Эпилепсия и эпилептические синдромы у детей

Классификации эпилепсии
В современной эпилептологии известно несколько классификаций эпилептических приступов иэпилепсии, а также этапы появления ключевых дефиниций:
• 1961 год. W.G. Lennox. Попытка создания классификации приступов и этиологической классификации эпилепсии.
• 1970 год. H. Gastaut. Фактически первая, принятая ILAE, классификация эпилептических приступов и форм эпилепсии.
• 1981 год. Комиссия ILAE – классификация эпилептических приступов. (Продержалась 36 лет!)
• 1989 год. Комиссия ILAE – классификация эпилептических синдромов. (Ныне действующая!)
• 2001 год. W.T. Blume. «Глоссарий иктальной терминологии».
• 2001 год. J. Engel. Диагностическая схема при эпилепсии.
• 2011 год. Комиссия ILAE – этиологическая классификация эпилепсий.
• 2017 год. Комиссия ILAE – новая классификация эпилептических приступов!

В 1981 г. ILAE представила Стандартизованную классификацию и терминологию эпилептических приступов, которая получила наибольшее распространение в профессиональном сообществе (см. табл. 1).

В 1985 г. ILAE представила Классификацию эпилепсий и эпилептических синдромов, за которой вскоре последовал ее пересмотренный вариант, ратифицированный Генеральной Ассамблеей ILAE в 1989 г.. Классификация эпилепсий и эпилептических синдромов ILAE 1989 г. широко используется во всем мире, оказывая большое влияние на ведение пациентов с эпилепсий и научные исследования (см. табл. 2).

В течение времени, прошедшего после утверждения Международной классификации эпилептических приступов 1981 г., периодически рассматривались предложения по внесению изменений, ряд из которых был принят. Так, в 2010 г. «криптогенные» формы эпилепсии было предложено заменить на «вероятно симптоматические», «парциальные» (приступы и формы эпилепсии) – на «фокальные», а слово «судороги» – на «приступы». Также было исключено деление парциальных(фокальных) приступов на простые и сложные (в зависимости от нарушения сознания). 

Таблица №4.
Классификация эпилептических приступов Международной Противоэпилептической Лиги 1981 г.

 

 

Классификация типов приступов ILAE 2017 г.
Рабочая группа по классификации типа приступов (Seizure Type Classification Task Force) была создана ILAE в 2015 г. Рабочая группа выбрала классификацию 1981 г. и ее последующие модификации в качестве основы для разработки обновленной Классификации. Основными мотивами для пересмотра классификации эпилептических приступов 1981 г. являлись следующие:

1. Ряд типов приступов, такие как тонические приступы или эпилептические спазмы, могут иметь либо очаговый, либо генерализованный дебют.

2. Отсутствие осведомленности о дебюте затрудняет классификацию приступов и представляет трудности для обсуждения в контексте классификации 1981 г.

3. Ретроспективное описание приступов часто не включает характеристику сохранения или изменения сознания пациента, которая, несмотря на то что является краеугольным камнем для многих типов приступов, представляет определенные сложности.

4. Ряд используемых терминов, таких как «психический», «парциальный», «простой парциальный», «сложный парциальный» и «дискогнитивный», не имеют ясного понимания у общества или высокого уровня признания у профессионального сообщества.

5. Ряд представляющих важность типов приступов не включены в классификацию поэтому типы приступов были классифицированы с учетом того, чтобы классификация была понятна всем, включая пациентов и членов их семей и применима к любому возрасту, включая новорожденных.

Используемая с 1981 г. структура классификации приступов была сохранена.

Следуя решениям 2010 г., использовался термин «фокальный» («очаговый») вместо термина «парциальный», поскольку данный термин более понятен в контексте определения локализации очага при начале приступа. Исключен термин «конвульсии» (“convulsion”), поскольку в ряде языков данный термин является синонимом термину «судороги» (“seizures”) а моторный контекст – недостаточно ясен. В обновленную классификацию добавлены термины «в сознании / сознание нарушено», «гиперкинетический», «когнитивный», «эмоциональный». Термин «в сознании / сознание нарушено» отражает способность осознавать себя и происходящее вокруг во время приступа. В Классификации приведены два термина, определяющих сознание – “awareness” и “consciousness”. Разработчики Классификации типов приступов ILAE 2017 г. указывают, что “impaired awareness” и “impairment of consciousness” являются синонимами, поэтому при адаптации классификации на русский язык “aware / impaired awareness” переведено как «в сознании / сознание нарушено». Термин «гиперкинетические приступы» добавлен в категорию фокальных приступов. Гиперкинетическая активность включает в себя ажитированные быстрые движения ногами, имитирующие удары или кручение педалей. Термин «когнитивный» заменил термин «психический» и относится к когнитивным расстройствам во время приступа, таким как афазия, апраксия или агнозия и к таким феноменам как дежавю, жамевю («никогда не виденное», противоположное дежавю состояние), иллюзии или галлюцинации. Термин «эмоциональный» обозначает эмоциональные проявления, такие как страх или радость. Также он применим к аффективным проявлениям эмоций при геластических или дакристических приступах (насильственный смех или плач).

Рабочая классификация приступов ILAE 2017 г. разработана в двух вариантах – в виде базовой и расширенной версии. На рисунке 1 представлена Базовая классификация приступов ILAE 2017 г., на рисунке 2 – Расширенная классификация приступов ILAE 2017 г. В базовой классификации не приведены подтипы судорожных приступов. Использовать можно как базовую, так и расширенную классификации, в зависимости от желаемой степени детализации. На первом этапе нужно определить, являются ли начальные проявления приступа фокальными или генерализованными. Если оценить начало приступа не представляется возможным, такой приступ относится к приступам с неуточненным дебютом.

Фокальные приступы с сохранением сознания соответствуют простым парциальным приступам. Фокальные приступы с нарушением сознания соответствуют сложным парциальным приступам. Нарушение сознания в течение любой из фаз фокального приступа дает основания отнести его к фокальным приступам с нарушением сознания.


Рисунок 1.
Базовая классификация типов приступов Международной Противоэпилептической Лиги 2017 г.

Примечание. * Вследствие недостатка информации или невозможности отнести к другим категориям.


Рисунок 2.
Расширенная классификация типов приступов Международной Противоэпилептической Лиги 2017 г.

Примечания. * Состояние сознания обычно не определяется; ** вследствие недостатка информации или невозможности отнести к другим категориям.

Фокальные приступы с сохраненным сознанием или с нарушением сознания могут быть дополнительно охарактеризованы как приступы с моторным началом или немоторным началом, что отражает их первые проявления или симптомы.

При классификации фокального приступа допустимо исключить указания на состояние сознания в тех случаях, когда это неприменимо или состояние сознания неизвестно. В этом случае приступы классифицируют непосредственно на основании характеристик наличия/отсутствия движений в начале приступа.

Атонические судороги и эпилептические спазмы не имеют специфичных расстройств сознания.

Под когнитивными приступами подразумевают расстройство речи или других когнитивных функций – дежавю, галлюцинации, иллюзии и расстройства сознания.

Эмоциональные приступы включают тревогу, страх, радость, другие эмоции или наступление состояния аффекта без субъективных переживаний. Некоторые из компонентов эмоциональных приступов являются субъективными, поэтому должны быть уточнены совместно с пациентом или его опекуном.

Абсансы относятся к атипичным, если имеют медленное начало или завершение или же значительные изменения тонуса на фоне атипичных, медленных генерализованных спайк-волн на ЭЭГ.

Приступ является неклассифицируемым, если имеется недостаток информации или на основании доступной информации невозможно отнести приступ к тому или иному типу в других категориях.

Новыми типами фокальных приступов являются эпилептические спазмы, тонические, клонические, атонические и миоклонические приступы, которые ранее расценивались в качестве исключительно генерализованных приступов. Фокальные автоматизмы, вегетативные приступы, заторможенность поведенческих реакций, когнитивные, эмоциональные и гиперкинетические приступы являются новыми типами приступов, введенными в данную классификацию.

Вегетативные приступы сопровождаются ощущениями в желудочно-кишечном тракте, ощущением жара или холода, приливами, ощущением мурашек на коже, сердцебиением, сексуальным возбуждением, дыхательными расстройствами или другими вегетативными эффектами [32].

Билатеральные тонико-клонические приступы с фокальным началом также представляют собой новый тип приступов, их прежнее название – вторично-генерализованные приступы.

В обновленную классификацию введены новые типы генерализованных приступов, такие как абсансы с миоклонией век, миоклонико-атонические и миоклонико-тонико-клонические приступы. Миоклония век является наиболее значимым клиническим проявлением абсансов, они были помещены в категорию абсансов / немоторных приступов.

Эпилептические спазмы представляют собой судороги, которые можно отнести как к фокальным, так и к генерализованным, или неуточненным приступам, дифференциация может потребовать выполнение видео-ЭЭГ-мониторинга.

Фокальные приступы по своим двигательным проявлениям могут быть атоническими (фокальное снижение тонуса), тоническими (устойчивое фокальное увеличение тонуса), клоническими (фокальное ритмическое сокращение), или эпилептическими спазмами (фокальное сгибание или разгибание рук и сгибание туловища).

Различие между клоническими и миоклоническими приступами представляется несколько произвольным, но клонические приступы характеризуются устойчивыми, регулярными, отстоящими друг от друга во времени повторяющимися мышечными сокращениями, тогда как при миоклонусе сокращения менее регулярны и более краткие по времени.

Автоматизм представляет собой более или менее скоординированную повторяющуюся бесцельную двигательную активность. Для верификации фокального приступа с автоматизмами свидетелям приступа можно задать вопрос, демонстрировал ли пациент во время приступа повторяющиеся бесцельные фрагменты своего поведения, которые могли показаться нормальными в других обстоятельствах?

Фокальные моторные приступы с заторможенностью поведенческих реакций характеризуются прекращением двигательной активности и отсутствием ответной реакции. Поскольку краткое расстройство поведенческих реакций, встречающееся в начальной стадии многих типов приступов, является неспецифичным и трудно идентифицируемым.

Фокальные сенсорные приступы могут характеризоваться появлением обонятельных, зрительных, слуховых, вкусовых, вестибулярных ощущений, а также чувством жара или холода.

Классификация приступов с генерализованным дебютом схожа с классификацией 1981 г., но содержит несколько новых типов приступов. В качестве основного выбрано подразделение приступов на «моторные» и «немоторные (абсансы)». Когда название приступа однозначно указывает на наличие или отсутствие моторного компонента, например, «генерализованный тонический приступ», термин «моторный» или «немоторный» допустимо не применять. Также для таких приступов, которые могут быть только с генерализованным началом (например, абсансы), допустимо опускать термин «генерализованный».

Термин «тонико-клонические приступы» заменил ранее применявшийся французский термин “grand mal”. У тонико-клонических приступов начальной является именно тоническая фаза. Клоническая фаза тонико-клонического приступа обычно характеризуется мышечными подергиваниями с регулярно уменьшающейся частотой во время приступа. Во время тонико-клонического приступа нарушение сознания происходит до или одновременно с тонической или клонической фазами. В ряде случаев тонико-клонические приступы могут начинаться с неспецифических ощущений надвигающихся судорог или кратковременного изгиба головы или конечностей.

