти нормальным составом крови, с поражением костей или без него. У детей наблюдается отставание в физическом и половом развитии; характерна своеобразная гиперпигментация кожных покровов в области коленных и локтевых суставов [7].

При болезни Гоше II типа основные симптомы появляются в первые 6 месяцев жизни. На ранних стадиях заболевания отмечаются мышечная гипотония, задержка и регресс психомоторного развития. По мере прогрессирования болезни появляются спастичность с характерной ретракцией шеи и сгибанием конечностей, глазодвигательные нарушения с развитием сходящегося косоглазия, ларингоспазм и дисфагия. Характерны бульбарные нарушения с частыми аспирациями, приводящие к смерти больного от апноэ, аспирационной пневмонии или дисфункции дыхательного центра головного мозга. На поздних стадиях развиваются тонико-клонические судорожные приступы, резистентные к терапии противоэпилептическими препаратами [11–13]. Заболевание приводит к летальному исходу на первом-втором году жизни ребенка.
 
При болезни Гоше III типа неврологические симптомы возникают позднее, как правило, в возрасте 6-15 лет. Характерным симптомом служит парез мышц, иннервируемых глазодвигательным нервом. Могут наблюдаться миоклонические и генерализованные тонико-клонические судороги, появляются и прогрессируют экстрапирамидная ригидность, снижение интеллекта, тризм, лицевые гримасы, дисфагия, ларингоспазм. Степень интеллектуальных нарушений варьирует от незначительных изменений личности до тяжелой деменции. Могут наблюдаться мозжечковые нарушения, расстройства речи и письма, поведенческие изменения, эпизоды психоза. В большинстве случаев течение заболевания – медленно прогрессирующее. Летальный исход наступает вследствие тяжелого поражения легких и печени. Продолжительность жизни пациентов с БГ III типа может достигать 12-17 лет, в единичных случаях – 30-40 лет.

Этиология и патогенез


Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
В основе заболевания лежит наследственный дефицит активности β-D-глюкоцереброзидазы (β-глюкозидазы) – лизосомного фермента, участвующего в деградации продуктов клеточного метаболизма [1–5]. Болезнь Гоше наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. В основе заболевания лежат мутации гена β-D-глюкоцереброзидазы, в хромосомной области 1q22 [3,4]. Присутствие биаллельных патогенных вариантов гена GBA сопровождается снижением каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше) – перегруженных липидами макрофагов. Следствием данного метаболического дефекта являются:
  1. Хроническая активация макрофагальной системы;
  2. Аутокринная стимуляция моноцитопоэза и увеличение абсолютного количества макрофагов в местах «физиологического дома»: селезенка, печень, костный мозг, следствием чего являются спленомегалия, гепатомегалия, инфильтрация костного мозга;

Нарушение регуляторных функций макрофагов, что, предположительно, лежит

Эпидемиология


Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Болезнь Гоше встречается с частотой от 1:40 000 до 1:100 000 у представителей всех этнических групп; в популяции евреев-ашкенази частота заболевания достигает 1:45 [7]. Распространенность болезни Гоше среди взрослого населения России в 2019 году составила 1:360 000 [8], распространенность заболевания среди детского населения в 2015 году составила 0,32:100 000 детского населения [9].

Клиническая картина

Cимптомы, течение


Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Основные клинические проявления БГ включают спленомегалию, гепатомегалию, цитопению и поражение костей.
 
Спленомегалия – селезенка может быть увеличена в 5-80 раз по сравнению с нормой. По мере прогрессирования спленомегалии в селезенке могут развиваться инфаркты, которые, как правило, не имеют клинических проявлений [14–16].
 
Гепатомегалия – размеры печени обычно увеличиваются в 2-4 раза. При УЗИ могут выявляться очаговые поражения печени, которые, предположительно, являются следствием ишемии и фиброза. Функция печени, как правило, не страдает, однако у 30-50% больных отмечается небольшое повышение активности сывороточных аминотрансфераз, обычно не более чем в 2 раза, изредка – в 7-8 раз [4,14,15].
 
Цитопенический синдром – наиболее ранним и характерным проявлением служит тромбоцитопения со спонтанным геморрагическим синдромом в виде подкожных гематом, кровоточивости слизистых оболочек или длительными кровотечениями после малых оперативных вмешательств. В дальнейшем развиваются анемия и лейкопения с относительным лимфоцитозом и абсолютной нейтропенией, однако очевидного повышения частоты инфекционных заболеваний у пациентов не наблюдается [4,14,15,17].
 
Поражение костей варьирует от бессимптомной остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей (колбы Эрленмейера) до тяжелейшего остеопороза и ишемических (аваскулярных) некрозов с развитием вторичных остеоартрозов. Поражение костно-суставной системы может проявляться острыми или хроническими болями, патологическими переломами и развитием необратимых ортопедических дефектов, требующих оперативного лечения (эндопротезирования суставов). Для детей и молодых взрослых характерно развитие, так называемых, костных кризов – эпизодов сильнейших оссалгий, сопровождающихся лихорадкой и местными островоспалительными симптомами (отек, покраснение), симулирующими картину остеомиелита. Фактором риска развития костных кризов и тяжелого поражения костно-суставной системы является спленэктомия, предрасполагающая к развитию гиперкоагуляционного синдрома и ишемическому поражению костей (остеонекрозы), лежащему в основе костных кризов [4,18,19]. Поражение костно-суставной системы, как правило, является основной клинической проблемой при БГ I типа, определяет тяжесть течения заболевания и качество жизни пациентов [15,20]. У пациентов БГ III типа костная патология проявляется в виде деформаций грудной клетки и выраженного кифосколиоза с наличием или отсутствием костных болей и костных кризов [21–23].
 
Симптомы поражения ЦНС наблюдаются только при нейронопатических типах БГ у детей (типы II и III) и могут включать глазодвигательную апраксию или сходящееся косоглазие, атаксию, нарушения чувствительности и прогрессирующую потерю интеллекта, миоклонические и генерализованные тонико-клонические судороги, экстрапирамидную ригидность, снижение интеллекта, тризм, лицевые гримасы, дисфагию, ларингоспазм. Степень интеллектуальных нарушений варьирует от незначительных изменений личности до тяжелой деменции, поведенческие изменения, эпизоды психоза [4,15].
 
Поражение легких встречается у 1-2% пациентов, при БГ I типа при длительном отсутствии специфического лечения, преимущественно, у перенесших спленэктомию, при БГ II и III типов вне зависимости от размеров селезенки в дебюте заболевания, и проявляется как интерстициальное поражение легких или поражение легочных сосудов с развитием симптомов легочной гипертензии [4,15].

Диагностика


Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
Предварительный диагноз болезни Гоше устанавливается на основании характерной клинической картины (спленомегалия и/или гепатомегалия, 1-3 ростковая цитопения, признаки вовлечения костно-суставной системы, см. раздел 1.6) и обнаружения многочисленных клеток Гоше в цитологических и/или гистологических препаратах костного мозга. Окончательный диагноз БГ верифицируется результатами энзимодиагностики – исследования бета-глюкоцереброзидазы клеток крови и результатами молекулярно-генетического исследования (Комплекс исследований для диагностики болезни Гоше), выявляющего биаллельную мутацию гена глюкоцереброзидазы (GBA) [4,15].

