Хронический лимфолейкоз > Клинические протоколы МЗ РК

Общая информация

Версия для печати
Скачать или отправить файл

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «18» августа 2023 года

Протокол №187

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ

Хронический лимфоцитарный лейкоз – опухолевое заболевание системы крови, характеризующееся пролиферацией и накоплением в крови, костном мозге и лимфоидных органах морфологически зрелых и иммунологически некомпетентных В-лимфоцитов, имеющих характерный иммунофенотип (CD19+/СD5+/ CD23+/CD20dim+/ CD79βdim+).) [1].

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:

МКБ-10
Код	Название
С91.1	Хронический лимфоцитарный лейкоз

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год (пересмотр 2022 год).

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, гематологи, онкологи.

Категория пациентов: взрослые.

Шкала уровня доказательности [1]:

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или Неконтролируемое исследование или Мнение экспертов

Сокращения, используемые в протоколе:

Классификация

Классификация

Таблица 1. Классификация стадий ХЛЛ по K. Rai. [2].

Стадия	Характеристика	Прогноз	Медиана выживаемости
0	Только лимфоцитоз более 15 × 10⁹/л в крови, более 40 % в костном мозге	Хороший	Такая же, как в популяции
I	Лимфоцитоз + увеличение лимфатических узлов	Промежуточный	9 лет
II	Лимфоцитоз + спленомегалия и/или гепатомегалия независимо от увеличения лимфатических узлов	Промежуточный	6 лет
III	Лимфоцитоз + гемоглобин менее 100 г/л независимо от увеличения лимфатических узлов и органов	Плохой	1,5 года
IV	Лимфоцитоз + тромбоциты менее 100×10⁹/л независимо от наличия анемии, увеличения лимфатических узлов и органов	Плохой	1,5 года

Таблица 2. Классификация стадий ХЛЛ по J. Binet [2].

Стадия	Характеристика	Медиана выживаемости
А	Гемоглобин более 100 г/л, тромбоцитов более 100- 10⁹/л, увеличение лимфатических узлов в 1—2 об-ластях*	Такая же, как в популяции
В	Гемоглобин более 100 г/л, тромбоцитов более 100 • 10⁹/л, увеличение лимфатических узлов в трех и более областях	7 лет
С	Гемоглобин менее 100 г/л, тромбоцитов менее 100 • 10⁹/л при любом количестве зон с увеличенными лимфатическими узлами и независимо от увеличения органов	2 года

*- Классификация стадий по Binet основана на количестве вовлеченных областей лимфоузлов (определяется наличием лимфатических узлов диаметром ≥1 см) или органомегалией, а также наличием анемии или тромбоцитопении.

Области лимфатических узлов включают:

 Голова и шея, включая кольцо Пирогова — Вальдейера (это считается 1 областью, даже если увеличены ≥1 групп узлов).

 Подмышечные лимфоузлы (вовлечение лимфатических узлов обеих подмышечных впадин считается как 1 область).

 Паховые лимфатические узлы (увеличение с обеих сторон считается как 1 область).

 Пальпируемая селезенка.

 Пальпируемая печень (клинически увеличена).

Таблица 3. Международный прогностический индекс для пациентов с ХЛЛ (IPI-CLL) [3].

Показатель		Количество баллов
Возраст более 65 лет		1
Клиническая стадия по Binet B-C или по Rai I-IV		1
Уровень β₂-микроглобулина в сыворотке более 3,5 мг/л (мкг/мл)		2
Немутированные IgHV		2
Делеция 17р (FISH) и/или мутации TP53 (секвенирование)		4
Интерпретация
Баллы IPI-CLL	Риск	5 летняя выживаемость
0-1	Низкий риск	93,2%
2-3	Промежуточный риск	79,3%
4-6	Высокий риск	63,3%
7-10	Очень высокий риск	23,3%

Расчет IPI-CLL можно провести с использованием калькулятора (https://www.mdcalc.com/international-prognostic-index-chronic-lymphocytic-leukemia-cll-ipi).

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии [1-3]:

• Абсолютный моноклональный В-лимфоцитоз (лимфоциты ≥5×10⁹/л) в периферической крови не менее 3х месяцев;

• Цитологическая характеристика лимфоцитов периферической крови: малые узкоцитоплазменные лимфоциты с конденсированным хроматином ядра не содержащие нуклеолы.

• Подтверждение клональности В-лимфоцитов по легким цепям (λ или κ) и выявление абберантного иммунофенотипа (CD19+/СD5+/ CD23+/CD20dim+/ CD79βdim+) методом проточной цитометрии.

• При подтверждении диагноза хронического лимфолейкоза данными проточной цитометрии лимфоцитов периферической крови в цитологическом и гистологическом/иммуногистохимическом исследованиях костного мозга и лимфоузлов нет необходимости.

Жалобы и анамнез

Клинические симптомы и признаки:

 У 30-50% больных отсутствуют симптомы заболевания, а поводом к обращению являются изменения в анализе крови, сделанном по другому поводу.

 Слабость (наиболее частый симптом независимо от наличия или отсутствия анемии).

 В-симптомы: лихорадка выше 38 °C более двух недель подряд без признаков воспаления; ночные профузные поты; похудание на 10% массы тела за последние 6 месяцев.

 Частые инфекции.

 Аутоиммунные нарушения: наиболее часто аутоиммунная гемолитическая анемия Значительно реже, чем АИГА, развивается анемия, обусловленная парциальной красноклеточной аплазией и иммунная тромбоцитопения;

Физикальное обследование:

 Увеличение лимфатических узлов: по локализации - чаще шейные, над- и подключичные, подмышечные лимфатические узлы, тестоватой консистенции, мягкие, подвижные, не спаянные между собой и с окружающими тканями, безболезненные. Размеры лимфатических узлов могут изменяться в очень широких пределах - от 1,5-2,0 до 10-15 см в диаметре. Резкое увеличение лимфатических узлов какой-либо одной области для ХЛЛ нехарактерно. При осмотре рекомендуется осмотреть миндалины и полость рта; пальпация должна включать в себя пальпацию всех доступных групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки.

 Спленомегалия, гепатомегалия: У большинства больных селезенка увеличивается позже, чем появляется увеличение лимфатических узлов. Спленомегалия без увеличения лимфатических узлов нехарактерна для ХЛЛ и требует тщательной верификации диагноза. Увеличение печени наблюдается нечасто и обычно позже, чем увеличение селезенки.

Оценка общего состояния и коморбидности:

 При осмотре необходимо оценить общее состояние пациента по ECOG (the Eastern Cooperative Oncology Group) (Приложение 1). Для оценки коморбидности - индекс коморбидности Charlson, хотя другие шкалы, которые также позволяют идентифицировать пациентов как «fit / unfit» по состоянию здоровья, могут быть использованы (куммулятивный индекс коморбидности) [4].

Лабораторные исследования:

 Общий анализ крови – лейкоцитоз с абсолютным лимфоцитозом (≥5×109/л лимфоцитов), в мазке крови - малые, зрелые лимфоциты с узким ободком цитоплазмы и плотным ядром с плохо различимыми ядрышками и частично агрегированным хроматином. Дополнительными чертами, ассоциированными с ХЛЛ, являются наличие клеток лейколиза или Боткина-Гумпрехта: глыбчатые, лишь чуть разрушенные ядра лимфоцитов с остатками нуклеол, которые образуются в процессе приготовления мазка. При гемолизе – повышение ретикулоцитов, уровень тромбоцитов и гемоглобина определяет стадии ХЛЛ.

 Иммунофенотипирование периферической крови: Подтверждение клональности В-лимфоцитов по легким цепям (λ или κ) и выявление абберантного иммунофенотипа (CD19+/СD5+/ CD23+/CD20dim+/ CD79βdim+).