Начало, течение и завершение генерализованных клонических приступов характеризуется устойчивыми ритмическими подергиваниями головы, шеи, лица, туловища и конечностей с обеих сторон. Генерализованные клонические приступы встречаются гораздо реже, чем тонико-клонические приступы и обычно наблюдаются в младенчестве. Их следует отличать от беспокойства при тревожных состояниях и тремора при панических атаках.

Генерализованные тонические приступы проявляются в виде билатерального напряжения конечностей или их поднятия, часто вместе с напряжением мышц шеи. Тоническая активность может представлять собой устойчивую неестественную позу, возможно с растяжением или сгибанием частей тела, иногда сопровождающимся тремором конечностей. Тоническую активность трудно дифференцировать с дистонической активностью, которая характеризуется продолжительными сокращениями как мышц-агонистов, так и мышц-антагонистов, вызывающих атетоидные или «скручивающие» движения, которые могут приводить к неестественным позам.

Генерализованные миоклонические приступы могут возникать изолированно, либо в сочетании с тонической или атонической активностью. В отличие от клонуса при миоклонусе повторяющиеся движения более краткие и нерегулярные. Генерализованные миоклонико-тонико-клонические судороги начинаются с нескольких миоклонических подергиваний с последующей тонико-клонической активностью. Такие приступы наблюдаются у пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией, а иногда и с другими генерализованными эпилепсиями.

Миоклонико-атонический приступ характеризуется кратковременным подергиванием конечностей или туловища, за которым следует падение мышечного тонуса. Такие приступы, ранее называвшиеся миоклоническими-астатическими судорогами, чаще всего наблюдаются при синдроме Дуза, но также могут встречаться при синдроме Леннокса-Гасто и ряде других синдромов.

Атонические генерализованные приступы чаще сопровождаются падением пациента на ягодицы или вперед на колени и лицо. Восстановление обычно занимает несколько секунд. Типичным для тонических или тонико-клонических приступов, напротив, является падение назад.

Эпилептические спазмы ранее назывались инфантильными спазмами. Термин «инфантильные спазмы» остается релевантным для эпилептических спазмов, возникающих в младенческом возрасте. Эпилептический спазм представляет собой внезапное сгибание, растяжение или сочетание растяжения со сгибанием преимущественно проксимальных мышц или мышц туловища. Они обычно группируются в кластеры и встречаются чаще всего в младенческом возрасте.

В группу немоторных генерализованных приступов (абсансов) по-прежнему входят типичные и атипичные абсансы, эти два вида приступов ассоциированы с характерными изменениями на ЭЭГ, эпилептическими синдромами с соответствующей терапией и прогнозом. Согласно классификации 1981 г. абсансы следует отнести к атипичным, если наблюдаются нарушения тонуса, выраженные сильнее, чем при типичных абсансах, или начало и прекращение приступа не является внезапным. Для дифференциации между типичными и атипичными абсансами могут потребоваться данные ЭЭГ.

К миоклоническим абсансам относятся абсансы с ритмичными миоклоническими движениями с частотой 3 раза в сек., приводящие к удержанию в воздухе и постепенному поднятию верхних конечностей, ассоциированными с генерализованными пикволновыми разрядами с той же частотой на ЭЭГ. Миоклонические абсансы могут быть генетически-обусловленными, а также возникать без известных причин.

Миоклония век характеризуется миоклоническими подергиваниями век, девиацией глаз кверху, часто провоцируется светом или закрытием глаз. Миоклония век может ассоциироваться с абсансами, но также может представлять собой моторные приступы без абсансов, что затрудняет их классификацию. В классификации типов приступов ILAE 2017 г. миоклония век входит в группу немоторных приступов с генерализованным дебютом (абсансов). Абсансы с миоклонией век, судорогами и пароксизмальной активностью на ЭЭГ при закрывании глаз или световом воздействии составляют триаду синдрома Дживонса.

Для уточнения характера дебюта эпилептических спазмов необходимо проведение видео-ЭЭГ-мониторинга, это является важным для построения прогноза – приступы с фокальным дебютом могут лучше отвечать на терапию.

В Таблица №6 приведены термины, использующиеся в обновленной Классификации типов приступов ILAE 2017 г.

Таблица 6

 

 

 

1. Начало: определите, относится ли приступ к фокальным или генерализованным с использованием 80%-го уровня достоверности. При уровне достоверности <80% начало следует расценивать как неуточненное.
2. Сознание: при фокальных судорогах необходимо решить, следует ли классифицировать по состоянию сознания или же отказаться от использования критерия сознания при классификации. «Фокальные приступы с сохранением сознания» соответствуют «простым парциальным приступам», «фокальные приступы с нарушением сознания» – «сложным парциальным приступам» в старой терминологии.
3. Нарушение сознания в любой момент: фокальный приступ является «фокальным приступом с нарушением сознания», если сознание нарушается в любой момент приступа.
4. Принцип доминирования дебюта: классифицировать фокальный приступ необходимо, принимая во внимание первый признак или симптом (за исключением заторможенности поведенческих реакций).
5. Заторможенность поведенческих реакций: при «фокальном приступе с заторможенностью поведенческих реакций» заторможенность поведенческих реакций является характерной чертой всего приступа.
6. Моторный/немоторный: «фокальный приступ с сохраненным сознанием» или «фокальный приступ с нарушенным сознанием» может быть дополнительно классифицирован на основании характеристик двигательной (моторной) активности. И наоборот, фокальный приступ может классифицироваться на основании характеристик двигательной (моторной) активности без указания состояния сознания, например, «фокальный тонический приступ».
7. Необязательные термины: ряд определений, такие как моторный или немоторный могут быть опущены, если тип приступов однозначно указывает на них.
8. Дополнительные характеристики: после классификации типа приступов, основанной на начальных проявлениях, рекомендуется добавлять описания других признаков и симптомов из числа предлагаемых характеристик или в свободной форме. Дополнительные характеристики не могут изменять тип приступов. Пример: фокальный эмоциональный приступ с тонической активностью правой руки и гипервентиляцией.
9. Билатеральный или генерализованный: необходимо использовать термин «билатеральный» для тонико-клонических приступов, которые распространяются на оба полушария и «генерализованный» при приступах, которые, по-видимому, изначально развиваются одновременно в обоих полушариях.
10. Атипичный абсанс: абсанс является атипичным, если он имеет медленное начало или завершение, заметные изменения тонуса или спайк-волны <3 Гц на ЭЭГ.
11. Клонический или миоклонический: продолжительные ритмические подергивания относятся к клоническим и регулярные непродолжительные подергивания относятся к миоклонии.
12. Миоклония век: абсанс с миоклонией век представляет собой насильственные подергивания век во время абсансного приступа.

Диагноз генерализованной эпилепсии ставится на основании клинических данных, подтвержденных результатами ЭЭГ, где имеются типичные разряды, регистрирующиеся между приступами – генерализованная пик-волновая активность.

В Классификацию эпилепсии ILAE 2017 г. введена новая группа комбинированных генерализованных и фокальных эпилепсий, поскольку существуют пациенты, которые имеют как генерализованные, так и фокальные эпилептические приступы. Диагноз также ставится на основании клинических данных, подтвержденных результатами ЭЭГ. Интериктальная ЭЭГ может содержать генерализованную пик-волновую активность, но наличие эпилептиформной активности не является необходимым для постановки диагноза.

Тип эпилепсии также может быть конечным уровнем детализации диагноза, что допустимо в тех случаях, когда клиницист не может определить эпилептический синдром.

Термин «неуточненная эпилепсия» используется в тех случаях, когда есть понимание наличия у пациента эпилепсии, но врач не может определить, является ли тип эпилепсии фокальным или генерализованным, потому что не располагает достаточной информацией. Возможно, нет доступа к ЭЭГ, или ЭЭГ-исследование оказалось неинформативным. Если тип приступов является неуточненным, то тип эпилепсии также может быть неуточненным по тем же причинам, хотя эти два определения не обязательно должны быть согласованы между собой.


Рисунок 3.
Структура Классификации эпилепсии ILAE 2017 г.

Примечание. * Оценивается по началу приступа. Третий уровень – это диагностика синдрома эпилепсии. Синдром представляет собой группу признаков, включающих типы приступов, ЭЭГ и находки при нейровизуализации, которые имеют тенденцию сопутствовать друг другу. Определение синдрома важно для уточнения этиологии, лечения и прогноза. Многие синдромы, такие как детская абсансная эпилепсия, синдром Уэста и синдром Драве хорошо известны.

Таблица 10
 

В настоящий момент предпочтение отдается именно гормональной терапии как стартовой в силу ее большей эффективности. R. Riikonen обобщил данные 8 ис-следований сравнительной эффективности вигабатрина и АКТГ. Прекращение спазмов на фоне терапии вигабатрином было в 44%, а при терапии АКТГ — в 59%. В мировой практике предпочтение отдается АКТГ.

Оба эти препарата не зарегистрированы в Кыргызской Республике, что создает существенные трудности в лечении синдрома Веста. В Кыргызстане доступны кортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон).

Таблица 11

Патогенез.
Основную роль в патогенезе эпилепсии играет нарушение функции нейронов, которая связана с патологией нейрональных мембран и дисбалансом между возбуждающими и тормозящими системами головного мозга.

Каждый нейрон имеет потенциал покоя от –50 до –80 мВ (милливольт), выражающийся в разнице вольтажа между наружной и внутренней поверхностью клетки. Разность потенциалов (поляризация) существует благодаря тому, что положительно и отрицательно заряженные частицы разделены клеточной мембраной. Мембрана пронизана каналами, осуществляющими транспорт ионов внутрь и вовне. Основные ионы, определяющие поляризацию, – Na, Ca, Cl, K. Изменения проницаемости мембраны, позволяющие ионам натрия и кальция проникать в клетку, приводят к деполяризации. Изменения мембраны, позволяющие калию покидать клетку или ионам хлора проникать в нее, приводят к гиперполяризации. Уровень поляризации мембраны в –20 мВ является критическим, и после превышения его нейрон генерирует потенциал действия – спайк. Эпилептический нейрон характеризуется нестабильностью мембраны и выраженной тенденцией к ее деполяризации. Возникающая спонтанно или под влиянием афферентных стимулов деполяризация мембраны с соответствующим нарастанием готовности к генерации потенциалов действия называется пароксизмальным деполяризационным сдвигом, что является основой эпилептогенеза на уровне отдельно взятого нейрона.

Происходящие процессы могут быть связаны не только с нарушениями нейрохимических процессов на мембранном уровне, но и с патологией синаптических взаимодействий через специфические возбудительные и тормозные рецепторы. В ответ на воздействие нейромедиаторов немедленно изменяется проницаемость ионных каналов. Активация с помощью возбуждающих нейромедиаторов (глутамат, аспартат) соответствующих синапсов приводит к возникновению возбуждающего постсинаптического потенциала и деполяризации мембраны. Активация тормозного синапса с помощью гамма-аминомасляной кислоты (основного тормозного нейромедиатора) приводит к возникновению тормозного постсинаптического потенциала и гиперполяризации мембраны. Принимающая нервная клетка исправно фиксирует эти противоположные импульсы, которые определяют ее собственное действие. Если возбуждающие воздействия поступают на нейрон с короткими интервалами или одномоментно через многие синапсы, то они суммируются, деполяризация оказывается пропорционально выше и продолжительнее, что определяет высокую частоту и продолжительность генерации этими нейронами потенциалов действия, которые распространяются к другим нейронам и усиливают в них возбуждение. Помимо нейротрансмиттеров важную роль в эпилептогенезе и его торможении играют нейропептиды, нейромодуляторы. Они изменяют чувствительность синаптических рецепторов мембраны к нейротрансмиттерам, регулируют готовность пресинаптической бляшки выбрасывать нейротрансмиттер, активность обратного захвата или разрушения нейромедиатора.