1. Жалобы и анамнез
  • Рекомендуется при сборе анамнеза и жалоб у всех пациентов с подозрением на болезнь Гоше обратить внимание на наличие и выраженность наиболее распространенных проявлений заболевания с целью диагностики, дифференциальной диагностики и определения степени тяжести заболевания [7,24–29]:
- семейный анамнез (наличие установленного диагноза болезни Гоше или характерных симптомов заболевания у родственников), национальность (распространенность болезни Гоше выше в популяции евреев ашкенази);
- симптомы астении: слабость, утомляемость, низкая переносимость физической нагрузки;
- симптомы, ассоциированные с наличием тромбоцитопении и/или коагулопатии: спонтанный кожно-слизистый геморрагический синдром, кровотечения после хирургических или стоматологических вмешательств;
- симптомы, ассоциированные с наличием гепатоспленомегалии: жалобы на увеличение живота в объеме, тяжесть в животе;
- симптомы, ассоциированные с поражением костно-суставной системы: сведения о костных кризах в анамнезе, наличии патологических переломов, болевого синдрома в костях и суставах, нарушения походки;
- симптомы, ассоциированные с наличием легочной гипертензии (у больных, перенесших спленэктомию): одышка, утомляемость при физической нагрузке, дискомфорт в грудной клетке, синкопальные состояния;
- данные о спленэктомии в анамнезе;
- симптомы, ассоциированные с поражением нервной системы (у взрослых пациентов при болезни Гоше III типа): глазодвигательная апраксия, сходящееся косоглазие, миоклонические и генерализованные тонико-клонические судороги, экстрапирамидная ригидность.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

2. Физикальное обследование
  • Рекомендуется при физикальном исследовании у всех пациентов с подозрением на болезнь Гоше оценить следующие факторы с целью диагностики, дифференциальной диагностики и определения степени тяжести заболевания [7,24–29]:
- состояние питания: индекс массы тела (для пациентов с БГ характерен дефицит массы тела);
- наличие бледности кожных покровов, спонтанного кожно-слизистого геморрагического синдрома;
- наличие и степень увеличения размеров селезенки и печени, наличие рубца после спленэктомии;
- поражение костно-суставной системы: нарушение формы костей, длины конечностей, подвижности суставов, наличие местных симптомов воспаления (при подозрении на костный криз);
- клинические и аускультативные признаки легочной гипертензии: акроцианоз, изменение пальцев рук по типу «барабанных палочек» и ногтевых пластин по типу «часовых стекол», набухание яремной вены, акцент и расщепление II тона сердца над легочной артерией, шум трикуспидальной недостаточности.
- признаки вовлечения нервной системы: глазодвигательная апраксия, сходящееся косоглазие, экстрапирамидная ригидность (при подозрении на болезнь Гоше III типа).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

3. Лабораторные диагностические исследования
  • Рекомендуется всем пациентам с подозрением на БГ для верификации диагноза проведение:
- энзимодиагностики – исследование бета-глюкоцереброзидазы клеток крови [4,19];
- молекулярно-генетической диагностики болезни Гоше – поиск мутаций в гене GBA (Комплекс исследований для диагностики болезни Гоше) [4,15].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: исследование бета-глюкоцереброзидазы клеток крови – диагноз БГ подтверждается при снижении активности фермента ниже референсных значений. Степень снижения активности фермента не коррелирует с тяжестью клинических проявлений и течением заболевания.

Молекулярно-генетическая диагностика болезни Гоше (комплекс исследований для диагностики болезни Гоше) позволяет верифицировать диагноз БГ в случае выявления биаллельных патогенных вариантов гена GBA.
 
Цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) и/или цитологическое исследование отпечатков трепанобиоптата костного мозга позволяет выявить патогномоничные для болезни Гоше многочисленные макрофаги, перегруженные липидами – клетки Гоше. Однако наличие или отсутствие клеток Гоше в препаратах костного мозга не является критерием подтверждения или исключения диагноза болезни Гоше. Изредка единичные клетки с аналогичной морфологией (псевдо-Гоше клетки) встречаются при других заболеваниях, сопровождающихся повышенной деструкцией клеток, например, при хроническом миелолейкозе и лимфопролиферативных заболеваниях и отражают перегрузку макрофагальной системы продуктами деградации клеток лейкемического клона. Вместе с тем, отсутствие клеток Гоше в препаратах костного мозга может отражать технические особенности приготовления мазка: клетки Гоше легко разрушаются и/или присутствуют на периферии мазка – в зонах, обычно не подвергающихся просмотру.
 
У взрослых пациентов с подозрением на БГ цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) и/или цитологическое исследование отпечатков трепанобиоптата костного мозга проводятся, как правило, до энзимодиагностики (исследования бета-глюкоцереброзидазы клеток крови) поскольку имеет целью исключить диагноз гемобластоза или неопухолевых заболеваний системы крови, характеризующихся сходной клинической симптоматикой (гепатоспленомегалия и цитопения) и встречающихся в общей популяции населения гораздо чаще, чем БГ. У детей, напротив, болезненное исследование костного мозга целесообразно проводить только после получения результатов энзимодиагностики, выявивших нормальную активность глюкоцереброзидазы и, таким образом, исключивших диагноз БГ, частота которой в детской популяции выше, чем частота гемобластозов [30].
 
  • Рекомендуется: проведение всем пациентам с впервые установленным диагнозом БГ для определения степени тяжести БГ и выявления сопутствующей патологии, влияющей на характер клинических проявлений и тяжесть течения БГ, следующих рутинных исследований:
- общий (клинический) анализ крови, развернутый [15,16,31];
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
- общий (клинический) анализ мочи [32–35];
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
- анализ крови биохимический общетерапевтический:
  • исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня билирубина связанного (конъюгированного) в крови, исследование уровня билирубина свободного (неконъюгированного), определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови c целью исключения синдрома холестаза на фоне специфической инфильтрации печени при болезни Гоше [36]
  • определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови для исключения цитолитического синдрома на фоне специфической инфильтрации печени при болезни Гоше [36,37];
  • исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, определение альбумин/глобулинового соотношения в крови с целью исключения нарушения белково-синтетической функции печени на фоне специфической инфильтрации при болезни Гоше [36];
  • исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня триглицеридов в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови с целью исключения нарушения липидного обмена, как отражения активности болезни Гоше [38–41];
  • исследование уровня глюкозы в крови c целью исключения инсулинорезистентности и сахарного диабета [41]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
- исследование уровня железа сыворотки крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки, исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование насыщения трансферрина железом с целью выявления характерных для болезни Гоше изменений метаболизма железа, ассоциированных с активностью заболевания [42,43];
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
- определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови, исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови c целью исключения влияние дефицитного состояния на степень цитопении у пациентов с болезнью Гоше [44,45];
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
- коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза): активированное частичное тромбопластиновое время, определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, исследование уровня фибриногена в крови, исследование агрегации тромбоцитов) для исключения сопутствующей коагулопатиии и тромбоцитопатии [46–49];
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
- определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови с целью дифференциальной диагностики – для исключения цитопении и/или спленомегалии обусловленной ВИЧ инфекцией [50];
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
- определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови с целью дифференциальной диагностики – для исключения цитопении и/или спленомегалии обусловленной ВИЧ инфекцией [51,52];
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
- определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови c целью дифференциальной диагностики – для исключения цитопении, обусловленной вирусным гепатитом [53,54];
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
- определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в нетрепонемных тестах (RPR, РМП) (качественное и полуколичественное исследование) в сыворотке крови с целью дифференциальной диагностики – для исключения цитопении, спленомегалии и поражения костей склелета, обусловленных сифилисом [55];
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
- Исследование уровня иммуноглобулинов в крови. Исследование уровня иммуноглобулина А в крови. Исследование уровня иммуноглобулина М в крови. Исследование уровня иммуноглобулина G в крови. Исследование уровня парапротеинов в крови [56].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

4. Инструментальные диагностические исследования
  • Рекомендуется: всем пациентам с БГ для определения степени тяжести заболевания и выявления сопутствующей патологии, влияющей на характер клинических проявлений и тяжесть течения БГ, проведение следующих инструментальных исследований:
- ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) с определением исходных размеров и структуры печени и селезенки, ультразвуковое исследование почек [57,58];
- рентгенография или компьютерная томография бедренных костей с захватом коленных и тазобедренных суставов (согласно номенклатуре медицинских услуг: рентгенография бедренной кости (с двух сторон), рентгенография коленного сустава (с двух сторон), рентгенография тазобедренного сустава (с двух сторон) – с целью сокращения лучевой нагрузки необходимо выполнять в рамках одного исследования, компьютерная томография костей (бедренные кости с двух сторон), компьютерная томография сустава (бедренные и коленные суставы с двух сторон) – с целью сокращения лучевой нагрузки необходимо выполнять в рамках одного исследования [59–61];
- магнитно-резонансная томография бедренных костей с захватом коленных и тазобедренных суставов (согласно номенклатуре медицинских услуг: магнитно-резонансная томография костной ткани (одна область) – бедренные кости, магнитно-резонансная томография суставов (один сустав) – коленные и тазобедренные суставы) [58,60–62];
- магнитно-резонансная томография органов брюшной полости или компьютерная томография органов брюшной полости с определением объемов органов [58,62]
- регистрация электрокардиограммы [63,64] .
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

5. Иные диагностические исследования
  • Рекомендуется пациентам по показаниям проведение дополнительных исследований для определения сопутствующей патологии, которые включают:
- Эхокардиография – у пациентов, перенесших спленэктомию, и при подозрении на БГ III типа [65].
- Эзофагогастродуоденоскопия – при наличии диспепсии, болей в животе или признаков портальной гипертензии [66,67].
- Рентгенография пораженной части костного скелета и/или компьютерная томография костей (пораженная область скелета) при наличии болей или опорно-двигательных нарушений в этих отделах [68].
- Рентгенденситометрия поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости – обязательные исследования при наличии патологических переломов костей в анамнезе [69].
- Компьютерная томография органов грудной полости – для исключения очагово-инфильтративных изменений бронхолегочной системы [70].

Для эхокардиографии, рентгенографии, компьютерной томографии
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Для эзофагогастродуоденоскопии
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4
Комментарии: в качестве дополнительного маркера активности БГ используется гликозилсфингозин (lyso-Gb1) – биомаркер, представляющий собой деацилированную форму глюкозилцерамида. Концентрация lyso-Gb1 в плазме пациентов с болезнью Гоше коррелирует с клиническими показателями тяжести заболевания, объемом селезенки и печени, фактом спленэктомии (выше у спленэктомированных больных), наличием неврологических проявлений (значительно выше у пациентов с нейронопатическими формами). Концентрация lyso-Gb1, как правило, снижается в ответ на проведение патогенетической терапии и, обычно, достигает плато через 3-4 года лечения. В отличии от хитотриозидазы и хемокина CLL18, гликозилсфингозин характеризуется 100% чувствительностью и специфичностью в отношении болезни Гоше, повышение его концентрации выше отрезной точки не описано при других заболеваниях, в том числе из группы лизосомных болезней накопления. Значение концентрации гликозилсфингозина может использоваться в качестве дополнительного показателя в индивидуальной программе комплексной оценки активности болезни Гоше, особенно у спленэктомированных пациентов [71–74].
 
Консультации специалистов
  • Рекомендуется: всем пациентам с впервые установленным диагнозом БГ проведение консультаций специалистов для диагностики возможной сопутствующей патологии, влияющей на характер клинических проявлений и тяжесть течения БГ: врача-гематолога и врача-гастроэнтеролога (при цитопеническом, геморрагическом и гепатолиенальном синдромах); врача-травматолога-ортопеда и врача-ревматолога (при наличии симптомов поражения костно-суставной системы – оссалгии, артралгии, костные кризы, рентгенологические изменения костей); врача-невролога и врача-офтальмолога (для уточнения типа болезни Гоше, при наличии неврологической симптоматики и специфических мутаций/генотипов, а также в связи с повышенной частотой развития болезни Паркинсона у пациентов с БГ); врача-генетика (при подозрении на другую наследственную патологию и для медико-генетического консультирования семьи); врача-оториноларинголога (при частых носовых кровотечениях); врача-эндокринолога (при задержке физического и полового развития) [50,63,64,75–84].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Лечение


Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
Болезнь Гоше – первая наследственная ферментопатия, для которой была разработана высокоэффективная ЗФТ [4,20,48]. К настоящему времени мировой опыт лечения болезни Гоше ферментными препаратами составляет около 30 лет, ЗФТ является «золотым стандартом» лечения данного заболевания. Многолетний зарубежный и отечественный опыт применения ЗФТ при БГ позволяет говорить о ее исключительной эффективности и высокой безопасности. В 2013 г. был опубликован анализ эффективности ЗФТ, который включил более 750 пациентов, получавших терапию имиглюцеразой** в течение 10 лет. Было показано, что подавляющее большинство пациентов достигают целей лечения БГ: у 90% больных нормализуется концентрация гемоглобина; более 90% пациентов, имеющих исходную глубокую тромбоцитопению, демонстрируют значительное повышение количества тромбоцитов (количество тромбоцитов <60×109/л через 10 лет терапии зарегистрировано только у 1% больных); у 97% пациентов регистрируется уменьшение размеров селезенки (в среднем в 4 раза) [85].
 
В Российской Федерации ЗФТ предоставляется пациентам с болезнью Гоше в рамках государственной программы «7-14 высокозатратных нозологий» с 2007 г.
 
При оценке эффективности патогенетической терапии ориентируются на цели лечения болезни БГ, которые включают [86]:
  • стабильное повышение концентрации гемоглобина (>120 г/л у мужчин, >110 г/л у женщин);
  • повышение количества тромбоцитов (до нормальных значений у спленэктомированных больных и до количества, достаточного для профилактики геморрагического синдрома, у неспленэктомированных больных);
  • уменьшение размеров селезенки до объема, не превышающего 8 норм; уменьшение размеров печени на 30-40% от исходного;
  • прекращение болей в костях, предупреждение развития остеонекрозов и повышение минеральной плотности костей;

Согласно данным международного регистра болезни Гоше (ICGG), через 4 года ЗФТ 41% пациентов достигают всех целей лечения болезни Гоше и 77% пациентов – всех целей, за исключением одной (чаще, размеров селезенки) [87].

