Аутовоспалительные синдромы > Клинические протоколы МЗ РК

Общая информация

Версия для печати
Скачать или отправить файл

Краткое описание

Одобрено

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «26» июня 2025 года

Протокол №233

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

АУТОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СИНДРОМЫ

Аутовоспалительные синдромы – гетерогенная группа редких генетически детерминированных, наследственно обусловленных состояний, характеризующихся периодическими приступами воспаления манифестирующих лихорадкой и клинической симптоматикой, имитирующей ревматическую, при отсутствии аутоиммунных или инфекционных причин.

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ – 10/МКБ-11:

Код	Название
M04	Аутовоспалительные синдромы
M04.1	Синдромы периодической лихорадки
M04.2	Криопирин-ассоциированные периодические синдромы
M04.8	Другие аутовоспалительные синдромы
M04.9	Аутовоспалительный синдром неуточненный

Дата разработки клинического протокола: 2019 год (2024 год).

Пользователи клинического протокола: педиатры, ревматологи, врачи общей практики, врачи скорой медицинской помощи.

Категория пациентов: дети.

Шкала уровня доказательности:

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование, или мнение экспертов.

Классификация

Классификация[2-4]:

Аутовоспалительные синдромы [2].

Болезни инфламмасом и родственных цитокинов семейства IL-1

1. Пурин инфламмасома

 Семейная средиземноморская лихорадка (FMF)

 Пирин-ассоциированное аутовоспаление с нейтрофильным дерматозом (PAAND)

 Синдром гипериммуноглобулина D (HIDS)

 Пиогенный стерильный артрит, гангренозная пиодермия и акне (PAPA)

 Гиперцинкемия/гиперкальпротектинемия (HZ/HC)

 Периодическая лихорадка, иммунодефицит и тромбоцитопения (PFIT)

2. NALP3/криопирин инфламмасома CAPS.

 Семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS)

 Синдром Макла-Уэллса (MWS)

 Мультисистемное воспалительное заболевание с началом в неонатальном периоде (NOMID)

 Синдром Маджида/липин 2 (LPIN2)

3. Инфламмасома NLRC4

 Аутовоспаление при инфантильном энтероколите (АИФЭК)

4. Инфламмасома NLRP12

 Семейный холодовой аутовоспалительный синдром 2 (FCAS2)

5. Инфламмасома NLRP1

 Множественная самоизлечивающаяся ладонно-подошвенная карцинома (MSPC)

 Семейный хронический лихеноидный кератоз (FKLC)

 NLRP1-ассоциированное аутовоспаление с артритом и дискератозом (NAIAD)

6. Инфламмасома AIM2 (не описана)

7. Неканоническая инфламмасома (не описана)

8. Дефицит антагониста рецептора IL1 (DIRA)

9. Дефицит антагониста рецептора IL-36 (DITRA)

Заболевания продукции и передачи интерферона

1. Нарушение деградации или процессинга эндогенных нуклеиновых кислот

 AGS1 - экзонуклеаза 1 трех основных репараций (TREX1)

 AGS2 - субъединица B комплекса эндонуклеазы рибонуклеазы H2 (RNASEH2B)

 AGS3 - субъединица C эндонуклеазного комплекса рибонуклеазы H2 (RNASEH2C)

 AGS4 – субъединица A комплекса рибонуклеазы H2 эндонуклеазы (RNASEH2A)

 AGS5 – домен SAM и домен HD 1 (SAMHD1)

 AGS6 – Аденозиндезаминаза, действующая на РНК 1 (ADAR1)

 ДНКаза II

 Полирибонуклеотиднуклеотидилтрансфераза 1 (PNPT1) – полинуклеотидфосфорилаза (PNPase)

2. Улучшенное определение нуклеиновых кислот

 Стимулятор генов интерферона (STING)

 AGS7 - Белок 1, содержащий домен С-геликазы, индуцированный интерфероном (IFIH1), кодирующий белок 5, ассоциированный с дифференцировкой меланомы (MDA5).

3. Протеасомная дисфункция

 Хронический атипичный нейтрофильный дерматит с липодистрофией и повышенной температурой (CANDLE) – Множественные гены

4. Усиленная передача сигналов рецептора интерферона

 Убиквитин-специфическая пептидаза 18 (UPS18) – псевдотоксоплазмоз, другие (сифилис), краснуха, цитомегаловирус, синдром вируса простого герпеса (TORCH)

 Убиквитинподобный модификатор ISG15 (ISG15)

Болезни активности NFkB и/или TNF

1. Гаплонедостаточность A20/TNF-альфа-индуцированного белка 3 (TNFAIP3)

2. Белок 2 домена олигомеризации, связывающий нуклеотиды (NOD2) - синдром Блау

3. TNF-рецептор-ассоциированный периодический синдром (TRAPS)

4. Дефицит аденозиндезаминазы 2 (DADA2)

5. Эссенциальный модулятор NFkB (NEMO)

6. Rel A гаплонедостаточность

7. Нарушения линейного убиквитинирования

 Отулин-ассоциированный аутовоспалительный синдром (ORAS, то есть отулипения)

 Дефицит комплекса сборки линейной цепи убиквитина (LUBAC) - окисленная гем IRP2 убиквитинлигаза 1 (HOIL-1L), взаимодействующий белок HOIL-1 (HOIP)

8. Периодический синдром, ассоциированный с рецептором TNF 11 (TRAPS11) - член надсемейства рецепторов TNF 11A (TNFRSF11A)

9. Вакуоли, фермент Е1, сцепленные с Х-хромосомой, аутовоспалительные и соматические (VEXAS)

Аутовоспаление, опосредованное разными механизмами

1. Синдром субъединицы альфа-коатомерного белкового комплекса (COPA)

2. PLCG2-ассоциированный дефицит антител и иммунная дисрегуляция (PLAID)/аутовоспаление и PLCG2-ассоциированный дефицит антител и иммунная дисрегуляция (APLAID)

3. Сидеробластная анемия с В-клеточным иммунодефицитом, периодическими лихорадками и задержкой развития (SIFD)

4. Нарушения активации комплемента

Классификация по степени активности: [27]

Для оценки активности АВС используется «Общая оценка индекса AIDAI» (Приложение 2 к настоящему клиническому протоколу)

 неактивных АВС (Оценка индекса активности АВС < 9 баллов )

 активные АВС (Оценка индекса активности АВС ≥ 9 баллов).

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Подробная клиническая картина представлена в пункте Диагностические критерии.

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [1,2,4, 7-12]

Диагностические критерии:

Жалобы и анамнез [1,5-10, 34-36]:

АВС	Клинические проявления
FMF	Заболевание имеет отчетливую этническую предрасположенность: евреи, арабы, турки, армяне. • Лихорадка у 100% больных. Развивается внезапно, в течение нескольких часов достигает пиковых значений, вплоть до гипертермии. Часто сопровождается ознобами. Держится обычно 12–72 ч. • Поражение нервной системы. Встречается нередко. Во время приступа отмечаются головная боль (64,4%), светобоязнь (44,9%), слезотечение (34,7%), нарушение сна (22%), шум в голове и в ушах (93%). Разнообразная неврологическая симптоматика может отмечаться и вне приступа, но выражена в значительно меньшей степени, носит стертый характер. Нервно-психические нарушения в виде выраженной неврастении (5,4%) и психастении (1,8%). Весьма нередкими у пациентов являются разнообразные признаки синдрома вегетативной дистонии. • Острая абдоминальная боль. У 59% больных она встречается изолированно и у 33% – сочетается с торакалгиями. Сильнейшая «кинжальная» боль в животе, возникающая в результате развития асептического перитонита, является одним из кардинальных симптомов FMF. • Острая боль в грудной клетке. Интенсивная боль в грудной клетке обусловлена асептическим плевритом и (в редких случаях) перикардитом. Может носить как локализованный, так и диффузный характер. • Боли в суставе и мышцах. Поражения суставов не стереотипны и могут носить характер как острых приступов (типичное проявление), так и хронической артропатии. Типично моноартикулярное поражение. Боли в мышцах у 37,5% детей, часто проявляется во время приступа в виде миалгий, главным образом, мышц голеней, снижением тонуса мышц, а при развитии затяжных артритов – контрактурой и атрофией мышц, прилежащих к пораженному суставу. • Поражение кожи. Эризипелоидоподобная (рожеподобная) эритема на голенях и стопах. Кроме этого типичного проявления: крапивница (до 28%), ангионевротический отек (13,2%), полиморфная эритема, герпетиформные и везикулезные высыпания, петехии, экхимозы. Поражение кожи возникает как во время приступа (это более характерно для эризипелоидоподобной эритемы и крапивницы), но может отмечаться и во внеприступном периоде. • Поражение сердечно-сосудистой системы. Редким проявлением является перикардит со всеми его характерными признаками. У ряда больных во время приступа отмечается повышение систолического артериального давления (АД) на 10–15 мм рт. ст., при этом диастолическое АД остается в норме или даже понижается. Поражение эндокарда для FMF без амилоидоза не характерно. • Поражение мочеполовой системы. Типичным и основным для FMF поражением почек служит развитие амилоидоза, что может быть причиной гибели больных. При неосложненной FMF в конце приступа часто бывает полиурия. Типичным проявлением FMF у пациентов мужского пола является орхит, встречающийся у детей в 3–3,6% наблюдений
FCAS	• Повышение температуры после холодового воздействия - короткие (менее 24 ч) эпизоды лихорадки с ознобами; • Сыпь: уртикарные высыпания, носящие атипичный характер, пациенты ощущают натянутость кожи и повышение местной температуры. Сыпь появляется на туловище и конечностях, может мигрировать и исчезать в течение суток, интенсивность ее может нарастать в вечернее время. Характер сыпи разнообразен: от пятнистой до папулезной, уртикарной и дискоидной. Сыпь напоминает крапивницу. • Боли в суставах, мышцах; • Покраснение глаз (редко); • Головная боль; • мучительная жажда; • тошнота
MWS	• Нейросенсорная глухота развивается в 50–70% случаев и является одним из кардинальных диагностических признаков заболевания. Обычно она возникает в подростковом возрасте или у молодых взрослых. • Сыпь более выражена, чем при FCAS, и не исчезает длительное время; • Конъюктивит, эписклерит или иридоциклит – являются частым симптомом обострения; • Суставной синдром варьирует от коротких эпизодов артралгий до рецидивирующих артритов крупных суставов; • Боли в животе – редко отмечаются; • Головные боли – редко отмечаются; • Отек диска зрительного нерва – редко отмечаются; • АА-амилоидоз – частое осложнение MWS (20–40%), развивающимся вследствие хронического воспаления. Обычно он манифестирует протеинурией, а в дальнейшем приводит к почечной недостаточности;
CINCA/ NOMID	• Лихорадка часто ежедневная, рецидивирует на протяжении болезни и не бывает эпизодической, в редких случаях отсутствует; • Уртикарная сыпь по типу крапивницы, иногда с первых дней жизни. В отличие от других синдромов, она может персистировать в течение длительного времени практически постоянно, может быть папулезной. Характер и интенсивность сыпи варьируют во времени и в зависимости от активности заболевания; • Поражение ЦНС имеет место почти у всех больных и может проявляться хроническим асептическим менингитом (90%) с головными болями и раздражительностью. В ряде случаев головная боль сопровождается рвотой. Более поздние неврологические нарушения включают повышение внутричерепного давления, приводящее к позднему закрытию переднего родничка, развитию гидроцефалии; отмечается задержка умственного развития и формирования высших когнитивных функций психики (70%); • Нейросенсорная глухота – у 75% пациентов, обусловленная хроническим воспалением улитки (cochlear); • Поражение суставов - у 2/3 пациентов – в виде артралгий или артрита. У 50% больных поражение суставов отмечено в течение первого года жизни. Наиболее характерно при этом симметричное поражение коленных, голеностопных, локтевых и лучезапястных суставов. У 1/3–1/2 больных уже к 2 годам развивается тяжелая артропатия, обусловленная ускоренным ростом метафизов и эпифизов длинных трубчатых костей и быстрой оссификацией ядер окостенения, а также разрастанием хряща. У половины детей с CINCA/NOMID развивается недеструктивный среднетяжелый артрит после двухлетнего возраста; • Конъюктивит передний (50%) или задний (20%) увеит, может развиться атрофия зрительного нерва, приводящая к снижению зрения у 25% и к слепоте у половины больных. • Костные дисплазии – своеобразный тип лица, лба, седловидный нос, макроцефалию, короткие тонкие конечности и туловище; • Лимфоаденопатия; • Спленомегалия; • АА-амилоидоз является частым осложнением (25%) и причиной гибели пациентов, который у 20% больных развивается уже к 20 годам.
HIDS/ MVKD	Дебют заболевания отмечается в раннем возрасте, чаще в первые 2 года жизни, нередко на первом году. Первый приступ может быть спровоцирован различными стрессовыми воздействиями: инфекцией, травмой, в том числе хирургическим вмешательством, эмоциональной перегрузкой, часто – вакцинацией. Чаще встречается у датчан, голландцев, французов. • Дизморфизм: микроцефалия, долихоцефалия, широкие роднички черепа и их неправильной формой, нарушение формы ушей и их задней ротацией, наличие голубых склер; • Лихорадка рассматривается как обязательный симптом, достигает фебрильных значений. Продолжительность эпизода не превышает 1 недели, обычно 3–5 дней. Интервалы между приступами – 2–8 недели, по другим данным – от 3 до 6 недель. Лихорадка часто сопровождается ознобами; • Поражение кожи и слизистых оболочек. Сыпь служит одним из основных проявлений, наблюдается у 82% пациентов. Проявляется чаще пятнисто- папулезными, реже уртикарными высыпаниями, может иметь петехиальный характер. Изредка возможно развитие сыпи по типу анулярной эритемы. Кожные изменения часто, но не всегда, носят относительно стойкий характер и могут купироваться в числе последних; у ряда пациентов имеют место оральные и генитальные афты. Поражения слизистых оболочек встречаются значительно реже, чем кожи; • Спленомегалия: у 50 % пациентов; • Гепатомегалия; • Лимфоаденопатия. Одно из наиболее характерных проявлений, чаще всего увеличиваются шейные лимфатические узлы, чаще двустороннее, иногда достигает значительных размеров, явно меняя контуры шеи. Увеличение во время лихорадки мезентериальных лимфатических узлов; • Гастроэнтерологическая симптоматика – боли в животе, которые нередко могут быть значительными, сопровождающимися тошнотой и рвотой, а также диареей. Диарея встречается у 82% пациентов, стул может быть водянистым, изредка с примесью крови, однако ее эпизоды непродолжительны; • Неврологические проявления – самым типичным является головная боль во время обострения заболевания; • Офтальмологические проявления – возможно развитие конъюнктивита, нумулярного кератита, приводящего к значительной потере зрения (светобоязнь, боль и резь в глазах, покраснение глаз); • Поражение суставов – частое проявление синдрома (артралгии или, реже, транзиторным неэрозивный артрит с поражением преимущественно коленных и голеностопных суставов; • Поражение почек – мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит с макрогематурией, выраженной протеинурией и артериальной гипертензией.
TRAPS	• Лихорадка; • Миалгии высокой интенсивности, болезненность мышц при пальпации (почти 100% пациентов); • Болезненные высыпания на туловище и конечностях с тенденцией к миграции в дистальном направлении (>60%). Сыпь представлена эритемой и отечными бляшками; • Абдоминальная боль, напоминающая «острый живот», в ряде случаев служащая основанием для лапаротомии. Боль может сопровождаться запором или диареей, тошнотой, рвотой; • Конъюктивит, сопровождающийся сильной болью; • Периорбитальный отек, редко – увеит, ирит; • Боль в груди (50%), асептический плеврит; • Артралгии в крупных суставах, редко – артриты (асимметричные моно/олигоартриты крупных суставов), тендиниты (единичные случаи); • Боль в области мошонки; • Головная боль; • АА-амилоидоз (25% больных) – самое грозное осложнение TRAPS приводящий к почечной или печеночной недостаточности, которые являются основными причинами гибели пациентов.
PFAPA	Заболевание редкое, с неизвестным типом наследования, неизвестен также конкретный мутантный ген. • Лихорадка во время приступа, достигая 400 °C и более (100% случаев). Иногда появлению лихорадки предшествует короткий период недомогания: слабость, раздражительность, озноб, головная боль, артралгии, рвота, реже боли в животе. Лихорадочный эпизод обычно длится 3–5 дней; • Фарингит сопровождает лихорадочный приступ и отличается большим постоянством (до 77% случаев). Формы фарингита (тонзиллита) могут быть различными: от нетяжелых катаральных до выраженных с наличием наложений и выпота в ретротонзиллярных карманах; • Афтозный стоматит – менее постоянный симптом и проявляется с частотой от 30 до 70%. Афты чаще всего бывают немногочисленными, не сгруппированными, выявляются не при каждом приступе; • Шейный лимфоаденит является «большим» признаком и встречается у 88% детей; • У 1/3 больных температурные пики могут сопровождаться артралгиями и абдоминальными болями, которые обычно бывают не резко выраженными. • Дети также могут жаловаться на головную боль.
Синдром Маджида	Маджид синдром – хронический мультифокальный остеомиелит с дизэритропоэтической анемией. Особенности синдрома Маджида включают стерильные остеолитические поражения, врожденную дизэритропоэтическую анемию и нейтрофильный дерматоз. У большинства пациентов в возрасте до двух лет появляются дополнительные признаки, включающие лихорадку и выраженное повышение воспалительных маркеров. По сравнению с пациентами с хроническим небактериальным остеомиелитом, пациенты обычно обращаются в более молодом возрасте и имеют более тяжелое и продолжительное течение. У большинства людей также развиваются воспалительные заболевания кожи, известное как синдром Свита. Симптомы синдрома Свита включают лихорадку и появление болезненных шишек или волдырей на лице, шее, спине и руках. • Поражение костей – является первым симптомом заболевания. Боли в соответствующих сегментах скелета, часто достигающие высокой интенсивности, иногда мучительные. У 1/3 пациентов возможно развитие локального отека. При мультифокальном поражении в среднем у пациента поражаются две отдельные кости, при этом число пораженных костей обычно варьирует от 1 до 6. Чаще всего поражается ключица (37%), реже – кости, образующие переднюю стенку грудной клетки, в первую очередь грудина (16%). Могут также вовлекаться тела позвонков, как правило, поясничного и грудного отделов. • Деформации костной ткани – дефекты в виде «минус» ткани, «западения», укорочения пораженной конечности, изменение объема и деформация пораженных участков тела, ограничение движения в суставах; • Поражение суставов – может носить как транзиторный, так и затяжной характер (у 80% пациентов). Наиболее часто вовлекаются голеностопный (33%) и коленный (9%) суставы. Возможно развитие энтезитов, чаще при локализации очагов в области вертелов бедренных костей, в ключице и грудине; Поражение кожи – типичным проявлением заболевания является пустулез кожи (23%) с наиболее характерной локализацией на коже кистей и стоп – пальмарно-плантарный пустулез (симптом трех P). При CRMO описано сочетание симптоматики со стороны опорно-двигательного аппарата с пустулезным псориазом.
Синдром Блау	Дебютирует обычно на 1-м году жизни. Типичная клиническая картина формируется триадой:  гранулематозный артрит;  увеит;  кожная сыпь. • Поражение кожи – эритематозные макуло-микропапулезные элементы, покрытыми нежными чешуйками, постепенно отцветает («грязное шелушение»). • Поражение суставов у 96% пациентов. Развивается в возрасте 2–4 лет. Носит полиартикулярный характер. Типичной локализацией артрита являются лучезапястные, коленные и голеностопные суставы, а также проксимальные межфаланговые суставы пальцев кистей. Артрит не сопровождается болями при движении и ограничением движений, имеет недеструктивный характер. Поражение проксимальных межфаланговых суставов приводит к развитию сгибательных контрактур этих суставов (камптодактилия); • Увеит развивается у 60–80% пациентов в возрасте 4 лет и старше. Представлен гранулематозным иридоциклитом в сочетании с задним увеитом. В последующем эволюционирует в тяжелый панувеит с мультифокальным хориоидитом. Осложнения в виде лентовидной дегенерации роговицы, глаукомы, катаракты, атрофии зрительного нерва, отека макулы, отслойки сетчатки.
РАРА	Заболевание дебютирует в детском или юношеском возрасте и стартует с поражения суставов; • Рецидивирующие артриты с высоким уровнем нейтрофильных лейкоцитов в синовиальной жидкости; • Лихорадка; • Гангренозная пиодермия преимущественно нижних конечностей, элементы могут возникать в местах небольшой травмы, в т.ч. – хирургического вмешательства; • Пустулёзные акне развивается практически у всех пациентов, и если не проводится лечение, вызывает рубцовые поражения кожи.
DIRA	Редкое генетически детерминированное заболевание, развивающееся у новорожденных. Выявлены у пуэрториканцев, ливанцев, голландцев. Заболевание не сопровождается повышением температуры. При отсутствии адекватной терапии развивается полиорганная недостаточность, приводящая к летальному исходу. • Пустулезное поражение кожи от очаговых до генерализованных, генерализованный ихтиоз кожи, изменения ногтей по типу псориатического поражения; • Эрозия слизистой полости рта (афты); • Отек суставов и болезненностью их движений – баллоноподобное вздутие эпифезов костей, наиболее часто передних концов ребер, а также длинных трубчатых костей, гетеротопическая оссификация вокруг тазобедренных суставов, очаги деструкции костей; При развитии деструкции и остеолиза позвонков возможно развитие неврологической симптоматики, обусловленное сдавлением спинного мозга; • Гепатоспленомегалия; • Конъюктивит; • Церебральный васкулит; • Гипотония и прогрессирующая гипотрофия.
CANDLE	Общие симптомы:  рецидивирующие атаки фебрильной лихорадки;  задержка физического развития, приводящая к низкорослости и дефициту массы тела;  характерная форма туловища с атрофией верхней половины и выступающим животом. • Поражения кожи – типичное проявление, наблюдаемое у всех пациентов, в виде сыпи (пурпурные узелки и кольца, преимущественно на лице, кистях и стопах), фиолетовый отек век, напоминающий «дерматомиозитные очки», в отдельных случаях гипертрихоз, черный акантоз (бархатистая гиперпигментация и утолщение сгибательных поверхностей), гнездная алопеция, периоральные эритема и отек. Липодистрофии лица и верхней половины туловища. • Поражения опорно-двигательного аппарата – артралгии/артриты, отек пальцев; • Эпидидимит; • Конъюктивит, эписклерит; • Гепатоспленомегалия, генерализованная лимфаденопатия; • Интерстициальное поражение легких. Редко - кальцификация базальных ганглиев головного мозга, асептический менингит.
DADA 2	• Лихорадка • Возраст начала заболевания — Первые проявления заболевания у большинства пациентов возникают в детском возрасте, в среднем в возрасте от пяти до семи лет; • Васкулит — Воспаление стенки сосуда, приводящее к стенозу, образованию аневризм и их разрыву, обуславливает органоспецифические проявления DADA2. Васкулит может поражать кожу, черепные нервы, периферические нервы, пальцы, почки, кишечник и даже яички, с патологическими признаками, неотличимыми от узелкового полиартериита (ПАН). • Неврологические — Воспаление сосудов наиболее характерно вовлекает центральную нервную систему (ЦНС), вызывая повторные инсульты, ишемические или геморрагические, часто начинаясь в раннем детстве. Нейропатии черепных и периферических нервов часто встречаются и отличают DADA2 от ПАН у детей. Нейросенсорная потеря слуха, потеря зрения, окклюзия центральной артерии сетчатки, атрофия зрительного нерва и увеит. • Кожа — Частые кожные проявления включают ливедо ретикулярис, подкожные узелки и эритематозные папулы; у некоторых пациентов наблюдаются язвы и некроз кожи. • Висцеральные органы —возможно поражение внутренних органов, включая инфаркты кишечника, почек, селезёнки и поджелудочной железы; кровотечения из верхнего и нижнего отделов желудочно-кишечного тракта; диффузное альвеолярное кровоизлияние и миокардит. • Опорно-двигательная система — Около половины пациентов имеют опорно-двигательные осложнения, включая артрит, артралгию, миозит и миалгию. Артрит может затрагивать как мелкие, так и крупные суставы. • Ассоциация со злокачественными новообразованиями.

Лабораторные исследования:

[5,6,8,9,14, 34-36].