Развитие эпилепсии может быть обусловлено двумя принципиально различными патофизиологическими механизмами, которым соответствует очаговая и генерализованная пароксизмальная эпилептическая активность, проявляющаяся парциальными и генерализованными приступами при локально обусловленных и генерализованных формах эпилепсии соответственно.

В патогенезе локально обусловленных форм эпилепсий можно выделить четыре последовательные фазы нейроморфологических и нейрофизиологических изменений: образование эпилептогенного очага, первичного эпилептического очага, эпилептических систем, эпилептизация мозга. Эпилептогенный очаг (эпилептогенное повреждение) – очаговое поражение головного мозга вследствие воздействия факторов приобретенной и (или) врожденной предрасположенности. Структурные и функциональные нарушения мозговой ткани приводят к формированию в зоне поражения и вокруг нее эпилептического очага – группы эпилептических нейронов, генерирующих пароксизмальные деполяризационные сдвиги и вовлекающих в очаг все новые нейронные популяции. Пока эта активность ограниченна, она не дает приступообразных клинических проявлений. На стадии образования эпилептической системы в процесс вовлекаются подкорково-стволовые структуры за счет формирования между ними и корковым эпилептическим очагом устойчивых межнейрональных связей. В результате в мозге больного эпилепсией образуются системы, по которым чрезмерные очаговые нейронные разряды из эпилептического очага распространяются и вызывают эпилептические припадки. Большая роль в образовании устойчивых патологических межнейронных связей отводится нарушению функционирования антиэпилептической системы. Способностью препятствовать распространению чрезмерных нейронных разрядов обладают мозжечок, хвостатое ядро, латеральное ядро гипоталамуса, каудальное ретикулярное ядро моста, неспецифические ядра ретикулярной формации ствола. Эпилептизация мозга формируется на фоне длительно текущего эпилептического процесса, характеризуясь выраженными функционально-деструктивными изменениями с формированием в мозге больного эпилепсией большого количества устойчивых патологических межнейрональных связей.

Патогенез развития генерализованных форм эпилепсий, при которых возникает внезапная и синхронная эпилептическая активность всех корковых нейронов, не до конца ясен. Последние экспериментальные исследования показывают, что основной патологический механизм связан с таламо-корковыми нейрональными сетями. Согласно корково-таламической концепции разряд, возникающий в любом участке данной сети, мгновенно распространяется на интраламинарные ядра таламуса, а далее через таламо-корковый путь билатерально и синхронно вовлекает оба полушария. Это возможно только при условии аномально высокой возбудимости таламо-корковой системы, которая, вероятно, генетически детерминирована и обусловлена нестабильностью мембран нейронов с невозможностью поддерживать нормальный градиент концентрации ионов Na, K, Cl, Са.

В Классификацию эпилепсии ILAE 2017 г. при распределении этиологических групп был сделан акцент на те группы, которые могут быть важны для выбора тактики течения. Это структурная, генетическая, инфекционная, метаболическая и иммунная этиология, а также неизвестная этиология. Знание структурной этиологии имеет решающее значение для выбора оперативного вмешательства, а генетической – для генетического консультирования членов семьи и выбора инновационных методов таргетной медикаментозной терапии [18].

Коморбидные состояния
Коморбидные состояния различаются по типу и тяжести, от малозаметных трудностей в обучении до выраженных расстройств интеллектуальных и психических функций, таких как расстройства аутистического спектра, депрессии и проблемы с адаптацией в социуме. В более тяжелых случаях эпилепсии может наблюдаться целыйкомплекс сопутствующих заболеваний, включая моторный дефицит, такой как детский церебральный паралич, сколиоз, инсомнию и желудочно-кишечные расстройства. При постановке диагноза пациенту с эпилепсией важно, чтобы наличию коморбидных состояний уделялось должное внимание на раннем этапе, с целью обеспечить их раннюю идентификацию, диагностику и должный контроль [18].

Изменения в терминологии и определениях
Эксперты ILAE отмечают необходимость уточнения термина «эпилептическая энцефалопатия». Он должен использоваться не только при тяжелой эпилепсии в младенческом и детском возрасте, но применительно к пациентам любого возраста с эпилепсиями любой степени тяжести, как генетической этиологии, так и иной (например, структурной этиологии, при гипоксически-ишемическом повреждении ЦНС или инсульте).Термин «возрастная энцефалопатия» может применяться в тех случаях, когда имеется нарушение развития без частых эпилептических приступов, ассоциированных с регрессом или замедлением дальнейшего развития («энцефалопатия развития»). Термин «возрастная и эпилептическая энцефалопатия» может применяться в случаях, где оба фактора играют определенную роль (часто невозможно распознать, какой из них является доминирующим). Многие пациенты с такими расстройствами классифицировались ранее как имеющие «симптоматическую генерализованную эпилепсию». Этот термин больше не будет использоваться, поскольку он применялся к крайне гетерогенной группе пациентов: у пациентов с возрастной энцефалопатией и эпилепсией (то есть статической умственной отсталостью и нетяжелой формой эпилепсии).

Эксперты ILAE произвели замену термина «доброкачественный» терминами «самокупирующийся» и «фармакореактивный», то есть дающий позитивную реакцию в ответ на фармакотерапию. Термин «самокупирующийся» означает самостоятельное разрешение эпилептического синдрома. Термин «фармакореактивный» означает, что эпилептический синдром, может контролироваться с помощью соответствующей антиэпилептической терапии. Однако не все пациенты с такими синдромами будут отвечать на терапию АЭП.

Эпидемиология:
Полноценный популяционный анализ эпидемиологии эпилепсии у детей в Кыргызской Республике не проведен. Поэтому этот раздел базируется в основном на данных зарубежных авторов. Хотя на основании изучения эпидемиологии эпилепсии и обусловленной ею инвалидности и смертности можно составить представление об ущербе обществу и прогнозе развития заболевания, возможности планирования медицинской помощи больным эпилепсией, а также определить стратегию снабжения антиэпилептическими препаратами. До конца 1970-х годов прогноз считался крайне неблагоприятным. Пессимистическое отношение к прогнозу эпилепсии было опровергнуто после применения популяционного метода, который показал, что хороший исход является скорее нормой, чем исключением. До 85% больных, в детском возрасте, достигают пятилетней ремиссии в результате применения современных антиэпилептических препаратов (AicardiJ., 1994).

Распространенность:
Эпилепсия является одним из самых распространенных расстройств нервной системы, оказывающим значительное влияние на качество жизни пациента и членов его семьи. Распространенность в развитых странах составляет 5,8 чел. на 1000 населения, в развивающихся странах – 10,3 чел. на 1000 населения в городских поселениях и 15,4 чел. на 1000 населения в сельских районах. В РФ распространенность составляет 3,2 чел. на 1000 населения (Европейская часть – 3,1; Сибирь и Дальний Восток – 3,4; крупные города – 3,1; небольшие города и сельская местность – 3,7 чел. на 1000 населения соответственно). Значение распространенности эпилепсии в популяционных исследованиях детей всех возрастов Северной Америки лежит в интервале от 3,9 до 6,0 на 1000 (HauserW.A., HaererA.F.). Распространенность в Европе колеблется между 2,8 на 1000 в Англии (Verity) и 9,2 в Турции (OkanN., 1995). Почти 80% детей страдающих эпилепсией проживают в странах с низким и средним уровнем дохода. Три четверти из них не получают должного лечения; нередко они, как и члены их семей, страдают от дискриминации.

Заболеваемость:
Исследования в развитых странах продемонстрировали, что заболеваемость эпилепсией в первый год жизни и в раннем детстве высока, стабилизируется после пубертата и в целом ниже во взрослые годы до пятого десятилетия жизни (ForsgrenL. etal, 1996; OlafssonE. etal., 2005). Заболеваемость затем увеличивается в старших возрастных группах. В развивающихся странах заболеваемость была высока в детские годы, но увеличения в старших возрастных группах не было выявлено (Tekle– HaianotR. etal., 1997). Cстандартизированная по возрасту заболеваемость эпилепсией в европейских исследованиях лежит в интервале от 26 на 100000 человек в год в Норвегии (DeGraafA.S., 1974) до 47 на 100000 человек в год в Англии (MacDonaldB.K. etal., 2000). Исследования демонстрируют увеличение заболеваемости эпилепсией в группах с низким социально-экономическим статусом, по сравнению с популяцией с большим достатком. В Великобритании результаты проспективного исследования показали, что лица, относящиеся к группе с самым низким социально-экономическим статусом были более, чем в два раза склонны к развитию эпилепсии, по сравнению с группой с наиболее высоким статусом (HeaneyD.C. etal., 2002).

Текущее состояние проблемы в Кыргызской Республике.
Распространенность Эпилепсии и эпилептических синдромов в Кыргызской Республике неизвестна. Неврологами диагноз эпилепсии у детей выставляется необоснованно часто, основываясь только на данные электроэнцефалографических исследований. Ошибки в диагностике связаны с тем, что нет возможности проведения видео-ЭЭГ-мониторирования, ключевой показатель для постановки диагноза эпилепсии у детей. Так как без этого нельзя определить тип припадка и характер приступов, и соответственно нельзя правильно поставить диагноз и назначить адекватное лечение. В Кыргызстане в последние десятилетия сложилась очень неблагоприятная социальная ситуация, обусловливающая рост заболеваемости у детей неврологическими нарушениями. Наблюдается рост рождения детей с пре- и перинатальными повреждениями нервной системы, врожденными пороками развития (ВПР), наследственными заболеваниям. Это привело к резкому росту детей с ограниченными возможностями здоровья (ОВЗ), на 01.01.2019г. 29 800 зарегистрированных детей с ОВЗ. Из этого числа 33% инвалидность связана заболеваниями нервной системы, 16% связано психическими заболеваниями и 23% составляют дети с пороками развития. Значительную часть среди них составляют дети с эпилептическими припадками. В тоже время переход системы оказания медицинской помощи на семейную медицину привел к сокращению узких специалистов. В связи с этим ухудшилось диспансерное наблюдение детей с ОВЗ и особенно наблюдение больных с эпилептическими припадками. Нет единой и функционально полноценной системы комплексной медикопсихолого-педагогической помощи детям с отклоняющимся поведением. В данном контексте разработка клинического руководства оказания клинико-психолого-психиатрической помощи данной категории выглядит исключительно уместной и своевременной.

ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ:

Тактика ведения и основные принципы терапии эпилепсии у детей

Тактика лечения:
• купировать приступы;
• предупреждение развития эпилептического статуса;
• отбор пациентов для оперативного лечения при фармакорезистентных формах.