 FISH с лимфоцитами периферической крови для определения делеции в коротком плече хромосомы 17 [del(17p)], при отсутствии del(17p) проводится определение мутации гена TP53 [III, A] [3]- перед началом терапии для оценки прогноза и выбора терапии:

 мутационный статус генов вариабельного региона тяжелых цепей иммуноглобулинов (IgVH) – однократно, для оценки группы риска, прогноза лечения и выбора терапии (если не выполнялось ранее);

 бета2-микроглобулин- для определения группы риска

 ретикулоциты крови – с целью оценки иммунных осложнений, исключения гемолиза

 прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса) –для уточнения аутоиммунного характера гемолиза.

 биохимическое исследование крови: АЛАТ, АСАТ, билирубин с фракциями, креатинин, ЛДГ, мочевая кислота- для оценки состояния печени, почек, диагностики гиперурикемии

 определение маркеров вирусного гепатита В и С методом ИФА

 исследование на ВИЧ

 ПЦР на вирусные гепатиты В (качественно) – перед началом терапии ритуксимабом

 Компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза используют – для оценки органомегалии у всех пациентов перед началом терапии, при оценке ремиссии через 2 месяца после завершения терапии, а также при подозрении на рецидив заболевания.

 ПЭТ- для пациентов с доказанной или возможной трансформацией в синдром Рихтера

 Ультразвуковое исследование периферических лимфатических узлов, органов брюшной полости- для оценки размеров лимфатических узлов, оценки состояния органов брюшной полости.

 FISH с лимфоцитами периферической крови для определения делеции в длинном плече хромосомы 13 (del (13q), трисомию хромосомы 12 и делеции в длинном плече хромосом 11 (del (11q) – для определения прогноза.

 Биопсия лимфатического узла с иммуногистохимическим исследованием показаны в случае, если диагноз ХЛЛ не подтвержден результатами иммунофенотипирования крови. В иммуногистохимическую панель рекомендуется включить CD3, CD5, CD10, CD0, CD23 и cyclin D1.

Объем дополнительных лабораторных и инструментальных исследований определяется гематологом в зависимости от этапа обследования и клинической картины.

Диагностический алгоритм:

Рисунок 1. Алгоритм диагностики ХЛЛ

Показания для консультации специалистов:

 Хирург – определение показаний для хирургических вмешательств;

 Консультации узких специалистов - по показаниям

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований (таблица 4) [5]

Диагноз	Обоснование для дифференциальной диагностики	Обследования	Критерии исключения диагноза
Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз	Лимофицитоз в крови, характерный иммунофенотип (коэкспрессия СD5 и СD23)	ОАК, иммунофенотипирование	Клональный лимфоцитоз менее 5х10⁹/л, отсутствие симптомов
Лимфома из малых лимфоцитов	Лимофицитоз в крови, характерный иммунофенотип (коэкспрессия СD5 и СD23)	ОАК, иммунофенотипирование крови, цитологическое исследование костного мозга, морфологическое исследование лимфоузла или биопсия других тканей с иммуногистохимическим исследованием	Клональный лимфоцитоз в крови менее 5х10⁹/л, отсутствие лимфоцитоза в костном мозге, морфологически-малые узкоцитоплазменные лимфоциты с комковатым хроматином, без отчетливых ядрышек. с характерным иммунофенотипом
Волосатоклеточный лейкоз [6]	Лимофицитоз в крови, панцитопения, спленомегалия	Общий анализ крови, цитологическое, гистологическое исследование костного мозга, определение иммунофенотипа лимфоцитов крови или костного мозга методом проточной цитометрии, иммуногистохимическое исследование костного мозга или биоптата селезенки; Цитогенетика/FISH	Панцитопения, моноцитопения, наличие клеток с ворсинчатой цитоплазмой. При проточной цитометрии выявляются сильная экспрессия CD19, CD20, CD22, CD79a, отсутствие экспрессии CD5, СD10, CD23, CD43 и экспрессия типичных для ВКЛ CD11c, CD25, CD103, FMC7, CD123, CD200. Наличие мутации BRAFV600E
Лимфоплазмоцитарная лимфома [7]	лимфоаденопатия, спленомегалия анемия, тромбоцитопения	Иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи; миелограмма, иммунофенотипирование Цитологическое, гистологическое исследование биопсийного материала; иммуногистохимическое исследование	Наличие моноклонального белка IgM в сыворотке по данным иммунофиксации (вне зависимости от уровня концентрации) Инфильтрация костного мозга малыми лимфоцитами, плазмоцитоидными и плазматическими клетками (диффузная, интерстициальная или нодулярная) Экспрессия CD19+, CD20+, sIgM+. Отсутствие CD5 и CD23, высокое содержание slg и CD20, присутствие цитоплазматических иммуноглобулинов используются для дифференциальной диагностики с ХЛЛ.
Лимфома из клеток зоны мантии [8]	Лимофицитоз в крови, лимфоаденопатия, спленомегалия	Цитологическое, гистологическое, иммуногистохимическое исследование биопсийного материала; Цитогенетика/FISH миелограмма, иммунофенотипирование костного мозга	Гистология: малый лимфоцит, с ядром неправильной формы (расщепленные, зазубренные ядра) и средних размеров ободком бледной или слабобазофильной цитоплазмы. Хроматин ядра мелкоглыбчатый, в цитологических препаратах препаратах-отпечатках обычно встречаются единичные клетки с ровным, «шагреневым», мелкозернистым рисунком. В то же время в значительном числе случаев клетки опухоли могут соответствовать малым лимфоцитам. Характерный иммунофенотип: CD20+, CD5+/CD43+, Cyclin D1+, BCL- 2+, CD3-, CD23- (редкие случаи могут экспрессировать CD10, CD23, BCL-6). Цитогенетические изменения характеризуются наличием транслокации t(ll;14)(ql3;q32)
Фолликулярная лимфома [9]	Лимофицитоз в крови, лимфоаденопатия, спленомегалия	Цитологическое, гистологическое, иммуногистохимическое исследование биопсийного материала; Цитогенетика/FISH миелограмма, иммунофенотипирование костного мозга	Гистологическая картина лимфоузла характеризуется нодулярным или фолликулярным типом роста опухолевых клеток. Иммунофенотип: CD20+, CD10+/-, BCL-2+, BCL-6+, CD3-, CD5-, CD23-/+, cyclin D1-. В редких случаях может быть BCL-2-негативна. Наличие транслокации t(14;18)
Лимфома из клеток маргинальной зоны [10]	Лимофицитоз в крови, лимфоаденопатия, спленомегалия	Цитологическое, гистологическое, иммуногистохимическое исследование биопсийного материала миелограмма, иммунофенотипирование костного мозга	иммунофенотипГистологически ЛМЗ представляет собой В-клеточную лимфому с нодулярным, интрафолликулярным, маргинальным, диффузным, внутрисинусным типами роста. Клеточный состав полиморфный: встречаются клетки типа малых лимфоцитов, центроцитоподобные, лимфоидные клетки с признаками плазмоцитарной дифференцировки, зрелые плазматические клетки, разрозненно расположенные крупные клетки с морфологией центробластов и иммунобластов; при экстранодальной локализации нередко присутствуют скопления опухолевых клеток с морфологией моноцитоидных В-клеток. Клетки несут В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, CD79a) и являются CD5 и CDl0-негативными. Иммунофенотипические исследования обычно проводятся для подтверждения опухоли и исключения В-ХЛЛ (CD5+)

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ:

 На амбулаторном этапе около 30% пациентов с ХЛЛ и асимптоматичной стадией (Rai 0, Binet A) следует мониторировать без терапии до появления прогрессии или симптомов заболевания.

 Пациенты с промежуточным риском (стадии I и II) и высоким риском (стадии III и IV) в соответствии с измененной классификацией Rai или на стадии B или C по Binet обычно получают пользу от начала лечения, некоторые из этих пациентов (в частности, промежуточный риск Rai или стадия Binet B) могут контролироваться без терапии до тех пор, пока у них не появятся доказательства прогрессирующего или симптоматического заболевания (суммируемого как «активное заболевание»).

 Активное заболевание должно быть четко задокументировано для начала терапии. должно быть одно из перечисленных показаний.

Показания к началу лечения [1,2].

В-симптомы определяются как наличие любого из перечисленных симптомов:

 немотивированная потеря веса ≥10% в течение последних 6 месяцев;

 выраженная слабость (ECOG 2 балла и больше; не может работать или вести повседневную активность);

 повышение температуры 38.0°C в течение 2 и более недель без признаков инфекции;

 ночные поты ≥1месяца без признаков инфекции;

 анемия и/или тромбоцитопения, обусловленные инфильтрацией костного мозга лейкемическими клетками (продвинутая стадия болезни: С по Binet, III—IV по Rai); однако у некоторых пациентов, уровень тромбоцитов <100 × 109/л остается стабильным в течение длительного времени; эта ситуация не требует автоматической интервенции;

 массивная лимфаденопатия (т.е. ≥10 см) или прогрессирующая или симптоматическая;

 массивная спленомегалия (т.е. ≥6 см ниже края ребера) или прогрессирующая или симптоматическая или спленомегалия;

 прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением ≥50% больше чем за 2 месяца или время удвоения абсолютного числа лимфоцитов в крови менее чем за 6 мес (только у пациентов с лимфоцитозом более 30×109/л); Факторы, способствующие лимфоцитозу (инфекции, стероиды) следует исключить;

 аутоиммунная гемолитическая анемия или тромбоцитопения, резистентные к стандартной терапии;

 экстранодальное вовлечение других органов, сопровождающееся наличием клиники или нарушением функции;

Показания к началу терапии необходимо оценивать критически. Бессимптомная гипогаммаглобулинемия и наличие моноклональной секреции сами по себе не являются показаниями к лечению. Выявление маркеров отрицательного прогноза, в том числе делеции 17p и немутированного мутационного статуса IgVH генов НЕ является показанием к началу терапии. При аутоиммунных осложнениях (гемолитическая анемия, тромбоцитопения) если нет дополнительных показаний к началу терапии ХЛЛ, проводится лечение по протоколам лечения аутоиммунной гемолитической анемии и аутоиммунной тромбоцитопении.

Решение о второй и последующих линиях терапии:

 Само наличие рецидива не является критерием для возобновления терапии, пока заболевание не станет симптоматичным. Асимптоматичное увеличение количества лимфоцитов без других признаков прогрессии не являются показанием к терапии.

 Показания к терапии во второй и последующих линиях терапии такие же как и при назначении первой линии терапии. Но в тех случаях, когда не было достигнуто ответа после терапии первой линии со стороны первоначальных показаний к лечению, при условии, что показатели токсичности, связанные с лечением восстановились, целесообразно начать лечение второй линии, не дожидаясь явного прогрессирования заболевания.

 На амбулаторном уровне возможно наблюдение за пациентами, продолжающими программы химиотерапии, после аллогенной трансплантации костного мозга, пациент может продолжать прием иммуносупрессивных, таргетных и других препаратов под наблюдением гематолога, сопроводительная терапия, профилактика осложнений (вакцинация и др.).

Немедикаментозное лечение:
 Режим: общеохранительный;
 Диета: стол №15 (общая).

Медикаментозное лечение:

На амбулаторном этапе возможно проведение следующих схем химиотерапии [30]:

- Монотерапия ибрутинибом:

Ибрутиниб 420 мг/сут ( 3 x 140-мг в капсулах) 1 раз в сутки до прогрессирования или токсичности.

- Монотерапия акалабрутинибом :

Акалабрутиниб 100 мг (1 капсула) 2 раза в день ежедневно.

- Монотерапия венетоклаксом (амбулаторный прием начинается преимущественно с 5 недели терапии):

Венетоклакс – 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.

- Монотерапия хлорамбуцилом:

Хлорамбуцил: 10 мг/м2/сут внутрь х 7 дней.

Либо : Хлорамбуцил 2 мг/сут ежедневно до курсовой дозы 300-350 мг, далее поддерживающая терапия 10-15 мг 1-2 раза в месяц.

Либо : Хлорамбуцил : 0,5 мг/кг в дни 1 и 15 каждые 28 дней в течение 6 циклов (Goede 2014).

Лечение осложнений проводится с учетом действующих протоколов диагностики и лечения

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения) [11]

Лекарственная группа	Международное непатентованное наименование ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства Таргетные препараты	флударабин	внутрь	А [11]
	хлорамбуцил	перорально	А [11]
	ибрутиниб	перорально	А [11]
	акалабрутиниб	перорально	А [11]
	венотоклакс	перорально	А [11]

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения).*

Фармакотерапевтическая группа	Международное непатентованное наименование ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов	Аллопуринол	Внутрь	В[11]

NB! Дополнительное медикаментозное лечение проводится соответственно протоколам лечения развившихся осложнений.

Хирургическое вмешательство: по показаниям – биопсия лимфоузла

Дальнейшее ведение:
 После окончания курсовой химиотерапии , а также в процессе непрерывной терапии пациенты находятся на динамическом учёте и наблюдаются у гематолога по месту жительства в течение всей жизни.
 Контрольное обследование проводится каждые 3-12 месяцев зависимости от динамики заболевания, но не реже 1 раза в год. Контрольное исследование включает объективный осмотр пациента, включая осмотр и пальпацию лимфатических узлов, печени и селезенки, исследование общего анализ крови с тромбоцитами, УЗИ периферических лимфатических узлов, печени и селезенки 1 раз в год, по показаниям - чаще.

Индикаторы эффективности лечения. Оценку ответа следует проводить как минимум через 2 месяца после достижения пациентом максимального ответа или согласно протоколу (в этом случае нет необходимости прерывать терапию для оценки ответа). Максимальный ответ может быть определен как фаза лечения, в которой никакого дополнительного улучшения не наблюдается в течение по крайней мере 2 месяцев терапии.

Оценка ответа на лечение* (Международная рабочая группа по ХЛЛ [1,11]

Параметр	Полный ответ	Частичный ответ	Прогрессия заболевания	Стабилизация заболевания
Группа А
Лимфоаденопатия	Не ≥1,5 см**	Уменьшение ≥50% (от исходного)	Увеличение ≥50% от исходного или от достигнутого ответа	Изменения размеров от -49% до +49%
Размеры печени и/или селезенки	Нормальные размеры печени; размеры селезенки <13 см†	Уменьшение ≥50% (от исходного)	Увеличение ≥50% от исходного или от достигнутого ответа	Изменения размеров от -49% до +49%
Конституциональные симптомы	Нет	Любые	Любые	Любые
Циркулирующие В-лимфоциты	Нормальные	Снижение ≥50% от исходного	Повышение более ≥50% от исходного	Изменения от -49% до +49%
Группа В
Тромбоциты	≥100 х10⁹/л	≥100 х10⁹/л или повышение ≥50% от исходного	Снижение ≥50% от исходного вторичного ХЛЛ?	Изменения от -49% до +49%
Гемоглобин	≥110 г/л (без трансфузий и без введения эритропоэтина)	≥110 г/л или повышение ≥50% от исходного	Уменьшение ≥20 г/л от исходного вторичного ХЛЛ?	Повышение < 110 г/л, или < 50% от исходного, или снижение < 20 г/л
Костный мозг	Нормоклеточный, нет В-клеток, нет В-лимф.узлов	Представлена В-клетками, или В-лимф.узлами, или не представлено	Повышение В-клеток ≥50% при нескольких исследованиях	Нет изменений в КМ
Нейтрофилы без факторов роста	≥1,5 х10⁹/л	≥1,5 х10⁹/л или >50% выше исходного	-	-

* Продолжительность ответа <6 месяцев не считается клинически значимой.

**Конгломерат л/у из 6 и более лимфатических узлов.

†Размер селезенки считается нормальным, если <13 см. Не существует твердо установленного международного консенсуса по размеру печени в норме; следовательно, размер печени следует оценивать путем визуализации и пальпации.

Лечение (стационар)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения пациента определяется с учетом совокупного анализа следующих данных:

- наличия показаний к началу терапии.

- генетической стратификации риска.

- возраста и клинического статуса пациента ( fit /unfit).

- ресурсов и доступности лекарственного препарата.

- согласия пациента на терапию.

По итогам полученных данных определяется выбор терапии в отношении конкретного пациента.

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента.

Алгоритм терапии 1 линии у пациентов с ХЛЛ [12].

Примечания: *-при отсутствии исследования на IGHV в группе без делеции 17р/мутации ТЗ53 алгоритм продолжить с определения клинического статуса;

**- клинический статус: Fit- пациенты моложе 65-70 лет, с хорошим соматическим статусом (по шкале ECOG<2), с с клиренсом креатинина 70 мл /мин или выше и индексом коморбидности по шкале оценки 6 или меньше Unfit- ослабленные пациенты со значительной коморбидностью или пациенты старше 65 и моложе со значительной коморбидностью;

***- при его отсутствии может быть рассмотрена замена ритуксимабом;

****- другие режимы приведены в таблице 1, 2.

Немедикаментозное лечение:
 Режим: общеохранительный;
 Диета: стол №15 (общий).

Медикаментозное лечение

Первая линия терапии. Согласно алгоритму перед началом терапии необходимо провести исследование FISH на делецию 17p и мутацию TP53. В зависимости от результатов исследования пациентов можно разделить на 2 группы:

 группа с делецией 17р/ТР53 мутацией

 группа без делеции 17р/ТР53 мутации.

I) Группа с делецией 17р/ТР53 мутацией (группа очень высокого риска). Перед 1 линией терапии мутация TP53 обнаружена у 5–10% пациентов, в 4% случаев- делеция хромосомы 17p (FISH). Пациенты этой группы характеризуются значительно худшим ответом на стандартную терапию, меньшей продолжительностью ответа и меньшей общей выживаемостью пациентов [13]. Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток (HCT) может рассматриваться как вариант для более молодых / здоровых пациентов с рецидивом заболевания.

Рекомендуются препараты таргентной терапии:

 Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ВТК) [УД-III,A]:

− Ибрутиниб, который назначается либо до прогрессии, либо до непереносимой токсичности (АII) [14, 15, 16]. Ибрутиниб может применяться как в монорежиме, так и в комбинации с ритуксимабом (преимущественно у молодых).

− Акалабрутиниб [17, 18] имеет схожую эффективность с ибрутинибом [19], меньше риск кровотечения, фибриляции предсердий и гипертонии. Наиболее частые побочные эффекты при приеме акалабрутиниба - головные боли и диарея.

 Венетоклакс [УД-III,A] в качестве непрерывной монотерапии или также ограниченной по времени терапии в сочетании с обинутузумабом будет предпочтительным вариантом у пациентов с сопутствующей патологией [20] (фибрилляция предсердий, умеренная почечная недостаточность, геморрагический синдром в анамнезе и др.), у пациентов, имеющих противопоказания/непереносимость ибрутиниба, или у пациентов, которые предпочитают иметь перерыв в терапии. В начале лечения имеется риск развития синдрома лизиса опухоли, который увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью. Другие побочные эффекты включают усталость, сыпь, диарею и инфекции.

II) Группа без делеции 17р/ТР53 мутации. В этой группе рекомендовано исследование IGHV и оценка пригодности пациента (fit или unfit). Распределение пациентов на «пригодность» определяется обычно решением врача. Рекомендуемые индексы коморбидности не имеют достаточной доказательной базы. Обычно при наличии одного из следующих показателей (CIRS> 6 [21]), клиренс креатинина (CrCl) <70 мл / мин, значительный печеночная недостаточность (класс В или С по шкале Чайлд-Пью и ECOG 2 и выше [22]) пациенты считаются «unfit» («непригодными») для интенсивных курсов химиоиммунотерапии.

● Пациенты с немутированным IGHV (группа высокого риска). В качестве опций первой линии терапии рекомендуется:

− ВТК-содержащие курсы в монорежиме или в комбинации с ритуксимабом до прогрессии или

− Венетоклакс в сочетании обинутузумабом (в течение 1 года) [15,17,20].

− В определенных случаях (наличие противопоказаний к препаратам таргетной терапии, непереносимости, ограниченных ресурсах и др), возможно использование схем иммунохимиотерапии (см.Таблица 1)

● Пациенты с мутированным статусом IGHV (группа стандартного риска). У пациентов со статусом «Fit» могут применяться программы химиотерапии с достижением стойких и длительных ремиссий, схожих с результатами терапии таргентными препаратами. Программа FCR (Флударабин + Циклофосфамид + Ритуксимаб) является более эффективной [УД-I,A] [23], но и более токсичной по сравнению с BR (Бендамустин +Ритуксимаб) в этой группе. Они являются приемлемой альтернативой для более молодых пациентов с IGHV-мутированным ХЛЛ без del 17p и без мутации TP53, которые готовы пройти более интенсивную терапию с возможностью долгосрочного контроля заболевания без терапии.

● Пациенты с мутированным статусом IGHV «Unfit»: Рекомендуются назначение таргентных препаратов, в случае химиотерапии - менее токсичные курсы. Для этой группы рекомендована, в первую очередь, поддерживающая помощь, направленная на сохранение качества жизни, профилактику инфекций, трансфузионная поддержка компонентами крови.

При отсутствии возможности определения IGHV выбор терапии осуществлять в зависимости от клинического статуса пациента (алгоритм 1) [24,25].

Рецидивы и резистентные ХЛЛ.

Рецидив определяется как признак прогрессирования заболевания у пациента, ранее достигшего критериев полной или частичной ремиссии в течение ≥6 месяцев.

Ранний рецидив - определяется как признак прогрессирования заболевания у пациентов с длительностью выживаемости без прогрессии меньше, чем медиана безрецидивной выживаемости в зависимости от режима химиотерапии:

 Прогрессирование в течение пяти-шести лет после первоначального лечения таргетной терапией (например, ибрутинибом, акалабрутинибом, венетоклаксом).

 Прогрессирование в течение двух-трех лет лечения FCR (флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб).

 Прогресс в течение одного года после лечения другими схемами химиоиммунотерапии.

Рефрактерность определяется как неудача лечения или как прогрессия в течение 6 месяцев после последней дозы терапии.

Многие пациенты с рецидивирующим, но бессимптомным ХЛЛ могут находиться под наблюдением без терапии в течение определенного периода времени.

Алгоритм терапии рецидивов /резистентных форм ХЛЛ представлен в Приложении 2.

Выбор терапии рецидива при ХЛЛ зависит от:

 вида терапии первой линии;

 ответа на терапию 1 линии (непереносимость или рецидив/рефрактерность);

 времени наступления рецидива;

 отсутствия/наличия del 17р/ТР 53, мутационного статуса IGHV

 коморбидности пациента.

Перед началом повторной терапии рекомендуется исследование del 17p/мутации TP53, мутационного статуса IGHV (в случае, если не проводилось ранее), обследование с целью исключения перехода ХЛЛ в диффузную крупноклеточную лимфому или другие лимфомы . У пациентов с выявленой del 17p/мутации TP53, рекомендуемыми вариантами терапии являются:

 терапия ингибиторами Брутона: ибрутиниб или акалабрутиниб;

 венетоклакс-содержащие курсы.

Предшествующие курсы терапии.

Химиоиммунотерапия. Повторное лечение с помощью химиоиммунотерапии может рассматриваться как вариант для пациентов с IGHV-мутированным ХЛЛ и без делеции 17p или мутации TP53, у которых была длительная начальная ремиссия, соответствующей медиане безрецидивной выживаемости (например, > 6 лет после FCR). Средние значения выживаемости без прогрессии в зависимости от курса химиотерапии [26]:

 Флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб (FCR) - 77 месяцев;

 Флударабин плюс ритуксимаб (FR) - 42 месяца;

 Бендамустин плюс ритуксимаб (BR) - 34 месяца;

 Хлорамбуцил плюс ритуксимаб - 16 месяцев.

Химиоиммунотерапия не рекомендуется пациентам, которые:

 не ответили на предшествующую химиоиммунотерапию;

 ранний рецидив после предшествующей интенсивной химиоиммунотерапии с помощью FCR или BR;

 приобрели del17р/мутацию TP53;

 пациенты с существующими сопутствующими заболеваниями, которые рецидивировали после введения схемы, содержащей хлорамбуцил и анти-CD20;

 пациенты, которые достигли длительных ремиссий с помощью химиоиммунотерапии, но приобрели значимую коморбидность.

В этих группах пациентах препаратами выбора являются ингибиторы тирозинкиназы Брутона или венетоклакс-содержащие курсы. Выбор между препаратами таргетной терапией проводится на основе сопутствующих заболеваний и предпочтений пациента.

В случае, если в качестве предшествующей терапии были:

 Ингибиторы тирозинкиназы Брутона. Выбор последующей линии терапии зависит от причины прекращения:

− Прогрессирование при приеме ингибитора BTK. Препаратом выбора является венетоклакс [27], так как он имеет другой механизм действия (ингибирование BCL2). При прогрессировании на монотерапии ВТК в условиях ограниченной доступности может быть назначена комбинация CD20-моноклональных антител в сочетании с ВТК.

− Непереносимость ингибитора BTK. Вариант терапии включает альтернативный ингибитор BTK или терапию на основе венетоклакса с учетом сопутствующих заболеваний, предпочтений пациента и доступности препаратов.

 Венетоклакс±CD20 моноклональные антитела. Выбор последующей линии терапии зависит от времени рецидива:

− Ранний рецидив (течение пяти-шести лет после начального лечения венетоклаксом плюс обинутузумаб) терапией выбора является ингибитор ВТК (ибрутиниб или акалабрутиниб).

− Поздний рецидив: повторное лечение венетоклаксом плюс CD20-моноклональные антитела (обинутузумаб) или моноклональная терапия с ингибитором BTK. Выбор делается на основе сопутствующих заболеваний и предпочтений пациента.

Ингибиторы фосфоинозитид-3'-киназы (PI3K) дельта (PI3K) (иделалисиб)

[28]¹ рекомендованы для пациентов с рецидивирующим / рефрактерным ХЛЛ, ранее получавших ингибиторы БТК и венетоклакс. Иделалисиб - пероральный препарат, применяемый в качестве непрерывной терапии, который показал активность у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ. Применение может быть ограничено токсичностью [29]. Могут наблюдаться летальные и / или серьезные токсические эффекты, включая оппортунистические инфекции, диарею или колит, кожные реакции и пневмонит.
________________
¹ *В соответствии с правилами применения незарегистрированных ЛС.

Основные схемы терапии приведены в таблице 1,2.

Таблица 1. Основные схемы терапии ХЛЛ в различных клинических группах (УД- В) [2].

Группа пациентов	Первая линия терапии	Терапия при рецидиве/рефрактерности
Пациенты с del 17p/TP53	Предпочтительные режимы: Ибрутиниб Акалабрутиниб±обинутузумаб Венетоклакс+ обинутузумаб Другие рекомендуемые режимы: Алемтузумаб± ритуксимаб; Высокие дозы Метилпреднизолона (HDMP)±Ритуксимаб	Предпочтительные режимы: Ибрутиниб (категория 1); Акалабрутиниб (категория 1); Венетоклакс+ритуксимаб (категория 1); Венетоклакс Другие рекомендуемые режимы: Алемтузумаб± ритуксимаб; Высокие дозы Метилпреднизолона (HDMP)±Ритуксимаб Иделалисиб*1 ±ритуксимаб Леналидомид ± ритуксимаб
Пациенты «Unfit» без del17p/TP53 (старше 65 лет или моложе со значительной коморбидностью)	Предпочтительные режимы: Ибрутиниб (категория 1) Акалабрутиниб±обинутузумаб (категория 1) Венетоклакс+ обинутузумаб (категория 1) Другие рекомендуемые режимы: Бендамустин (70 мг/м2 в 1 цикле с эскалацией до 90 мг/м2 при переносимости) +Ритуксимаб (BR); Хлорамбуцил +Ритуксимаб; Высокие дозы Метилпреднизолона (HDMP)±Ритуксимаб (категория3); FCR lite Ибрутиниб+обинутузумаб (категория 2В) Хлорамбуцил (категория 3) Ритуксимаб (категория 3)	Предпочтительные режимы: Ибрутиниб (категория 1); Акалабрутиниб (категория 1); Венетоклакс+ритуксимаб(категория 1); Другие рекомендуемые рехимы: Хлорамбуцил +Ритуксимаб Иделизиб±ритуксимаб Леналидомид ± ритуксимаб; Венетоклакс Бендамустин+ритуксимаб Высокие дозы Метилпреднизолона (HDMP)±Ритуксимаб Ритуксимаб
Пациенты «Fit» без del17p/TP53 моложе 65 лет и без значительной коморбидности	Предпочтительные режимы: Ибрутиниб (категория 1) Акалабрутиниб±обинутузумаб (категория 1) Венетоклакс+ обинутузумаб (категория 1) Другие рекомендуемые режимы: Бендамустин + антиCD20 антитела (ритуксимаб) Флударабин+Циклофосфамид+Ритуксимаб (FCR) Ибрутиниб+ритуксимаб (категория 2В) Флударабин+Ритуксимаб (FR) (категория3); Высокие дозы Метилпреднизолона (HDMP)±Ритуксимаб (категория3);	Предпочтительные режимы: Акалабрутиниб Ибрутиниб; Венетоклакс+ритуксимаб Другие рекомендуемые режимы: Бендамустин+Ритуксимаб (BR) Флударабин+Циклофосфамид+Ритуксимаб (FCR); Иделалисиб±ритуксимаб Леналидомид ± ритуксимаб Венетоклакс Высокие дозы Метилпреднизолона (HDMP)±Ритуксимаб Алемтузумаб± ритуксимаб; Высокие дозы Метилпреднизолона±Ритуксимаб

Таблица 2. Основные схемы терапии ХЛЛ ( с указанием доз препаратов и режима терапии) [30].

Препараты	Режим введения
BТК-ингибитор содержащие курсы
Монотерапия ибрутинибом	420 мг/сут ( 3 x 140-мг в капсулах) 1 раз в сутки до прогрессирования или токсичности
Ибрутиниб + ритуксимаб Лечение возобновляется на 29 день, всего 6 циклов	- Ибрутиниб 420 мг/сут (три капсулы) внутрь, 1 раз в день, ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности - Ритуксимаб - 375 мг/м 2 в 1-й день цикла 1, затем 500 мг/м 2 в 1-й день (каждые 28 дней) циклов со 2 по 6 циклов
Ибрутиниб + BR	Ибрутиниб – 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день ежедневно в течение всего курса и далее (после завершения циклов BR) – до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности. •#Бендамустин – 90 мг/м2 (70 мг\м2)1 в/в кап., дни 2–3 цикла 1; дни 1, 2 циклов 2–6. •Ритуксимаб – 375 мг/м2 в/в кап., день 1 цикла 1; 500 мг/м2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1 циклов 2–6. Лечение возобновляется на 29-й день., всего 6 циклов.
Монотерапия акалабрутинибом	Акалабрутиниб 100 мг (1 капсула) 2 раза в день ежедневно
Венетоклакс-содержащие курсы
Монотерапия венетоклаксом	Венетоклакс – 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.
Венетоклакс + ритуксимаб	•Венетоклакс – 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом. • Ритуксимаб – 375 мг/м2 в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса 400 мг/сут, далее – 500 мг/м2 в/в кап. или 1400 мг п/к ежемесячно, всего 6 введений.
Венетоклакс + обинутузумаб** [31]	Обинутузумаб – Цикл 1: 100 мг в 1-й день, затем 900 мг во 2-й день ( или 1000 мг в 1-й день), а затем 1000 мг еженедельно в 2 приема (8-й и 15-й дни); цикл лечения 28 дней (венетоклакс начат на 22-й день 1-го цикла). Циклы со 2 по 6: 1000 мг в 1-й день каждые 28 дней, 5 доз (продолжать прием венетоклакса до конца 12-го цикла). • #Венетоклакс – 20 мг/сут, дни 22–28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1–7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8–14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15–21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22–28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 мес.
Иделалисиб /Иделалисиб+Ритуксимаб[32]	Хронический лимфолейкоз, рецидив: внутрь: 150 мг два раза в день перорально до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности/ Пропущенные дозы: Если доза пропущена менее чем на 6 часов, введите пропущенную дозу как можно скорее и введите следующую дозу в обычное время. Если > 6 часов, пропустите пропущенную дозу и возобновите терапию со следующей запланированной дозой. Ритуксимаб вводили внутривенно в дозе 375 мг/м2 в 1-й день недели 0 и в дозе 500 мг/м2 в 1-й день недель 2, 4, 6, 8, 12, 16 и 20, всего восемь инфузий.
Химиоиммунотерапия
Монотерапия хлорамбуцилом	10 мг/м²/сут внутрь х 7 дней 2 мг/сут ежедневно до курсовой дозы 300-350 мг, далее поддерживающая терапия 10-15 мг 1-2 раза в месяц Хлорамбуцил : 0,5 мг/кг в дни 1 и 15 каждые 28 дней в течение 6 циклов (Goede 2014).
Хлорамбуцил-обинутузумаб [21] ²	Хлорамбуцил : 0,5 мг/кг в дни 1 и 15 каждые 28 дней в течение 6 циклов (Goede 2014). Обинутузумаб: Цикл 1: 100 мг в 1-й день, затем 900 мг во 2-й день, а затем 1000 мг в неделю в 2 приема (8-й и 15-й дни); цикл лечения 28 дней. Циклы со 2 по 6: 1000 мг в 1-й день каждые 28 дней, 5 доз.
Хлорамбуцил + Преднизолон 1 раз в 2 недели	- Хлорамбуцил 30 мг/м2 внутрь – 1 день - Преднизолон 80 мг внутрь 1-5 дни
Хлорамбуцил+ритуксимаб² Лечение возобновляется на 29 день	- Хлорамбуцили10 мг/м2 внутрь, дни 1 – 7 каждые 28 дней, в течение 6-12 циклов - Ритуксимаб [33] 1 цикл - 375 мг/м2 в/в кап., день 1, последующие циклы - 500 мг/м² в/в кап., день 1 ИЛИ Хлорамбуцил (1 мг/кг на 28-дневный цикл в течение 8 циклов) плюс ритуксимаб (375 мг/м² на первый курс и 500 мг/м² на последующие циклы до 6-го цикла) [34]
Монотерапия бендамустином	100 мг/м² в/в в течение 30 мин внутривенно: в дни 1 и 2 28-дневного цикла лечения (в качестве монотерапии) до 6 циклов (Knauf 2009; Knauf 2012).
Монотерапия ритуксимабом	375 мг/м² в/в 1 раз в неделю №4, повторять каждые 6 месяцев х 4 курса
Бендамустин+Ритуксимаб (BR) [35]² 1 раз в 4 недели Х 6 курсов	-Бендамустин 90 мг/м² ( 70 мг\м2)1в/в в течение 30 мин 1-2 дни 1 раз в месяц Х 6 курсов -Ритуксимаб- 375 мг/м2 в/в в 1 день 1го курса, 500 мг/м2 в/в в 1 день 2-6 курсов в/в : 375 мг/м 2 за день до бендамустина в цикле 1, затем 500 мг/м 2 в день 1 (каждые 28 дней) циклов со 2 по 6 (в комбинации с бендамустином)
R-CD Лечение возобновляется на 29 день	- Ритуксимаб 1 цикл - 375 мг/м² в/в кап., день 1, последующие циклы - 500 мг/м² в/в кап., день 1 - Циклофосфамид 750 мг/м² в/в кап., день 1 - Дексаметазон 12 мг в/в или внутрь, дни 1 - 7
Флударабин+Циклофосфамид+Ритуксимаб² 1 раз в 4 недели Х 6 курсов (FCR)	- Ритуксимаб 1 цикл - 375 мг/м² в/в кап. день 1(за день до флударабина/циклофосфамида в цикле 1), затем 500 мг/м 2 в день 1 (каждые 28 дней) циклы со 2 по 6 - Флударабин 25 мг/м² в/в 1-3 дни или 40 мг/м² внутрь, дни 1 – 3 (в циклах 2-6; в цикле 1: дни 2-4) - Циклофосфамид 250 мг/м² в/в кап., дни 1 – 3 (в циклах 2-6; в цикле 1: дни 2-4)
Флударабин+Циклофосфамид+Ритуксимаб (FCR-lite) Лечение возобновляется на 29 день	Ритуксимаб 1 цикл - 375 мг/м² в/в кап., день 1, последующие циклы - 500 мг/м² в/в кап., день 1 - Флударабин 12 мг/м² в/в или 20 мг/м² перорально в 1-3 дни - Циклофосфамид** 150 мг/м² в\в или внутрь, дни 1 – 3
Циклофосфамид + Винкристин + Преднизолон (СVP) 1 раз в 3 недели до 18 месяцев	Циклофосфамид 300 мг/м² внутрь 1-5 дни Винкристин 1,4 мг/м² (max 2 мг) в/в 1 день Преднизолон 100 мг/м² внутрь 1-5 дни
R-HDMP Проводят 3 курса	- Ритуксимаб 375 мг/м² в/в кап., дни 1, 8, 15, 22 - Метилпреднизолон 1 г/м² в/в кап., дни 1 - 3 Лечение возобновляется на 29 день

Примечания:

 у пожилых, ослабленных пациентов [36] (коррекция дозы до 70 мг\м² до сих пор обсуждается, ниже 70 мг\м² не рекомендуется, так как негативно влияет на показатели безрецидивной и общей выживаемости);

 могут рассматриваться как опция при невозможности назначения таргентных препаратов в зависимости от коморбидности [24]

Таблица 1. Сопроводительная терапия (уровень доказательности В) [2].

Проблема	Варианты решения
Рецидивирующие инфекции, требующие назначения внутривенных антибиотиков или госпитализации	Антимикробная профилактика не рекомендуется для пациентов с ХЛЛ, которые не получают активной терапии или которые получают алкилирующий агент. Пациентам с пониженным уровнем IgG (<5 г/л) и рецидивирующими серьезными инфекциями, несмотря на как минимум 3 месяца профилактической антибактериальной терапии, должна быть предложена заместительная терапия иммуноглобулином ежемесячно 0,3-0,5 г/кг (уровень IV).
Антимикробная профилактика	При терапии на основе пуриновых аналогов и/или алемтузамабом необходима профилактика инфекций, связанных с вирусом простого герпеса (Ацикловир или аналоги) и пневмоцистной пневмонии (Сульфаметоксазол/Триметоприм или аналоги); при лечении иделалисибом – профилактика пневмоцистной пневмонии. При комбинации моноклонального антитела против CD20 и метилпреднизолона в высоких дозах, рекомендуется пневмоцистная и противовирусная во время терапии и в течение двух месяцев после прекращения лечения [37]. При лечении Алемтузумабом, иделалисибом высок риск реактивации цитомегаловирусной инфекции. Лечение возможно только при условии мониторирования CMV виремии с использованием количественной ПЦР каждые 1-3 недели. Профилактика проводится Ганцикловиром (в/в или перорально).
Аутоиммунные цитопении	Аутоиммунная гемолитическая анемия является противопоказанием к использованию Флударабина. При необъяснимой изолированной тромбоцитопении для исключения её иммунного характера рекомендовано проведение цитологическое исследование костного мозга. При подозрении на парциальную красно-клеточную аплазию показано исследование костного мозга на парвовирус В19, исследование на ЦМВ, вирус Эпштейна-Барр. Лечение аутоиммунных цитопений проводится по протоколам лечения аутоиммунной гемолитической анемии, иммунной тромбоцитопении.
Вакцинация	Всем пациентам с ХЛЛ должна быть предложена вакцинация против сезонного гриппа (1 раз в год) и пневмококковой инфекции (1 раз в 5 лет). Ежегодная вакцинация от гриппа может проводится пациентам не ранее чем через 6 месяцев после завершения терапии Ритуксимабом, Алемтузумабом или пуриновыми аналогами при условии В-клеточного восстановления. Вакцинация от гепатита В при наличии В-клеточной деплеции не проводится. Избегать вакцинации любыми живыми вакцинами, включая Herpes Zoster. Вакцинация COVID 19 [38] не противопоказана при ХЛЛ, если у них нет противопоказаний к какому-либо компоненту конкретной вакцины. Их следует проинформировать о возможности недостаточного иммунного ответа и необходимости продолжать следовать всем текущим рекомендациям по защите от COVID-19. Это особенно важно для людей с активным ХЛЛ, тех, кто активно получает терапию моноклональными антителами к CD20, ингибиторы БТК.

Консолидация и поддерживающая терапия.

Консолидационная и поддерживающая терапия в рутинной практике не рекомендуется при ХЛЛ, поскольку неясно, в какой степени выгода без прогрессирования выживаемости компенсируется долгосрочной токсичностью (IB).

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения)

Лекарственная группа	Международное непатентованное наименование ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства	Флударабин	внутрь, внутривенно	А[11]
	Циклофосфамид	внутривенно	А[11]
	Бендамустин	внутривенно	А[11]
	Хлорамбуцил	перорально	А[11]
	Винкристин	внутривенно	С[11]
	Леналидомид	внутрь	С[11]
Таргетные препараты	Ибрутиниб	перорально	А[11]
	Акалабрутиниб	перорально	А[11]
	Венетоклакс	перорально	А[11]
	Ритуксимаб	внутривенно	А[11]
	Обинутузумаб	внутривенно	А[11]
	Иделалисиб*	внутрь	А[11]
Глюкокортикостероиды	Преднизолон	внутрь, внутривенно	С[11]
	Метилпреднизолон	внутрь, внутривенно	С[11]
	Дексаметазон	внутривенное	С[11]
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие химиопрепаратов	Ондасетрон	внутривенно, внутрь	В[11]
	Аллопуринол	внутрь	В[11]

*В соответствии с правилами применения незарегистрированных ЛС.

Трансфузионная поддержка

 Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.

 Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходмиости профилактических трансфузий концентрата тромбоцитов.

 Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии – принимаются во внимание прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней.

Эритроцитарная взвесь (УД-D): Риск переливания у пациентов с ХЛЛ аналогичен риску у других пациентов. Реакции переливания крови не распространены у пациентов с ХЛЛ. Обедненные лейкоцитами и, в редких случаях, промытые эритроцитарные продукты следует рассматривать для пациентов, которые имеют повторные эпизоды реакций переливания крови. Трансфузии лейкофильтрованной, желательно облученной эритроцитной массы эритроцитарной массы обычно назначается пациентам с клинически выраженными симптомами тяжелой анемии (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, denovo депрессией или элевацией ST); (УД- D) [2]

При отсутствии декомпенсированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и легких показаниями для профилактической трансфузии эритроцитов при хронических анемиях могут быть уровни гемоглобина:

Возраст (лет)	Триггерный уровень Hb (г/л)
<25	35-45
25-50	40-50
50-70	55
>70	60

Концентрат тромбоцитов (УД-D):

 При снижении уровня тромбоцитов менее 10 х10⁹/л проводится трансфузия аферезных тромбоцитов с целью поддержания их уровня не ниже 30-50 х 10⁹/л в особенности в первые 10 дней курса.

 При наличии высокого риска геморрагических осложнений (возраст старше 60 лет, повышение уровня креатинина более 140 мкмоль/л в случае наличия лихорадки или планируемыми инвазивными процедурами) необходимо поддерживать уровень тромбоцитов более 20 х10⁹/л. (уровень доказательности D) [2]

У пацентов, резистентных к трансфузиям тромбоцитов необходим скрининг на HLAантитела и индивидуальный подбор тромбоцитов.

Свежезамороженная плазма (УД-D):

 Трансфузии СЗП проводятся у пациентов с кровотечением или перед проведением инвазивных вмешательств;
 Пациенты с МНО ≥2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ≥1.5) рассматриваются как кандидаты для трансфузии СЗП при планировании инвазивных процедур.

Хирургическое вмешательство:

Трансплантация костного мозга занимает ограниченное место в лечении ХЛЛ.

Показания к алло ТКМ [24]:

- молодые пациенты при отсутствии ответа или при наличии признаков прогрессирования заболевания после проведения терапии ингибиторов тирозинкиназы Брутона и венетоклаксом, независимо от статуса мутации ТЗ53 [39, 40, 41] [УД-III, B].

- молодые пациенты с трансформацией Рихтера после достижения объективного ответа на химиотерапию на основе антрациклина (GRADE III)..

Аутологичная ТКМ полностью исключена из современных алгоритмов лечения ХЛЛ 8-12 ( степень 1B ).

Дальнейшее ведение: После завершения терапии на стационарном этапе , а также в случаях , когда по решению врачебной комиссии пребывание пациента в стационаре не показано в связи с бесперспективностью лечения и необходимостью оказания только паллиативной помощи, пациент выписывается на амбулаторный этап и продолжает наблюдение амбулаторно у врача общей практики по месту жительства и гематолога.

Порядок динамического наблюдения описан в Амбулаторном уровне.

Индикаторы эффективности лечения:

Смотрите Амбулаторный уровень.

Госпитализация

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации:

 Верификация диагноза и подбор терапии;

 Проведение курсов химиотерапии, таргетной терапии и иных видов лечения;

 Проведение биопсии лимфатического узла/экстранодального образования или трепанобиопсии;

 Проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;

 Контрольное обследование перед/после Алло-ТКМ.

Показания для экстренной госпитализации:

 Соматически тяжелый пациент (ECOG≥3 баллов):

− Опухолевая интоксикация, синдром сдавление;

− Тяжелой анемический/геморрагический синдром, требующий заместительной терапии;

− Полиорганная недостаточность в следствии основного заболевания.

 Фебрильная нейтропения.