АВС	Лабораторные исследования
FMF	Основные: • ОАК: повышение СОЭ, лейкоцитоз с нейтрофилезом; • Биохимический анализ крови: повышение СРБ, сывороточного амилоида A (SAA), гаптоглобина и плазменных уровней IgD у ряда больных; • ОАМ: транзиторная микрогематурия и протеинурия, 0,5 г/сут и выше указывает на развитие амилоидоза почек; • Полноэкзомное/полногенномное секвенирование: мутация MEFV- Mediterranean FeVer - M694V, V726A, M6801, M6941. Дополнительные: • Иммунологические исследования: гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов IL 1β, ФНОα и IL 6.
FCAS	Основные: • ОАК: лейкоцитоз, повышение СОЭ; • Биохимический анализ крови: увеличение уровня белков острой фазы (СРБ, сывороточный амилоид А); • Полноэкзомное/полногенномное секвенирование: выявление мутаций в гене NLRP3(CIAS1).
MWS	Основные: • ОАК: лейкоцитоз, повышение СОЭ; • ОАМ: протеинурия; • Биохимический анализ крови: увеличение уровня белков острой фазы (СРБ, сывороточный амилоид А); • ИФА крови: SAA - повышение указывает на развитие амилоидоза почек. • Полноэкзомное/полногенномное секвенирование: выявление мутаций в гене NLRP3(CIAS1). Дополнительные: • Иммунологические исследования крови: увеличение содержания IgG и IgA;
CINCA/ NOMID	Основные: • ОАК: анемия, лейкоцитоз с преобладанием нейтрофилов, повышение СОЭ; • Биохимический анализ крови: повышение СРБ, сывороточного амилоида A; • ОАМ: протеинурия, стойкая протеину 220,5 г/сут и выше указывает на развитие амилоидоза почек; • ИФА: SAA повышение указывает на развитие амилоидоза почек; • Генетическое тестирование: выявление мутаций в гене NLRP3(CIAS1) Дополнительные: • Исследование спинномозговой жидкости: плеоцитоз, повышение уровня концентрации белка и давления.
HIDS/ MVKD	Основные: • Иммунологическое исследование: повышение уровня IgD до 100 МЕ/мл и более, у 80% пациентов отмечается повышение уровня IgA; • ОАК: лейкоцитоз, нейтрофилез, повышение СОЭ; • Биохимический анализ крови: повышение СРБ, сывороточного амилоида A, фибриногена; • Газовая хроматография и масс-спектрометрия мочи: повышение концентрации мевалоновой кислоты в моче во время обострения заболевания; • Полноэкзомное/полногенномное секвенирование: выявление гомозиготных мутаций в гене MVK. Дополнительные: • Определение неоптерина в моче методом ИФА: повышение концентрации неоптерина ;
TRAPS	Основные: • ОАК: Лейкоцитоз с нейтрофилезом, тромбоцитоз, снижение уровня гемоглобина; повышение СОЭ; • Биохимический анализ крови: повышение СРБ, гаптоглобина, фибриногена и ферритина, могут сохраняться повышенными и во вне обострения заболевания; • Полноэкзомное/полногеномное секвенирование: выявление мутаций в гене TNFRSF1A. Дополнительные: • Иммунологическое исследование:  повышение уровня иммуноглобулинов, в частности IgA;  у некоторых пациентов отмечается повышение уровня IgD (меньше 100 МЕ/мл);
PFAPA	Основные: • ОАК: лейкоцитоз с нейтрофилезом, повышение СОЭ; • Биохимический анализ крови: повышение уровня СРБ; Все лабораторные сдвиги по окончании приступа быстро нормализуются. Дополнительные: • Иммунологические исследования: нарастание концентрации IgD; повышение сывороточных уровней IL-1b, ФНОα , IL-6, IL-12р70;
Синдром Маджида	Основные: • ОАК: умеренное повышение СОЭ, умеренный лейкоцитоз; • Биохимический анализ крови: повышение СРБ, уровень ферритина почти всегда нормальный. ANA и РФ отрицательные у всех пациентов; • Кровь на стерильность: отрицательный результат (отсутствие возбудителей) • Полноэкзомное/полногеномное секвенирование: двуаллельными мутациями в гене липина 2 (LPIN2) (Дефекты в LPIN2 нарушают нормальную регуляцию инфламмасомы NALP3, что приводит к избыточной продукции IL-1-бета мутантными клетками). Дополнительные: • Иммунологические исследования: незначительное повышение уровня IgM, IgA ;
Синдром Блау	Основные: • ОАК: незначительное повышение СОЭ; • Биохимический анализ крови: повышение СРБ; • Полноэкзомное/полногеномное секвенирование: мутация гена NOD2; • Иммуноферментный метод исследования: повышение активности биомаркера воспаления – белка S100A12 (кальгранулин С).
РАРА	Основные: • ОАК: лейкоцитоз, повышение СОЭ; • Биохимический анализ крови: повышение уровня СРБ; • Полноэкзомное/полногеномное секвенирование: наличие мутации в гене PSTPIP1. Дополнительные: • Исследование синовиальной жидкости: синовиальная жидкость желтого цвета, содержит повышенное количество нейтрофиллов, бактерий нет;
DIRA	Основные: • ОАК: высокие показатели СОЭ; • Биохимический анализ крови: высокие значения СРБ; • Бактериальные исследования крови: посев отрицательный; • Бактериальные исследования мочи: посев отрицательный; • Полноэкзомное/полногеномное секвенирование: дефицит IL1RN 2q
CANDLE	Основные: • ОАК: повышение СОЭ, гипохромная анемия, возможны нейтропения, тромбоцитопения или тромбоцитоз; • Биохимический анализ крови: повышение АЛТ, АСТ, СРБ. • Полноэкзомное/полногеномное секвенирование: наличие мутаций: PSMB4, PSMA3, PSMB8, PSMB9, POMP. Дополнительные: • Иммунологические исследования по определению концентрации ИЛ-6: повышена концентрация ИЛ-6.
DADA 2	Основные: • ОАК с лейкоцитарной формулой- анемия, нейтропения, тромбоцитопения. • Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) повышение. • C-реактивный белок: повышение. • Иммунологические исследования: Уровни иммуноглобулинов в сыворотке (IgA, IgM, IgG) снижены. • Пункция костного мозга, трепанобиопсия: аплазия красного ряда или панцитопения, лимфоцитарная инфильтрация преимущественно CD8+. • Генетическое исследование полноэкзомное секвенирование: выявление биаллельных патогенных вариантов гена ADA2

Инструментальные исследования

[5,6,8,9,14, 34-36]:

АВС	Инструментально-гистологические исследования
FMF	Основные: ЭКГ: расширение интервала P–Q и/или комплекса QRS, смещение вверх или вниз от изолинии интервала S–T в разных отведениях, двухфазный или отрицательный зубец Т. Вне приступа наблюдается нормализация ЭКГ. Дополнительные: • УЗИ ОБП, почек: увеличение эхогенности почечной паренхимы, нарушение кортико-медуллярной дифференциации. • УЗИ суставов: признаки артрита, синовита пораженного сустава.
CINCA/ NOMID	Основные: • Рентгенологическое исследование суставов: гипертрофия эпифизов, хряща, лизис и перестройка костной и хрящевой ткани; • УЗИ ОБП, почек: увеличение эхогенности почечной паренхимы, нарушение кортико-медуллярной дифференциации. • МРТ головного мозга: расширение желудочков и атрофия головного мозга; • Офтальмоскопия: Изменение сетчатки и отек диска зрительного нерва (папиллоэдема) с формированием друз (гиалиновые, кальцифицированные тельца, локализованные в преламинарной части зрительного нерва); • Аудиограмма– выявление нейросенсорной тугоухости Дополнительные: • Кожная биопсия: периваскулярная мононуклеарная и нейтрофильная инфильтрация, отек верхних слоев дермы;
HIDS/ MVKD	Основные: УЗИ суставов: признаки артрита, синовита пораженного сустава. Дополнительные: • Биопсия почки: фокальная пролиферация мезангиальных клеток и матрикса, утолщение стенок капилляров клубочков за счет наложения клеток мезангия с минимальной лимфоцитарной инфильтрацией, отложения депозитов IgA не выявлено.
TRAPS	Основные: • УЗИ ОБП, почек: увеличение эхогенности почечной паренхимы, нарушение кортико-медуллярной дифференциации. Дополнительные: • Биопсия поражённой кожи: наличие поверхностной и глубокой инфильтрации лимфоцитами и моноцитами. • Офтальмоскопия: увеит в сочетании с конъюктивитом, эписклеритом
Синдром Маджида	Основные: • Рентгенологическое исследование суставов и костей: очаги остеолиза с окружающим их склерозом и гиперостозом в области метафизов. • Магнитно-резонансная томография: изменения в пораженных конечностях, ключице, позвоночника показывают активный остит. Дополнительные: • Биопсия костного очага и синовиальной оболочки: биоптаты пораженной костной ткани стерильны, гистологическая картина синовита.
Синдром Блау	Основные: • Аудиограмма – выявление нейросенсорной тугоухости • Офтальмоскопия: гранулематозный иридоциклит в сочетании с задним увеитом Дополнительные: • Биопсия кожи, синовиальной оболочки или конъюктивы: неказеозное гранулематозное воспаление с эпителиоидными клетками и многоядерными гигантскими клетками;
DIRA	Основные:  Рентгенография костей: баллоновидная деформация ребер, периостальная реакция длинных трубчатых костей, мультифокальные остеолитические повреждения костей. Дополнительные:  Биопсия кожи: нейтрофильная инфильтрация и тромбозы кожи;
CANDLE	Основные: • Рентгенография суставов: отсутствие рентгенологических признаков артрита. • УЗИ ОБП: гепатоспленомегалия • МРТ скелетно-мышечного аппарата: воспаление мышц при развитии мышечной атрофии.
DADA 2	Основные: • МРТ головного мозга: ишемические очаги, инфаркты, васкулит сосудов головного мозга, аневризмы. • УЗДГ сосудов верхних и нижних конечностей: поражение сосудов верхних и нижних конечностей. Дополнительные: • Биопсия кожи, нерва, печени: васкулит мелких и средних сосудов. • Дерматоскопия, капиляроскопия: сосудистые изменения. • Катетерная артериография (с целью оценки степени поражения артерий): аневризмы или стенозы средних артерий. • Транзиентная эластография / фиброскан печени: поражение сосудов печени. • Аудиограмма: нейросенсорная потеря слуха • Эхокардиограмма: аневризмы, стенозы мелких и средних сосудов.

Критерии диагностики основных, часто встречающихся АВС, на основании которых выставляется диагноз [3,4]

Таблица 1. Критерии Eurofever/PRINTO для наследственных рецидивирующих лихорадок и их характеристики [3,4].

№	Название	Диагностические критерии
1	Криопиринассоциированные периодические синдромы	Наличие подтверждающего генотипа NLRP3 * и как минимум 1 из следующих: ▪ Уртикарная сыпь ▪ Красные глаза (конъюктивит, эписклерит, увеит) ▪ Нейросенсорная тугоухость ИЛИ Наличие неподтвержденного генотипа NLRP3 ^¶ и не менее 2 из следующих: ▪ Уртикарная сыпь ▪ Красные глаза (конъюктивит, эписклерит, увеит) ▪ Нейросенсорная тугоухость
2	Семейная средиземноморская лихорадка (FMF)	Наличие подтверждающего генотипа MEFV * и как минимум 1 из следующих: ▪ Продолжительность эпизодов от 1 до 3 дней ▪ Артрит ▪ Боль в груди ▪ Боль в животе ИЛИ Наличие неподтвержденного MEFV генотипа ^Δ и не менее 2 из следующих: ▪ Продолжительность эпизодов от 1 до 3 дней ▪ Артрит ▪ Боль в груди ▪ Боль в животе
3	Синдром периодической лихорадки, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли	Наличие подтверждающего генотипа TNFRSF1A * и как минимум 1 из следующих: ▪ Продолжительность эпизодов ≥ 7 дней ▪ Миалгия ▪ Мигрирующая сыпь ▪ Периорбитальный отек ▪ Пострадавшие родственники ИЛИ Наличие неподтвержденного генотипа TNFRSF1A ^¶ и не менее 2 из следующих: ▪ Продолжительность эпизодов ≥7 дней ▪ Миалгия ▪ Мигрирующая сыпь ▪ Периорбитальный отек ▪ Пострадавшие родственники
4	Дефицит мевалонаткиназы	Наличие подтверждающего генотипа MVK * и не менее 1 из следующих: ▪ Желудочно-кишечные симптомы ▪ Шейный лимфаденит ▪ Афтозный стоматит

Таблица 2.

Клинические критерии Eurofever/PRINTO для PFAPA и наследственных возвратных лихорадок [3,4].

№	Название	Клинические критерии
1	Периодическая лихорадка с афтозным стоматитом, фарингитом и аденитом.	Не менее 7 из 8 : Присутствие: ▪ Фаринготонзиллит ▪ Продолжительность эпизодов от 3 до 6 дней ▪ Шейный лимфаденит ▪ Периодичность Отсутствие: ▪ Диарея ▪ Боль в груди ▪ Кожная сыпь ▪ Артрит
2	Криопирин-ассоциированные синдромы	Наличие не менее 2 из 5 : ▪ Уртикарная сыпь ▪ Эпизоды, вызванные простудой/стрессом ▪ Нейросенсорная тугоухость ▪ Хронический асептический менингит ▪ Скелетные аномалии (эпифизарные разрастания/лобные выступы)
3	Семейная средиземноморская лихорадка	Не менее 6 из 9 : Присутствие: ▪ Восточно-средиземноморская этническая принадлежность ▪ Продолжительность эпизодов от 1 до 3 дней ▪ Боль в груди ▪ Боль в животе ▪ Артрит Отсутствие: ▪ Афтозный стоматит ▪ Уртикарная сыпь ▪ Макулопапулезная сыпь ▪ Болезненные лимфатические узлы
4	Синдром периодической лихорадки, ассоциированный с рецепторами некроза воспаления	Оценка ≥5 баллов: Присутствие: ▪ Лихорадка ≥7 дней (2 балла) ▪ Лихорадка 5-6 дней (1 балл) ▪ Мигрирующая сыпь (1 балл) ▪ Периорбитальный отек (1 балл) ▪ Миалгия (1 балл) ▪ Положительный семейный анамнез (1 балл) Отсутствие: ▪ Афтозный стоматит (1 балл) ▪ Фаринготонзиллит (1 балл)
5	Дефицит мевалонакиназы	Наличие не менее 3 из 6 : ▪ Возраст в начале <1 года ▪ Желудочно-кишечные симптомы ▪ Болезненные лимфатические узлы ▪ Афтозный стоматит ▪ Триггеры ▪ Макулопапулезная сыпь

Показания для консультации специалистов [5,6,8,9,14]:

• консультации генетика – при подозрении на аутовоспалительный синдром;

• консультация эндокринолога – задержка роста, полового развития;

• консультация стоматолога – при наличии патологии полости рта;

• консультация дерматолога – при поражении кожи;

• консультация офтальмолога с биомикроскопией глаз – при поражении глаз;

• консультация оториноларинголога, сурдолога – патология уха, горла и носа;

• консультация невропатолога– при выявлении неврологических симптомов при АВС;

• консультация ортопеда – травматолога – при наличии сгибательных контрактур, деформаций скелета и косметических дефектов;

• консультация физиотерапевта – для проведения реабилитации.

Диагностический алгоритм [14]:

Схема 1. Диагностический алгоритм АВС с периодической / рецидивирующей лихорадкой.

Схема 2. Диагностический алгоритм АВС с рецидивирующей лихорадкой и сыпью на коже.

Схема 3. Диагностический алгоритм АВС с рецидивирующей лихорадкой и сыпью на коже.

Схема 4. Диагностический алгоритм АВС с хроническим рецидивирующим артритом и с остеолитическим поражением и / или стерильным пустулезом.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований [7-14]:

Таблица 3. Дифференциальный диагноз аутовоспалительных синдромов

Диагноз	Обоснование для дифференциальной диагностики	Обследования	Критерии исключения диагноза
Инфекционные:
Вирусные инфекции (вирус Эпштейна–Барр, парвовирус B19, герпесвирусы HSV-1 и HSV-2)	Лихорадка, гепатоспленомегалия, патология глаз (в виде увеитов, хориоретинитов, атрофии зрительного нерва, амблиопии, катаракты), высыпаний на коже и слизистых, лимфаденопатии артриты.	Вирусологические, культуральные и серологические методы (ИФА, ELISA), качественная и количественная ПЦР	Отсутствие вируса Эпштейна-Барра/парвовируса В19/ герпесвируса HSV-1 и HSV-2
Бактериальны е инфекции (Borrelia, Brucella, скрытые инфекции)	Лихорадка, миалгии, артралгии до хронического деструктивного артрита, нефрит, реже патология сердечнососудистой и нервной систем, появление мигрирующей кольцевидной эритемы. Лейкоцитоз, повышение СРБ	ИФА (IgM и IgG класс антител к боррелиям) в сыворотке крови, ликворе, внутрисуставной жидкости, микробиологические посевы	Отсутствие антител к боррелиям в сыворотки крови методом ИФА
		ПЦР диагностика – выделение ДНК и РНК возбудителя	Отсутствие обнаружения ДНК и РНК возбудителя методом ПЦР
Паразитарные инфекции (малярия)	Перемежающаяся лихорадка с ознобом, головная и мышечная боль, тошнота и усталость. Поражение головного мозга, легких, почек и желудочнокишечного тракта. Увеличение СОЭ.	Анализ крови – толстые капли и тонкий мазок (не менее 100 полей зрения в толстой капле)	Отсутствие ДНК малярийного плазмодия методом ПЦР в крови
Туберкулезная инфекция	Температурные свечи до 38-39°С; перикардит, плеврит, микрополиадения, поражение глаз, поражение суставов, костей и внутренних органов (плеврит, перикардит и др.) Лейкоцитоз и ускорение СОЭ. При поражении микобактериями почек и мочевыводящих путей — признаки амилоидоза.	Микроскопия, бакпосев	Отрицательные бак. посевы на микобактерии туберкулеза
		ПЦР исследование биологических сред	Отрицательные результаты
		постановка туберкулиновых проб	Отрицательный анализ GeneXpert., Диаскин тест/ Квантифероновый тест
		Рентгенография ОГК, КТ органов грудной клетки	Рентгенография и КТ ОГК: отсутствие участков затенения, кольцевидной тени в легочном поле
		Рентгенография ОГК, КТ поражённых суставов	Рентгенография КТ суставов: отсутствие участков деструкции с костными секвестрами, контактного поражения костей и увеличение тени мягкой ткани (за счет абсцесса)
		Бронхоскопия	Отсутствие очагов инфильтрации в бронхах
Первичные дефекты иммунной системы:
Первичные иммунодефициты	Полиморфизм клинической картины, инфекционный синдром, аллергический синдром, опорнодвигательный синдром, рвота, диарея, аденопатия.	Иммунофенотипирование лимфоцитов.	Иммунологические тесты: Нормальное количество В-клеток или определенных субпопуляций В-клеток, нормальное количество клеток CD3, CD4 или CD8 для возраста, Т-клеток с возрастом, расширение популяций гамма-дельта Т-клеток.
Первичные иммунодефициты		Исследование иммуноглобулинов крови	Отсутствие значительного снижения количества сывороточных уровней IgG, иммуноглобулина А (IgA) и иммуноглобулина М (IgM)
Циклическая нейтропения	Лихорадка, рецидивирующие гингивиты, стоматиты отиты, синуситы и т.д. лимфадениты, серозит. Задержка в прибавке массы тела и роста	ОАК	Отсутствие периодов нейтропении
Циклическая нейтропения		Генотипирование	Отсутствие патогенного варианта (т.е. мутации) в гене ELANE
Мультифакториальные воспалительные заболевания
Системная красная волчанка	Лихорадка, артриты, артралгии, полиморфная сыпь, оральные язвы, серозиты, поражение почек – нефрит, ЦНС и др. анемия.	Антинуклеарные антитела, антитела к двуспиральной ДНК, антитела к фосфолипидам.	Отрицательные антинуклеарные антитела: антитела к двуспиральной ДНК, антитела к ядерному Sm-антигену.
Системный ювенильный идиопатический артрит	Лихорадка с высокими пиками, сыпь, серозит и лимфаденопатия	Общий анализ крови.	Отсутствие лейкоцитоза, нейтрофилеза, СОЭ в пределах нормы
		Биохимический анализ крови, определение количества ферритина,	гиперферритинемии, умеренное увеличения количества печеночных трансаминаз
		Рентгенография пораженных суставов	Рентгенография суставов: признаки артрита
Болезнь Кавасаки	Дети до 5 лет; лихорадка, конъюнктивит, лимфоаденопатия, артрит, артралгии, лейкоцитоз, тромбоцитоз, нейтрофиллез, высокое СОЭ	ЭХО-КГ	Отсутствие поражения коронарных сосудов
Болезнь Кавасаки		Коронарография	Коронарография: дилатация, стеноз, аневризмы коронарных артерий
Синдром Шницлера	Хроническая крапивница, боль в костях, скелетный гиперостоз, артралгии, лимфаденопатию и перемежающуюся лихорадку.	Определение иммунного статуса (IgM, IgA, IgG)	Отсутствие моноклональной гаммапатии (чаще всего IgM)
Болезнь Крона	Диарея, лихорадка, боли в животе; язвы во рту; артралгии в крупных суставах, высыпания на коже, потеря веса; лейкоцитоз, повышение СОЭ, СРБ, анемия	Колоноскопия, гастродуоденоскопия, рентгенографическое контрастное исследование кишечника, УЗИ кишечника, КТ, МРТ с контрастированием кишечника (по показаниям)	Отсутствие перианальных свищей, абсцессов, язв
Неопластические заболевания:
Острый лимфобластный лейкоз; Острая миелоидная лейкемия; Лимфома	Лихорадка; боли в костях и/или суставах; аденит; боли в животе.	Пункции костного мозга, цитологическое исследование мазка костного мозга, гистологическое и цитохимическое исследование препарата костного мозга, подсчет формулы костного мозга	В костном мозге бластов менее 5-10%
Нейробластома	Анорексия; рвота; боли в животе; аденит	КТ и МРТ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза, радиоизотопное сканирование	Отсутствие опухолевых масс в брюшной полости; нарушения функции органов малого таза
Нейробластома	Анорексия; рвота; боли в животе; аденит	Спинномозговая пункция	В спинномозговой жидкости бластов менее 5-10%
Остеолитическое поражение:
Идиопатический остеолиз	Боль локальная; костная деформация.	Рентгенография и МРТ костной ткани	Отсутствие генерализованного лимфатического нарушения; прогрессирующего остеолиза
Внутрикостная липома	Боль локальная	Рентгенография, КТ / МРТ костной ткани	Отсутствие доброкачественных остеолитических поражений кости с хорошо определенными краями
Остеоидная остеома	Синовит; атропатия.	Рентгенография костей, КТ, МРТ пораженной кости	Рентген/КТ: отсутствие просветления (очага) со склеротическим краем. МРТ: отсутствие выраженных отек прилегающих костных и юкстакортикальных мягких тканей.
Саркома Юинга	Поражает нижнюю часть длинных трубчатых костей	Рентгенография костей , Рентгенография и КТ легких МРТ участков скелета, мягких тканей и любых других анатомических областей Позитронноэмиссионная томография. Остеосцинтиграфия, трепано-биопсия	Отсутствие опухолевых клеток и быстрого роста опухоли и раннего его метастазирования
Гипофосфатазия	Деформация скелета, низкий рост, хроническая боль в мышцах и костях	Определение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке	Нормальный уровень ЩФ в сыворотке
Гипофосфатазия		Генетическое исследование	Отсутствие мутация натрий-фосфатного котранспортера в проксимальных кальцах типа 2c (NaPi2c)
Множественные остеолитические поражения
Метастатическая неоплазия (нейробластома, лейкемия)	Боли в костях, анемия лихорадка, увеличение лимфатических узлов	Определение суточной экскреции с мочой катехоламинов, ферритина	Отсутствие повышения катехоламинов, отсутствие повышения ферритина
		Костномозговая пункции или трепаноб иопсии грудины и крыла подвздошной кости	Бласты менее 5-10 %
		ПЭТ-КТ	Отсутствие метастазов опухолей
		Биопсия кожи и лимфатических узлов	Отсутствие образований в коже, лимфатических узлов
Гистиоцитоз клеток Лангерганса	Кожная сыпь, лихорадка, единичные или множественные очаги деструкции костей литического характера. Экзофтальм	Рентгенография, КТ и МРТ костей скелета	Рентгенография, КТ и МРТ костей скелета, грудной клетки: без патологических изменений
		Биопсия легочной ткани	Без патологических изменений
		Иммуногистохимическое исследование ткани легкого	Отсутствие клеток Лангерганса

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [1,5,7,9,16]:

Обеспечение непрерывности терапии болезнь – модифицирующими антиревматическими препаратами и биологической терапии.

Мониторинг и оценка эффективности проводимого лечения с целью отбора пациентов нуждающихся в расширении или снижении объема терапии.
Мониторинг побочных эффектов получаемой терапии.

NB!

Пациенты с АВС или подозрением на АВС находятся под наблюдением детских ревматологов!

При необходимости проводится консультирование мультидисциплинарной команды (генетик, невропатологи, кардиологи, гастроэнтерологи, нефрологи, офтальмолог, ортопеды, оториноларингологи, пульмонологи, реабилитологи, психологи)!

NB!

Подтверждение диагноза АВС проводится детскими ревматологами в клиниках республиканского уровня!

NB!

Назначение БМАРП и ГИБТ проводится детскими ревматологами в клиниках республиканского уровня!

NB!

С целью исключения тубинфицированности у данной категории пациентов перед назначением болезнь – модифицирующих антиревматических препаратов и биологической терапии необходимо проведение специальных диагностических исследований (диаскин, квантифероновый тест, рентгенография органов грудной клетки, консультация фтизиатра по показаниям)!

Немедикаментозное лечение [1,5,7]:

Режим:

• Ограничивать двигательный режим в периоды обострения заболевания;

• Предупреждение воздействия холода;

• Исключить психоэмоциональные нагрузки;

• Исключить пребывание на солнце.

Диета назначается с целью профилактики амилоидоза[1,5,7]:

 Со сниженным на 50% содержанием животного (особенно казеина) и растительного белков и увеличением продуктов, содержащих крахмал.

 Диета должна быть достаточно обогащенной фруктами, овощами.

 Белок предпочтительнее давать ежедневно (100 г печени).

 Печень употребляют годами, в виде повторных многомесячных курсов.

 При применении ГКС – употребление пищи с повышенным содержанием белка и витаминов, а для профилактики остеопороза богатые кальцием и витамином D.

Медикаментозное лечение [1,6,9-11,15-24]:

Гормональная терапия: краткосрочная пероральная терапия ГКС применяется при поражении кожи, слизистых и высокой воспалительной активности.

ГКС:

 метилпреднизолон в дозе 0,5-2 мг/кг в сутки в течение 3–4 сут и затем постепенная отмена;

 преднизолон в дозе 0,5-2 мг/кг в сутки; в течение 3–4 сут и затем постепенная отмена (Таблица ***).

Таблица 4. Схема снижения дозы ГКС [30]:

Суточная доза (преднизолон или эквивалент)	Снижение
>40 мг	5-10 мг/сут каждые 1-2 недели
40–20мг	5 мг/сут каждые 1–2 недели
20–10мг	2,5 мг/сут каждые 2–3 недели
10–5мг	1 мг/сут каждые 2–4 недели
≤5 мг	0,5 мг/день каждые 2–4 недели (можно достичь путем чередования суточных доз, например, 5 мг в 1-й день, 4 мг во 2-й день)

Высокие дозы ГКС и парентеральное введение в режиме пульс – терапии, с дальнейшим переходом на пероральный прием рекомендуются при активности заболевания по индексам AIDAI и MWS-DAS, индекса повреждения (ADDI) (Приложение 1 – 3), с вовлечением паренхиматозных органов, центральной нервной системы и сосудистых нарушений.

Не рекомендуется проведение монотерапии глюкокортикоидами дольше 2 – 4 недель

Иммуносупрессивная терапия: Назначение в зависимости от вида АВС (смотрите ниже Схему 5).

Биологическая терапия: Персонифицированный подбор терапии зависит от вида АВС, с учетом высокой степени активности заболевания, паренхиматозном поражении органов и систем, отсутствии эффекта от БМАРП (смотрите ниже Схему 5).

Нестероидные противовоспалительные средства назначаются кратким курсом из – за риска возможных побочных эффектов (гастропатии, кровоточивость) при наличии лихорадки, суставного синдрома.

Схема 5. Алгоритм лечения АВС [9-11,15-24].