Немедикаментозное лечение:
1. Режим II;
2. Кетогенная диета (КД) – рацион питания, характеризующийся высоким содержанием жиров, ограниченным количеством белков и относительно низким содержанием углеводов, предназначенный для лечения детей и взрослых, страдающих эпилепсией. Соотношение питательных веществ: 4 или 3.5 части жиров к 1 части белков и углеводов вместе взятых.

Медикаментозное лечение:
Цель лечения:
• сохранение качества жизни пациента;
• контроль эпилептических приступов;
• профилактика побочных эффектов лечения.

Основные принципы терапии эпилепсии у детей
Основные принципы терапии эпилепсии у детей базируются на восьми так называемых «правилах Менкеса», сформулированных J.Н. Меnkеs (2000г.), которые необходимо учитывать при назначении АЭП в нейропедиатрии:

1. Назначение адекватной для данных типов припадков и эпилептических синдромов терапии одним из препаратов первого ряда (монотерапия); лечение начинают с небольшой дозы и постепенно увеличивают ее до прекращения припадков или появления признаков передозировки. При недостаточном клиническом эффекте лечения уточняют диагноз, проверяют регулярность приема препарата (комплаенс), а также достижение максимальной переносимой дозы. Как правило, у 70% больных верно подобранная монотерапия обеспечивает адекватный контроль припадков.

1.1. Препаратами выбора при парциальных припадках (без вторичной генерализации или вторично-генерализованных) являются вальпроаты или карбамазепины. При резистентности к карбамазепинам и вальпроатам или их плохой переносимости применяют новые АЭП (топирамат, тиагабин, ламотриджин, габапентин) в качестве дополнительной терапии или монотерапии (если таковая предусмотрена инструкцией). Из перечисленных новых препаратов наиболее сильное противоэпилептическое действие (критерий эффективности – доля больных с 50%-ным уменьшением частоты припадков) в режиме дополнительной терапии при парциальной эпилепсии имеет топирамат; наилучшая переносимость (критерий - число отказов от лечения) отмечена у габапентина.

1.2. При генерализованных припадках - первично-генерализованных тонико-клонических, абсансах (особенно в сочетании с генерализованными припадками в рамках синдромов идиопатической генерализованной эпилепсии), миоклонических - препаратами выбора являются вальпроаты; карбамазепины и фенитоин противопоказаны при абсансах и миоклонических припадках. При простых абсансах препаратами выбора являются вальпроаты или этосуксимид. Атипичные абсансы, атонические и тонические припадки зачастую оказываются резистентными к лечению. В индивидуальных случаях может быть эффективен один из следующих препаратов: фенитоин, вальпроат, ламотриджин, клоназепам, этосуксимид, фенобарбитал, ацетазоламид и глюкокортикоиды или их сочетание. При миоклонических припадках препаратом выбора является вальпроат натрия, применяют также клоназепам, ламотриджин. При недостаточной эффективности или плохой переносимости традиционных АЭП применяют новые антиконвульсанты (например, ламотриджин или топирамат).

1.3. При недифференцированных припадках следует применять препараты вальпроевой кислоты, вне зависимости от половой принадлежности и зрелости.

2. Только в случаях неэффективности правильно подобранной монотерапии (после не менее двух последовательных попыток применения препаратов в режиме монотерапии) возможно использования рациональной политерапии (речь идет о препаратах первого выбора, считающихся адекватными для конкретного типа эпилептических припадков). В ее проведении следует придерживаться определенных правил. Рациональная политерапия исходит из представлений о фармакодинамике, т.е. взаимодействия препарата с нейрональным субстратом на уровне мембран нейронов и синаптических образований, обусловливающего его специфический лечебный эффект или побочные действия.

Теоретически нецелесообразно комбинировать препараты с одним и тем же преимущественным механизмом действия, целесообразно применять препараты с взаимодополнительными свойствами.

Если полезное фармакодинамическое взаимодействие является ожидаемым, то следует иметь в виду возможность и нежелательных взаимодействий в виде потенцирования побочных эффектов (особенно седативных). Так фармакодинамическое взаимодействие вальпроатов усиливает действие нейролептиков, антидепрессантов, наркотиков и снотворных. Аналогичные побочные психические эффекты дает комбинация тиагабина и вальпроата.

Таким образом, современная политерапия, являясь вынужденной мерой, должна исходить из известных на основании клинического опыта и действительно изученных, а не предполагаемых, нейрофармакологических механизмов взаимодействия лекарств, позволяющего априорно ожидать положительного эффекта. Во избежание трудноуправляемых и труднопредсказуемых эффектов сложного взаимодействия рекомендуется ограничиваться дуотерапией и в исключительном случае - комбинацией не более трех противосудорожных препаратов. При учете этих аспектов рациональная политерапия позволяет не только более эффективно подавлять припадки, но и достигать этого на более низких дозировках препаратов и соответственно при меньших побочных эффектах и с лучшими результатами в отношении когнитивных и психических функций.

2.1. При продолжении припадков на фоне монотерапии целесообразно своевременное назначение второго препарата. При хорошем клиническом эффекте возможна отмена первого препарата. Длительное лечение двумя препаратами осуществляют исключительно при невозможности проведения адекватной монотерапии. Кроме того, возможна постепенная замена первого дополнительного препарата (в случае его неэффективности) другим дополнительным препаратом.

2.2 Лечение тремя препаратами целесообразно только при неэффективности терапии двумя адекватными препаратами.

3. Частота приема АЭП определяется их временем полувыведения. Во всех случаях следует стремиться к минимально допустимой кратности приема конкретных препаратов (не более 2 раз в день). По современным представлениям, весьма целесообразным выглядит использование пролонгированных (так называемых «ретардных») форм АЭП, например депакина-хроно, финлепсина ретарда или тегретола ЦР. Хотя практическое использование пролонгированных форм антиконвульсантов в детской неврологии обычно сопряжено с рядом возрастных ограничений, в целом отмечается тенденция к их широкому и преимущественному применению. Количество побочных эффектов при назначении детям пролонгированных форм АЭП существенно уменьшается по сравнению с использованием их обычных (традиционных) форм. Имеющиеся данные подтверждают не только лучшую переносимость, но и более высокую клиническую эффективность АЭП пролонгированного действия, что объясняется преимущественно достижением стабильной концентрации препаратов в плазме крови пациентов. Время приема антиконвульсантов определяется не только особенностями эпилептического синдрома (временем возникновения и особенностями развития приступов и т.д.), но и собственными характеристиками препаратов (побочные эффекты и т.п.). Так, например, фенобарбитал (и его производные), обладающие сравнительно длительным временем полувыведения, а также выраженным седативным эффектом, можно назначать однократно, в вечерние часы. Тем не менее, более предпочтительным является двукратный прием фенобарбитала, позволяющий избежать резких колебаний концентрации препарата в крови. Некоторые АЭП, особенно назначенные в высоких дозах, необходимо принимать 3 раза вдень во избежание развития побочных эффектов. Известно, что у детей препараты метаболизируются быстрее, чем у взрослых. Поэтому при назначении лечения пациентам педиатрического возраста целесообразным является более частый прием АЭП и использование более высоких доз (в расчете на 1кг массы тела).

4. Отмена АЭП должна быть постепенной, с обязательным учетом формы эпилепсии и ее прогноза, возможности возобновления припадков, индивидуальных и возрастных особенностей пациента (во внимание следует принимать как медицинские, так и социальные факторы). Отмену противоэпилептической терапии проводят, как правило, не менее чем через 2-3 года после полного прекращения припадков (рекомендуют также и срок до 5 лет), под контролем данных ЭЭГ- исследования.

5. Терапия должна быть «корректной» - необходим учет интересов больного и экономических аспектов лечения (баланс эффективности, побочных эффектов и стоимости препаратов).

6. Фармакорезистентность - продолжение припадков, несмотря на адекватное противоэпилептическое лечение, включая комбинированную терапию (минимум двумя препаратами, содержание которых в плазме соответствует или превышает необходимый терапевтический уровень), требует дополнительного обследования больного и решения вопроса о хирургическом лечении. Первичной целью хирургических методов лечения эпилепсии, является уменьшение выраженности эпилепсии и/или урежение эпилептических приступов. Другие альтернативные методы лечения эпилепсии у детей. Кетогенные диеты (КД) на сегодняшний день рассматриваются в качестве эффективного экспериментального лечения эпилептических синдромов

7. Определение концентрации АЭП в крови является одним из основных требований Международных стандартов ведения больных эпилепсией, приобретая особое значение при лечении пациентов педиатрического возраста. Мониторинг концентрации антиконвульсантов в крови считается необходимым при использовании фенитоина (дифенина), карбамазепинов, препаратов вальпроевой кислоты, фенобарбитала, этосуксимида, а также примидона. В фармакотерапии эпилепсии указанный мониторинг приобрел столь большое значение в связи с тем, что для большинства упомянутых выше АЭП были выявлены статистически значимые корреляции между терапевтической эффективностью лекарственных средств и их крови обследуемых пациентов.

8. Лечение эпилепсии у детей (и подростков) требует знания особенностей фармакокинетики и фармакодинамики АЭП у этого вариабельного в возрастном отношении контингента (от рождения до 18 лет). В детской неврологии, наряду с чисто медицинскими проблемами, особую значимость приобретают контакт и сотрудничество с родителями пациента (и другими членами его семьи), разъяснение целей проводимого лечения, необходимости соблюдения регулярного приема препаратов, а также возможных проявлений побочных реакций. Трудности фармакотерапии эпилептических синдромов у пациентов педиатрического возраста сопряжены с этиологией эпилепсии, наличием сопутствующей патологии, возможностью взаимодействия АЭП с другими средствами, принимаемыми детьми для лечения соматических состояний, а также с возрастными особенностями абсорбции и метаболизма лекарственных препаратов. Выбор АЭП для детей определяется классификационной принадлежностью имеющихся припадков, анамнезом болезни, а также данными ЭЭГ- исследования. В детской неврологии основной целью является использование в контроле за припадками только одного (эффективного) антиконвульсанта, пригодного к использованию с учетом возраста пациента, а также обладающего наименьшим числом побочных эффектов. Имеются данные, подтверждающие целесообразность более широкого применения в педиатрической практике некоторых новых АЭП (в частности, ламотриджина и топирамата).

Не подлежит сомнению, что лечение эпилепсии не должно ограничиваться сугубо медицинскими мероприятиями, а включать и ряд социальных мер. В современной неврологии (и эпилептологии) одной из приоритетных целей является улучшение качества жизни и реабилитации пациентов, страдающих эпилепсией.

Пациенты педиатрического возраста нуждаются в реабилитации в большей мере, поскольку детский возраст характеризуется отсутствием социальной зрелости и независимости.

Таблица 12 4.3.
Варианты лечения инфантильных спазмов

Сокращения: АКТГ, адренокортикотропный гормон; КФ, Коэффициент развития; ШАПV, шкалы адаптивного поведения Vineland; VGB, вигабатрин.

Рис. 5. Рекомендуемое руководство по лечению в странах с низким и средним уровнем дохода на основе существующих данных.