Показаниями к началу заместительной ферментной терапии у взрослых пациентов служат:
  • клинически значимая, стойкая цитопения; при этом требуют исключения цитопении, обусловленные другими заболеваниями, например, тромбоцитопения, ассоциированная с хроническими вирусными инфекциями и/или циррозом печени, анемии, обусловленные дефицитом витамина B12 и фолиевой кислоты;
  • клинические и радиологические признаки поражения костей; жалобы на оссалгии и/или артралгии должны быть подтверждены радиологической и/или МРТ-картиной, типичной для БГ (инфильтрация костного мозга, некрозы, патологические переломы); колбы Эрленмейера не являются основанием для назначения заместительной ферментной терапии;
  • клинически значимая спленомегалия и/или гепатомегалия (у спленэктомированных пациентов);
  • симптомы поражения легких и других жизненно важных органов в отсутствии других очевидных причин их поражения [10,14].

В РФ зарегистрированы 4 ферментных препарата для терапии болезни Гоше:
  • 2 ферментных препарата имиглюцеразы** – синтезируются клеточной линией, полученной из яичников китайских хомяков (производства Джензайм, компания Санофи, США, и АО «ГЕНЕРИУМ», РФ);
  • велаглюцераза альфа** – производится клеточной линией HT-1080 фибробластов человека.
  • талиглюцераза альфа** – синтезируется генетически модифицированными растительными клетками.

1. Консервативное лечение
 
  • Рекомендуется всем пациентам, при наличии показаний (клинически значимая, стойкая цитопения; клинические и радиологические признаки поражения костей; клинически значимая спленомегалия и/или гепатомегалия; симптомы поражения легких и других жизненно важных органов, обусловленные болезнью Гоше), пожизненная заместительная ферментная терапия ферментными препаратами (А16АВ по АТХ-классификации) – аналогами глюкоцереброзидазы человека (имиглюцераза**, велаглюцераза альфа**, талиглюцераза альфа**) [31,88].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: имиглюцераза**, велаглюцераза альфа** и талиглюцераза альфа** предоставляются пациентам в рамках государственной программы «14 высокозатратных нозологий». Форма выпуска лекарственных препаратов имиглюцеразы** и велаглюцеразы альфа** – флаконы по 400 Ед, талиглюцеразы альфа – 200 Ед. Путь и частота введения – внутривенное введение лекарственных препаратов каждые 2 недели (2 раза в месяц). Содержимое каждого флакона растворяют водой для инъекций и аккуратно перемешивают, не допуская образования пузырьков. Весь приготовленный раствор собирают в одном флаконе и разводят 0,9% раствором натрия хлорида** для внутривенных инъекций до общего объема 100-200 мл. Внутривенное введение лекарственных препаратов проводят в течение 1-2 часов. Не следует вводить препарат одновременно с другими лекарственными средствами. Лечение характеризуется отличной переносимостью и высокой клинической эффективностью у пациентов с болезнью Гоше 1 и 3 типов.
 
Стартовая доза ферментных препаратов является предметом дискуссии и в разных странах варьирует от 10 до 60 Ед/кг массы тела с частотой введения – каждые 2 недели (2 раза в месяц). При определении дозы учитывают возраст пациента, характер и тяжесть клинических проявлений, прогноз течения болезни, наличие осложнений, сопутствующих заболеваний. В странах, предоставляющих ЗФТ в рамках государственной программы бесплатно, существуют экспертные советы по болезни Гоше, в функции которых входит назначение и мониторинг эффективности ЗФТ.
 
  • Рекомендуется взрослым пациентам с тяжелыми проявлениями болезни Гоше I типа назначение начальной дозы имиглюцеразы**/велаглюцеразы альфа**/#талиглюцеразы альфа**, составляющей 30 Ед/кг массы тела х 2 раза в месяц [31,89–91].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: в отдельных случаях (тяжелый остеопороз с повторными патологическими переломами трубчатых костей; поражение легких с развитием легочной гипертензии или гепатопульмонарного синдрома) стартовая доза ферментных препаратов у взрослых пациентов может повышаться до 60 Ед/кг на одно введение, однако решение об этом принимает Экспертный совет, созданный 01.04.2009 г. при поддержке Министерства Здравоохранения Российской Федерации.
 
Решение о модификации дозы (повышение или снижение) или о смене препарата (неэффективность или непереносимость) пациентам любого возраста, получающим ЗФТ, принимается Экспертным советом, созданным 01.04.2009 г. при поддержке Министерства Здравоохранения Российской Федерации.
 
  • Рекомендуется взрослым пациентам с болезнью Гоше I типа, достигшим целей лечения, переход на поддерживающую дозу ферментных препаратов в виде внутривенных инфузий (#имиглюцераза**, #велаглюцераза альфа**, #талиглюцераза альфа**): 15 Ед/кг х 2 раза в месяц или на поддерживающий режим заместительной ферментной терапии (#имиглюцераза**, #велаглюцераза альфа**): 15-20 Ед/кг х 1 раз в месяц [92–95].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: режим и доза поддерживающей терапии определяется индивидуально на основании анализа совокупности клинических (исходная тяжесть БГ, достижение целей лечения, наличие и характер сопутствующих заболеваний) и социальных факторов (возраст, трудовая деятельность, приверженность к лечению и др.). Эффективность и безопасность поддерживающего режима заместительной ферментной терапии показаны в рамках протокола клинической апробации (№ 18-1, 2015 г.): увеличение интервалов между инфузиями ферментных препаратов до 4 недель у пациентов, достигших целей лечения, не привело к клинически значимому ухудшению лабораторных и инструментальных показателей, ассоциированных с активностью БГ, на протяжении последующих 12-36 месяцев наблюдения [92].
 
  • Рекомендуется взрослым пациентам с легкой и умеренно тяжелой формой БГ, как альтернативный способ лечения – субстратредуцирующая терапия (СРТ), направленная на подавление продукции субстрата – глюкоцереброзида, откладывающегося в цитоплазме макрофагов [96–99].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: преимуществом СРТ является прием таблетированных препаратов внутрь, вместо в/в инфузий ферментных препаратов при ЗФТ. С 2006 по 2015 гг. прошли клинические исследования (2-3 фазы) нового лекарственного препарата СРТ – элиглустата, которые показали его высокую эффективность, хорошую переносимость и долгосрочную (8 лет) безопасность применения, сопоставимые с таковыми при ЗФТ.
 
В 2014-2015 гг. элиглустат был зарегистрирован в США и ЕС как препарат первой линии для лечения взрослых пациентов с болезнью Гоше I типа. В 2016 г. элиглустат был зарегистрирован в РФ. НМИЦ гематологии располагает 15-летним опытом применения элиглустата у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формой болезни Гоше без клинически значимой сопутствующей патологии, в том числе патологии сердца. По нашим наблюдениям, элиглустат является эффективным, хорошо переносимым и безопасным методом лечения болезни Гоше I типа у взрослых.

2. Хирургическое лечение
 
  • Рекомендуется пациентам проведение хирургического ортопедического лечения при наличии необратимых поражений и хронических инфекций костно-суставной системы [100–103].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Показания к проведению хирургического ортопедического лечения определяются врачами-травматологами-ортопедами, имеющими опыт наблюдения и лечения пациентов с БГ, при участии врачей-гематологов, врачей-радиологов и, при необходимости, других специалистов, участвующих в ведении данного пациента. Плановые ортопедические операции целесообразно проводить в медицинских учреждениях, специализирующихся на диагностике и лечение орфанных заболеваний, располагающих опытом хирургического лечения пациентов с болезнью Гоше и возможностями заместительной терапии компонентами крови в случае развития геморрагических осложнений.
 
  • Не рекомендуется пациентам с БГ проведение спленэктомии [19,31].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при установленном диагнозе БГ проведение спленэктомии возможно только по абсолютным показаниям (например, травматический разрыв селезенки). При необходимости проведения лечебно-диагностической спленэктомии у пациентов молодого возраста с неясной спленомегалией и цитопенией, целесообразно предварительно провести энзимодиагностику для исключения БГ.

Медицинская реабилитация


Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинский реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов
  • Рекомендуется пациентам с БГ с поражением костно-суставной системы и/или после эндопротезирования суставов реабилитация в санаториях ортопедического профиля: услуги по медицинской реабилитации пациента с заболеваниями опорно-двигательной системы, лечебная физкультура при заболеваниях и травмах суставов [104–106].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Госпитализация


Организация оказания медицинской помощи
Заместительную ферментную терапию пациенты с БГ получают амбулаторно. Обеспечение ферментными препаратами происходит в рамках реализации постановления Правительства Российской Федерации от 26.11.2018 № 1416 «О порядке организации обеспечения лекарственными препаратами лиц, больных  гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственной им тканей, рассеянным склерозом, гемолитико-уремическим синдромом, юношеским артритом с системным началом, мукополисахаридозом I, II и IV типов, апластической анемией неуточненной, наследственным дефицитом факторов II (фибриногена), VII (лабильного), X (Стюарта-Пауэра), лиц после трансплантации органов и (или) тканей».

Показания для плановой госпитализации:
  • При установлении диагноза болезни Гоше – госпитализация с целью оценки степени тяжести заболевания и определения показаний к заместительной ферментной терапии
  • Оценка эффективности лечения и коррекция дозы ферментных препаратов 1 раз в 1-3 года;
  • Необходимость ортопедического лечения;
  • Необходимость хирургических вмешательств;
  • Наличие отягощающих состояние больного сопутствующих заболеваний.

Показания для экстренной госпитализации:
  • Необходимость оказания экстренной помощи при острой хирургической патологии и травмах;
  • Срочное начало заместительной ферментной терапии

Показания к выписке пациента из стационара:
  • Улучшение состояния больного
  • Окончание контрольного обследования

Для достижения максимального эффекта в отношении всех клинических проявлений заболевания необходима разработка индивидуализированного плана лечения, который базируется на экспертной оценке тяжести течения болезни Гоше и предполагает обследование пациента в специализированном медицинском учреждении, располагающем специалистами разного профиля, имеющими значительный опыт диагностики и лечения данного заболевания. В РФ обследование взрослых пациентов для оценки тяжести болезни Гоше и определения стартовой дозы ЗФТ проводится в Центре Гоше на базе отделения орфанных заболеваний ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; первичное обследование детей – в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России или ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева»  Минздрава России.

Профилактика


Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
Профилактики БГ, как наследственного метаболического заболевания, не существует.
 
Рекомендуется проведение пациентам с БГ:
  1. Медико-генетическое консультирование семей с детьми, страдающими болезнью Гоше, и взрослых пациентов с БГ при планировании семьи и рождения детей [107]
  2. Комплексное исследование для пренатальной диагностики нарушений развития ребенка (внутриутробно) с целью своевременного решения вопроса и прерывании беременности у женщин, имевших ранее детей с БГ II-III типов [108].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Мониторинг течения болезни Гоше и оценка эффективности ЗФТ
  • Рекомендуется всем пациентам с БГ динамическое наблюдение, включающее периодические осмотры специалистов, лабораторные (общий (клинический) анализ крови развернутый, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня билирубина связанного (конъюгированного) в крови, исследование уровня билирубина свободного (неконъюгированного), определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, определение альбумин/глобулинового соотношения в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня триглицеридов в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови, исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня железа в сыворотке крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки, исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня трансферрина сыворотки в крови, исследование насыщения трансферрина железом и инструментальные исследования (ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), магнитно-резонансная томография бедренных костей с захватом коленных и тазобедренных суставов (согласно номенклатуре медицинских услуг: магнитно-резонансная томография костной ткани (одна область) – бедренные кости, магнитно-резонансная томография суставов (один сустав) – коленные и тазобедренные суставы)), частота которых зависит от возраста пациентов, длительности и режима ЗФТ и СРТ (Табл. 1 и Табл. 2) [25,26,36,38–42,44,58–61,109,110]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: для оценки эффективности лечения и коррекции дозы ферментных препаратов 1 раз в 1-3 года проводится контрольное обследование пациентов с оценкой результатов проведенных исследований специалистами разного профиля: врач-терапевт, врач-гематолог, врач-радиолог, врач-травматолог-ортопед, врач-невролог, врач-кардиолог, имеющих опыт диагностики и лечения болезни Гоше.

Таблица 1.
Схема мониторинга взрослых пациентов с болезнью Гоше
  Пациенты, не получающие ЗФТ Пациенты, получающие ЗФТ
    Цели лечения не достигнуты Цели лечения достигнуты В период изменения дозы или развития клинических осложнений
  Каждые 12 мес.
Каждые
12-24 мес.
 Каждые        3-6 мес. Каждые 12 мес.
Каждые
12 -24 мес.
  
Осмотр врача-гематолога Х   Х   Х Х
Общий (клинический) анализ крови развернутый Х   Х   Х Х
Анализ крови биохимический общетерапевтический Х   Х   Х Х
Исследование уровня железа  сыворотки крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки, исследования уровня ферритина в крови, исследование уровня трансферрина  сыворотки крови, исследование насыщения трансферрина железом       Х   Х
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) или компьютерная томография органов брюшной полости    Х   Х Х Х
Магнитно-резонансная томография костной ткани (одна область) – бедренные кости, магнитно-резонансная томография суставов (один сустав) – коленные и тазобедренные суставы   Х   Х Х Х
 

Информация

Источники и литература

  1. Клинические рекомендации Национального гематологического общества
    1. Клинические рекомендации Национального гематологического общества - 1. Ворробьев А.И. Руководство по гематологии. T. 2. М.: Ньюдиамед, 2003. 202–205 p. 2. К.Д. К. Наследственные болезни обмена веществ. 2005. 20–22 p. 3. Horowitz M. et al. The human glucocerebrosidase gene and pseudogene: Structure and evolution // Genomics. 1989. 4. Futerman A.H., Zimran A. Gaucher disease // Gaucher Disease. 2006. 5. Pastores G.M. et al. Therapeutic goals in the treatment of Gaucher disease // Semin Hematol. 2004. 6. Boven L.A. et al. Gaucher cells demonstrate a distinct macrophage phenotype and resemble alternatively activated macrophages // Am J Clin Pathol. 2004. 7. Futerman A.H., Zimran A. Gaucher disease // Gaucher Disease. 2006. 8. Р.В. П. Динамика лабораторных показателей, отражающих активность макрофагальной системы, у пациентов с болезнью Гоше на фоне патогенетической терапии. Дис. канд. мед. наук. 2020. 105 p. 9. Movsisyan G.B. et al. Demographic, Clinical and Genetic Characteristics of Child Gaucher Disease Patients in Russia: Pediatric Register Data // Pediatric pharmacology. 2016. 10. Mikosch P. Editorial: Gaucher disease // Wiener Medizinische Wochenschrift. 2010. 11. Gupta N. et al. Type 2 Gaucher disease: Phenotypic variation and genotypic heterogeneity // Blood Cells, Molecules, and Diseases. 2011. 12. Huang W.J., Zhang X., Chen W.W. Gaucher disease: A lysosomal neurodegenerative disorder // Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015. 13. Weiss K. et al. The clinical management of type 2 Gaucher disease // Molecular Genetics and Metabolism. 2015. 14. Mankin H.J., Rosenthal D.I., Xavier R. Current concepts review gaucher disease: New approaches to an ancient disease: New approaches to an ancient disease // Journal of Bone and Joint Surgery - Series A. 2001. 15. Е.А. Л. Болезнь Гоше. М.: Литерра, 2011. 54 p. 16. Zimran A. et al. Gaucher disease: Clinical, laboratory, radiologic, and genetic features of 53 patients // Medicine (United States). 1992. 17. Stein P. et al. Hyperferritinemia and iron overload in type 1 Gaucher disease // Am J Hematol. 2010. Vol. 85, № 7. P. 472–476. 18. Wenstrup R.J. et al. Skeletal aspects of Gaucher disease: A review // British Journal of Radiology. 2002. 19. Лукина К.А. Клинические и молекулярные факторы, ассоциированные с поражением костно-суставной системы при болезни Гоше I типа: дис. канд. мед. наук. 2013. 142 p. 20. Cox T.M., Schofield J.P. Gaucher’s disease: Clinical features and natural history // Baillieres Clin Haematol. 1997. 21. Erikson A. Gaucher disease--Norrbottnian type (III). Neuropaediatric and neurobiological aspects of clinical patterns and treatment. // Acta Paediatr Scand Suppl. 1986. 22. Grabowski G.A., Zimran A., Ida H. Gaucher disease types 1 and 3: Phenotypic characterization of large populations from the ICGG Gaucher Registry // American Journal of Hematology. 2015. 23. Tylki-Szymańska A. et al. Neuronopathic Gaucher disease: Demographic and clinical features of 131 patients enrolled in the International Collaborative Gaucher Group Neurological Outcomes Subregistry // J Inherit Metab Dis. 2010. 24. Mankin H.J., Rosenthal D.I., Xavier R. Current concepts review gaucher disease: New approaches to an ancient disease: New approaches to an ancient disease // Journal of Bone and Joint Surgery - Series A. 2001. 25. Лукина Е.А. Болезнь Гоше: 10 лет спустя. Общество с ограниченной ответственностью “ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА,” 2021. 56 p. 26. Zimran A. et al. Gaucher disease: Clinical, laboratory, radiologic, and genetic features of 53 patients // Medicine (United States). 1992. 27. Wenstrup R.J. et al. Skeletal aspects of Gaucher disease: A review // British Journal of Radiology. 2002. 28. Лукина К.А. Клинические и молекулярные факторы, ассоциированные с поражением костно-суставной системы при болезни Гоше I типа: дис. канд. мед. наук. 2013. 142 p. 29. Cox T.M., Schofield J.P. Gaucher’s disease: Clinical features and natural history // Baillieres Clin Haematol. 1997. 30. Mariani S. et al. Gaucher Disease and Myelofibrosis: A Combined Disease or a Misdiagnosis // Acta Haematol. 2018. 31. Zimran A. How I treat Gaucher disease // Blood. 2011. 32. Santoro D., Rosenbloom B.E., Cohen A.H. Gaucher disease with nephrotic syndrome: response to enzyme replacement therapy. // Am J Kidney Dis. 2002. 33. Becker-Cohen R. et al. A comprehensive assessment of renal function in patients with Gaucher disease // American Journal of Kidney Diseases. 2005. 34. Morimura Y. et al. Gaucher’s disease, type I (adult type), with massive involvement of the kidneys and lungs // Virchows Archiv. 1994. 35. Chander P.N., Nurse H.M., Pirani C.L. Renal involvement in adult Gaucher’s disease after splenectomy // Arch Pathol Lab Med. 1979. 36. Starosta R.T. et al. Liver involvement in patients with Gaucher disease types I and III // Mol Genet Metab Rep. 2020. 37. Пономарев Р.В., Модел С.В., Авербух О.М., Гаврилов А.М., Галстян Г.М., Лукина Е.А. Прогрессирующая легочная гипертензия у пациента с болезнью Гоше I типа // Терапевтический архив. 2017. Vol. 89, № 10. P. 71–74. 38. Cohen I.J., Yaniv I., Baris H. Diagnosis of severe Type 1 Gaucher’s disease before irreversible damage occurs : iiiis HDL cholesterol the answer?: Correspondence // British Journal of Haematology. 2010. Vol. 150, № 1. 39. de Fost M. et al. Low HDL cholesterol levels in type I Gaucher disease do not lead to an increased risk of cardiovascular disease // Atherosclerosis. 2009. Vol. 204, № 1. P. 267–272. 40. Le N.A. et al. Abnormalities in lipoprotein metabolism in Gaucher type 1 disease // Metabolism. 1988. 41. Kałużna M. et al. Endocrine and metabolic disorders in patients with Gaucher disease type 1: A review // Orphanet Journal of Rare Diseases. 2019. 42. Stein P. et al. Hyperferritinemia and iron overload in type 1 Gaucher disease // Am J Hematol. 2010. 43. Regenboog M. et al. Hyperferritinemia and iron metabolism in Gaucher disease: Potential pathophysiological implications // Blood Rev. Elsevier Ltd, 2016. Vol. 30, № 6. P. 431–437. 44. Zimran A. How I treat Gaucher disease // Blood. 2011. Vol. 118, № 6. P. 1463–1471. 45. Zimran A. et al. Survey of hematological aspects of Gaucher disease // Hematology. 2005. Vol. 10, № 2. 46. Deghady A. et al. Coagulation abnormalities in type 1 Gaucher disease in children // Pediatr Hematol Oncol. 2006. 47. Öztürk G. et al. Coagulopathy in Gaucher disease. // Indian journal of pediatrics. 1998. 48. Billett H.H., Rizvi S., Sawitsky A. Coagulation abnormalities in patients with Gaucher’s disease: Effect of therapy // Am J Hematol. 1996. Vol. 51, № 3. 49. Mitrovic M. et al. Haemostatic abnormalities in treatment-nave patients with Type 1 Gaucher’s disease // Platelets. 2012. Vol. 23, № 2. 50. ДАВЫДКИН И.Л. Х.Р.К., Д.О.Е., К.И.В., Н.Л.А., С.Т.Ю., К.С.П. БОЛЕЗНЬ ГОШЕ: ЧТО НУЖНО ЗНАТЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ? // УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ. 2012. № 1. P. 28–33. 51. Fan L., Li C., Zhao H. Prevalence and Risk Factors of Cytopenia in HIV-Infected Patients before and after the Initiation of HAART // Biomed Res Int. 2020. 52. Furrer H. Prevalence and clinical significance of splenomegaly in asymptomatic human immunodeficiency virus type 1-infected adults // Clinical Infectious Diseases. 2000. 53. Jiang H. et al. Relationship between Hepatitis B virus infection and platelet production and dysfunction // Platelets. 2022. 54. Ramos-Casals M. et al. Severe autoimmune cytopenias in treatment-naive hepatitis C virus infection clinical description of 35 cases // Medicine. 2003. 55. Singh A.E., Romanowski B. Syphilis: Review with emphasis on clinical, epidemiologic, and some biologic features // Clinical Microbiology Reviews. 1999. 56. Arends M. et al. Malignancies and monoclonal gammopathy in Gaucher disease; a systematic review of the literature // Br J Haematol. 2013. 57. Santoro D., Rosenbloom B.E., Cohen A.H. Gaucher disease with nephrotic syndrome: response to enzyme replacement therapy. // Am J Kidney Dis. 2002. 58. Ivanova M. et al. Gaucheromas: When macrophages promote tumor formation and dissemination // Blood Cells Mol Dis. 2018. 59. Baldini M. et al. Skeletal involvement in type 1 Gaucher disease: Not just bone mineral density // Blood Cells Mol Dis. 2018. 60. Simpson W.L. Imaging of gaucher disease // World J Radiol. 2014. 61. Соловьева А.А. Костина И.Э., Пономарев Р.В., Лукина Е.А., Мамонов В.Е., Яцык Г.А., Сысоева Е.П. БОЛЕЗНЬ ГОШЕ: ЛУЧЕВАЯ ДИАГНОСТИКА КОСТНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ. Москва: ООО "Издательская группа “ГЭОТАР-Медиа,” 2024.

Информация

Список сокращений
АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
БГ – болезнь Гоше
ЗФТ – заместительная ферментная терапия
КТ – компьютерная томография
МРТ – магнитно-резонансная томография
СРТ – субстратредуцирующая терапия
УЗИ – ультразвуковое исследование
АЛТ – аланинаминотрансфераза
АСТ – аспартатаминотрансфераза

Термины и определения
Β-D-глюкоцереброзидаза (β-глюкозидаза) – лизосомный фермент, участвующий в деградации продуктов клеточного метаболизма

Клетки Гоше – перегруженные липидами макрофаги, диаметр около 70-80 мкм, овальной или полигональной формы с бледной пенистой цитоплазмой.

Колбы Эрленмейера – колбообразная деформация дистальных отделов бедренных костей, выявляемая при рентгенографии

Энзимодиагностика – методы диагностики болезней, патологических состояний и процессов, основанные на определении активности энзимов (ферментов) в биологических жидкостях.
 
Заместительная ферментная терапия (enzyme replacement therapy) – метод лечения генетических заболеваний, являющихся результатом биохимической дисфункции вследствие снижения активности фермента.
 
Субстратредуцирующая терапия – это метод лечения лизосомных болезней накопления, направленный на подавление продукции субстрата – глюкоцереброзида (в случае болезни Гоше), откладывающегося в цитоплазме макрофагов.
 
Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

1. Прогноз
При болезни Гоше I типа – прогноз благоприятный в случае своевременного назначения ЗФТ. При развитии необратимых поражений костно-суставной системы показано хирургическое ортопедическое лечение для коррекции ортопедических дефектов. При поражении жизненно важных внутренних органов прогноз определяется степенью дисфункции пораженных органов и развитием осложнений (например, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных с циррозом печени и портальной гипертензией; дыхательная недостаточность у больных с поражением легких) [1–3,16,19,31].

При болезни Гоше II и III типов – прогноз неблагоприятный [17].

2. Ошибки и необоснованные назначения
  1. Повторное получение цитологического препарата костного мозга путем пункции  и другие инвазивные диагностические мероприятия (биопсия печени и/или селезенки при помощи лапароскопии) при доказанном диагнозе болезни Гоше не нужны [15,19,31].
  2. Оперативное лечение костных кризов, которые ошибочно рассматриваются как проявления остеомиелита [15,19,31].
  3. Назначение глюкокортикоидов с целью купирования цитопенического синдрома [15,19,31].
  4. Назначение препаратов железа нелеченым пациентам с болезнью Гоше, так как анемия в этих случаях носит характер «анемии воспаления» [15,19,31].
  5. Проведение спленэктомии [15,19,31].

3. Болезнь Гоше и беременность
Болезнь Гоше не является противопоказанием для наступления беременности. Планировать беременность целесообразно после достижения целей лечения БГ. Вопрос о продолжении ЗФТ во время беременности и грудного вскармливания решается в индивидуальном порядке с учетом состояния пациентки и ее приверженности к лечению. Ведение беременности проводится опытными врачами-акушерами-гинекологами совместно с врачом-гематологом. Способ родоразрешения определяется акушерскими показаниями с учетом наличия цитопении и состояния системы гемостаза [111].

Критерии оценки качества медицинской помощи
№
Критерии качества
Уровень достоверности доказательств
Уровень убедительности рекомендаций
1
Выполнено исследование бета-глюкоцереброзидазы клеток крови и/или молекулярно-генетическая диагностика болезни Гоше – поиск мутаций в гене GBA (Комплекс исследований для диагностики болезни Гоше при постановке диагноза
4
C
2
Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый
3
С
3
Выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) или компьютерная томография органов брюшной полости 
5
C
4
Проведена консультация врача-травматолога-ортопеда при наличии патологии костно-суставной системы
5
C
5
Проведена магнитно-резонансная томография костной ткани (одна область) – бедренных костей, магнитно-резонансная томография суставов (один сустав) – коленных и тазобедренных суставов
5
C
6
Проведен анализ крови биохимический общетерапевтический: исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня билирубина связанного (конъюгированного) в крови, исследование уровня билирубина свободного (неконъюгированного), определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, определение альбумин/глобулинового соотношения в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня триглицеридов в крови, исследование уровня глюкозы в крови
4
С
7
Проведено лечение ферментными препаратами при наличии показаний: клинически значимая, стойкая цитопения; клинические и радиологические признаки поражения костей; клинически значимая спленомегалия и/или гепатомегалия; симптомы поражения легких и других жизненно важных органов, обусловленные болезнью Гоше
1
A

 
Приложение А1. Состав рабочей группы
 
  1. Паровичникова Е.Н.1, д.м.н., генеральный директор
  2. Лукина Е.А.1, д.м.н., профессор, зав. отделением гематологии и химиотерапии орфанных заболеваний
  3. Пономарев Р.В.1, к.м.н., руководитель сектора изучения неопухолевых заболеваний системы крови, врач-гематолог отделения гематологии и химиотерапии орфанных заболеваний
  4. Сысоева Е.П.1, к.м.н., ведущий научный сотрудник сектора изучения неопухолевых заболеваний системы крови, врач-гематолог отделения гематологии и химиотерапии орфанных заболеваний
  5. Чавынчак Р.Б.1, врач-гематолог отделения гематологии и химиотерапии орфанных заболеваний
  6. Мамонов В.Е.1, к.м.н., зав. отделением гематологической ортопедии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
  7. Соловьева А.А.1, к.м.н., врач-рентгенолог
  8. Яцык Г.А.1, к.м.н., зав. отделением МРТ и УЗИ ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
  9. Костина И.Э.1, к.м.н., зав. отделением рентгенологии и компьютерной томографии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
  10. Фисенко Андрей Петрович 2, д.м.н. профессор, директор
  11. Мовсисян Г.Б.2, к.м.н., врач-педиатр, гастроэнтеролог гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой
  12. Савостьянов К.В.2, д.б.н., начальник Медико-генетического центра
  13. Пушков Александр Алексеевич 2, к.б.н., ведущий научный сотрудник
  14. Сметанина Н.С.3, д.м.н., гематолог, профессор, заместитель директора
  15. Супонева Н.А.4, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, директор института нейрореабилитации и восстановительных технологий
  16. Иллариошкин С.Н.4, академик РАН, заместитель директора по научной работе
  17. Ершова М.В.4, к.м.н., старший научный сотрудник 5-го неврологического отделения с молекулярно-генетической лабораторией
  18. Нужных Евгений Петрович, к.м.н., врач-невролог, старший научный сотрудник 5 неврологического отделения4
  19. Синицын В.Е.5,6, д.м.н., профессор зав. каф. лучевой диагностики и лучевой терапии факультетата фундаментальной медицины, рук. отд. лучевой диагностики
  20. Мершина Е.А5,6, к.м.н., доц. каф. лучевой диагностики и лучевой терапии, зав. отделением рентгенодиагностики с кабинетами МРТ и КТ
  21. Миронов С.П.7, д.м.н., проф., академик РАН, президент
  22. Очкуренко А.А.7, д.м.н., проф. кафедры травматологии и ортопедии ФГБУ «НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова» Минздрава России
                                                           
