Хронический вирусный гепатит B у взрослых

1. По фазам инфекционного процесса:

Хроническая HBeAg-позитивная инфекция (ранее - фаза иммунной толерантности)

Хронический HBeAg-позитивный гепатит (ранее - фаза иммунного клиренса)

Хроническая HBeAg-негативная инфекция (ранее - фаза иммунного контроля)

Хронический HBeAg-негативный гепатит (ранее - фаза реактивации)

HBsAg – негативная фаза (скрытая HBV-инфекция)

2. По степени выраженности клинических проявлений:

Клинико-лабораторная реактивация на доцирротических стадиях

Обострение на фоне цирроза печени

3. По стадиям фиброза:

0 – без фиброза;

1 – слабовыраженный фиброз;

2 – умеренный фиброз;

3 – выраженный фиброз;

4 – цирроз печени.

4. По степени активности воспаления в ткани печени:

• минимальная;

• слабовыраженная;

• умеренная;

• выраженная.

5. По наличию осложнений (на стадии цирроза печени):

• без осложнений;

• с наличием осложнений.

Хроническая HBV-инфекция имеет 5 фаз [1]. Их различают по наличию активного воспалительного процесса в печени (ХВГВ, если он есть, и HBV-инфекция, если его нет) и признаков репликации вируса, что определяется по наличию в крови HBeAg.

Первая фаза получила название HBeAg-положительная HBV-инфекция. Как можно понять из названия, в эту фазу вирус активно размножается (вирусная нагрузка очень высокая и HBeAg выявляется в крови), но макроорганизм на него практически не реагирует, что проявляется отсутствием признаков гепатита (нормальная активность АЛТ крови, нет или минимальные некровоспалительные изменения в биоптате печени). В предыдущей классификации эта фаза имела название "иммунологическая толерантность", то есть отсутствие реакции иммунной системы на вирус, что влечет за собой его активное размножение в сохранной печени, так как сам возбудитель не имеет цитопатического эффекта. Пациенты не имеют каких-либо признаков заболевания, но крайне заразны ввиду высокой концентрации возбудителя в биосредах. Эта фаза особенно длительная у инфицированных при рождении и детей.

Со временем иммунная система начинает реагировать на возбудителя, повреждая инфицированные гепатоциты, что приводит к развитию воспаления и фиброза в печени, повышению активности АЛТ в крови и появлению иных клинических и лабораторных признаков гепатита. Однако вирус еще продолжает активно размножаться, что выражается в достаточно высокой вирусной нагрузке, правда, меньшей, чем в первой фазе. Данная фаза - HBeAg-положительный ХВГB. Ее исход зависит от способности иммунной системы взять под контроль репликацию вируса. Если ей это удается, воспаление в печени купируется, но возбудитель продолжает персистировать как микрохромосомы кзкДНК и интегрированный в геном гепатоцитов. Эта фаза получила название HBeAg-отрицательная HBV-инфекция. Для нее характерна минимальная или нулевая вирусная нагрузка, нормальная активность АЛТ в крови, минимальные некровоспалительные изменения в биоптате печени или их отсутствие, но возможно наличие фиброза различной степени выраженности как результат активного воспаления в течение предыдущей фазы. Вместо HBeAg в этой фазе в крови выявляются анти-HBe, то есть происходит сероконверсия по HBeAg. Ввиду отсутствия выраженного патологического процесса в печени, риск прогрессирования заболевания в цирроз печени (ЦП) и развития гепатоцеллюлярной карцинома (ГЦК) на этой фазе минимальный. При этом у 1–3% таких пациентов в год спонтанно происходит элиминация HBsAg из крови с появлением анти-HBs антител (сероконверсия по HBsAg) или без этого. В ряде случаев, однако, имеет место реактивация инфекции с повторным развитием ХВГВ.

Если же иммунная система не в состоянии полностью подавить репликацию HBV, воспаление в печени персистирует, но вирусная нагрузка уменьшается и также происходит сероконверсия по HBeAg. Эта фаза получила название HBeAg-отрицательный ХВГВ. Обычно у данных пациентов имеются мутации в геноме вируса, которые снижают или выключают экспрессию HBeAg, то есть HBeAg-отрицательность в данном случае может быть обусловлена не столько активностью иммунной системы, столько мутациями самого вируса.

У незначительного числа пациентов с хронической HBV-инфекцией, как правило, как исход HBeAg-отрицательный HBV-инфекции наблюдается элиминация HBsAg из крови (фаза HBsAg-отрицательная HBV-инфекция) с появлением анти-HBs или без HBs-сероконверсии. Этой фазе соответствует глубокое угнетение, но не элиминация HBV-инфекции, ни HBeAg, ни ДНК HBV в крови не определяются, но обычно в биоптате печени можно выявить вирусную кзкДНК. Воспалительный процесс в печени обычно минимальный, АЛТ в норме, но возможно сохранение фиброза, развившегося в исходе активности заболевания на предыдущих стадиях. Прогноз в данном случае определяется стадией фиброза. Если ЦП уже развился, то сохраняется повышенный риск появления ГