Войти

Балалардағы Вильсон-Коновалов ауруы

Гепатолентикулярлық дегенерация, Гепатоцеребралдық дистрофия

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: ҚР ДСӘДМ клиникалық хаттамалар - 2017

Нарушения обмена меди (E83.0)
Гастроэнтерология детская, Педиатрия

Анықтамасы

Анықтамасы


Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігінің
Медициналық қызметтер сапасы бойынша біріккен комиссиясының
2017 жылғы «28» қарашадағы
№ 33 хаттамасымен мақұлданған

Вильсон-Коновалов ауруы (синонимдері гепатолентикулярлық дегенерация, гепатоцеребралдық дистрофия) – аутосомдық-рецессивтік тип бойынша берілетін, негізінде ағзадан мыстың сыртқы шығарылуының бұзылуы жатқан, осы микроэлементтік тіндерде артық жинақталуына және тығыз мүшелердің (ең алдымен бауырдың) және бас миының (көбіне қыртыс асты ядролардың) үйлесімді зақымдалуына алып келетін ауыр үдемелі тұқым қуалайтын ауру.
NB! ВКА туындай себебі 13q14 локусындағы 13 хромосомада орналсқан және Р-типті АТФ-азаны - ATP7B,  тасымалдайтын мысты кодтайтын ATP7B генінің мутациясы болып табылады.

КІРІСПЕ БӨЛІМ

АХЖ-10 коды (тары):

АХЖ-10
Коды Атауы
E83.0 Мыс алмасуының бұзылуы (Вильсон-Коновалов ауруы)
 
 
Хаттаманы әзірлеу/қайта қарау күні: 2017 жыл.
 
Хаттамада пайдаланылатын қысқартулар:

анти-LC бауырдың цитозольді антигеніне антиденелер
анти-LKM бауырдың және бүйректің микросомаларына антиденелер
анти-LP бауырдың және ұйқы безінің ақуыздарына антиденелер
анти-SLA еритін бауыр антигендеріне антиденелер
ВКА Вильсон-Коновалов ауруы
ҚБХА қанның биохимиялық анализі
ГГТП Гамма-глютамилтранспептидаза
ГЛД гепатолентикулярлық дегенерация
КТ компьютерлік томография
МРТ магниторезонансты томография
ҚЖА қанның жалпы анализі
НЖА несептің жалпы анализі
ЭТЖ эритроциттердің тұну жылдамдығы
СРБ С-реактивті протеин
УДЗ ультрадыбыстық зерттеу
СФ Сілтілі фосфотаза
ЭКГ электрокардиограмма
ЭНМГ электронейромиография
ЭРХПГ Эндоскопиялық ретроградтық холангиопанкреатография
ЭЭГ электроэнцефалография
ANA антинуклеар антиденелері
IgG иммуноглобулин G
АNCА нейтрофилдер цитоплазмасына антиденелер
АМА антимитохондриал антиденелер

Хаттаманы пайдаланушылар: жалпы практика дәрігерлері, балалар гастроэнтерологтары, балалар неврологтары.
 
Пациенттердің санаты: балалар.
 
Дәлелділік деңгейінің шкаласы:

A Жоғары сапалы мета-талдау, РБЗ-ны жүйелік шолу немесе жүйелік қатенің өте төмен ықтималдығы (++) бар ірі  РБЗ, олардың нәтижелері тиісті популяцияға қолданылуы мүмкін.
B Когортты немесе жағдай-бақылау зерттеулерін жоғары сапалы (++) жүйелік шолу немесе  жүйелік қатенің өте төмен тәуекелі бар жоғары сапалы (++) когортты немесе жағдай-бақылау зерттеулері немесе жүйелік қатенің жоғары емес (+) тәуекелі бар РБЗ, олардың нәтижелері тиісті популяцияға қолданылуы мүмкін. 
C Когортты немесе жағдай-бақылау зерттеуі немесе жүйелік қатенің жоғары емес тәуекелі бар рандомизациясыз бақыланатын зерттеу, олардың нәтижелері тиісті популяцияға қолданылуы мүмкін немесе жүйелік қатенің өте төмен немесе жоғары емес тәуекелі бар (++ немесе +) РБЗ, олардың нәтижелері тиісті популяцияға тікелей қолданыла алмайды.
D Жағдайлар сериясының сипаттамасы немесе бақыланбайтын зерттеу не сарапшылардың пікірі.
GPP Үздік клиникалық практика.
 

Жіктемесі


Гепатолентикулярлық дегенерацияның клиникалық көрінісі неврологиялық, сондай-ақ соматикалық көріністерге қатысты үлкен полиморфизммен сипатталады. Бұл полиморфизм аурудың әр түрлі жіктемелерінде көрсетілген.
Вильсон ауруың формалары [3]:
·          Симптомсыз форма;
·          Бауырлық форма;
·          Церебралдық форма;
·          Аралас форма.

Патологиялық үдеріске бауырдың және орталық жүйке жүйесінің тартылуына және экстрапирамидалық симптоматикаға қарай гепато-церебралдық дистрофияның 5 формасы ажыратылады  [11]:
·          Ішперделік (абдоминальды) нысан – 5-тен 17 жасқа дейінгі аралықта көрінеді және жүйке жүйесінің тарапынан симптомдардың пайда болуынан ерте өлімге алып келетін, қатерлі «өршімелі» ағымға ие болатын бауырдың әр түрлі зақымдану нұсқаларымен сипатталады. Оның ұзақтығы бірнеше айдан 3-5 жылға дейін.
·          Ригидтік-аритмогиперкинетикалық немесе ерте нысан жылдам ағымымен ерекшеленеді; бұл да балалық шақта басталады. Клиникалық көрінісінде контрактураларға алып келетін бұлшықет ригидтілігі, қозғалыстардың жоқтығы және баяулығы, хореоатетоидті немесе торторсионды  мәжбүрлік қозғалыстар басым болады. Дизартрия және дисфагия, дірілдеген күлкі және жылау, аффективтік бұзылушылықтар және ақылдың шекті төмендеуі тән. Ауру 2-3 жылға созылады, летальды аяқталады.
·          Дірілді-ригидтік нысан басқаларына қарағанда жиі кездеседі; жастық кезде басталады, баяу өтеді, кейде субфебрильдік температурамен сүйемелденетін ремиссиялармен және кездейсоқ нашарлаулармен; бір уақытта ауыр ригидтіліктіктің дамуымен және дірілдеумен сипатталады, дірілдеу өте ырғақты (секундына 2-8 дірілдеу), бұлшықеттер статикалық кернеуінде, қозғалыстарды және толқыныста жылдам күшейеді, тыныштықта және ұйқыда жоғалады. Кейде атетоидтік хореформалық мәжбүрлі қозғалыстар анықталады, сонымен қатар дисфагия және дизартрия бақыланады. Өмірдің орташа ұзақтығы шамамен алты жыл.
·          Дірілдеуші нысан 20-30 жас жасында басталады, едәуір баяу өтеді (10-15 жыл және одан жоғары); дірілдеу жылдам артады, ригидтілік тек аурудың соңында көрінеді, ал кейде бұлшықеттердің гипотониясы бақыланады; амилия, баяу монотонды сөйлеу, психиканың ауыр өзгерістері байқалады, аффктивтік көріністер жиі. Эпилепсияформалық талмалар бақыланады.
·          Экстрапирамидалық-қыртысты нысан басқа формаларға қарағанда сирек кездеседі. Гепатоцеребралдық дистрофияға тән типті бұзылулар әрі қарай апоплектиформалы дамитын пирамидалық парездермен, эпилепсияформалық талмалармен және ауыр ақыл-ой кемістігімен асқынады (үлкен жартышарлар қыртысында кең жұмсару анықталады). 6-8 жыл созылады, летальды аяқталады.

Диагностика


ДИАГНОСТИКАНЫҢ ӘДІСТЕРІ, ТӘСІЛДЕРІ ЖӘНЕ ЕМШАРАЛАРЫ [1-6,10,19,20]:  2-ден 18 жас аралығындағы, сарысулық аминотрансферазалардың түсініксіз көтерілуі, фульминантты бауыр жетіспеушілігінің, созылмалы гепатиттің, бауыр циррозының көріністері, белгісіз этиологиялы неврологиялық бұзылушылықтар, Кумбс-негативті гематолитиялық қаназдық, ВА бойынша ауыр отбасылық анамнез бар барлық балалар ВА тексерілуі қажет. ВА диагностикасы клиникалық симтомдарының, зертханалық зерттеу және молекулалық-генетикалық тестілеудің комбинациясына негізделеді.
 
Диагностикалық өлшемшарттар [1-4]

Шағымдар:
·          іштің әр түрлі жеріндегі ауырулар;
·          тері түсінің өзгеруі;
·          мұраннан қан кету;
·          тремор және еріксіз қозғалыстар;
·          сілекей ағу, дизартрия, жұтудың бұзылуы;
·          бас сақинасы сияқты бас аурулар;
·          ұйқысыздық;
·          депрессия;
·          невроздық тәртіп;
·          тұлғаның өзгеруі;
·          психоз.

Анамнез: ВА алғашқы манифестациясы коагулопатиямен, энцефалопатиямен, Кумбс-негативті гемолиздік анемиямен, бауыр жетіспеушілігімен және бүйрек жетіспеушілігімен көрінетін, қан сарысуында және несепте мыстың едәуір артуын анықтаумен жіті фульминантты гепаптит түрінде өтуі мүмкін.
NB! Пациентте аурудың пайда болу жасына назар аудару қажет: 5 жасқа дейін Вильсон-Коновалов ауруының пайда болуы, белгілідей, болмайды. Ауру 8-16 жаста манифестациялайды (алайда туа салысымен бауыр аминотрансферазаларының жоғары белсенділігі байқалады). Науқастың жақын туыстарында бауыр ауруларының және нейропсихикалық бұзылулардың болуын нақтылау қажет (стеатоза, гепатиттер, бауыр циррозы, бауыр жетіспеушілігі).
NB! Аурудың алғашқы симптомдары бауырдың зақымдалу симптомдарынан (42% жағдайларда) басталады. Шамамен 25% пациенттерде ауру жіті, сары аурудың, астениялық синдромның, анорексияның дамуынан, температураның көтерілуінен басталады. Вильсон-Коновалов ауруы сарысулық иммунглобулиндердің және спецификалық емес аутоантиденелердің деңгейлерінің көтерілуімен аутоиммундық гепатит түрі бойынша өтеді, осыған байланысты осы ауруды аутоиммунды гепатитпен ауыратын науқастарда да жою қажет. Неврологиялық және психикалық симптоматика 10% науқастарда байқалады. 15% науқастарда Вильсон-Коновалов ауруы гематологиялық синдромдармен манифестациялайды (ең алдымен гемолиздік қаназдық). Кайзер-Флейшер сақинасы 5 жасқа дейінгі балаларда анықталмайды.
 
Аурудың клиникалық белгілері 1-кестеде көрсетілген.
1-кесте – Вильсон ауруының клиникалық белгілері.

Вильсон-Коновалов ауруының көріністері Симптомдары
Бауырдың зақымдануы Симптомсыз гепатомегалия
Оқшауланған спленомегалия
Стеатогепатит
Жіті (фульминанттық) гепатит
Аутоиммунтектес гепатит
Бауыр циррозы
ОЖЖ зақымдануы Қимыл бұзылушылықтары (тремор, еріксіз қимылдар)
Сілекей ағу, дизартрия
Ригидтік дистония
Жалған буылтықтық синдром
Вегетотамырлы дистония
Бас сақинасы тектес бас аурулары
Ұйқысыздық
Дистониялық соққылар
Психиатриялық
 симптомдар
Депрессия
Невроздық тәртіп
Тұлғаның өзгеруі
Психоз
Басқа жүйелер Офтальмология: Кайзер-Флейшер сақинасы, «мысты» катаракта
Гемолиздік анемия
Бүйрек патологиясы: аминоацидурия, нефролитиаз
Қаңқа патологиясы: ерте остеопороз, артрит
Жүректің зақымдануы: кардиомиопатия, ырғақтың бұзылуы
Панкреатит, өт-тас ауруы
Гипопаратиреодизм, гигантизм
 
Физикалық зерттеп-қарау [1-5]:
келесілердің болуын бағалау:
·          терінің күңгірт («мысты») түсі;
·          сарғыштық склер;
·          мардымсыз немесе шекті гепатомегалия;
·          спленомегалия;
·          кеуде және аяқ-қолдың бұлшықеттеріндегі еріксіз қимылдары түріндегі неврологиялық бұзылулар және психикалық бұзылушылықтар;
·          бас сақинасы тектес бас аурулары;
·          бұлшықеттердің бөгеліп қалушылығы;
·          эмоционалдық құбылмалылық;
·          агрессиялық.
 
Зертханалық зерттеулер [1-6]:
·          қанның жалпы анализі: лейкопения, нормохромды анемия, тромбоцитопения, ретикулоцитоз, үдемелі ЭТЖ.
·          несептің жалпы анализі: бүйректің зақымдануы барысында микрогематурияны, мардымсыз протеинурияны, гиперкальциурияны табуға болады.
·          несептің тәуліктік экскрециясы: гиперкупренилурия, келесі белгілермен дамушы тубулопатия белгілері: глюкозуриямен, аминоацидуриямен, фосфатуриямен, уратуриямен, протеинуриямен.
·          қанның биохимиялық анализі: церулоплазминнің және жалпы мыстың төмендеуі, бос мыс (1 кесте), аминотрасфераз (1,5-50 есе) деңгейінің артуы; билирубин көбіне тік фракцияның есебінен 2 еседен артық көтерілген; сілтілік фосфатазаның деңгейі әдетте жоғары; гаммаглютамилтраснпептидазаныың (ГГТП) белсенділігі артуы мүмкін; гипоальбуминемия.
·          коагулограмма: протробин индексінің төмендеуі, гипофибриногенемия, тробин уақытының төмендеуі.
·          пеницилламин тесті: 500 мг пеницилламинді қабылдаудан кейін бірден және 12 сағаттан кейін алынған несепті зерттеу қажет. Вильсон-Коновалов ауруы бар пациенттерде мыстың тәуліктік сыртқы шығарылуы 1500 мкг/дл/тәул дейін көтерілетін болады (норма <50мкг/тәул). Сау адамдарда несеппен мыстың едәуір шығарылуы байқалмайды.
 
Зертханалық зерттеулердің көрсеткіштері 2-кестеде ұсынылған.
2-кесте – Гепатолентикулярлық дегенерация жағдайындағы зертханалық көрсеткіштер [6]. 

Көрсеткіш Норма ГЛД
Церулоплазмин, мг/дл 17–40 < 17
Қан сарысуындағы жалпы мыс, мкмоль/л 12–32 < 12
Қан сарысуындағы бос мыс, мкг/дл 5–12 > 50
Несеппен мыстың тәуліктік сыртқа шығарылуы, мкг/сут < 50 > 100–1000
Д-пеницилламинмен сынамадағы несеппен мыстың тәуліктік сыртқа шығарылуы, мкг/сут
600–800

1000–3000
Бауырдағы мыстың сандық құрамы, мкг/г
15–55

> 250
 
 
Аспаптық зерттеулер [1-6]
·          Бауырды және көкбауырды УДЗ: бауырдың және кейде көкбауырдың ұлғаюын, порталдық гипертензия және бауыр циррозының белгілерін анықтауға мүмкіндік береді [5].
·          ЭКГ – жүрек зақымдалған жағдайда сол немесе қос қарыншаның гипертрофия белгілерін, ST сегментінің депрессиясын, Т кертешінің инферсиясын, ырғақтың бұзылуының әр түрлі түрлерін анықтауға болады.
·          ЭхоКГ – осы зерттеудің барысында кардиомиопатияны, гидроперикардты анықтауға болады.
·          Электроэнцефалография – эпилепсиялық талмалары бар ОЖЖ тарапынан ауыр бұзылулары бар пациенттерге жүргізіледі, эпилепсиялық белсенділік тікркеледі.
·          Эзофагогастродуоденоскопияөңештің және қарынның тамырларының түйнеліп кеңеюін зерттеу.
·          Бас миының МРТ: бас миының КТ қарағанда диагностикалауда ақпаратқа мол болады. Негізгі жүйке түйіндердің (ұштық ядро, қабықша және бозғылт шар), таламустың, тісті ядролардың және мишық қыртысының ауданындағы диаметрдің 3-15 мм төмен тығыздықты екі тарапты ошақтар тән – «алып панданың мұрыны» симптомы [19].  Үдерістің үдемелеу деңгейіне қарай субарахноидалдық кеңістіктер мен асқазан жүйесінің біртекті кеңеюімен диффузиялық атрофиялық үдеріс белгілері анықталады [20].  Бас миының құрылымынан МР-сигналдардың өзгеруі тремор, дизатрия және экстрапирамидалық тип бойынша бұлшықет тонусының өзгеруі түріндегі неврологиялық симптомдар болған жағдайда Вильсон ауруының аралас формасымен науқас 7-17% балаларда болмауы мүмкін [1-10].
·          Бауырдың пункциялық биопсиясы: 1. бауыр биоптатын морфологиялық зерттеу үшін, мұнда жасушалардың дистрофиялық өзгерістері, некроз, әлсіз қабынушы инфильтрация және әр түрлі айқындылық дәрежесіндегі фиброз анықталады; 2. Бауыр препаратында мыстың концентрациясын анықтау – ГЛД жағдайында мыс 1 г бауырдың құрғақ затына 1000 мкг деңгейінде болады. Клиникалыққа дейінгі сатыда бауыр мысының деңгейі әрқашан 250 мкг/г аса бермейді, гетерозиготалық тасымалдаушыларда 150-200 мкг/г шегінде болуы мүмкін. Бауыр мысының қалыпты деңгейі ГЛД жояды, сонда жоғары деңгейң болса сәйкес клиникалық деректер болған жағдайда диагнозды растайды [1-7].
·          Бауыр биоптатын гистологиялық зерттеу: Вильсон ауруы барысында бауырдың морфологиялық өзгеруі патогномониялық болып табылмайды және аурудың ерте сатылатында гепатоциттердің майлы инфильтрациясын (ірі тамшылы және ұсақ тамшылы), ядролардың және бөліктік гепатоцеллюлярлық некроздың гликогенді дегенерациясын, сонымен қатар жиі айқын фиброздық өзгерістермен үйлесімде қабынушы үдерістің минималды және төмен дәрежелерінің басымдығын қамтиды. Аутоиммундық гепатиттің, бауырдың вирустық, алкогольді және дәрілік зақымдану түрі бойынша өзгерістер болуы мүмкін. Паренхиманың зақымдалуының үдемелеуіне қарай фиброз және, нәтижесінде, бауыр циррозы қалыптасады. Әдетте, Вильсон ауруның нәтижесінде ірі түйінді бауыр циррозының гистологиялық көріністері кездеседі, алайда, кіші түйінді цирроз жағдайлары да кездеседі.
 
Мамандардың консультациясына арналған көрсетілімдер [1-4]:
·          офтальмологтың консультациясы – Кайзер-Флейшер сақинасын табу үшін, сонымен қатар басқа жинақталу ауруларын болдырмау мақсатында балаларда катарактаның болуын анықтау үшін;
·          невропатологтың консультациясы – неврологиялық статусты, жүйке-психикалық статусты бағалау;
·          психиатрдың консультациясы – психиатриялық жай-күйлердің диагностикасы;
·          психотерапевттің консультациясы – психологиялық мәселелерді түзету;
·          гастроэнтерологтың консультациясы – ішек-қарын жолының бұзылуларын түзету;
·          гематологтың консультациясы – гемолиздік анемия, коагулопатия симптомдары болған жағдайда;
·          нефрологтың консультациясы – несеп анализдерінде патологиялар болған жағдайда;
·          сурдологтың консультациясы – есту өткірлігін анықтау;
·          физиотерапевттің консультациясы – физиотерапевттік емдеу әдістерін анықтау;
·          хирургтің консультациясы – өңеш-асқазан қан кету қауіпі болғанда, бауыр циррозы (БЦ) , бауыр-жасушалық декомпенсация белгілері бар балаларға бауырды транспланттауды жүргізуге көрсетілімдерді анықтау үшін;
·          инфекционисттің консультациясы – үлеспе вирустық гепатиттер болған жағдайда;
·          отоларингологтың консультациясы – жоғарғы тыныс жолдарының инфекцияларында.
 
Диагностикалық алгоритм: 

1 сурет Вильсон ауруын диагностикалау алгоритмі [3]. КФ –Кайзер-Флейшер сақиналары; Цер – церулоплазмин; 24-h Cu – несеппен мыстың тәуліктік сыртқа шығарылуы.
 
Ешбір зертханалық тест (АТР7В патологиялық генін толық секвенирлеуден бөлек) 100% сезімталдыққа ие емес және 100% спецификалылықты қамтамасыз етпейді, 3 кесте.

3-кесте – Вильсон ауруын диагностикалауға арналған тест.

Тест Сипатты белгілері Жалған теріс нәтиже Жалған оң нәтиже
Сарысулық церулоплазмин Нормаға қатысты 50% төмендеу Бауырдың айқын зақымдануы бар пациенттерде қалыпты деңгей. Иммунологиялық зерттеу әдістерінде нәтиженің көтерілуі. Жүктілік, эстрогендерді қабылдау. Мына жағдайларда төмен деңгей:
-мальабсорбция;
-ацерулоплазминемия;
-гетерозигота
Несеппен мыстың тәуліктік сыртқа шығарылуы >0,64мкмоль/24 сағ Норма:
-несепті дұрыс алмау;
-бауыры қатыстырылмайтын балалар
Көтерілу:
-гепатоцеллюлярлық некроз;
-холестаз;
-контаминация
Сарысудағы бос мыс >1,6мкмоль/л Иммунологиялық әдістермен церулоплазмин деңгейінің көтерілуі кезіндегі норма  
Бауыр мысы >4мкмоль/г құрғақ зат Материалды алу жеріне қарау:
- бауырдың белсенді ауруы;
- регенерация түйіндері
Холестаза синдромдары
Кайзер-Флейшнер сақинасы (қуысты шамды пайдаланған жағдайда) Сақинаның болуы Болмайды:
- бауырлы формалы 50% пациенттерде;
- көпшілік асимптоматикалық сибстарда
Алғашқы биллиарлық цирроз
 
Вильсон ауруының диагнозы клиникалық деректердің, зертханалық зерттеу және молекулалық- генетикалық анализ нәтижелерінің жиынтығы негізінде қойылады (4-кесте)
 
4-кесте – Вильсон ауруын диагностикалаудың лейпцигстік балдық өлшемшарттары [11]

Типтік клиникалық симптомдар және белгілер Басқа тесттер
Кайзер-Флейшнер сақинасы:
Болады                                                            2
Болмайды                                                       0 
Бауыр мысы (холестаз болмаған жағдайда)
>5х норманың жоғарғы шегі (>4мкМ/г)      2
0,8-4мкМ/г                                                      1
Норма (<0,8мкМ/г)                                       -1
Бауырдағы мысты сандық анықтау мүмкін емес болғанда роданин-позитивті түйіршіктер
1
Неврологиялық симптоматика немесе бас миының МРТ типтік өзгерістер:
Ауыр                                                                2
Орташа                                                            1
Болмайды                                                        0
Несептегі мыс (жіті гепатит болмаған жағдайда)
Норма                                                              0
1-2х норманың жоғарғы шегі                       1
>2х норманың жоғарғы шегі                        2
Норма, бірақ пеницилламиннен кейін >5х норманың жоғарғы шегінен арту                 2
Сарысу церулоплазмині
Норма (>0,2г/л)                                               0
0,1-0,2 г/л                                                         1
<0,1г/л                                                              2
Мутация анализі
Қос  хромосомалар                                         4
Бір хромосомада                                             1
Мутация анықталмады                                   0
Кумбс-негативті гемолиздік анемия
Болады                                                             1
Болмайды                                                        0 
Нәтижелерді түсіндіру
4 және одан жоғары Диагноз қойылды
3 Диагноз мүмкін, әрі қарай зерттеу қажет
2 және одан төмен Диагноздың ықтималдығы төмен
Қайта анықталған Вильсон ауруымен ауыратын науқастың тікелей туысқандары оларда Вильсон-Коновалов ауруының болуына скринингтен өтулері қажет.

Дифференциалды диагноз


Дифференциалды диагноз және қосымша зерттеулердің негіздемесі [11-20]

5-кесте – Вильсон-Коновалов ауруның дифференциалды диагнозы.

Диагноз Дифференциалды диагностика үшін негіздеме Зерттеп-қарау Диагнозды жоққа шығару өлшемшарты
Алғашқы склероздаушы холангит Гепатиттің жалпы клиникалық-зертханалық симптомдары
 
СФ, ГГТПб рANCA, ЭРХПГ, МР-холангиография,
күрделі жағдайларда –Бауыр биопсиясы
Холестаз синдромының болмауы, холангиограммалардағы өт жолдарында өзгерістердің болмауы 
ОВГ Гепатиттің жалпы клиникалық-зертханалық симптомдары anti-HAV IgM, HbsAg, anti-HbcIgM, anti-HDV IgM, anti-HCV, anti-HEV IgM, ПЦР (HCV РНК) Вирустық гепатит маркерлерінің болмауы, молекулалық тесттердің теріс нәтижелері
ХГС, ХГВ Гепатиттің жалпы клиникалық-зертханалық симптомдары HbsAg, anti-HDV, anti-HCV, ПЦР (HCV РНК, HBV ДНК, HDV РНК) Вирустық гепатит маркерлерінің болмауы, молекулалық тесттердің теріс нәтижелері
Алкогольді емес стеатогепатит Гепатиттің жалпы клиникалық-зертханалық симптомдары
 
Физикалық зерттеп-қарау, ФПП, липидограмма, қан глюкозасы, инсулин, HbA1c, құрсақ қуысы ағзаларын УДЗ, күрделі жағдайларда бауыр биопсиясы Метаболизмдік синдром белгілерінің (яғни, семірудің, АГ, инсулинге тұрақтылықтың, СД2, дислипидемияның), бауырды УДЗ және биопсиясы кезінде бауыр стетозы белгілерінің болмауы
Гемохроматоз және темірмен артық жүктелу симптомдары Гепатиттің жалпы клиникалық-зертханалық симптомдары
 
Қан сарысуындағы темір, ферритин, генетикалық зерттеу, күрделі жағдайларда бауыр биопсиясы Темірдің артық жүктелудің клиникалық-зертханалық белгілерінің болмауы, генетикалық зерттеулердің теріс нәтижелері, бауыр сидерозасының болмауы
Альфа-1-антитрипсин жетіспеушілігі Гепатиттің жалпы клиникалық-зертханалық симптомдары
 
Сарысудағы альфа 1- антитрипсиннің деңгейін зерттеу
 
Сарысудағы альфа 1- антитрипсиннің қалыпты деңгейі,
Өмірдің алғашқы айларында аурудың дебюті
Бауырдың метаболиттік зақымдануы (Гоше, Ниманн-Пик аурулары және холестерин эфирлерінің жиналу аурулары) Гепатиттің жалпы клиникалық-зертханалық симптомдары
 
Қан лейкоциттеріндегі немесе фибробласттардағы лизосомалдық ферменттердің деңгейін зерттеу
 
Қан лейкоциттеріндегі лизосомалдық ферменттердің қалыпты деңгейі (сәйкесінше глюкоцереброзидазаның, сфингомиелиназаның және қышқыл липазаның)
Бауырдың дәрімен зақымдануы Гепатиттің жалпы клиникалық-зертханалық симптомдары
 
Анамнез, ФПП, IgE, нейтрофилдердің зақымдалуына тест, генетикалық зерттеулер,
күрделі жағдайларда бауыр биопсиясы
Себептік препаратты қабылдаумен байланыстың болмауы, аллерготесттердің және генетикалық зерттеудің теріс нәтижелері
Аутоиммунндық гепатит* Гепатиттің жалпы клиникалық-зертханалық симптомдары
 
IgG немесе γ-глобулиндердің; аутоантиденелердің деңгейін зерттеу: ANA, SMA, анти-LKM1, SLA/LP; Кумбс сынамасы IgG немесе γ-глобулиндердің қалыпты деңгейі; аутоантиденелр жоқ.
Гентингтон хореясы
 
Гипотониялық-гиперкинетикалық синдром; ригидтік-аритмогиперкинетикалық синдром; дистония; жалған буылтық синдромы; когнитивті бұзылушылықтар
 
Генеалогиялық әдіс; Фрагменттік анализ әдісімен экспансия дәрежесін нақты сандық бағалаумен, 4p16.3 локусында үшнуклеотидтік CAG-қайталама экспансияларының болуын тікелей ДНҚ-диагностика;
ЭЭГ; бас миының МРТ
Отбасылық анамнездің болмауы;
CAG-қайталамалар 35 кем;
ЭЭГ-да альфа ырғақтың амплитудасы және жиілігі қалыпты;
бас миының МРТ ұшты ядро басының атрофиясы жоқ, Эванс бикаудаттық индексі қалыпты.
Паркинсон ауруы
 
Тремор; ригидтілік;
ригидтік-аритмогиперкинетикалық синдром, конитивті бұзылушылықтар
 
генеалогиялық әдіс; молекулалық-генетикалық әдіс; леводопа сынамасы
 
Отбасылық анамнездің болмауы;
гендер патологиясының болмауы - SNCA, LRRK2, VPS35, PRKN (PARK2), PINK1, PARK7; леводопамен теріс сынама;
Сегав ауруы Дистония, гиперкинеза генеалогиялық әдіс; молекулалық-генетикалық әдіс; леводопа сынамасы; Отбасылық анамнездің болмауы;
симптомдардың күндізші ауытқулары жоқ;
леводопамен терапиядан әсердің болмауы; GCH1 гені мутацияларының болмауы
* - Аутоиммунды гепатит Вильсон-Коновалов ауруының көріністерінің бірі болуы мүмкін.

Лечение (амбулатория)


АМБУЛАТОРИЯЛЫҚ ДЕҢГЕЙДЕ ЕМДЕУ ТАКТИКАСЫ [1-4,11]:
·          қолдаушы хелатты терапия;
·          диспансерлік бақылау.

Лечение (стационар)


СТАЦИОНАРЛЫҚ ДЕҢГЕЙДЕ ЕМДЕУ ТАКТИКАСЫ [1-4,9-11]: осы диагноз қойылған барлық науқастар стационарлық деңгейде емделеді. Пациенттің жеке ерекшеліктерін ескере отырып, хелатты терапияны таңдау, хелатты терапияны таңдау/түзету және симптоматикалық терапияны таңдау, қажеттілік болған жағдайда бауырды ортотопиялық транспланттау жүргізіледі.  
 
Пациентті бақылау картасы, пациентті бағдарлау:


Дәрі-дәрмексіз емдеу [9]:
·          жартылай төсек тартып жату режимі – цирроздың жоғары белсенділігінде және декомпенсациясында;
·          ағзаға мыстың түсуін қысқартуға бағытталған диета – құрамында мыс құрамы жоғары өнімдер шектеледі (бауыр, асшаяндар, жаңғақтар, шоколад, саңырауқұлақтар), 6 кесте. Мысты диеталық сіңіру күніне 1,0 мг төмен болуы қажет [9]. Тамақты және асты дайындау үшін мысты ыдыс-аяқты пайдалануға тыйым салынады. Құрамында мыс болатын дәрумен және минералдық препараттармен аулақ болу қажет.
·          бауырлық формада жасына қарай тамақтану – Певзнер бойынша №5 диета, ісіну немесе асцит болған жағдайда – сұйықтықтың балансын бағалай отырып, ас тұзы мен сұйықтығын шектеу.
 
6-кесте – Кейбір азық-түлік өнімдеріндегі мыстың құрамы.

Азық-түлік Мыс, мг  100г Азық-түлік Мыс, мг  100г
Сиырдың бауыры қуырылған 23,9 Таңқурай 0,170
Қой бауыры қуырылған 13,5 Өрік 0,170
Устрицалар 7,5 Шалғам 0,150
Жыланбалық қайнатылған 6,6 Тауық жұмыртқалары 0,150
Ашытқы құрғақ 5,0 Картоп 0,140
Какао-ұнтақ 3,9 Қызылша 0,140
Езбе томақттық 2,9 Баялды 0,135
Күнбағыс дәндері 2,3 Киви 0,135
Кешью жаңғақтары 2,1 Сарымсақ 0,130
Асшаян қайнатылған 1,9 Қарлыған 0,130
Теңіз шаяны қайнатылған 1,8 Қарақат қара 0,130
Бразизилия жаңғақтары 1,8 Бүлдірген 0,125
Асқабақ дәндері 1,6 Салат 0,120
Күнжіт дәндері 1,5 Алмұрт 0,120
Тахини 1,5 Брокколи орамжапырағы 0,120
Омар қайнатылған 1,4 Алма 0,110
Грек жаңғақтары 1,3 Қызанақ 0,110
Самырсын жаңғағы 1,3 Шомыр 0,100
Орман жаңғағы 1,2 Қияр 0,100
Жержаңғақ 1,0 Бұрыш қызыл тәтті 0,100
Кальмар 1,0 Шие 0,100
Миндаль 1,0 Жасыл пияз 0,092
Пісте қуырылған тұзды 0,8 Қараөрік 0,087
Қарақат 0,8 Түәінді пияз 0,085
Көк бұршақ 0,75 Сәбіз 0,080
Жержаңғақ майы 0,7 Жүзім 0,080
Саңырауқұлақтар 0,7 Орамжапырақ жасыл 0,075
Жасымық 0,66 Чеддер ірімшігі 0,070
Қарақұмық 0,64 Ірімшік ресейлік 0,070
күріш 0,560 Тұздықты ірімшік 0,070
геркулес 0,450 Апельсин 0,067
жүгері 0,290 адыгей ірімшігі 0,060
лимон 0,240 қауын 0,047
 
Дәрі-дәрмекпен емдеу [10,11]:
Заманауи патогенетикалық ГЛД терапия мыслимидтеуші препаратты пайдалануға негізделген [10,11],, оның ішінде ең бастылары, Д- пеницилламин, триентин және мырыш тұздары. Д- пеницилламин және триентин  - мыспен ағзадан несеппен бірге оңай шығарылатын тығыз байланыстар түзетін хелатты кешендер.
ГЛД барысында таңдау препараты Д- пеницилламин болып табылады. Емдеуді аздаған дозадан бастап, оны терапевтікке дейін арттырады, мыстың несеппен шығарылуын бақылай отырып. Бастапқы доза 250-500 мг/тәул құрайды, әрі қарай (әрбір 4-7 күн) дозаны 250 мг-нан 1000-1500 мг/тәул емдік дозасына дейін арттырады, ол 2-4 қабылдауға бөлініп беріледі. Д- пеницилламин тамақтану алдында 1 сағат бұрын немесе тамақтанудан кейін 2 сағаттан соң тағайындалады, себебі тағам препараттың ішек абсорбциясын төмендетеді. Пациенттің клиникалық жай-күй тұрақтаған уақытта, ал мыстың несеппен сыртқа шығарылуы төмендегенде, препараттың дозасын қысқартады. ВА аралас (неврологиялық) формасындағы науқастарда Д-пеницилламин қабылдау аясында бауырдан мыстың ықпалдандырылған жоғары мобилизациясымен және оның бас миының негіздік ядроларды шөгуіне негізделген неврологиялық симптоматиканың нашарлауы байқалуы мүмкін, бұл неврологиялық симптоматиканы өршітеді немесе күшейтеді. Д-пеницилламинмен тераипия аяясында жанама әсерлер (безгек, тері бөртпесі, тромбоцитопения, лейкопения және т.б.) 25% пациенттерде байқалады. Протеинурия түрінде жітілеу уытты реакцияның дамуы, бас сүйек ми қан айналымының жаншылуы немесе теріге созылмалы уытты әрекеттердің (уақытан бұрын қартаю, тыртық ұлпасының қалыптасуындағы кемшіліктер, серпинг перфорлеуші эластоз, коллагенді талшықтарға уытты әсер етудің салдарынан тамырлы қабырға әлсіздігінің дамуы ықтимал), аутоиммунды аурулардың дамуымен иммунды жүйеге уытты әрекеттердің (жүйелі қызыл жегі, артриттер, антинуклеар факторының артуы) дамуы, сонымен қатар инфекцияларға төзімділіктің төмендеуі мүмкін. Препаратты қабылдау тоқтатылады, жанама әсерлер жойылғаннан кейін минималды дозамен қайта бастайды.
Д-пеницилламин пиридоксиннің антогонисті болып табылады, сондықтан терапияға тәулігіне 25-50 мг дозасында пиридоксинді қосу қажет.
Д-пеницилламинге айқын және сақталушы төзбеушілік жағдайында мырыш препараттары тағайындалады.
Мырыш (оксиді, сульфаты, ацетаты) аш ішек эпителийлеріндегі және гепатоциттердегі мысбайланыстырушы ақуыздардың (металлотиониндер) синтезін ықпалдандырады, бұл мыстың порталдық циркуляцияға абсорбциясына кедергі келтіреді. Мырышпен емдеу барысында мыс ішектер арқылы шығарылады. Ұсынылатын доза – күніне 25 мг 3 рет, балалар мен жүкті әйелдерде 2 есе төмен. Емдеуге жеткіліксіз жауап несеппен мыстың жоғары сыртқа шығарылуы түрінде (125 мкг/тәул артық) көрінеді. Мырыш препараттарын тағайындауға көрсетілімдер: Д- пеницилламинмен көп жылдық терапия аясында сақталушы тұрақты қалдықты неврологиялық синдром; Д- пеницилламинмен тераипияның бастапқы сатысында неврологиялық және (немесе) бауыр симптоматикасының асқынуы; ГЛД клиникалыққа дейінгі және неврологиялыққа дейінгі сатысы. Емдеу өмір бойына жүргізіледі.
 
7-кесте - Негізгі дәрілік заттардың тізбесі (100% қолдану ықтималдығы бар): 

Дәрілік тобы ДЗ халықаралық патенттелмеген атауы Қолдану тәсілі Дәлелділік деңгейі
Мыс хелатор Д-пеницилламин 20мг/кг/тәул 2-4 қабылдау, тамақтанудан кейін 2 сағ соң. Соңғы таблетка кешкі астан кейін 3 сағаттан соң. В
Триентин* Балалар < 12 жас: 500—750 мг/тәул 2-4 қабылдау, максималды доза 1,5 г/тәул. Балалар > 12 жас және ересектер: 750—1250 мг/тәул 2-4 қабылдау; максималды доза 2 г/тәул. В
Дәрумендер Пиридоксин  гидрохлориді 10 мг 1 таблеткадан тамақтан кейін күніне 2 рет С
* препаратты пайдалану ҚР аумағында тіркелгеннен кейін мүмкін. 
 
8-кесте Вильсон ауруы терапиясының жағымсыз әсерлері.

Препарат Неврологиялық нашарлау Жанама әсерлер Түсініктемелер
Д-пеницилламин Емдеудің басында 10-20% - безгек, бөртпе, протеинурия, қызыл жегі тектес реакциялар
-аплазиялық анемия
- лейкопения
- тромбоцитопения
- нефроздық синдром
- терінің дегенерациялық өзгеруі
- сірлі ретинит
- гепатоуыттылық
Жараның жазылуын жақсарту үшін операциялар және жүктілік барысында дозаны қысқарту. Ремиссия барысында дозаны
25% қысқарту 
Цинк1 Емдеудің басында болуы мүмкін. -гастрит;
- биохимиялық панкреатит
- цинк аккумуляциясы
- иммун жүйесіндегі мүмкін өзгерістер
Операция немесе жүктілік барысында дозаны қысқартудың қажеттілігі жоқ
Триентин Емдеудің басында 10-15% -гастрит
- сирек аплазиялық анеми
- сидеробласт анемиясы
 
 
Жараның жазылуын жақсарту үшін операциялар және жүктілік барысында дозаны қысқарту. Ремиссия барысында дозаны
25% қысқарту .
1 цинк және хелатты агентті бірге пайдалану туралы клиникалық деректер жоқ
 
9- кесте - Қосымша дәрілік заттардың тізбесі (пайдалану ықтималдығы 100%-дан төмен):

Дәрілік тобы ДЗ халықаралық патенттелмеген атауы Қолдану тәсілі Дәлелділік деңгейі
Металлотинеин индукторы, асқазандағы мыстың сіңіруын бұғаттайды
 
Цинк 25 мг х күніне 3 рет тамақтануға дейін 30 мин бұрын С
Протонды помпа ингибиторы
 
Пантопразол 12 жастан жоғары күніне 40-80 мг тағайындайды В
Эзомепразол 12 жастан жоғары 40-80 мг тәулігіне 1-2 рет В
Н2-гистаминоблокатор Ранитидин 14 жастан жоғары – 150 мг тәулігіне 2 рет немесе түнде 300 мг С
Антихолинергиялық заттар Тригексифенидил гидрохлориді 5-15 мг/тәул, максималды 40 мг/тәул дейін;  2-3 қабылдау В
Атипті нейролептик Тиаприд 3-6 мг/кг/тәул 2-3 қабылдау В
Бензодиазепиннің туындылары Клоназепам 1 жылдан 5 жасқа дейін – 1,5-3 мг тәулігіне;
6-дан 16 жасқа дейін – 3-6 мг тәулігіне, 2-3 қабылдау .
В
                          
Хирургиялық араласу:
1)      Бауыр трансплантациясы.
Көрсетілімдер:
·          фульминантты бауыр жетіспеушілігінің дамуы;
·          декомпенсацияланған бауыр циррозы бар пациенттерде бірнеше айлардың ішінде хелаторлармен терапияның тиімсіздігі;
·          емдеуді өздігімен тоқтатқан жағдайда ауыр үдемелі бауыр жетіспеушілігінің, үдемелі және қайтарымсыз неврологиялық бұзылулардың туындауы.
 
2)      Склеротерапия, облите­рация, лигирлеу, өңештің варикоздың тамырларды тігу.
Көрсетілімдер :
·          варикоздық қан кету.
 
Әрі қарай емдеу:
·          өмір бойы диспансерлік бақылау (бірінші жылы – ай сайын зертханалық көрсеткіштерді бақылаумен, әрі қарай – жылына 4 рет);
·          амбулаториялық сатыда стационардан шығарғаннан кейін: бәсекелес аурулардың профилактикасы, мыстың төмен құрамымен диета, қалыпты режим, дозаланған дене жаттығулары;
·          ұзақ уақыт сақталатын соматикалық симптомдар мектепке баруға қарсы көрсетілім болып табылмайды; айқын неврологиялық және психикалық өзгерістерде – мамандандырылған мектептерде немесе жеке оқыту.
 
Емдеу тиімділігінің индикаторлары:
·          бауырдың функционалдық сынамаларының қалпына келуі;
·          ауру симптомдарының төмендеуі/жойылуы.
NB! Вильсон ауруының болжамы және нәтижесі/
Вильсон ауруы үдемелі ауру болып табылады және уақытылы терапия болмаған жағдайда науқасттар бауыр циррозының асқынуынан және/немесе кейде үдемелі неврологиялық симптоматикадан қаза табады. Хеллатты терапия және бауырдың трансплантациясы барысында Вильсон ауруымен пациенттердің ұзақ уақыт өміршеңдігі қалыпты жағдайға айналды, алайда әлеуетті бағаланбаған еді.
Вильсон ауруы жағдайында болжамдау бауыр функцияларының декомпенсациясы дәрежесіне, неврологиялық симптоматиканың ауырлығына және терапияны ұстаушылыққа байланысты. Бауыр функцияларының қалпына келуі терапияның 1-2 жылында орын алады және барлық ұсыныстарды толық орындаған жағдайда үдемелемейді. Консервативтік терапия аурудың фульминантты ағымында тиімсіз. Вильсон ауруының болжамалы индексі әзірленген (Dhawan et al.), оған сәйкес 11 ұпайдан жоғары баға шұғыл ортотопиялық бауыр трансплантациясы жүргізілмеген жағдайда летальды нәтиженің жоғары ықтималдығымен байланысты, 10 кесте.
 
10-кесте – Вильсон ауруының болжамды индексі.

Көрсеткіш 1 ұпай 2 ұпай 3 ұпай 4 ұпай
Билирубин (мкмоль/л) 100-150 151-200 201-300 >300
АСТ (Бірл/л) 100-150 151-300 301-400 >400
МНО 1.3-1.6 1.7-1.9 2.0-2.4 >2.4
Лейкоциттер (109) 6.8-8.3 8.4-10.3 10.4-15.3 >15.3
Альбумин г/л 34-44 25-33 21-24 <21
*-11 ұпайдан жоғары қосынды баға бауыр трансплантациясынсыз летальды нәтиженің жоғары ықтималдығымен байланысты.
 
Вильсон ауруының неврологиялық симптоматикасы хелаторлармен терапия және бауыр трансплантациясын жүргізген жағдайда кері қайтарымды, бұл бас миының қыртыс асты ядроларының мыстың уытты концентрацияларымен қайтарымсыз зақымдалуымен байланысты. 


Госпитализация


ЕМДЕУГЕ ЖАТҚЫЗУДЫҢ ТИПІН КӨРСЕТЕ ОТЫРЫП, ЕМДЕУГЕ ЖАТҚЫЗУҒА АРНАЛҒАН КӨРСЕТІЛІМДЕР [1-4]

Жоспарлы емдеуге жатқызуға арналған көрсетілімдер [1-4]:
·          диагнозды нақтылау үшін;
·          терапия сызбаларын таңдау;
·          декомпенсация, емдеуге тұрақтылық, терапияның жанама әсерлері.
·          терапияның тиімділігін бақылау (ортотопиялық бауырды транспланттауды уақытыл орындау үшін көрсетілімдерді анықтаумен, мыс метаболизмін, бауыр паренхимасының фиброздалу және психикалық-неврологиялық функциялардың бұзылу дәрежесін бағалау).