Информация

Источники и литература

Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2023
1. 1) Michael Hallek, Bruce D. Cheson, Daniel Catovsky et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL/Blood (2018) 131 (25): 2745-2760. 2) NCCN Guidelines for Chronic Lymphocytic Leukemia/ Small Lymphocytic Lymphoma V.1.2022- September, 2021 3) International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patietns with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016; 17(6): 779 - 790. 4) Städler N, Shang A, Bosch F, et al. A systematic review and network meta-analysis to evaluate the comparative efficacy of interventions for unfit patients with chronic lymphocytic leukemia. Adv Ther. 2016;33(10):1814-1830. 5) Общие принципы диагностики лимфом. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Демина Е.А. и др. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018; с. 9–27 6) Nilima Parry-Jones et al. Guideline for diagnosis and management of hairy cell leukaemia (HCL) and hairy cell variant (HCL-V)/B.J.of haematology.- Volume191, Issue5, December 2020.- Pages 730-737 7) NCCN Guidelines for Waldenström Macroglobulinemia/Lymphoplasmacytic Lymphoma V.2.2022.-December 7, 2021 8) В.И. Воробьев, Г.С. Тумян, Н.А. Фалалеева, В.В. Птушкин и др. Лимфома из клеток мантии. Клинические рекомендации. Современная Онкология. 2020; 22 (3): 6–23. 9) Бабичева Л. Г. И соавт. Фолликулярная лимфома/клинические рекомендациию-2020, стр.9-14 10) E. Zucca et al., Marginal zone lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Annals of Oncology.- volume 31, issue 1, p17-29, january 01, 2020 11) NCCN Guidelines: Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma, Version 3.20, 2023 12) Kanti R Rai, Stephan Stilgenbauer Selection of initial therapy for symptomatic or advanced chronic lymphocytic leukemia/Uptodate.- Aug 02, 2021. 13) H Döhner 1, S Stilgenbauer, A Benner , et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia/N Engl J Med.- 2000 Dec 28;343(26):1910-6. doi: 10.1056/NEJM200012283432602. 14) Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al. Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia./N Engl J Med. 2019; 381: 432-443 Engl J Med. 2019;381(5):432. 15) Jennifer A. Woyach, Amy S. Ruppert, Nyla A. Heerema et al.Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL/ N Engl J Med 2018; 379:2517-2528 16) Shanafelt T, Wang XV, Kay NE, et al. Ibrutinib & rituximab improves progression free and overall survival relative to FCR in younger patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia (abstract LBA 4). Blood 2018. 17) Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, Skarbnik A, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020 Apr 18;395(10232):1278-1291. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30262-2. Erratum in: Lancet. 2020 May 30;395(10238):1694. PMID: 32305093; PMCID: PMC8151619. 18) Jeff P. Sharman et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinututzumab in treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia: (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 2020; 395: 1278–91. 19) Byrd JC, Hillmen P, Ghia P, et al. Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of the First Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 2021; 39:3441. 20) Fischer K.Al-Sawaf O.Bahlo J.et al. Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions/N Engl J Med. 2019; 380: 2225-2236 21) Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2014; 370:1101. 22) C. Owen,, A.S. Gerrie, V. Banerji et al. Guideline Canadian evidence-based guideline for the first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia / Curr Oncol.-. 2018 Oct;25(5):e461-e474 23) Hallek M.Fischer K.Fingerle-Rowson G.et al.Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukemia: a randomised, open-label, phase III trial./Lancet. 2010; 376: 1164-1174 24) Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):928-942. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30051-1. Epub 2016 May 20. PMID: 27216274. 25) Emelie Curovic Rotbain, Henrik Frederiksen, Henrik Hjalgrim et al. IGHV mutational status and outcome for patients with chronic lymphocytic leukemia upon treatment: a Danish nationwide population-based study/Haematologica.- Vol. 105 No. 6 (2020): June, 2020 26) Kanti R Rai, MDStephan Stilgenbauer, MD Treatment of relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia/Uptodate.- Apr 29, 2022. 27) Jones J.A.Mato A.R.Wierda W.G.et al.Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2018; 19: 65-75 28) Furman R.R.Sharman J.P.Coutre S.E.et al.Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia/N Engl J Med. 2014; 370: 997-1007 29) Brown JR, Byrd JC, Coutre SE et al. Idelalisib, an inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase p110δ, for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia.Blood. 2014 May;123(22):3390-7. Epub 2014 Mar 10. 30) Chronic lymphocytic leukemia/Small lymphocytic lymphoma/NCCN-Version 2.2020-08.10.2019 31) Kirsten Fischer, M.D., Othman Al-Sawaf, M.D., Jasmin Bahlo et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions/ June 6, 2019/N Engl J Med 2019; 380:2225-2236DOI: 10.1056/NEJMoa1815281 32) Sharman JP, Coutre SE, Furman RR et al. Final Results of a Randomized, Phase III Study of Rituximab With or Without Idelalisib Followed by Open-Label Idelalisib in Patients With Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol. 2019 Jun 1;37(16):1391-1402. doi: 10.1200/JCO.18.01460. Epub 2019 Apr 17. PMID: 30995176. 33) Hainsworth JD, Litchy S, Barton JH, et al. Single-agent rituximab as first-line and maintenance treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma: a phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. J Clin Oncol. 2003; 21: 1746 - 1751. 34) Mediterr J Hematol Infect Dis. 2013 May 2;5(1):e2013031. doi: 10.4084/MJHID.2013.031. Print 2013. 35) Kirsten Fischer , Paula Cramer , Raymonde Busch et al. Bendamustine in Combination With Rituximab for Previously Untreated Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia: A Multicenter Phase II Trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group/DOI: 10.1200/JCO.2011.39.2688 Journal of Clinical Oncology 30, no. 26 (September 10, 2012) 3209-3216. 36) Dogliotti, I.; Ragaini, S.; Vassallo, F.; Boccellato, E.; De Luca, G.; Perutelli, F.; Boccomini, C.; Clerico, M.; Botto, B.; Grimaldi, D.; et al. Real Life Use of Bendamustine in Elderly Patients with Lymphoid Neoplasia. J. Pers. Med. 2021, 11, 249. https://doi.org/10.3390/jpm 11040249 37) Castro JE, James DF, Sandoval-Sus JD, Jain S, Bole J, Rassenti L, Kipps TJ. 38) Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of chronic lymphocytic leukemia/Leukemia. 2009 Oct;23(10):1779-89. Epub 2009 Aug 20. 39) Кислова М.И., Петренко А.А., Костинов М.П., Никитин Е.А. Вакцинопрофилактика у больных с хроническим лимфолейкозом. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2021;20(3):91-106. https://doi.org/10.31631/2073-3046-2021-20-3-91-106 40) Lew TE, Lin VS, Cliff ER et al. Outcomes of patients with CLL sequentially resistant to both BCL2 and BTK inhibition/Blood Adv. 2021;5(20):4054. Schuh, A. H., Parry‐Jones, N. , Appleby, N. et al. (2018), Guideline for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol, 182: 344-359. doi:10.1111/bjh.15460 41) Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, Volume 32, Issue1, 2021, https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.09.019

Информация

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:

1) Кемайкин Вадим Матвеевич – кандидат медицинских наук, главный внештатный гематолог РК, руководитель Центра онкогематологии и трансплантации костного мозга с онкогематологической реанимацией, ТОО «Национальный научный онкологический центр» г Астана;

2) Тургунова Людмила Геннадьевна – доктор медицинских наук , профессор кафедры внутренних болезней НАО «Медицинский университет Караганды», гематолог

3) Пивоварова Ирина Алексеевна - MD, Руководитель РОО «Казахстанское Общество врачей-гематологов» Республики Казахстан, Генеральный директор ТОО «Центр гематологии»;

4) Клодзинский Антон Анатольевич - кандидат медицинских наук, гематолог, медицинский директор ТОО «Центр гематологии»

5) Зинченко Алёна Васильевна - главный внештатный гематолог Карагандинской области, заместитель директора по лечебно-профилактической работе ТОО «Центр гематологии» г. Караганды, врач- гематолог;

6) Юхневич Екатерина Александровна - PhD, ассоциированный профессор кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины НАО «Медицинский университет Караганды», врач-клинический фармаколог.

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Рецензенты:
Рамазанова Райгуль Муханбетовна – доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней, НАО «Казахский национальный медицинский университет им. С.Д.Асфендиярова», Президент ОФ « Казахстанское профессиональное общество онкогематологов», гематолог.

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Приложение 1

ШКАЛА ОЦЕНКИ ОБЩЕГО СОСТОЯНИЯ ПАЦИЕНТА ECOG

(Eastern Cooperative Oncology Group) [1]:

Больной полностью активен, способен выполнять все, как и до заболевания	0
Больной неспособен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу)	1
Больной лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50% времени проводит активно - в вертикальном положении.	2
Больной способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50% времени бодрствования	3
Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели	4

Прикреплённые файлы

1. ( КП_Хронический_лимфолейкоз.pdf )

читать/скачать файл

Внимание!

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.