Таблица 5. Основные лекарственные средства:

Фармакотерапевтическая группа	МНН лекарственного средства	Способ применения	Уровень доказательности
Алкалоид трополонового ряда	Колхицин	Дозировка (суточная):  Для детей младше 5 лет ≤0,5 мг/сут  Детям от 5 до 10 лет от 0,5 до 1 мг/сут  Детям старше 10 лет и взрослым от 1 до 1,5 мг/сут  У пациентов с ранее существовавшими осложнениями (например, почечным амилоидозом) или частыми рецидивами АВС или большой продолжительностью каждого приступа АВС, с вовлечением нескольких участков во время приступа и поражением суставов)[10] более высокие начальные дозы (до 2 мг/день) необходимы при условии нормальной функции почек и печени. Кратность приема: 2 раза в день (суточная доза препарата в 2 приема) Способ введения: через рот. Длительность: не менее 5 лет и более.	А [15-17]
ГКС	Метилпреднизолон	Внутрь, в дозе 0,5-2 мг/кг в сутки в течение 3–4 сут. и затем постепенная отмена согласно Таблице 4***	В [15,16,21]
	Преднизолон	Внутрь, в дозе 0,5-2 мг/кг в сутки; в течение 3–4 сут. и затем постепенная отмена согласно Таблице 4	В [15,16,21]
	Бетаметазон	0,2 мг/кг перорально. Используется при PFAPA-синдроме в первый день лихорадки. Можно повторить на 2-й день, если сохраняется лихорадка.	В [15,16,21]
Противоопухолевое средство. Антиметаболит	Метотрексат	Возраст: с 1 года. в дозе 15 мг/м² 1 раз в неделю, внутрь или подкожно. Длительность курса: в течение длительного времени до стойкой ремиссии не менее 1 года	В [21]
Иммунодепрессант (моноклональные антитела к ИЛ-1β)	Анакинра	С 8 месячного возраста, с массой тела не менее 10кг. Подкожно: (ежедневно в область бедра или живота): 1-2 мг/кг 1 раз в день (максимальная начальная доза 100 мг). Доза может быть увеличена при сохранении активности процесса до 5 мг/кг/день или выше. Длительность курса: в течение длительного времени до стойкой ремиссии не менее 1 года	А [15,18-22]
Иммунодепрессант (моноклональные антитела к ИЛ-1β)	Канакинумаб	С 2-х лет. п/к 1 раз в 6 – 8 нед.: Дозировка в зависимости от массы тела:  от 7,5 до 15 кг – 4 мг/кг;  от 15 до 40 кг – 2 мг/кг;  от 40 кг – 150 мг. При недостаточной эффективности или отсутствии эффекта проводится увеличение дозы – максимально до 8 мг/кг (600 мг). Длительность курса: в течение длительного времени до стойкой ремиссии не менее 1 года	B [15,18-21]
Иммунодепрессант (ингибиторы рецептора ИЛ 6)	Тоцилизумаб	Возраст: с 2 лет. Подкожно, разовая доза 162 мг. Кратность процедур п/к:  у детей с массой < 30 кг 1 раз в 3 недели;  у детей с массой > 30 кг раз в 2 недели. Длительность курса: в течение длительного времени до стойкой ремиссии не менее 1 года	В [21,33]
Иммунодепрессант (ингибитор ФНО альфа)	Этанерцепт	Подкожно Дозировка и кратность:  с 2 лет – 0,4 мг/кг – 2 раза в неделю  с 8 лет и старше – 0,8 мг/кг/введение 1 раз в неделю Длительность курса: в течение длительного времени до стойкой ремиссии не менее 1 года	В [15,19,21]
Иммунодепрессант (ингибитор ФНО альфа)	Адалимумаб	Подкожно Дозировка:  с 2 до 12 лет – в дозе 24 мг/м² поверхности тела  с 13 до 17 лет в дозе 40 мг Максимальная доза составляет 40 мг Кратность: 1 раз в 2 недели,. Длительность курса: в течение длительного времени до стойкой ремиссии не менее 1 года	В [19,21,22]
Иммунодепрессант селективный (ингибитор янус-киназ)	Тофацитиниб	Возраст: с 2-х лет Внутрь Дозировка в зависимости от веса:  10 – 20 кг – 3,2 мг – 2 раза в день;  20 – 40 кг – 4 мг – 2 раза в день;  40 кг и более – 5мг – 2 раза в день. Длительность курса: в течение длительного времени до стойкой ремиссии не менее 1 года	В[21]
НПВС	Диклофенак	Внутрь, с 6 лет, 2–3 мг/кг/сутки; Симптоматические короткие курсы, не более 1 месяца.	В[21]
	Ибупрофен	Внутрь, с 6 мес, 10 – 15 мг/кг/сут. Симптоматические короткие курсы, не более 1 месяца.
	Напроксен	Внутрь, в возрасте от 1 года до 5 лет – в суточной дозе 2,5-5 мг/кг, старше 5 лет суточная доза – 10 мг/кг. Симптоматические короткие курсы, не более 1 месяца.
Бисфосфонаты	Алендронат	Возраст: с 8 лет. внутрь, 1-2 мг / кг / нед.	В[24]
	Золендроновая кислота	 до 2- х лет: первая доза 0,0125 мг/кг/сут однократно, затем 0,025 мг/кг/сут внутривенно однократно, каждые 3 месяца;  старше 2-хлетнего возраста: 0,0125 мг/кг/сут первая доза, затем через 3 месяцев вторая доза 0,025 мг/кг/сут, затем последующие дозы 0,05 мг/кг/сутки до пубертата и 0,025 мг/кг/сутки после пубертата внутривенно однократно каждые 6 месяцев.	В[24]
	Памидроновая кислота	 до 2-х лет: 0,5 мг/кг/день в течении 3-х дней внутривенно, каждые 2 месяцев;  от 2-х до 3-х лет: 0.75 мг/кг/день в течении 3-х дней, внутривенно, каждые 3 месяцев  от 3 лет и старше: 1 мг/кг/день, внутривенно, каждые 4 месяцев до клинической стабилизации* и по результатам оценки эффективности лечения.	В[24]
Ретиноиды	Изотретиноин (0,05%) + эритромицин (2%)	Мазь, 1 раз в сутки, на ночь. Длительность: 6 – 8 недель.	В[16]
Ретиноиды	Адапален (0,1%) + клиндамицин (1%)	Гель, 1 раз в сутки, на ночь. Длительность: 2 – 4 недель.	В[16]

Таблица 6. Дополнительные лекарственные средства:

Фармакотерапевтическая группа	МНН лекарственного средства	Способ применения	Уровень доказательности
Цитостатический иммунодепресант	Микофенолат мофетил	Внутрь, с 5 лет, 600 мг/ м²/разовая доза – 2 раза в день. Длительно.	В[21]
Антиметаболит (цитостатик синтетический), иммунодепрессанты	Азатиоприн	Внутрь, с 6 лет, 2.5-3.5мг/кг/сутки или 50-150 мг 1-3 приема в сутки. Длительно.	В[21]
Нецитотоксический иммунодепрессант	Циклоспорин А	Внутрь, с 2-х лет, 3 мг/кг в 2 приема в течение первых 6 недель В случае недостаточного эффекта суточную дозу постепенно увеличивают при условии удовлетворительной переносимости. Максимальная суточная доза – 5 мг/кг.	В [16,21]
НПВС, антиагреганты	Ацетилсалициловая кислота	Возраст: с 3-х лет. Внутрь, таблетка 100мг, 500мг. 1-3 мг/кг веса 1 – 2 раза в сутки, 1 – 3 месяца, курсами.	В[21]
Ингибитор протонового насоса	Омепразол	Внутрь, детям с 2-х лет, 10 – 20 мг, 1-2 раза в сутки, Длительно, на фоне приема НПВС и ГКС	А[15,16,21]
Ингибитор протонового насоса	Эзомепразол	С 1 месяца жизни, внутрь, 10 – 20 мг, 1 – 2 раза в сутки, Длительно, на фоне приема НПВС и ГКС	А[37]
Регулятор кальциево - фосфорного обмена	Препараты кальция: кальция цитрата тетрагидрат и кальция карбонат	Внутрь, детям от 5-12 лет по 1т2 раза в день, старше 12 лет по 1 таб2 раза в день. На фоне приема ГКС.	В [15,16,21 ]

Другие виды лечения [9-11]:

 Статические ортезы типа шин, лонгет, стелек и динамические отрезы в виде легких съемных аппаратов;

 ЛФК с целью профилактики и коррекции деформаций суставов;

 Слуховые аппараты.

Хирургическое вмешательство: нет.

Дальнейшее ведение [26-29]:

• Мониторинг клинико-лабораторной активности АВС, распознавание осложнений лекарственной терапии: оценка активности заболевания по индексам AIDAI и MWS-DAS, индекса повреждения (ADDI) 1 раз в 3-12 месяцев, в зависимости от активности заболевания (Приложение 1-3 к настоящему клиническому протоколу).

• Посещение ревматолога не реже 1 раз в 3 месяца;

• Контроль эффективности и безопасности терапии БМАРП, ББМАРП: анализы крови и мочи общие (протеинурия), биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, креатинин, общий белок), СРБ 1 раз в 3 месяца.

• Своевременная госпитализация в случае обострения заболевания.

• Обучение пациентов в школах ревматологических больных.

• Пациентам получающим ГИБП, не рекомендуется проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с данной терапией в соответствии с подпунктом 4 пункта 3 «Перечня медицинских противопоказаний к проведению профилактических прививок», утвержденного приказом Министра здравоохранения Республики Казахстан от 21 октября 2020 года № ҚР ДСМ-146/2020 «Об утверждении перечня медицинских противопоказаний к проведению профилактических прививок».

Учитывая отсутствие возможности проведения своевременной вакцинации в связи с воспалительной активностью аутовоспалительных синдромов до начала БМАРП и ГИБТ, рекомендуется проведение вакцинации при купировании активности заболевания на фоне проводимой терапии.

• Рекомендуется консультация генетика родителям и другим детям этой семьи с целью медико-генетического консультирования по вопросу генетического риска рождения в этой̆ семье детей̆ с АВС.

Индикаторы эффективности лечения [26-29]:

• уменьшение воспалительной активности крови и органных повреждений при АВС, с учетом индексов активности (AIDAI и MWS-DAS, Приложение 1 – 3).

Лечение (стационар)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [1-24]

Немедикаментозное лечение: см. Амбулаторный уровень.

Медикаментозное лечение: см. Амбулаторный уровень

Гормональная терапия:

Высокие дозы ГКС и парентеральное введение в режиме пульс-терапии, с дальнейшим переходом на пероральный прием рекомендуются при активности заболевания по индексам AIDAI и MWS-DAS, индекса повреждения (ADDI) (Приложение 1 – 3 к настоящему клиническому протоколу), с вовлечением паренхиматозных органов, центральной нервной системы и сосудистых нарушений.

Не рекомендуется проведение монотерапии глюкокортикоидами дольше 2 – 4 недель.

При АВС с активным суставным синдромом проводится пункция суставов с введением триамциналона ацетонида/гексацитонида.

Иммуносупрессивная терапия: (смотрите Схему 5 «Алгоритм лечения АВС»)

Подходы к терапии в зависимости от вида АВС [15, 16, 19, 21]

FMF

Колхицин показан при: (значительно снижает частоту и интенсивность клинических приступов и предупреждает развитие почечного амилоидоза). Отсутствие ответа на колхицин часто вызвано плохой приверженностью к лечению.

Синдром гиперIgD (HIDS)

 стероиды;

 внутривенные иммуноглобулины;

 колхицин.

Во время острых приступов основным вариантом лечения являются стероиды (в основном преднизолон в разовой дозе 1 мг/сут.).

CANDLE:

 глюкокортикостероиды.

 иммунодепрессанты: метотрексат,

Синдром Блау:

 пероральные стероиды и иммунодепрессанты (метотрексат).

РАРА – синдром:

 пероральные глюкокортикоиды.

Синдром Маджид:

 нестероидные противовоспалительные препараты;

 пероральные стероиды.

PFAPA: является эмпирическим, поскольку основная причина неизвестна.

Препараты первой линии:

 преднизолон (при появлении лихорадки);

 циметидин, колхицин (разрешение эпизодов лихорадки).

Биологическая терапия [15, 16, 19, 21]

Персонифицированный подбор терапии зависит от:

 вида АВС;

 активности заболевания;

 наличия паренхиматозного поражения органов и систем;

 отсутствии эффекта от БМАРП.

FMF

Препараты первой линии:

 ГИБТ анти-IL-1β (анакинра, канакинумаб): снижение частоты и тяжести приступов.

Препараты второй линии: анти ФНО – альфа (этанерцепт, адалимумаб).

Препараты третьей линии: инфликсимаб.

Синдром гиперIgD (HIDS)

Препараты первой линии:

 ГИБТ: анакинра (снижение клинической активности).

TRAPS ГИБТ:

Препарат первой линии:

 этанерцепт.

Препарат второй линии:

 анакинра.

Препарат третьей линии:

 инфликсимаб.

CAPS:

Препарат первой линии:

 анти IL-1- анакинра (ответ на лечение в течение первых 24 часов).

Препараты второй линии:

 ингибитор IL-1 длительного действия канакинумаб.

CANDLE:

Препараты первой линии:

 ГИБТ: анти-IL-6- тоцилизумаб.

Препараты второй линии:

 Ингибиторы JAK: тофацитиниб.

Синдром Блау:

Препараты первой линии:

 ингибиторы ФНО (инфликсимаб)

 ингибиторы ИЛ-1 (анакинра, канакинумаб).

PАPА-синдром:

Препараты первой линии:

 ингибиторы ФНО альфа (адалимумаб, этанерцепт)

 ингибиторы IL-1 (анакинра).

Препараты второй линии:

 инфликсимаб.

Синдром Маджид:

Препараты первой линии:

 ингибиторы ФНО альфа;

 ингибиторы IL-1.

DIRA:

Препарат первой линии:

 анти ИЛ-1: анакинра.

DADA 2: При тяжелых формах гематопоэтическая стволовая трансплантация клеток

Препараты первой линии:

 ингибиторы ФНО-альфа (этанерцепт, адалимумаб,).

Препараты второй линии:

 инфликсимаб.

Сопроводительная терапия

Бисфосфонатная терапия:

Показания:

 остеопороз на фоне ГКС терапии.

Таблица 7. Перечень основных лекарственных средств

Фармакотерапевтическая группа	МНН лекарственного средства	Способ применения	Уровень доказательности
Алкалоид трополонового ряда	Колхицин	Дозировка (суточная):  Для детей младше 5 лет ≤0,5 мг/сут  Детям от 5 до 10 лет от 0,5 до 1 мг/сут  Детям старше 10 лет и взрослым от 1 до 1,5 мг/сут  У пациентов с ранее существовавшими осложнениями (например, почечным амилоидозом) или частыми рецидивами АВС или большой продолжительностью каждого приступа АВС, с вовлечением нескольких участков во время приступа и поражением суставов)[10] более высокие начальные дозы (до 2 мг/день) необходимы при условии нормальной функции почек и печени. Кратность приема: 2 раза в день (суточная доза препарата в 2 приема) Способ введения: через рот. Длительность: не менее 5 лет и более.	А [15-17]
Противоопухолевое средство. Антиметаболит	Метотрексат	С 1 года, в дозе 15 мг/м² 1 раз в неделю, внутрь или подкожно. Длительность курса: в течение длительного времени до стойкой ремиссии не менее 1 года	В [21]
ГКС	Метилпреднизолон	В/В в виде пульс режима 10 – 30 мг/кг, не более 1000 мг/сут; Кратность: 1 раз в сутки, длительность курса 3 дня Далее:  при отсутствии активности процесса – курс ГКС завершается;  при сохранении активности процесса, пациент переводится на пероральный прием: Внутрь, в дозе 0,5-2 мг/кг в сутки в течение 3–4 сут. и затем постепенная отмена согласно Таблице ***	В [15,16,21
Иммунодепрессант (ингибиторы рецептора ИЛ 6)	Тоцилизумаб	С 2-х лет, подкожно, разовая доза 162 мг. Кратность процедур п/к:  у детей с массой < 30 кг 1 раз в 3 недели;  у детей с массой > 30 кг раз в 2 недели. Внутривенный вариант:  У детей с массой <30кг 12мг/кг  У детей с массой >30кг: 8мг/кг Инфузия в течении 60 минут Кратность процедур в/в: 1) Интервал введения каждые 14 дней в течение 12 недель 2) Далее после 12 недель продолжение процедур под контролем активности процесса:  Если процесс активный, то интервал сохраняется 1 раз в 14 дней  Если процесс неактивный, то интервал удлиняется до 21 дней в течение 12 недель, 3) Далее продолжение процедур под контролем активности:  Если процесс активный, то интервал сохраняется 1 раз в 21 день  Если процесс неактивный, то интервал удлиняется до 28 дней до стойкой ремиссии не менее 1 года	В [21,33]
Иммунодепрессант (моноклональные антитела к ИЛ-1β)	Анакинра	С 8 месячного возраста, подкожно: (ежедневно в область бедра или живота): 1-2 мг/кг 1 раз в день (максимальная начальная доза 100 мг). Доза может быть увеличена при сохранении активности процесса до 5 мг/кг/день или выше. Внутривенно: доза 2 мг/кг (максимальная начальная доза 100 мг) вводится с последующей непрерывной инфузией, начиная с 2 мг/ кг/день. Доза может быть увеличена при сохранении активности процесса до 5 мг/кг/день или выше. Длительность курса: в течение длительного времени до стойкой ремиссии не менее 1 года	А [15,18-22]
Иммунодепрессант (моноклональные антитела к ИЛ-1β)	Канакинумаб	С 2-х лет, п/к 1 раз в 6- 8 нед.: Дозировка в зависимости от массы тела:  от 7,5 до 15 кг – 4 мг/кг;  от 15 до 40 кг – 2 мг/кг;  от 40 кг – 150 мг. При недостаточной эффективности или отсутствии эффекта проводится увеличение дозы – максимально до 8 мг/кг (600 мг). Длительность курса: в течение длительного времени до стойкой ремиссии не менее 1 года	B [15,18-21]
Иммунодепрессант (ингибитор ФНО альфа)	Этанерцепт	Подкожно Дозировка и кратность:  с 2 лет – 0,4 мг/кг – 2 раза в неделю  с 8 лет и старше – 0,8 мг/кг/введение 1 раз в неделю Длительность курса: в течение длительного времени до стойкой ремиссии не менее 1 года	В [15,19,21]
	Адалимумаб	Подкожно Дозировка:  с 2 до 12 лет – в дозе 24 мг/м² поверхности тела  с 13 до 17 лет в дозе 40 мг Максимальная доза составляет 40 мг Кратность: 1 раз в 2 недели,. Длительность курса: в течение длительного времени до стойкой ремиссии не менее 1 года	В [19,21,22]
	Инфликсимаб	С 4-х лет, внутривенно, 5 мг/кг, препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее - каждые 8 недель.	С[15,19,21]
Иммунодепрессант селективный (ингибитор янус-киназ)	Тофацитиниб	Внутрь, с 2-х лет Дозировка в зависимости от веса: Назначается только с минимального веса 10кг и более.  10 – 20 кг – 3,2 мг (3,2 мл перорального раствора) – 2 раза в день;  20 – 40 кг – 4 мг (4 мл перорального раствора) – 2 раза в день;  40 кг и более – 5мг (5 мл перорального раствора) – 2 раза в день. Длительность курса: в течение длительного времени до стойкой ремиссии не менее 1 года	В[21]
НПВС	Диклофенак	Внутрь, с 6 лет, 2–3 мг/кг/сутки; Симптоматические короткие курсы, не более 1 месяца.	В[21]
	Ибупрофен	Внутрь, с 6 мес, 10 – 15 мг/кг/сут. Симптоматические короткие курсы, не более 1 месяца.
	Напроксен	Внутрь, в возрасте от 1 года до 5 лет – в суточной дозе 2,5 – 5 мг/кг, старше 5 лет суточная доза – 10 мг/кг. Симптоматические короткие курсы, не более 1 месяца.
Бисфосфонаты	Алендронат	Возраст: с 8 лет. внутрь, 1 – 2 мг / кг / нед.	В[38]
	Золендроновая кислота	 до 2- х лет: первая доза 0,0125 мг/кг/сут однократно, затем 0,025 мг/кг/сут внутривенно однократно, каждые 3 месяца;  старше 2-хлетнего возраста: 0,0125 мг/кг/сут первая доза, затем через 3 месяцев вторая доза 0,025 мг/кг/сут, затем последующие дозы 0,05 мг/кг/сутки до пубертата и 0,025 мг/кг/сутки после пубертата внутривенно однократно каждые 6 месяцев.
	Памидроновая кислота	 до 2-х лет: 0,5 мг/кг/день в течении 3-х дней внутривенно, каждые 2 месяцев;  от 2-х до 3-х лет: 0.75 мг/кг/день в течении 3-х дней, внутривенно, каждые 3 месяцев  от 3 лет и старше: 1 мг/кг/день, внутривенно, каждые 4 месяцев до клинической стабилизации* и по оценки результатов эффективности лечения.
Ретиноиды	Изотретиноин (0,05%) + эритромицин (2%)	Местно, 1 раз в сутки, на ночь. Длительность: 6-8 недель.	В[16]
Ретиноиды	Адапален (0,1%) + клиндамицин (1%)	Местно, 1 раз в сутки, на ночь. Длительность: 2-4 недель.	В[16]

Таблица 8. Перечень дополнительных медикаментов

Фармакотерапевтическая группа	МНН лекарственного средства	Способ применения	Уровень доказательности
Цитостатический иммунодепресант	Микофенолат мофетил	С 5 лет, внутрь 600 мг/ м²/разовая доза – 2 раза в день. Длительно.	В[21]
Антиметаболит (цитостатик синтетический), иммунодепрессанты	Азатиоприн	Внутрь с 6 лет, 2,5 – 3,5мг/кг или 50 – 150 мг 1 – 3 приема в сутки. Длительно.	В[21]
Нецитотоксические иммунодепрессанты	Циклоспорин А	С 2 лет, внутрь, 3 мг/кг в 2 приема в течение первых 6 нед. В случае недостаточного эффекта суточную дозу постепенно увеличивают при условии удовлетворительной переносимости. Максимальная суточная доза – 5 мг/кг.	В [16,21]
ГКС	Триамцинолон ацетонид	С 2-х лет, показан при активном суставном синдроме: Внутрисуставно, 40 мг, однократно, не чаще 1 раза в месяц. Длительность курса в зависимости от активного суставного синдрома	С[15,16,21]
ГКС	Триамцинолон гексацетонид	С 2-х лет, показан при активном суставном синдроме: Внутрисуставно, 40 мг, однократно, не чаще 1 раза в месяц. Длительность курса в зависимости от активного суставного синдрома	С[15,16,21]
Витамин	Фолиевая кислота	Внутрь, с раннего возраста, 5 мг – 1 раз, через сутки после приема метотрексата один раз в неделю, на период метотрексата	С[21]
НПВС, антиагреганты	Ацетилсалициловая кислота	С 3-х лет, внутрь,. 1 – 3 мг/кг веса 1-2 раза в сутки, 1 – 3 месяца, курсами.	В [21]
Ингибитор протонового насоса	Омепразол	С 2 лет, внутрь, 10 – 20 мг, 1 – 2 раза в сутки, Длительно, на фоне приема НПВС и ГКС	А[15,16,21 ]
Ингибитор протонового насоса	Эзомепразол	С 1 месяца жизни, внутрь, 10 – 20 мг, 1 – 2 раза в сутки, Длительно, на фоне приема НПВС и ГКС	А[37 ]
Регулятор кальциево - фосфорного обмена	Препараты кальция: кальция цитрата тетрагидрат и кальция карбонат	Внутрь, детям от 5 – 12 лет по 1т – 2 раза в день, старше 12 лет по 1таб – 2 раза в день. На фоне приема ГКС	В [15,16,21 ]

Хирургическое вмешательство [25]:

Тонзиллэктомия или аденотонзиллэктомия у детей с PFAPA

При неэффективности медикаментозного лечения в течение определенного периода 3 – 6 месяцев, при отсутствии положительной динамики основных индикаторов эффективности лечения) одним из способов лечения PFAPA синдрома – является хирургическое вмешательство – тонзиллэктомия или аденотонзиллэктомия, которая часто приводит к выздоровлению.

• Тонзиллэктомия или аденотонзиллэктомия у детей с PFAPA;

Показания к операции:

 подтверждённый диагноз PFAPA средней и низкой степени активности;

 неэффективность повторных курсов ГКС-терапии (персистирующая длительная лихорадка и воспалительная активность крови).

Противопоказания к операции: высокая активность PFAPA.

ТГСК при CANDLE

Целью проведения ТГСК является:

 восстановление функции протеасом;

 восстановление гомеостаз белка;

 резрешение сигнатуры стимулируемого интерфероном гена.

Показание:

 неэффективность иммуносупрессивной терапии при CANDLE.

ТГСК при DADA 2 [34 35 36]

Целью проведения ТГСК является:

 Полное замещение дефектной иммунной системы на здоровую донорскую систему, вырабатывающую нормальный фермент ADA 2

Показание:

 при тяжелых формах DADA 2.

Дальнейшее ведение [26-29]:

1) Мониторинг клинико-лабораторной активности АВС, распознавание осложнений лекарственной терапии: оценка активности заболевания по индексам AIDAI и MWS-DAS, индекса повреждения (ADDI) 1 раз в 3-12 месяцев, в зависимости от активности заболевания (Приложение 1-3 к настоящему клиническому протоколу).

2) Посещение ревматолога не реже 1 раз в 3 месяца;

3) Контроль эффективности и безопасности терапии БМАРП, ББМАРП1 раз в 3 месяца:

 ОАК;

 ОАМ;

 биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, креатинин, общий белок, СРБ).

4) Своевременная госпитализация в случае обострения заболевания.

Контроль эффективности, переносимости и динамическое наблюдение за пациентами, получающими ИЛ1-ингибиторы, включает [26-29]:

1) Мониторинг активности и органных повреждений с осмотром специалиста/эксперта по АВС оценку клинических проявлений с акцентом на костно-мышечные и неврологические нарушения, антропометрические показатели (рост, масса тела) – 1 раз в 6 мес;

2) Консультацию невролога, МРТ головного мозга, исследование спинномозговой жидкости (по показаниям) – 1 раз в год;

3) Осмотр клинического психолога по показаниям – 1 раз в 6 мес;

4) Осмотр офтальмолога с биомикроскопией глаза – 1 раз в 3 мес;

5) Консультацию сурдолога, аудиограмму – 1 раз в год;

6) МРТ костей скелета (бедро, голень), рентгенологическое исследование наиболее пораженных суставов –1 раз в год;

7) УЗИ почек – 1 раз в год, оценку суточной протеинурии – 1 раз в 6 мес;

8) Оценку эффективности терапии по индексу MWS-DAS – 1 раз в 6 мес.

9) При лечении ГИБП обсуждается вакцинация (Д). Согласно рекомендациям EULAR, следует воздержаться от применения живых ослабленных вакцин, особенно при лечении ИЛ1-ингибитором (недостаточно данных о безопасности).

Индикаторы эффективности лечения [26-29]:

 отсутствие активности и прогрессирования аутовоспалительных синдромов.

Госпитализация

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации [26-29]:

• впервые выявленный АВC, высокой и умеренной степенью активности (Приложения 1 – 3 к настоящему клиническому протоколу);

• активность заболевания на фоне проводимой патогенетической терапии;

• рецидив заболевания, учитывая активность заболевания (Приложения 1 – 3 к настоящему клиническому протоколу).

Показания для экстренной госпитализации [26-29]:

• активность заболевания на фоне БМАРП или ГИБТ;

• развитие интеркуррентной инфекции или тяжелых осложнений болезни или лекарственной терапии.