Шұғыл емдеуге жатқызуға арналған көрсетілімдер [1,2,4]:
·          неврологиялық бөлімшеге – эпилепсиялық талмалар; гиперкинеза; психоздар, елестеушілік;
·          соматикалық бөлімшеге – фульминантты гепатит.

Ақпарат

Пайдаланған әдебиеттің тізбесі

  1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2017
    1. 1) Sturm E., Piersma F.E., Tanner M.S., Socha P., Roberts E.A., Shneider B.L.Controversies and Variation in Diagnosing and Treating Children With Wilson Disease: Results of an International Survey. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016; 63 (1): 82-7. 2) Weiss KH, Gotthardt DN, Klemm D, Merle U, Ferenci-Foerster D, Schaefer M, Ferenci P, Stremmel W. Zinc monotherapy is not as effective as chelating agents in treatment of Wilson disease. Gastroenterology. -2011;140.-Р.1189–1198. 3) European Association for Study of Liver; EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease. J Hepatol. 2012;56:671–85. 4) Merle U, Schaefer M, Ferenci P, Stremmel W. Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson’s disease: a cohort study. Gut 2007; 56 (1): 115–20. 5) Розина Т.П., Рахимова О.Ю., Лопаткина Т.Н. Значение определения уровня меди в сыворотке крови и моче в диагностике и лечении болезни Вильсона–Коновалова // Рос. педиатр. журн. 2004.- № 5.- С. 49–50. 6) Roberts E.A., Schilsky M.L. Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update.Hepatology.- 2008; 47.-№ 6.-Р. 2089-2111. 7) Четкина Т.С., Потапов А.С., Цирульникова О.М., Сенякович В.М., Туманова Е.Л.Болезнь Вильсона у детей: варианты манифестации и трудности ранней диагностики. Вопросы диагностики в педиатрии. 2011; 3 (1): 41-47. 8) Brewer G.J., Yuzbasiyan-Gurcan V. Wilson disease // Medicine. V. 71. P. 139–164. 9) Durand F., Bernuau J., Giostra E. et al. Wilson's disease with severe hepatic insufficiency: beneficial effects of early administration of D-penicillamine // Gut. V. 48. P. 49–52. 10) Ferenci P, Caca K, Loudianos G, Mieli-Vergani G, Tanner S, Sternlieb I, et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int 2003;23:139–142. 11) Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) у детей/Клинические рекомендации. Союз педиатров России.-2016 .-36 с. 12) Клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Гентингтона./Всероссийское общество неврологов.-2013 г.- 20 с. 13) Селиверстов Ю.А., Клюшников С.А. Дифференциальная диагностика хореи/ Нервные болезни.-2015 .-№ 1.-С 6-15. 14) Huntington Disease Simon C. / Warby, PhD, Rona K Graham, PhD, and Michael R Hayden, MB, ChB, PhD, FRCP(C), FRSC// GeneReviews (доступно по ссылке – www.ncbi.nlm.nih.gov. Huntington Disease – GeneReviews -NCBI Bookshelf). 15) Parkinson Disease Overview/ Janice Farlow, BS, BA, Nathan D Pankratz, PhD, Joanne Wojcieszek, MD, and Tatiana Foroud, PhD.// GeneReviews (доступно по ссылке – www.ncbi.nlm.nih.gov. Parkinson Disease Overview – GeneReviews -NCBI Bookshelf). 16) Ferreira J.J. и др. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson’s disease. // Eur. J. Neurol. 2013. Т. 20. № 1. С. 5– 15. 17) Клинический протокол диагностики и лечения РК «Болезнь Паркинсона».-2016.-49 с. (доступно по ссылке - www.rcrz.kz Болезнь Паркинсона). 18) В. М. Студеникин, В. И. Шелковский, C. Ш. Турсунхужаева, Н. Г. Звонкова Паркинсонизм в детском возрасте и роль нейродиетологии/Лечащий врач.-2012 .-№ 5. (доступно по ссылке - https://www.lvrach.ru/2012/05/15435429/). 19) EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015; 63:971–1004. 20) Costa da M., Spitz M., Bacheszhi L., et al. Cоrrelation to pretreatment and posttreatment brain MRI//Neuroradiology.-2009.-Vol.21.-P. 627-633.

Ақпарат


ХАТТАМАНЫҢ ҰЙЫМДАСТЫРУШЫЛЫҚ АСПЕКТІЛЕРІ

Біліктілік деректерін көрсете отырып, хаттаманы әзірлеушілердің тізімі:
1)      Шәріпова Майра Нәбимұратқызы – медицина ғылымдарының докторы, «Педиатрия және балалар хирургиясы ғылыми орталығы» РМҚК клиникалық-диагностикалық бөлімшесінің балалар гастроэнтерологы;
2)      Қарсыбекова Ляйля Мауленқызы – медицина ғылымдарының докторы, профессор, «Педиатрия және балалар хирургиясы ғылыми орталығы» РМҚК  клиникалық-диагностикалық бөлімшесінің педиатры;
3)      Мұхамбетова Гүлнар Әмерзақызы – медицина ғылымдарының кандидаты, «С.Д. Асфендияров атындағы Қазақ ұлттық медицина университеті» ШЖҚ РМК, №1 жүйке аурулары кафедрасының профессоры;
4)      Қалиева Шолпан Сабатайқызы – медицина ғылымдарының кандидаты, доцент, «Қарағанды мемлекеттік медицина университеті» ШЖҚ РМК клиникалық фармакология және дәлелді медицина кафедрасының меңгерушісі, клиникалық фармаколог.
 
Мүдделер қақтығысының жоқтығын көрсету: жоқ.
 
Рецензенттер:
Құлниязова Гүлшат Матайқызы – медицина ғылымдарының докторы, «М. Оспанов атындағы Батыс Қазақстан мемлекеттік медицина университеті» ШЖҚ РМК коммуникациялық дағды курсымен №1 жалпы дәрігерлік практика кафедрасының профессоры.
 
Хаттаманы қайта қарау шарттары: жарияланғаннан кейін және қолданысқа енгізілген күнінен бастап 5 жыл өткен соң немесе дәлелділік деңгейі бар жаңа әдістер болған кезде хаттама қайта қаралады.

Мобильное приложение "Doctor.kz"

Ищете врача или клинику? "Doctor.kz" поможет!

Бесплатное мобильное приложение "Doctor.kz" поможет вам найти: где принимает нужный врач, где пройти обследование, где сдать анализы, где купить лекарства. Самая полная база клиник, специалистов и аптек по всем городам Казахстана.


Запишитесь на прием через приложение! Быстро и удобно в любое время дня.


Скачать: Google Play Market | AppStore

Қазықтаулы файлдар

Назар аударыңыз!

  • Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
  • Информация, размещенная на сайте MedElement, не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
  • Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
  • Сайт MedElement является исключительно информационно-справочным ресурсом. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
  • Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.
На главную
Наверх