Контроль эффективности лечения:
1. Клинический – ведение дневника приступов!
2. Контроль за приступами и приемом препаратов у детей, родителями
3. Нейрофизиологический (ЭЭГ, видео-ЭЭГ-мониторинг)
4. Терапевтический лекарственный мониторинг
5. Лабораторно-биохимический мониторинг
6. Ревизия
7. Прогноз

Далее есть повторы

Препараты первого и второго выбора в лечении различных форм эпилепсий и типов эпилептических приступов, а также препараты, назначения которых следует избегать из-за риска усиления приступов (адаптировано из NICE, 2004.), представлены в таблице.

Таблица 13
Препараты первого и второго выбора в лечении различных форм эпилепсий и типов эпилептических приступов

Примечание:
CBZ ‒ carbamazepine; CLB ‒ clobazam; CLN ‒ clonazepam; ESM ‒ ethosuximide; GBP ‒ gabapentin; LEV ‒ levetiracetam; LTG ‒ lamotrigine; OXC ‒ oxcarbazepine; PHT ‒ phenytoin; VPA ‒ sodium valproate; TGB ‒ tiagabine; TPM ‒ topiramate; VGB ‒ vigabatri

Эпилептический статус: определение и основные принципы лечения
В 1981 г. ILAE определяла ЭС как приступ, сохраняющийся в течение достаточно продолжительного времени или как отдельные приступы, повторяющиеся достаточно часто, когда восстановление сознания между приступами не происходит. Следующее определение было дано в 1989 г.: эпилептический статус определяется как длительный (более 30 мин) эпилептический приступ или частые приступы, следующие друг за другом без полного восстановления сознания.

Основополагающим показателем следует считать не фактор времени, а тяжесть состояния пациента. Если у больного было всего лишь несколько припадков и он находится в сопоре, а тем более в коме, это состояние следует расценивать как эпилептический статус. (Карлов В.А., 2003).

Согласно определению ILAE 2015 г. эпилептический статус – это состояние, являющееся результатом либо неспособности механизмов, ответственных за прекращение эпилептических приступов, осуществлять свою функцию, либо появление механизмов, приводящих к аномально длительным приступам (после момента времени t1). Также ЭС – это состояние, которое может иметь долгосрочные последствия (после момента времени t2), включающие гибель нейронов, повреждение нейронов и изменение нейронных сетей в зависимости от типа и продолжительности приступов. Для тонико-клонического ЭС время t1 составляет 5 мин, t2 – 30 мин. Для фокального ЭС с нарушением сознания время t1 составляет 10 минут, t2 – более 60 мин. Для ЭС абсансов время t1 составляет 10–15 мин, t2 – неизвестно. Относительно ЭС абсансов в дальнейшем планируется уточнение времени t1 и t2.

К эпилептическому статусу может приводить несоблюдение пациентом режима, резкое снижение дозы АЭП, замена или отмена препаратов, переход с оригинальных препаратов на генерики, назначение неадекватной терапии, инфекционные заболевания с лихорадкой, травмы. Смертность при ЭС в условиях отсутствия специализированной помощи составляет до 50 %, в то время как при адекватном лечении ‒ 5‒12 % (Мухин К.Ю., 2008).

Выделяют следующие стадии эпилептического статуса: предстатус (продолжительность приступа до 9 мин), начальный ЭС (10‒30 мин), развернутый ЭС (31‒60 мин) и рефрактерный ЭС (свыше 60 мин).

Лечебные мероприятия дифференцированы в зависимости от стадии эпилептического статуса (Мухин К.Ю., 2008):

1. Предстатус

2. Ранний статус

3. Развернутый статус

4. Рефрактерный статус

Примечание: * ‒ Возможно повторное назначение. 6. Существуют клинически обоснованные свидетельства о том, что раннее введение бензодиазепинов является предпочтительным при лечении ЭС на 1-й стадии ЭС (таблица 14). Есть, по крайней мере, одно рандомизированное исследование и метаанализ, свидетельствующие, что применение лоразепама при ЭС несколько эффективнее диазепама. При необходимости введение бензодиазепинов проводится повторно через 5‒10 мин.

7. Если терапия бензодиазепинами не дает контроля над судорожным синдромом, следует сделать вывод о наступлении 2-й стадии ЭС, что требует немедленного проведения инфузионной противосудорожной терапии. При этом наиболее часто используются фенитоин или фенобарбитал, однако существуют и альтернативные препараты (таблица 15).

8. Если лечение в стадии развернутого ЭС является неэффективным, необходимо констатировать переход в 3-ю стадию – стадию резистентного ЭС с немедленным назначением внутривенного наркоза. Он не проводится при альтернативном лечении в стадии развернутого ЭС и при отсутствии необходимых условий и ресурсов. Пациентам в стадии резистентного ЭС, которым проводится внутривенный наркоз, необходим ЭЭГ-мониторинг.

Таблица №16
Препараты, используемые для терапии развернутого тонико-клонического ЭС

9. В случае назначения парентеральной противосудорожной терапии пациентам во всех стадиях ЭС должен проводиться тщательный контроль кардиореспираторных функций.

10.В случае ЭС, развившемся вследствие отмены или сокращения дозы противосудорожного препарата у пациентов, страдающих эпилепсией, препарат необходимо повторно назначить в инфузионной форме (при возможности).

Принципы противосудорожной терапии:
1. Догоспитальный этап: рекомендовано проведение неинфузионной противосудорожной терапии. Наиболее часто используемые препараты – интраназальный или буккальный мизадолам, ректальная форма диазепама (отмечена высокая эффективность использования буккального мидазолама в сравнении с ректальной формой диазепама). На госпитальном этапе при наличии контроля кардиореспираторных функций и необходимого оборудования для реанимационных мероприятий возможно проведение инфузионной противосудорожной терапии.

2. На госпитальном этапе для инфузионной противосудорожной терапии рекомендовано использование диазепама, клоназепама и лоразепама. По данным ряда исследований, наиболее эффективным является лоразепам.

3. Стадия развернутого ЭС: традиционная терапия в этой стадии – инфузионное введение фенитоина или фенобарбитала (внутривенное введение вальпроата натрия или левитирацетама может быть хорошей альтернативой).

4. Стадия резистентого ЭС: в отделении интенсивной терапии (ОИТ) проводится внутривенный наркоз, желательно с выполнением повторной ЭЭГ или ЭЭГ-видеомониторинга. Варианты терапии при проведении внутривенного наркоза для лечения резистентного ЭС:

Абсансный ЭС при идиопатической генерализованной эпилепсии. При развитии абсансного ЭС неотложная терапия может проводиться на догоспитальном этапе. Принципы терапии включают использование оральных форм бензодиазепинов – лоразепама, клобазама, диазепама или мидазолама, которые являются препаратами «первой линии» и должны быть применены как можно быстрее (если необходимо – на до госпитальном этапе). В случае неэффективности данных препаратов необходимо переходить к инфузионной терапии, обеспечив госпитализацию пациента и проведение ЭЭГ-контроля. Инициальная инфузионная терапия проводится обычно невысокими дозами диазепама или лоразепама. При неэффективности терапии бензодиазепинами проводится инфузионная терапия вальпроатом натрия или леветирацетамом.

В настоящее время существует недостаточное количество достоверных свидетельств о преимуществах или недостатках тех или иных терапевтических подходов, в педиатрической практике. Безопасное использование ряда препаратов (вальпроаты, фенитоин) является, по меньшей мере, сомнительным. В острой стадии большинство противосудорожных препаратов являются эффективными. В случае неполного контроля над фокальными проявлениями они могут предотвращать вторичную генерализацию.

В хронической стадии достигнуть контроля не удается даже при введении высоких доз противоэпилептических препаратов, однако они также могут препятствовать вторичной генерализации. В некоторых случаях применяются стероиды, однако их эффективность не доказана. В данном случае противосудорожный эффект реализуется за счет их противовоспалительного действия. Использование иммуноглобулина и плазмафереза может оказывать позитивное действие также за счет вторичных влияний. Согласованные протоколы лечения EPС (доза, этапность, продолжительность) в настоящее время не разработаны.

Понятие фармакорезистентной эпилепсии
Эпилепсия может считаться фармакорезистентной, если невозможно достичь отсутствия припадков после назначения двух хорошо переносимых схем ПЭП установленного образца (моно- или политерапия) (Kwan et al., 2010). Ситуации, в которых может наблюдаться недостаточный терапевтический ответ: неверная диагностика эпилепсии, выбор не подходящего для эпилептического синдрома АЭП, отказ от приема назначенных АЭП, новообразование головного мозга, метаболические нарушения, аутоиммунный процесс, прием конкурирующего лекарственного препарата или алкоголя.

Паттерны фармакорезистентности по Kwan P., Brodie M.J.:

В резистентных случаях применяются хирургическое вмешательство, стимуляция блуждающего нерва, кетогенная диета. По мнению Engel (1996), Holthausen (2002), следующие эпилептические синдромы являются прямым показанием к оперативному лечению:

Фенобарбитал и другие барбитураты могут обострять абсансные приступы, особенно у пациентов с генерализованными идиопатическими эпилепсиями.

У этосуксимида показана потенциальная способность усиливать тонико-клонические приступы у детей с абсансной эпилепсией, но нет четких свидетельств этого, и оценка данных усложняется тем, что появление тонико-клонических приступов у пациентов может быть частично связано с их основным заболеванием.

Габапентин усугубляет миоклонии у пациентов с парциальной или генерализованной эпилепсией, включая больных, у которых никогда раньше не было миоклонии.

Ламотриджин усугубляет тяжелую миоклоническую эпилепсию у детей. Хотя ламотриджин успешно применялся у пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией, у некоторых больных из этой группы были приступы (особенно миоклонические подергивания), ухудшившиеся на фоне приема ламотриджина.

Тиагабин может провоцировать бессудорожный эпилептический статус у пациентов с генерализованными эпилепсиями и реже у пациентов с парциальной эпилепсией. Усугубление приступов вальпроатами ‒ чаще манифестация интоксикации в контексте лекарственной энцефалопатии, иногда связанной с гипераммониемией, или ранний признак угрожающей гепатотоксичности. Вигабатрин может усугублять абсансные, тонические и миоклонические приступы.

Если неэффективны монотерапии, то применяется рациональная политерапия: применение нескольких антиконвульсантов (чаще всего двух) с учетом их фармакодинамических взаимодействий. Считается, что в основу политерапии должны быть положены следующие рациональные принципы (Белоусова Е.Д., 2011):
1. Преимуществами обладают комбинации антиконвульсантов с различными механизмами действия.
2. Доза первого из назначенных препаратов должна быть адаптирована с учетом возможных лекарственных взаимодействий при комбинации со вторым препаратом.
3. Взаимодействия ферментоиндуцирующих препаратов (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) с точки зрения влияния на концентрацию в крови в значительной степени непредсказуемы. 
4. Следует избегать сочетания антиконвульсантов с выраженным седативным эффектом.

Вальпроат + карбамазепин:

Вальпроат + леветирацетам:

Вальпроат + ламотриджин:

Вальпроат + топирамат:

Вальпроат + окскарбазепин:

Вальпроат + этосуксимид:

Повышать дозировку следует через каждые 5 периодов полувыведения препарата – чтобы уровень содержания препарата в крови стабилизировался перед следующим повышением дозы. Если приступы частые, может потребоваться более быстрое повышение дозы.