Информация

Источники и литература

Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2024
1. 1) Fietta P. Autoinflammatory disease: the hereditary periodic fever syndromes. Acta Biomed. 2004 Aug;75(2):92-99. 2) Nigrovic PA, Lee PY, Hoffman HM. Monogenic autoinflammatory disorders: Conceptual overview, phenotype, and clinical approach. J Allergy Clin Immunol. 2020 Nov;146(5):925-937. 3) Federici S, Sormani MP, Ozen S, et al. Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis 2015; 74:799. 4) Gattorno M, Hofer M, Federici S, et al. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis 2019; 78:1025. 5) Fiona Moghaddas, Seth L. Masters The classification, genetic diagnosis and modelling of monogenic autoinflammatory disorders // Clinical Science (2018) 132 1901–1924. 6) Girschick H, Finetti M, Orlando F, Schalm S, Insalaco A, et al. The multifaceted presentation of chronic recurrent multifocal osteomyelitis: a series of 486 cases from the Eurofever international registry.// Rheumatology (Oxford). 2018 Aug 1;57(8):1504 7) V Gupta V., Ramam М. Monogenic autoinflammatory syndromes in children: //Indian Journal of Paediatric Dermatology, Online J., 2018. 8) Kuemmerle-Deschner J.B., Ozen S., Tyrrell P.N., Kone-Paut I, Goldbach-Mansky R., Lachmann H. et al. Diagnostic criteria for cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS) .Ann Rheum Dis. 2017 Jun; 76(6):942-947. 9) Sachin Gitte1, Pradhan G., Santoshi M. Tumor necrosis factor (TNF) receptor associated periodic syndrome (TRAPS): a rare cause of recurrent fever // International Journal of Research in Medical Sciences Gitte S et al. Int J Res Med Sci. 2018 Jul;6(7):2537-2539. 10) Lordén G, Sanjuán-García I, de Pablo N, et al. Lipin-2 regulates NLRP3 inflammasome by affecting P2X7 receptor activation. J Exp Med 2017; 214:511. 11) Nigrovic PA. Autoinflammation and autoimmunity in systemic juvenile idiopathic arthritis. Proc Natl Acad Sci U S A 2015; 112:15785. 12) Sokumbi O, Drage LA, Peters MS. Clinical and histopathologic review of Schnitzler syndrome: the Mayo Clinic experience (1972-2011). J Am Acad Dermatol 2012; 67:1289. 13) Foster et al. Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, Adenitis Syndrome at a Single Children’s Hospital // Int J Aller Medications 2018, 4:034. 14) Federici S., Gattorno M. A practical approach to the diagnosis of autoinflammatory diseases in childhood, Best Practice & Research Clinical Rheumatology, Volume 28, Issue 2, 2014. Pages 263-276. 15) Hoffman HM. Therapy of autoinflammatory syndromes. J Allergy Clin Immunol. 2009 Dec;124(6):1129-38; quiz 1139-40. doi: 10.1016/j.jaci.2009.11.001. 16) Challamel, C, Girard, C, Misery, L, Touhouche, A, Fradet, M, Severino-Freire, M, et al. The efficacy of anti-IL-1 targeted therapy in PAPA and PASH syndrome. JEADV Clin Pract. 2022; 1: 275– 280. 17) Welzel, T., Wildermuth, A.L., Deschner, N. et al. Colchicine – an effective treatment for children with a clinical diagnosis of autoinflammatory diseases without pathogenic gene variants. Pediatr Rheumatol 19, 142 (2021). 18) Harrison SR, McGonagle D, Nizam S, et al. Anakinra as a diagnostic challenge and treatment option for systemic autoinflammatory disorders of undefined etiology. JCI Insight 2016; 1:e86336. 19) Cudrici C, Deuitch N, Aksentijevich I. Revisiting TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome (TRAPS): Current Perspectives. Int J Mol Sci. 2020 May 5;21(9):3263. 20) Benedetti F. Gattorno M, Anton J. et al. Canakinumab for the Treatment of Autoinflammatory Recurrent Fever Syndromes // N Engl. J Med 2018; 378:1908-1919. 21) Matsuda T, Kambe N, Takimoto-Ito R, Ueki Y, Nakamizo S, Saito MK, Takei S, Kanazawa N. Potential Benefits of TNF Targeting Therapy in Blau Syndrome, a NOD2-Associated Systemic Autoinflammatory Granulomatosis. Front Immunol. 2022 May 27;13:895765. 22) Vanoni F, Theodoropoulou K, Hofer M. PFAPA syndrome: a review on treatment and outcome. Pediatr Rheumatol Online J. 2016 Jun 27;14(1):38. 23) Neuhauser, R, Eyerich, K, Boehner, A. Generalized pustular psoriasis—Dawn of a new era in targeted immunotherapy. Exp Dermatol. 2020; 29: 1088– 1096. 24) Simm P.J, Biggin A, Zacharin M et al. on behalf of the APEG Bone Mineral Working Group. Consensus guidelines on the use of bisphosphonate therapy in children and adolescents. J. Paediatr. Child. Health. 54, 2018; 223–233. 25) Burton MJ, Pollard AJ, Ramsden JD, Chong LY, Venekamp RP. Tonsillectomy for periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome (PFAPA). Cochrane Database Syst Rev. 2019 Dec 30;12(12):CD008669. doi: 10.1002/14651858.CD008669.pub3. PMID: 31886897; PMCID: PMC6953364. 26) Ter Haar NM, van Delft ALJ, Annink KV et al.: In silico validation of the Autoinflammatory Disease Damage Index. Ann Rheum Dis 2018; 77: 1599-605. 27) Piram M, Koné-Paut I, Lachmann HJ, Frenkel J, Ozen S, Kuemmerle-Deschner J, Stojanov S, Simon A, Finetti M, Sormani MP, Martini A, Gattorno M, Ruperto N; EUROFEVER, EUROTRAPS and the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) networks. Validation of the auto-inflammatory diseases activity index (AIDAI) for hereditary recurrent fever syndromes. Ann Rheum Dis. 2014 Dec;73(12):2168-73. 28) KuemmerleDeschner J.B., Ozen S., Tyrrell P.N. et al. Diagnostic criteria for cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS) Ann Rheum Dis 2017;76:942-947. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209686. 29) Terreri M. T., Bernardo W. M., Len C. A. et al. Guidelines for the management and treatment of periodic fever syndromes: Cryopyrin-associated periodic syndromes (cryopyrinopathies - CAPS). Rev Bras Reumatol Engl Ed. 2016; 56,1: 44-51. 30) Furst D.E., Saag K.G. Glucocorticoid Withdrawal. [(accessed on 21 March 2021)]; Available online: https://www.uptodate.com/contents/glucocorticoid-withdrawal 31) Biological Treatments: New Weapons in the Management of Monogenic Autoinflammatory Disorders. https://www.hindawi.com/journals/mi 32) The American Geriatrics Society (AGS) Panel on Chronic Pain in Older Persons: The management of chronic pain in older persons. Journal of the American Geriatrics Society 46:635–651; used with permission; from Gloth FM III, Scheve AA, Stober CV, et al: The functional pain scale (FPS): Reliability, validity, and responsiveness in a senior population. Journal of the American Medical Directors Association 2 (3):110–114, 2001; а также из Gloth FM III: Assessment. В Handbook of Pain Relief in Older Adults: An Evidence-Based Approach, под редацией FM Gloth III. Totowa (NJ), Humana Press, 2003, p. 17; использовано с разрешения; copyright © FM Gloth, III, 2000. 33) Tocilizumab for the Treatment of Mevalonate Kinase Deficiency and TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome: cases report and literature review posted 20 Sep, 2023 Zhejiang University School of Medicine Children's Hospital https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3073295/v1 This work is licensed under a CC BY 4.0 License 34) Lee, P. Y., Davidson, B. A., Abraham, R. S., Alter, B., Arostegui, J. I., Bell, K., ... & Williams, J. S. (2023). Evaluation and management of deficiency of adenosine deaminase 2: An international consensus statement. JAMA Network Open, 6(5), e2315894. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2023.15894 35) UpToDate. (n.d.). Deficiency of adenosine deaminase 2 (DADA2). Retrieved April 10, 2025, from https://www.uptodate.com/contents/deficiency-of-adenosine-deaminase-2-dada2 36) Tesi, B., Moilanen, J. S., & Hughes, T. (2019). Deficiency of Adenosine Deaminase 2. In M. P. Adam, G. M. Mirzaa, R. A. Pagon, S. E. Wallace, L. J. H. Bean, K. W. Gripp, & A. Amemiya (Eds.), GeneReviews®. University of Washington, Seattle. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544951/ 37) U.S. Food and Drug Administration. (2014). Nexium (esomeprazole magnesium) label [Prescribing information]. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/022101s014021957s017021153s050lbl.pdf 38) Cheung M.S., Francis H. Gloireiux, Frank Rauch. Intravenous pamidronate in osteogenesisimperfecta type VII [Текст] / Moira S. Cheung, Francis H. Gloireiux, Frank Rauch // Calcified tissue international. — 2009. — Vol. 84. — P. 203209.

Информация

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков клинического протокола с указанием квалификационных данных:

1) Асылбекова Майкеш Куантаевна – ревматолог высшей категории, заведующий Программой ревматологии Отдела общей педиатрии Департамента педиатрии Корпоративного фонда «University Medical Center».

2) Мукушева Зауре Серикпаевна – ревматолог высшей категории Корпоративного фонда «University Medical Center», главный внештатный детский ревматолог Министерства здравоохранения Республики Казахстан. 3) Ишуова Пахитканым Кабдукаевна – доктор медицинских наук, детский ревматолог АО «Научный центр педиатрии и детской хирургии» МЗ РК.

4) Альбекова Жанара Омербековна – ревматолог высшей категории, Корпоративного фонда «University Medical Center».

5) Муканова Шолпан Насыровна – независимый медицинский эксперт, менеджер здравоохранения высшей категории, сертифицированный методист по разработке клинических руководств, начальник Отдела методологии и стандартизации бизнес процессов Департамента менеджмента качества Корпоративного фонда «University Medical Center».

6) Жетимкаримова Гаухар Ерлановна – клинический фармаколог Корпоративного фонда «University Medical Center».

7) Баянова Миргуль Файзуллиновна – кандидат медицинских наук, заведующий отделением клинико-генетической диагностики Корпоративного фонда «University Medical Center».

8) Садильникова Ольга Евгеньевна – главный внештатный ревматолог Управления Здравоохранения Актюбинской области, врач ревматолог в ГКП на ПХВ «Многопрофильная областная детская больница» ГУ «Управления здравоохранения Актюбинской области».

9) Головчик Елена Михайловна – главный внештатный ревматолог Управления здравоохранения Карагандинской области, врач кардиоревматолог, высшей категории, заведующий отделением кардиоревматологии КГП «Областная детская клиническая больница» г. Караганда.

10) Исатаева Нагима Мухамедрахимовна – кандидат медицинских наук, независимый эксперт, менеджер высшей категории, главный менеджер Отдела методологии и стандартизации бизнес процессов Департамента менеджмента качества Корпоративного фонда «University Medical Center».

11) Бельдеубаева Асель Аскаровна – клинический фармаколог Корпоративного фонда «University Medical Center».

Информация о наличии/отсутствия конфликта интересов: нет.

Рецензенты:

1) Абдрахманова Сагира Токсанбаевна – доктор медицинских наук, заведующая кафедрой детских болезней №2 НАО «Медицинский университет Астана», педиатр высшей категории.

2) Рымбаева Тамара Хамитовна – кандидат медицинских наук, НАО «Медицинский университет Семей», и.о доцента кафедры внутренних болезней и ревматологии.

Указания условия пересмотра клинического протокола: пересмотр не реже 1 раза в 5 лет и не чаще 1 раза в 3 года при наличии новых методов диагностики и лечения с уровнем доказательности.

Сокращения, используемые в клиническом протоколе

АВС	Аутовоспалительный синдром
АЛТ	Аланинаминотрансфераза
АСТ	Аспартатаминотрансфераза
АР	Аутосомно-рецессивный тип наследования
АД	Аутосомно-доминантный тип наследования
АД	Артериальное давление
БП	Биологические препараты
БМАРП	Болезнь- модифицирующие препараты
ББМАРП	Биологические Болезнь- модифицирующие препараты
В/В	Внутривенно
ГИБП	Генно-инженерные биологические препараты
ГКС	Глюкокортикостероиды
ДНК	Дизоксирибонуклеаза
ИФА	Иммуноферментный анализ
кг	килограмм
КТ	Компьютерная томография
МРТ	Магнитно-резонансная томография
мг	миллиграмм
М2	Метр 2
МЛ	миллилитр
МИН	минута
НПВП	Нестероидные противовоспалительные препараты
ОБП	Органы брюшной полости
ОАК	Общий анализ крови
ОАМ	Общий анализ мочи
ОГК	Органы грудной клетки
ПЭТ КТ	Позитронно-эмиссионная компьютерная томография
ПЦР	Полимеразноцепная реакция
РНК	Рибонуклеаза
РФ	Ревматоидный фактор
СКФ	Скорость клубочковой фильтрации
СОЭ	Скорость оседания эритроцитов
СРБ	С-реактивный белок
УЗИ	Ультразвуковое исследование
ФНО/ ФНОа/TNF	Фактор некроза опухоли/ Фактор некроза опухоли альфа
ЩФ	Щелочная фосфатаза
ЭХО КГ	Эхокардиография
ЭКГ	Электрокардиограмма
ADAR1	(Аdenosine deaminase acting on RNA) - Аденозиндезаминаза, действующая на РНК
AIDAI	Auto-Inflammatory Diseases Activity Index Индекс активности аутовоспалительных заболеваний
ADDI	Autoinflammatory Disease Damage Index Индекс повреждений при аутовоспалительных синдромов (ADDI)
ANA	Антинуклеарный фактор
CAPS	Криопирин-ассоциированный периодический синдром (cryopyrin-assotiated periodic syndrome)
CANDLE	Хронический атипичный нейтрофильный дерматоз с липодистрофией и повышенной температурой
CINCA/ NOMID	Хронический младенческий нервно-кожно-артикулярный синдром/младенческое мультисистемное воспалительное заболевание(chronic infantile onset neurologic cutneous articular/neonatal onset multisystem inflammatory disease)
CRMO	Хронический рецидивирующий остеомиелит (chronic recurrent multifocal osteomyelitis/osteitis)
DITRA - синдром	Deficiency of the interleukin-36-receptor antagonist – Дефицит антагониста рецептора интерлейкина 36
DIRAсиндром	Deficiancy of the Il-1 receptor antagonist – Дефицит антагониста рецептора интерлейкина -1
EULAR	European League Against Rheumatism – Европейская антиревматическая лига
FCAS/FCU	Familial cold autoinflammatory syndrome/Familial cold urticaria – семейный холодовой аутовоспалительный синдром/семейная холодовая крапивница
FKLC	(amilial keratosis lichenoides chronica – Семейный хронический лихеноидный кератоз
FMF	Familial Mediterranean fever – Cемейная Cредиземноморская лихорадка
HAIDS	Human autoinflammatory disease/syndrome – Aутовоспалительные заболевания/синдромы человека
HIDS/MV KD	Hyper-immunoglobulinemia D-syndrome/mevalonate kinasae deficiency syndrome – Гипер-IgD-синдром/синдром дефицита мевалонат-киназы
HLA	Human leukocyte antigen – Человеческий лейкоцитарный антиген
HZ/HC	Hyperzincemia/hypercalprotectinemia – Гиперцинкемия/гиперкальпротектинемия
Ig	Immunoglobulin - иммуноглобулин
IL	Интерлейкин
ILAR	International League of Associations for Rheumatology – Всемирная лига ревматологических ассоциаций
ISG15	Interferon-stimulated gene 15 – Интерферон-стимулируемый ген 15.
JMP	JMP– syndrome – JMP синдром
MDAS5	Anti-melanoma differentiation-associated gene 5 – Ген 5, ассоциированный с дифференцировкой меланомы.
MSPC	Multiple self-healing palmoplantar carcinoma –Множественная самоизлечивающаяся ладонно-подошвенная карцинома
MVК	Мевалонат-киназа
MWS	Muckle—Wells syndrome – синдром Макла—Уэллса
NAIAD	NLRP1-associated autoinflammation with arthritis and dyskeratosis – NLRP1-ассоциированное аутовоспаление с артритом и дискератозом
NK	natural killer – естественные киллеры
NNS	Nakajo – Nishimura syndrome – синдром Накаджо – Нишимура
NLR	Nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptor – нуклеотид-связывающий домен олигомеризации подобный рецептор.
NLRC4	NLR family caspase activation and recruitment domains (CARD) domain-containing protein 4 – Белок 4, содержащий домен активации и рекрутирования каспаз семейства NLR.
NLRP1	NLR family pyrin domain containing 1 – Пириновый домен семейства NLR, содержащий 1.
NLRP3	NLR family pyrin domain containing 3 – Пириновый домен семейства NLR, содержащий 3.
NLRP12	NLR family pyrin domain containing 12 – Пириновый домен семейства NLR, содержащий 12.
PAAND	Pyrin-associated autoinflammation with neutrophilic dermatosis – Пирин-ассоциированное аутовоспаление с нейтрофильным дерматозом
PAPA синдром	Pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum and acne syndrome – Синдром пиогенного стерильного артрита, гангренозной пиодермии и акне
PFAPA синдром	Рeriodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis – Синдром периодической лихорадки, афтозного стоматита, фарингита и шейного лимфаденита
PFIT	Periodic fever, immunodeficiency, and thrombocytopenia –Периодическая лихорадка, иммунодефицит и тромбоцитопения
PNPT1	Polyribonucleotide Nucleotidyltransferase 1 – полирибонуклеотид-нуклеотидилтрансфераза 1.
PRES	Pediatric Rheumatology European Society – Европейское общество детских ревматологов
RF	Ревматоидный фактор
RNASEH2A	Ribonuclease H2 Subunit A – субъединица А рибонуклеазы H2
RNASEH2B	Ribonuclease H2 Subunit B – субъединица B рибонуклеазы H2
RNASEH2C	Ribonuclease H2 Subunit C – субъединица B рибонуклеазы H2
SAA	сывороточный амилоид А
SAMHD1	Sterile Alpha Motif and Histidine-Aspartic acid domain containing protein 1 – Стерильный альфа-мотив и домен гистидин-аспарагиновой кислоты, содержащий белок 1
STING	Stimulator of interferon genes – Стимулятор генов интерферона
Sm	Smith-антигену
TORCH	Toxoplasmosis, rubella cytomegalovirus, herpes simplex, and HIV – токсоплазмоз, цитомегаловирус краснухи, простой герпес и ВИЧ.
TRAPS	Tumor necrosis factor receptor-assotiated periodic fever syndrome – Ассоциированный с рецепторами к фактору некроза опухоли синдром периодической лихорадки
TREX1	Three Prime Repair Exonuclease 1 – экзонуклеаза 1 с тремя основными репарациями

Приложение 1

Индекс повреждений при аутовоспалительных синдромов (ADDI)

Оригинальное название: Autoinflammatory Disease Damage Index [26]

Подверженные системы	*Состояния с различной степенью	**Баллы
Репродуктивная система		Максимум 2
Недостаточность репродуктивной функции/бесплодие		2
Аменорея		1
Почечная составляющая/амилоидоз		Максимум 6
Амилоидоз	Ограниченный/Обширный (1)	2/3
Протеинурия		1
Почечная недостаточность	Умеренная/Тяжёлая (2)	2/3
Отклонения в развитии		Максимум 3
Задержка роста		2
Задержка полового созревания		1
Серозные		Максимум 1
Серозное рубцевание		1
Неврологические повреждения		Максимум 6
Задержка развития		2
Нарушение когнитивных функций		3
Повышенное внутричерепное давление		2
Вовлечение центральной нервной системы		3
Слух		Максимум 2
Потеря слуха	Умеренная/Тяжёлая (3)	½
Зрение		Максимум 3
Вовлечение органов зрения	Лёгкое/Умеренное/Тяжёлое (4)	1/2/3
Опорно-двигательный аппарат		Максимум 4
Ограничение подвижности суставов		2
Деформация костей		2
Остеопороз		1
Боль в костях/мышцах		1
Общий счёт индекса ADDI определяется как сумма 8 категорий (максимум 27)

Примечания:

* Состояния с различной степенью АВС: значение зависит от тяжести повреждения организма.

Амилоидоз: (1)

 ограниченный̆, затрагивает один орган;

 обширный, затрагивает более одного органа.

Почечная недостаточность: (2)

 умеренная, СКФ в пределах 15 и 60 мл/мин/1,73 м 2;

 тяжелая, СКФ< 15 мл/мин/1,73 м 2, диализ или трансплантация.

Потеря слуха: (3)

 умеренное нарушение слуха, не требующие использования слухового аппарата или кохлеарного имплантата;

 тяжелое нарушение слуха, требующие использования слухового аппарата или кохлеарного имплантата.

Вовлечение органов зрения: (4)

 легкое нарушение, не приводящие к нарушению зрения;

 умеренное нарушение, приводящие к нарушению зрения;

 тяжёлое нарушение – практическая слепота.

**Баллы, которые присваиваются согласно повреждению системы. Наименьшее значение баллов- соответствует легкой степени повреждения, наибольшее значение баллов– для тяжёлого поражения организма. Для каждой категории количество баллов ограничено определенным максимум.

Аменорея: Первичная аменорея: отсутствие менархе в возрасте 16 лет или отсутствие менархе через 5 лет. Вторичная аменорея: отсутствие менструаций в течение шести и более месяцев подряд у женщины, у которой ранее были менструальные циклы.

Амилоидоз: Симптоматический амилоидоз, подтвержденный исследованием срезов тканей с помощью красителя Конго красный или сцинтиграфией компонента S-амилоида сыворотки (SAA).

Деформация костей: деформация костей или чрезмерный рост при клиническом осмотре и/или визуализирующих исследованиях.

Поражение центральной нервной системы: очаговые нарушения (крупные и/или мелкие сенсомоторные), диффузные нарушения (например, памяти, поведения), судороги и симптомы со стороны спинного мозга. Нейропсихиатрические расстройства, не связанные с заболеванием, не должны оцениваться.

Когнитивные нарушения: потребность в специальном образовании из-за когнитивных нарушений или IQ ниже 70 по данным нейропсихологической оценки (например, по шкале интеллекта Векслера для детей) или других соответствующих возрасту эквивалентов.

Задержка развития: Неспособность достичь соответствующих возрасту вех развития, включая языковые/речевые, моторные, социальные/эмоциональные и когнитивные вехи.

Повышенное внутричерепное давление: признаки и/или симптомы повышенного внутричерепного давления, подтвержденные соответствующими методами#.

Задержка роста: определяется как наличие по крайней мере двух из трех признаков:

 Ниже третьего процентиля роста для возраста.

 Скорость роста в течение 6 месяцев ниже третьего процентиля для возраста.

 Пересечение как минимум двух центилей (5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 90%, 95%) на графике роста.

 Для пациентов старше 18 лет: патологическая низкорослость (например, ниже третьего процентиля для нормальной этнической популяции).

Потеря слуха: Нейросенсорная тугоухость уха, подтвержденная аудиометрией или другим соответствующим возрасту методом, или потребность в слуховых аппаратах или кохлеарном импланте.

Бесплодие: Заболевание репродуктивной системы, определяемое отсутствием клинической беременности после 12 и более месяцев регулярных незащищенных половых контактов, не связанное с отсутствием нарушений у партнера.

Ограничение сустава: фиксированное ограничение нормального диапазона движений суставов, влияющее на функцию, с деструктивной артропатией или аваскулярным некрозом или без них.

Скелетно-мышечная боль: невоспалительная скелетно-мышечная боль, нарушающая повседневную деятельность.

Поражение глаз: поражение глаз (например, атрофия зрительного нерва, повышенное внутриглазное давление или катаракта) лучшего глаза, подтвержденное офтальмологом, с нарушением зрения или без него.

Остеопороз: снижение минеральной плотности костей с коллапсом позвонков и/или патологическими переломами, подтвержденными визуализацией, которая может включать денситометрию костей. Требуются как доказательства снижения плотности кости, так и перелома, «низкая плотность кости» сама по себе недостаточна.

Протеинурия: постоянное отношение белка к креатинину в моче > 20 мг/ммоль при первом утреннем мочеиспускании; и/или суточная экскреция белка >0,3 г/24 часа, или отношение альбумина к креатинину в моче >15 мг/ммоль.

Задержка полового созревания: Стадия Таннера ниже -2 стандартных отклонений для возраста или ниже третьего процентиля для возраста или любая стадия Таннера после фармакологической индукции полового созревания.

Почечная недостаточность: скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м 2 , диализ или трансплантация.

Серозное рубцевание: симптоматические спайки или фиброз, поражающие перикард, плевру, брюшину и/или забрюшинное пространство, подтвержденные методами визуализации, эндоскопией или хирургическим вмешательством.

Приложение 2

Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях

Приложение 1. Индекс активности аутовоспалительных заболеваний AIDAI Название на русском языке: Индекс активности аутовоспалительных заболеваний

Оригинальное название: Auto-Inflammatory Diseases Activity Index (AIDAI) [27]

Идентификационный номер

Возраст:

Месяц:

Год:

Симптомы аутовоспалительного синдрома, возникшие в течение сегодняшнего дня.

Дни

Повышение температуры тела ≥38С (100,4А)

(а)

Общие симптомы

(b)

Боль в животе

(c)

Тошнота/рвота

(d)

Диарея

(e)

Головная боль

(f)

Боль в груди

(g)

Болезненные лимфоузлы

(h)

Артралгия или миалгия

(i)

Отечность суставов

(j)

Нарушения со стороны органа зрения

(k)

Кожная сыпь

(l)

Принятые обезболивающие препараты

Оценка симптомов

0/1

0/1/ отсутствует/ имеется

1

2

3

...

31

Каждая линия соответствует дню месяца;

 дневник заполняется на всем протяжении периода обострения.

 симптомы оцениваются как «имеются» (1) или «отсутствуют» (0);

 должен использоваться отдельный дневник для каждого месяца.

 Если обострения не было в течение месяца, дневник остается незаполненным; отмечаются только те симптомы, которые связаны с аутовоспалительным заболеванием.

Интерпретация: Суммирование всех пунктов и выведение в общую сумму в течении 1месяца. Общая оценка индекса AIDAI < 9 баллов позволяет отделить неактивных пациентов от активных пациентов (объединенные 3 уровня активности: низкая, умеренная, высокая) (с общей оценкой индекса ≥ 9 баллов).

Приложение 3

Индекс активности СAPS (DAS-MWS) [27-29]

Включает 10 аспектов, 9 из которых отражают вовлечение органов и систем:

1. лихорадка

2. головная боль

3. поражение глаз

4. нарушение слуха

5. оральные язвы

6. боли в животе

7. заболевания почек

8. мышечно-скелетные симптомы

9. сыпь

10. PGAS (Patient Global Assessment Score) – глобальная оценка активности пациентом по шкале ВАШ (1-10баллов). Каждый сантиметр на шкале соответствует одному баллу. Так боль от 0 до 2 баллов - классифицируется как слабая, от 2 до 4 - умеренная, от 4 до 6 - сильная, от 6 до 8 - сильнейшая, с 9 до 10 см – невыносимая боль [32]

Дневник длительного амбулаторного мониторинга пациентом/родителем/опекуном - CAPS:

Месяц:__________ Год:________

День	Повышение температуры ≥ 38С или озноб	Головные боли	Поражение глаз	Нарушение слуха	Язвы во рту	Боли в животе	Заболевания почек	Мышечно-скелетные симптомы	Сыпь
1
2
3
4
5
...
31

Ключ (интерпретация):

Каждый симптом оценивается в баллах согласно индексу MWSDAS, как:

0 – отсутствие симптомов;

1 – легкие проявления симптома;

2 – тяжелые проявления симптома.

Оценка:

 < 10 баллов по DAS-MWS – отражает легкую активность заболевания

 ≥ 10 баллов является показателем высокой активности и тяжелого течения MWS

Предикторы плохого прогноза:

 Тяжелый MWS (DAS-MWS ≥ 10 баллов)

 Женский пол

 Снижение слуха

 Мышечно-скелетные проявления

 PGAS (Physician Global Assessment Score), PMS (Patient Mood Score), PPS (Patient Performance Score)

 Снижение уровня гемоглобина

 Повышение СОЭ

Прикреплённые файлы

1. ( КП_Аутовоспалительные_синдромы.pdf )

Внимание!

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Общая информация

Краткое описание

Классификация

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Диагностика

Дифференциальный диагноз

Лечение (амбулатория)

Лечение (стационар)

Госпитализация

Информация

Источники и литература

Информация

Прикреплённые файлы

Отправить файл себе на почту

Внимание!