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва.
2 Федеральное государственное автономное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва.
3 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва.
4 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научный центр неврологии», г. Москва
5 Медицинский научно-образовательный центр Московского государственного университета имени М.В.Ломоносова
6 Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова
7 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва.

Конфликт интересов: авторы не имеют конфликта интересов.


Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
  1. Врачи- гематологи;
  2. Врачи-терапевты;
  3. Врачи-гастроэнтерологи;
  4. Врачи-инфекционисты;
  5. Врачи-травматологи-ортопеды;
  6. Врачи-генетики;
  7. Врачи-психиатры.

Методология сбора доказательств
 
Методы, использованные для сбора / селекции доказательств:
  • Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях
  • Поиск в электронных базах данных.

Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств:
Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.
 
Методы, использованные для анализа доказательств:
  • Обзоры опубликованных мета-анализов;
  • Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:
  • Консенсус экспертов;
  • Оценка значимости доказательств проводилась в соответствии со шкалой оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (Табл. 2) и для методов профилактики, лечения и реабилитации (Табл. 3).

Таблица 2. 
Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)
УДД
Расшифровка
1
Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа
2
Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа
3
Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
4
Несравнительные исследования, описание клинического случая
5
Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица 3. 
Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
УДД
 Расшифровка
1
Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа
2
Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа
3
Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования
4
Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»
5
Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

Описание методики анализа доказательств и разработки рекомендаций:
При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в соответствии ее принципам доказательной медицины. Результат изучения влиял на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение фокусировалось на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.
 
С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивалось независимо, как минимум двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждались на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.
 
На основании анализа доказательств последовательно были разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой схемой рекомендаций (табл.3).
 
Методы, использованные для формулирования рекомендаций:
  • Консенсус экспертов;
  • Оценка значимости рекомендаций в соответствии с рейтинговой схемой (табл. 4).

Таблица 4. 
Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
УУР
Расшифровка
A
Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)
B
Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
C
Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Окончательная редакция
Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами авторского коллектива, которые пришли к заключению, что все существенные замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке сведен к минимуму.
 
Порядок обновления клинических рекомендаций.
Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.


Приложение А3. Связанные документы
 
Нет.


Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
 
Алгоритм ведения пациента с болезнью Гоше


 
Приложение В. Информация для пациентов
 
В основе болезни Гоше лежит наследственный дефицит активности фермента b-глюкоцереброзидазы, участвующего в переработке продуктов клеточного метаболизма (обмена веществ). В результате недостаточной активности этого фермента в клетках – «мусорщиках» (макрофагах) накапливаются непереработанные «отходы» метаболизма, и клетки принимают характерный вид клеток Гоше или «клеток накопления». Клетки, переполненные «отходами производства» накапливаются, как на складе, во внутренних органах, сначала в селезенке, затем в печени, костях скелета, костном мозге, легких (отсюда термин – «болезнь накопления»). Болезнь Гоше встречается с частотой от 1:40 000 до 1:60 000 у представителей всех этнических групп; в популяции евреев Ашкенази частота этого заболевания достигает 1:450.
 
Основные проявления болезни Гоше обусловлены накоплением клеток, перегруженных «шлаками», и нарушением функции этих клеток. Накопление клеток в различных органах приводит к увеличению их размеров (селезенка, печень) и/или нарушению структуры и функции (кости, костный мозг, легкие). Нарушение работы клеток (макрофагов), перегруженных шлаками, имеет следствием развитие малокровия, кровоточивости, истощения, хрупкости костей, болевых кризов. Это связано с тем, что круг «профессиональных обязанностей» макрофагов в организме человека очень широкий и включает регуляцию многих жизненно важных процессов: кроветворения, свертывания крови, обмена костной ткани и др. Наиболее типичными проявлениями болезни Гоше служат увеличение размеров селезенки и печени, развитие анемии, тромбоцитопении, хронические боли в костях или развитие внезапных приступов сильнейших болей в костях (костные кризы). Последние сопровождаются лихорадкой и местными островоспалительными явлениями (отек, покраснение), напоминающими картину остеомиелита. Реже болезнь может впервые проявиться переломом кости вследствие незначительной травмы. Поражение костей зачастую представляет основную клиническую проблему и может привести к тяжелой инвалидизации (обездвиженность вследствие многочисленных патологических переломов, деформации костей и суставов, необходимость замены разрушенных тазобедренных или плечевых суставов).
 
Диагноз болезни Гоше устанавливается на основании биохимического анализа активности маркерного активности b-D-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови. Снижение фермента менее 30% от нормального уровня подтверждает диагноз.
 
Также диагноз болезни Гоше можно установить с помощью молекулярного анализа гена глюкоцереброзидазы.
 
Лечение болезни Гоше заключается в назначении заместительной терапии ферментными препаратами, полученными с помощью генно-инженерных технологий.

Цели лечения – предупреждение необратимого поражения костно-суставной системы и других жизненно важных органов (печень, легкие, почки); регресс или ослабление цитопенического синдрома, сокращение размеров селезенки и печени. При достижении поставленных целей назначается поддерживающее лечение в дозе 7,5-15 Ед/кг/инфузия (пожизненно). Заместительная ферментная терапия болезни Гоше – исключительно дорогостоящее лечение, которое во всех развитых странах мира обеспечивается специальными государственными программами. Пациенты получают лечение бесплатно. В Российской Федерации бесплатная заместительная ферментная терапия болезни Гоше стала доступной с 2007 года в рамках программы «7 нозологий».

Контакты:
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России

Научно-клиническое отделение орфанных заболеваний
Тел: 8 (495) 612-4332
8 (495) 612-4402
8 (903) 719-9933
Email: nko-orb@mail.ru

Пациентские организации:
Межрегиональная благотворительная общественная организация инвалидов «Союз пациентов и пациентских организаций по редким заболеваниям»

Рабочая группа по болезни Гоше:
Колыханов Алексей Борисович:
Тел 8 (917) 325-1777,
Email: alex_sar-silver@mail.ru
веб-сайт http://spiporz.ru/
+7 499 270-35-20


Приложение Г.
 
Нет.

Прикреплённые файлы

1. ( КР834_Болезнь_Гоше.pdf ) читать/скачать файл

Внимание!

  • Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
  • Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
  • Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
  • Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
  • Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.
На главную
Наверх