Карбамазепин / окскарбазепин

Все перечисленные выше комбинации представляют собой сочетание так называемого «традиционного» ПЭП (вальпроат, карбамазепин) и одного из «новых» ПЭП (окскарбазепин, ламотриджин, леветирацетам, топирамат). В последнее время стали встречаться комбинации двух «новых» ПЭП. Из экспериментальных исследований известно, что леветирацетам синергичен с окскарбазепином и топираматом, отмечается позитивный нейротоксический профиль. Топирамат с ламотриджином также дают дополнительную эффективность и антагонизм в отношении побочных эффектов, но уже в соотношении доз 1:1. Комбинация окскарбазепина и ламотриджина (так же как комбинация карбамазепина и ламториджина) обладает антагонизмом в отношении противосудорожного эффекта и синергичной нейротоксичностью. Консенсус по оптимальной комбинации ПЭП в лечении резистентной фокальной эпилепсии у детей отсутствует (Белоусова Е.Д., 2014).

Основные противосудорожные препараты.

I. Препараты вальпроевой кислоты (ВПА)
Показания - все формы эпилепсии. Препараты вальпроевой кислоты ‒ антиконвульсанты широкого спектра действия, они эффективны при генерализованных и парциальных приступах, а также при трудно дифференцируемых припадках. Парентеральные формы вальпроатов показаны пациентам любого возраста при лечении всех разновидностей эпилептического статуса.

Противопоказания. Болезни печени (в стадии обострения), наличие в семейном анамнезе случаев тяжелого нарушения функции печени, порфирия, геморрагический диатез.

Взаимодействие. Вальпроаты часто увеличивают концентрацию в плазме крови активных метаболитов карбамазепина и ламотриджина, фенобарбитала, фенитоина (дифенина), иногда увеличивают концентрацию в плазме этосуксимида и примидона.

Побочные эффекты. Тремор, увеличение массы тела, выпадение волос (алопеция), анорексия, диспепсические явления, периферические отеки, сонливость, гипераммониемия (перечисленные побочные эффекты относят к дозозависимым). Возможны острый панкреатит, гепатотоксичность, тромбоцитопения, энцефалопатия.

Предостережения. Вальпроаты с осторожностью назначают при нарушениях функции печени и почек, тенденции к геморрагии, а также перед любыми оперативными вмешательствами.

Дозы и применение при эпилепсии. В педиатрической практике принимают внутрь, начиная с 15‒20 мг/кг, поддерживающая доза ‒ 30‒50 мг/кг (иногда до 80‒100 мг/кг в день). Частота приема ‒ 3 раза в сутки. Пролонгированные («ретард») формы препаратов вальпроевой кислоты рекомендуется 1‒2 раза в сутки. Терапевтическая концентрация в плазме крови у детей ‒ 50‒100 мг/мл (350‒700 мкмоль/л).

Вальпроевая кислота (vа1рrоic асid):
Депакин («Sаnоfi -Sуnthelаbо, Франция): таблетки пролонгированного действия депакин хроно 300 и 500 мг; сироп 57,54 мг/мл во флаконах по 150 мл.

Вальпроат натрия:
*Конвулекс (Gеrоt Рhаrmаreutikа, Австрия): капсулы по 150, 300 и 500 мг; раствор для приема внутрь (капли) 300 мг/мл; сироп для детей 50 мг/мл.

Вальпроат кальция:
Конвульсофин (Arzneimittelwerk Dresden GmbH, Германия; Рlivа, Хорватия) ‒ таблетки по 300 мг.

https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD003032.pub4/epdf/full

II. Габапентин (gаbареptin)
Показания – монотерапия или дополнительная терапия при лечении пациентов старше 12 лет с парциальными припадками с вторичной генерализацией или без таковой. Дополнительная терапия парциальных припадков (в том числе с вторичной генерализацией) у детей от 3 до 12 лет.

Противопоказания. Панкреатит, повышенная чувствительность к препарату. (Габапентин не применяют в виде монотерапии у детей до 12 лет!)

Побочные эффекты. Сонливость, головокружение, слабость, головная боль, атаксия, тремор, диплопия, нистагм, амблиопия, дизартрия, судороги, тошнота, рвота, диспепсия, редко панкреатит, ринит, фарингит, кашель, миалгия, увеличение массы тела, синдром Стивенса ‒ Джонсона.

Предостережения. С острожностью применяют при смешанных формах эпилепсии, включая абсансы, так как под влиянием габапентина возможно усиление их проявления.

Дозы и применение при эпилепсии. Взрослым и детям старше 12 лет: 1-й день ‒ 300 мг/сут, впоследствии суточную дозу ежедневно увеличивают на 300 мг до появления выраженного терапевтического эффекта (максимальная доза ‒ 3,6 г/сут.). Дети в возрасте 3‒12 лет: эффективная доза ‒ 25‒35 мг/кг/сут. в три равных приема. Титровать дозу до эффективной можно в течение трех дней: 10 мг/кг/сут. ‒ в первый день, 20 мг/кг/сут. ‒ второй и 30 мг/кг/сут. ‒ на третий день. Возможно назначение по схеме: при массе тела 17‒25 кг ‒ 600 мг/сут. соответственно при 26‒36 кг ‒ 900 мг/сут., при 37‒ 50 кг ‒ 1200 мг/сут., при 51‒72 кг ‒ 1800 мг/сут. *Нейронтин (Рfi zer, США): капсулы по 0,1; 0,3; 0,4 г; таблетки, покрытые оболочкой, по 0,6; 0,8 г.

https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD010608/epdf/full

III. Карбамазепин (саrbаmаzерinе)
Обладает противоэпилептическим, анальгезирующим, антидепрессивным, а также нормотимическим действием.

Показания - парциальные припадки с вторичной генерализацией (или без таковой), первично-генерализованные тонико-клонические припадки (но не другие генерализованные припадки).

Противопоказания. Нарушения атриовентрикулярной проводимости, нарушения костно-мозгового кроветворения, порфирия, одновременное применение ингибиторов МАО (ацетазоламид) и солей лития, абсансы, миоклонические припадки.

Побочные эффекты. Дозозависимые ‒ диплопия, головокружение, головная боль, тошнота, сонливость, нейтропения, гипонатриемия, гипокальциемия, нарушения ритма сердца. Недозозависимые ‒ кожные высыпания, агранулоцитоз, апластическая анемия, гепатотоксичность, синдром Стивенса ‒ Джонсона, тромбоцитопения.

Предостережения. С осторожностью следует назначать детям при нарушениях функции печени и почек, аллергических реакциях, глаукоме.

Взаимодействие. Несовместим с ингибиторами МАО. Увеличивает гепатотоксичность изониазида. Снижает эффекты антикоагулянтов, противосудорожных средств (производные гидантоина или сукцинамиды), барбитуратов, клоназепама, прими- дона, вальпроевой кислоты. Фенотиазины, пимозид, тиоксантены усиливают угнетение ЦНС (снижается судорожный порог), циметидин, кларитромицин, дилтиазем, верапамил, эритромицин, пропоксифен снижают метаболизм (возрастает риск токсического действия). Понижает активность кортикостероидов, эстрогенов, хинидина, сердечных гликозидов (индукция метаболизма). На фоне ингибиторов карбоангидразы возрастает риск нарушений остеогенеза.

Дозы и применение при эпилепсии. У детей начинать с 8 - 10 мг/кг, поддерживающая доза ‒ 10‒30 мг/кг в день. Обычные формы принимать 2‒3 раза в день, ретардные ‒ 1‒2 раза в день.

Карбамазепин (Ваlkаnрhаrmа, Болгария) ‒ таблетки по 200 мг.

Карбамазепин-Акри («Акрихин», Россия) ‒ таблетки по 200 мг.

Тегретол, тегретол-ЦР (Nоvartis Рhаrmа АG, Швейцария): таблетки по 200 и 400 мг; таблетки-ретард, покрытые оболочкой, по 200 и 400 мг; сироп для орального применения; 2 %-ный раствор (1 мл = 20 мг) во флаконах по 100 мл.

Финлепсин, финлепсин 200 ретард, финлепсин 400 ретард (Arzneimittelwerk Dresden GmbH, Германия; Рlivа, Хорватия) ‒ таблетки по 200 мг, таблетки-ретард по 200 и 400 мг.

https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-00070639/full

IV. Клоназепам (сlоnаzераm)
Препарат обладает противоэпилептическим, анксиолитическим, миорелаксирующим, а также снотворным действием.

Показания - Абсансы (хотя клоназепам не является средством выбора вследствие наличия побочных эффектов и вероятного привыкания к препарату). В качестве исходного или дополнительного лечебного средства при атипичных абсансах, атонических, миоклонических припадках.

Противопоказания. Гиперчувствительность к препарату, угнетение дыхательного центра, печеночная и/или почечная недостаточность, миастения, глаукома.

Побочные эффекты. Дозозависимые ‒ утомляемость, седативное действие, сонливость, головокружение, атаксия, возбудимость, агрессивность, гиперкинезы, гиперсаливация, бронхорея, психозы, кожные высыпания, тромбоцитопения.

Предостережения. С особой осторожностью следует назначать детям при нарушении функций печени и почек, дыхания. При резкой отмене препарата возможно усугубление эпилептических припадков.

Взаимодействие. Усиливает влияние нейролептиков, анальгетиков, миорелаксантов. Циметидин пролонгирует эффект. Дифенин увеличивает вероятность возникновения больших судорожных припадков.

Дозы и применение при эпилепсии. Детям в среднем 0,05 ‒0,1 мг/кг/сут. Кратность приема ‒ 3 раза в день.

Клоназепам (Роlfа Польша) ‒ таблетки по 0,5 и 2 мг. Антелепсин (Arzneimittelwerk Dresden GmbH, Германия; Рlivа, Хорватия) ‒ таблетки по 0,25 и 1 мг.

Ривотрил (F.Ноffmаnn-Lа Rосhе Ltd., Швейцария): таблетки по 0,5 и 2 мг; раствор для инъекций (1 мг в 2 мл) в ампулах. 

https://www.cochrane.org/ru/CD012253/EPILEPSY_dopolnitelnaya-terapiyaklonazepamom-pri-refrakternoy-epilepsii-u-vzroslyh-i-detey

V. Ламотриджин (lаmоtriginе)
Противоэпилептический препарат, блокирующий потенциалзависимые натриевые каналы, стабилизирующий мембраны нейронов и ингибирующий высвобождение глутаминовой кислоты, играющей ключевую роль в возникновении эпилептических припадков.

Показания-парциальные, комплексные парциальные и генерализованные (первично и вторично) припадки, включая тонико-клонические припадки, а также атонические приступы, абсансы, резистентные к терапии другими антиконвульсантами, припадки, связанные с синдромом Леннокса ‒ Гасто (детям старше 2 лет).

Противопоказания. Гиперчувствительность к препарату, выраженные нарушения функции печени, печеночная недостаточность, возраст до 2 лет (с острожностью назначают детям до 6 лет).

Побочные эффекты. Головная боль, головокружение, сонливость, нарушения сна, ощущение усталости, агрессивность, спутанность сознания, тошнота, дисфункция печени, лимфоаденопатия, лейкопения, тромбоцитопения, кожные высыпания, ангионевротический отек, синдром Стивенса ‒ Джонсона, токсический некроз кожи.

Предостережения. Следует тщательно следить за возможными аллергическими проявлениями, а также контролировать показатели крови и функции печени, не допускать резкой отмены препарата (только при развитии выраженных побочных эффектов). С осторожностью назначать при любых нарушениях печени и почек, аллергических реакциях.

Взаимодействие. Другие противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота), индуцирующие систему цитохрома P 450 а также парацетамол ускоряют элиминацию.

Дозы и применение при эпилепсии. При терапии ламотриджином и вальпроатом натрия в сочетании с другими антиэпилептическими препаратами или без них детям от 2 до 12 лет: 1‒2-я недели ‒ 0,2 мг/кг/сут., 3‒4-я недели ‒ 0,3 мг/кг/сут. (давать в один прием), для достижения терапевтического эффекта дозу увеличивают на 0,3 мг/кг/сут. через каждые 1‒2 недели до поддерживающей дозы 1‒5 мг/кг, но не более 200 мг/сут. (в 1‒2 приема); при терапии ламотриджином и антиэпилептическими препаратами, инициирующими печеночные ферменты, в сочетании с другими АЭП или без них (за исключением вальпроата натрия): 1‒2-я неделя – 0,6 мг/кг, 3‒4-я недели ‒ 1,2 мг/ кг (в два приема), для достижения терапевтического эффекта дозу увеличивают на 1,2 мг/кг/сут. через каждые 1‒2 недели до поддерживающей дозы 5‒15 мг/кг (в два приема), но не более 400 мг/сут.

Взрослым и детям старше 12 лет: в составе комбинированной терапии при совместном применении Ламиктала и других ПЭП, ингибирующих печеночные ферменты (например, с препаратами вальпроевой кислоты), в течение первых двух недель Ламиктал назначают в дозе 25 мг через день, затем ‒ 25 мг 1 раз в сутки в течение следующих двух недель, на 5-й неделе дозу следует увеличить до 50 мг/сут. в 1‒2 приема. Стабилизирующая доза на 6-й неделе составляет 100 мг/сут. в 1‒2 приема. Доза может быть увеличена до 300 мг/сут. При монотерапии Ламикталом или в составе комбинированной терапии при совместном применении Ламиктала с препаратами лития, бупропионом, оланзапином, окскарбазепином, без применения индукторов или ингибиторов глюкуронизации ламотриджина в течение первых двух недель Ламиктал назначают в дозе 25 мг 1 раз в сутки, на 3‒4-й неделе ‒ 50 мг/сут. в 1‒2 приема, на 5- й неделе ‒ 100 мг/сут. в 1‒2 приема. Стабилизирующая доза на 6-й неделе составляет 200 мг/сут. в 1‒2 приема. После достижения суточной поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены.

Ламиктал (GlaxoSmithKline, Великобритания): таблетки по 25, 50, 100 мг; таблетки жевательные/растворимые по 5, 25, 100 мг.

Веро-Ламотриджин («Верофарм», Россия) ‒ таблетки по 25 и 50 мг.

https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD001909.pub3/epdf/full

VI. Окскарбазепин (охсаrbаzерinе)
Показания - парциальные припадки с вторичной генерализацией или без таковой. Первично-генерализованные тонико-клонические припадки. В виде монотерапии или в комбинации с другими АЭП.

Противопоказания. Гиперчувствительность к препарату.

Побочные эффекты. Повышенная утомляемость, астения, головокружение, головная боль, сонливость, амнезия, апатия, атаксия, нарушение концентрации внимания, дезориентация, депрессия, эмоциональная лабильность, нистагм, тремор, тошнота, гипонатриемия, кожные высыпания. Редко ангионевротический отек, аритмия, АВблокада. Переносимость окскарбазепина лучше, чем карбамазепина, но гипонатриемия отмечается чаще.

Предостережения. Повышенная чувствительность к карбамазепину, беременность.

Дозы и применение при эпилепсии. У детей начальная доза ‒ 8‒10 мг/кг/сут. (в два приема), средняя до 20 мг/кг/сут.

Дозу можно увеличивать с интервалами в одну неделю (не более чем в два раза от начальной).

Трилептал (Nоvаrtis Рhаrmа, S.A., Швейцария): таблетки по 150, 300 и 600 мг; суспензия для приема внутрь ‒ 250 мл.

https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD012433.pub2/pdf/CDSR/ CD012433/CD012433.pdf

VII. Топирамат (Tорirаmаtе)
Показания - в составе политерапии при лечении пациентов с парциальными и генерализованными (тонико-клоническими) эпилептическими припадками, включая вторично-генерализованные. Предназначен также для монотерапии указанных эпилептических синдромов.

Противопоказания. Гиперчувствительность к препарату, возраст до 2 лет.

Побочные эффекты. Атаксия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, головокружение, усталость, парестезии, сонливость и нарушение мышления. Реже встречаются возбуждение, амнезия, анорексия, афазия, диплопия, эмоциональная лабильность, тошнота, нефролитиаз, нистагм, нарушения речи, извращение вкусовых ощущений, нарушения зрения, снижение массы тела. 

Предостережения. У пациентов с умеренно или значительно выраженным поражением почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может потребоваться 10‒15 дней. У больных с предрасположенностью к нефролитиазу повышается риск образования конкрементов в почках.

Взаимодействие. Фенитоин и карбамазепин снижают содержание топирамата в плазме крови.

Дозы и применение при эпилепсии. При комплексной терапии взрослым и детям старше 12 лет: от 200 до 400 мг/сут. (в два приема), подбор дозы начинают не более чем с 50 мг, принимая препарат на ночь в течение одной недели. В дальнейшем дозу увеличивают на 50 мг (с недельными интервалами), давая 2 раза в день, до достижения клинического эффекта. При монотерапии взрослым и детям: стартовая доза ‒ 0,5‒ 1 мг/кг/сут., увеличение дозы на 0,5‒1 мг/кг/сут. в два приема с интервалом в 1‒2 недели. Максимальная доза у детей до 12 лет может достигать 10 мг/кг/сут.. Мониторирование концентрации топирамата в крови не обязательно.

Топамакс (Jаnssеn СilagFаrmасеutica LDA, Португалия) ‒ таблетки, покрытые оболочкой, по 25, 50, 100, 200, 300 и 400 мг.

https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD001417.pub4/epdf/full

VIII. Фенитоин (рhеnуtоin)
Противоэпилептическое, противосудорожное, антиаритмическое и миорелаксирующее средство.

Показания - генерализованные тонико-клонические, простые и комплексные парциальные, а также психомоторные припадки.

Противопоказания. Гиперчувствительность, нарушение функций печени и почек, сердечная недостаточность, кахексия, порфирия.

Побочные эффекты. Головокружение, возбуждение, головная боль, тремор, атаксия, нистагм, лихорадка, тошнота, рвота, изменения соединительной ткани (огрубение черт лица, контрактуры Дюпюитрена), кожные аллергические реакции (высыпания, зуд), синдром Стивенса ‒ Джонсона, геморрагическая болезнь новорожденных, гепатотоксичность, диспепсия, гиперплазия десен, остеопатии, гипокальциемия, гипергликемия, мегалобластная анемия, лимфоаденопатия, периферическая нейропатия, гирсутизм.

Предостережения. Следует с осторожностью назначать при нарушении функций печени. Необходимо контролировать картину крови (общий клинический и биохимический анализы крови). Не рекомендуется вводить в одной дозе с другими препаратами (во избежание преципитации).

Взаимодействие. Биотрансформацию препарата ускоряют фенобарбитал и карбамазепин, замедляют изониазид и его производные; левомицетин, кумарины, ацетилсалициловая кислота могут усиливать побочные эффекты.

Дозы и применение при эпилепсии. Детям назначают начиная с 5 мг/кг/сут, поддерживающая доза ‒ 6‒8 мг/кг/сут., максимальная доза ‒ 200 мг/сут. Терапевтическая концентрация в плазме крови ‒ 10‒20 мкг/мл.

Дифенин (Россия) ‒ таблетки с содержанием 0,117 г дифенина и 0,032 г натрия гидрокарбоната.

https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD001769.pub3/epdf/full

IX. Препараты группы барбитуратов (фенобарбитал и др.)

Фенобарбитал (рhеnоbаrbitаli)

Обладает противоэпилептическим, седативным, снотворным и миорелаксирующим действием.

Показания. Все виды эпилептических припадков, кроме абсансов.

Противопоказания. Печеночная, почечная (или сочетанная) недостаточность, миастения, гиперчувствительность.

Побочные эффекты. Утомляемость, усталость, ощущение разбитости, астения, бессонница, атаксия, нистагм, гиперкинезы, возбудимость, агрессивность, ухудшение памяти, дефицит фолатов, гипотония, кожная сыпь, эксфолиация, токсический эпидермальный некролиз, гепатоксичность, гипокальциемия, остеомаляция, неонатальные кровотечения, рахит (у детей 1‒2-го года жизни).

Предостережения. Следует назначать препарат с осторожностью при нарушениях функций печени и/или почек, органов дыхания. Следует контролировать картину крови, а также функции печени и почек. (Резкое прекращение приема препарата недопустимо!)

Взаимодействие. Ацетазоламид ослабляет эффект фенобарбитала (тормозит реабсорбцию в почках), седативные средства ‒ усиливают (могут приводить к угнетению дыхания). Фенитоин, производные вальпроевой кислоты повышают содержание фенобарбитала в сыворотке. Фенобарбитал снижает в крови уровень непрямых коагулянтов, кортикостероидов, гризеофульвина, эстрогенов.

Дозы и применение при эпилепсии. Взрослым назначается по 50 мг в день и увеличивается на 25‒50 мг каждый день до эффективной дозы 50‒100 мг 2 раза в день. Детям назначают из расчета 3‒5 мг/кг/сут. (в два приема). Дозы повышают и снижают медленно. Терапевтическая концентрация в плазме крови ‒ 15‒40 мкг/мл. Фенобарбитал (Россия): таблетки по 5, 50 и 100 мг; 0,2 %-ный раствор для приема внутрь (во флаконах по 100 мл).

https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD002217.pub3/epdf/full

XI. Примидон (рirimidоnе)
Противоэпилептический препарат. В печени частично трансформируется в фенобарбитал и фенилэтилмалонамид.

Показания. Эпилепсия различного генеза, большие судорожные припадки; менее эффективен при очаговых, миоклонических, акинетических приступах.

Противопоказания. Гиперчувствительность (в том числе к барбитуратам), печеночно-почечная недостаточнность, анемия, лейкопения.

Побочные эффекты. Сонливость, головокружение, головная боль, апатия, беспокойство, тошнота, рвота, анемия, лейкопения, лимфоцитоз, аллергические реакции.Редко нистагм, атаксия, «волчаночный» синдром, артралгии, психотические реакции, мегалобластная анемия, лекарственная зависимость.

Предостережения. В случае развития мегалобластной анемии следует прекратить прием и начать лечение фолиевой кислотой и/или витамином В12. 

Взаимодействие. Усиливает (взаимно) эффект карбамазепина, дифенина и других противосудорожных средств.

Дозы и применение при эпилепсии. Детям назначают по 12‒25 мг/кг/сут. в два приема (поддерживающая доза); начинают с назначения 125 мг (однократно), затем каждые три дня дозу увеличивают на 125 мг (для детей до 9 лет) до достижения необходимого эффекта. Максимальная суточная доза для детей ‒ 1 г (в два приема).

Гексамидин (Россия) ‒ таблетки по 125 и 250 мг.

Это группа барбитуратов

XII. Этосуксимид (еthоsuхimidе)
Противосудорожное, миорелаксирующее, анальгезирующее средство.

Показания. Различные варианты малых припадков первичной и вторичной генерализации, в ряде случаев ‒ при миоклонических приступах.

Противопоказания. Гиперчувствительность, печеночная и почечная недостаточность.

Побочные эффекты. Тошнота, рвота, снижение аппетита, икота, боли в животе, диарея, похудение, головные боли, головокружение, раздражительность, эйфория, фотофобия, кожная сыпь, гирсутизм, нарушение сна, состояние тревоги, невозможность концентрации внимания, агрессивность, редко нарушение кроветворения (нейтропения, агранулоцитоз, эозинофилия, панцитопения, апластическая анемия), альбуминурия, микрогематурия, лекарственная системная красная волчанка, паркинсонизм, миопия. В отдельных случаях параноидально-галлюцинаторные симптомы, развитие больших эпилептических припадков.

Предостережения. Желательно периодическое определение препарата в плазме крови для корректировки дозы (терапевтическая концентрация этосуксимида в крови ‒ 50‒100 мкг/мл).

Взаимодействие. Замедляет биотрансформацию дифенина в печени, повышает его концентрацию в крови (может развиться нистагм, атаксия, гиперплазия десен). Карбамазепин ускоряет метаболизм и снижает содержание этосуксимида в плазме. Значимо изменяет уровень препарата (уменьшает или увеличивает) вальпроевая кислота. Риск развития токсических эпизодов повышает изониазид.

Дозы и применение при эпилепсии. Назначается внутрь, детям ‒ 250 - 500 мг/сут., в 1‒2 приема. Дозу увеличивают постепенно, 1 раз в 4‒7 дней. Максимальная доза ‒ 1,5 г, оптимальная суточная доза для детей ‒ 20 мг/кг.

https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD003032.pub4/epdf/full

XIII. Леветирацетам (кеппра)
Показания. В качестве монотерапии (препарат первого выбора) при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковойу детей старше 4 лет. С эпилепсией миоклонических судорог, с ювенильной миоклонической эпилепсией, первично-генерализованными (тонико-клоническими) припадками,с идиопатической генерализованной эпилепсией у детейстарше 12 лет.

Противопоказания: нарушение толерантности к фруктозе (для раствора); детский возраст до 4 лет (безопасность и эффективность препарата не установлены); повышенная чувствительность к другим производным пирролидона; повышенная чувствительность к компонентам препарата. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, с почечной недостаточностью, пациентам пожилого возраста (старше 65 лет).

Побочные эффекты. Определение частоты побочных реакций: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), включая отдельные сообщения. Со стороны ЦНС: очень часто сонливость или бессонница, депрессивный синдром, эмоциональная неустойчивость, агрессивность, нервозность; часто головокружение, головная боль, амнезия, атаксия, судороги, гиперкинезия, тремор, диплопия, нарушение аккомодации; в отдельных случаях нарушение поведения, состояние гнева, тревожность, беспокойство, спутанность сознания, галлюцинации, раздражительность, психотические расстройства, самоубийство, попытки самоубийства и мысли о самоубийстве. Со стороны пищеварительной системы: часто абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, анорексия. Дерматологические реакции: часто кожная сыпь; в отдельных случаях алопеция (во многих случаях восстановление волосяного покрова наблюдалось поcлe отмены препарата).

Предостережения. Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция режима дозирования не требуется. При КК < 70 мл/мин рекомендуется сокращение суточной дозы на 50 %.

Взаимодействие. Возможно совместное применение с другими противоэпилептическими препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, габапентин и примидон).

Дозы и применение при эпилепсии. Принимают внутрь независимо от приема пищи. Суточную дозу препарата делят на два одинаковых приема. В качестве монотерапии детям до года (информированное согласие родителей) начинать с 20 мг/кг/сут., максимальная доза ‒ 35 мг/кг/сут. в два приема. В составе комплексной терапии: детям начинать с 20 мг/кг/сут., максимальная доза 60 мг/кг/сут. в два приема. Изменение дозы на 20 мг/кг массы тела можно осуществлять каждые две недели до достижения рекомендуемой суточной дозы 60 мг/кг (по 30 мг/кг 2 раза в сутки). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы возможно ее снижение. Следует применять минимальную эффективную дозу.

Кеппра (UCB Pharma S.A) ‒ таблетки 250, 500, 1000 мг.

https://cyberleninka.ru/article/n/effektivnost-i-perenosimost-levetiratsetama-preparatkeppra-v-lechenii-epilepsii-obzor-literatury/viewer

XIV Вигабатрин (Vigabatrin) / Сабрил (Sabril)
Показания: генерализованные фотосенситивные припадки;

Противопоказаниями к применению

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, с почечной недостаточностью, пациентам пожилого возраста (старше 65 лет).

Взаимодействие: Снижает содержание фенитоина в плазме на 16-33%.

Побочные действия:
Тревожность, раздражительность, депрессия, повышенная агрессивность, психотические расстройства, головная боль, нистагм, тремор, парестезии, снижение способности к концентрации внимания, повышенная утомляемость, дефект полей зрения, атрофия сетчатки, невропатия, атрофия зрительного нерва, диспепсия, увеличение массы тела, отеки. У детей: возбуждение, учащение эпилептических припадков, эпилептический статус; гепатотоксичность, нефротоксичность, кардиотоксичность.

Меры предосторожности
Отменять Сабрил необходимо постепенно, снижая дозу в течение 2–3 нед — резкое прекращение приема может привести к возобновлению судорог. При нарушении полей зрения обязательна консультация офтальмолога. В случае снижения Cl креатинина менее 60 мл/мин следует снизить дозы.

Дозы и применение при эпилепсии:
Внутрь (до или через 2 ч после приема пищи). Взрослым - в суточной дозе 1 г за 1-2 приема. Максимальная суточная доза - 2-4 г. Детям - в суточной дозе 40 мг/кг, максимальная суточная доза - 80-100 мг/кг. При массе тела 10-15 кг - 0.5-1 г/сут, 15-30 кг - 1-1.5 г/сут, 30-50 кг - 1.5-3 г/сут, более 50 кг - 2-4 г/сут. Детям с синдромом Веста - 100 мг/кг. При КК менее 60 мл/мин снижают дозу. При прекращении лечения - постепенная отмена в течение 2-4 нед.

https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD001770.pub3/epdf/full

Таблица 16
АЭП применяемые у пациентов детского возраста [11]

Мониторинг состояния пациента проводится на каждом этапе наблюдения за больным:
• дневник введения приступов;
• видеорегистрация приступа (на телефон);
• контроль общеклинических анализов и ЭЭГ;
• оценка эффективности лечения.

Индикаторы эффективности лечения:
1. Электроклиническая ремиссия: полный контроль – отсутствие приступов в течение более 3х лет и и патологической активности на ЭЭГ;
2. Неполный контроль приступов – редукция частоты приступов более чем на 50%;
3. Неконтролируемые приступы – отсутствие эффекта лечения;
4. Аггравация приступов – аггравации под влиянием ПЭП, предложенная E. Perucca и соавт. в 1998 г., [12], подразделяет этот феномен на два типа:
• тип А – парадоксальная интоксикация – увеличение частоты приступов как проявление чрезмерной для данного пациента лекарственной нагрузки;
• тип В – специфическая (фармакодинамическая) аггравация – специфичный для пациента или типа заболевания феномен, при котором определенные типы приступов появляются, возобновляются или учащаются под влиянием определенных ПЭП в связи с их механизмом действия.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ:

Диагностические критерий на стационарном уровне:
Жалобы и анамнез:
Физикальное обследование:
Лабораторные исследования:
• общий анализ крови – при длительном приеме антиэпилептических препаратов, могут возникнуть побочные действия со стороны крови: снижение количества тромбоцитов, снижение свертываемости крови;
• биохимический анализ крови (глюкозы, АЛТ, АСТ, тимоловая проба, билирубин общий, амилаза, щелочная фосфатаза, общий белок, мочевина, креатинин (по показаниям). 

Инструментальные исследования:
• Электроэнцефалография – рутинная, позволяет определить наличие патологической электрической активности, указывает на расположение эпилептического очага;
• Длительное ЭЭГ - мониторирование – для уточнения типа приступа и регистрации иктального ЭЭГ;
• МРТ головного мозга – для выявления органической патологии;
• КТ головного мозга – при отсутствии МРТ;

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
• Нейросонография;
• Видеомониторинг электроэнцефалограммы (1-3-5 часов);
• Ночной видеомониторинг электроэнцефалограммы;
• УЗИ органов брюшной полости;
• МРТ головного мозга (по показаниям) ПО эпилептологическому протоколу.

Метод диагностики входящий в структуру предоперационного обследования, фармокорезистентных форма эпилепсии, для диагностики мезиального темпорального склероза, сосудистых мальформаций, дисгенезий мозга, дифференцировка патологического участка между ФКД и глиальными образованиями, при метаболических, митохондриальных энцефалопатиях и при очагах неясной этиологии;
• Исследование спинномозговой жидкости (по показаниям): при подозрении на инфекцию или опухоль мозга;
• Определение лактатдегидрогиназы (ЛДГ);
• Определение кальция (Ca) в сыворотке крови;
• Определение лактата (молочной кислоты) в сыворотке крови;
• определение уровня АЭП в крови;
• определение уровня альфафетопротеина (АФП).

Мониторинг состояния пациента:
• дневник введения приступов;
• видеорегистрация приступа (на телефон);
• контроль общеклинических анализов и ЭЭГ.

Дальнейшее ведение на амбулаторном уровне (ЦСМ):
• пациенту необходимо заполнять дневник наблюдений за симптомами и показывать его при каждом визите врачу.
• для предупреждения побочных эффектов необходим контроль за показателями общего и биохимического анализа крови 1 раз в 3 или 6 месяцев в зависимости от клиники и типа препарата. 
• родственникам больного необходимо помнить о возможности развития эпилептического приступа и, по возможности, стремиться обеспечить условия, при которых приступ (при возникновении) был бы наименее травматичным, а также уметь оказать первую неотложную помощь.
• При благоприятном течении заболевания рекомендуется посещение врача 2 раза в год с результатами ЭЭГ от 2 до 5-ти лет от момента последнего приступа в зависимости от формы эпилепсии с последующим снятием с учета. При неблагоприятном течении заболевания посещение врача определяется частотой приступов.
• Проведение медико-социальной экспертизы

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ СУКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ:

1 Показания для плановой госпитализации:
• впервые возникшие эпилептические приступы у детей (для выявления этиологических факторов, уточнения характера, частоты приступов, подбора препаратов, отработки адекватной схемы лечения);
• при неэффективности амбулаторного лечения;
• появление у больного других неврологических симптомов; увеличение частоты приступов или изменение их стереотипа;

2 Показания для экстренной госпитализации:
• учащение приступов;
• эпилептический статус, серийные приступы, сумеречное расстройство сознания;
• необходимость хирургического лечения (в нейрохирургический стационар).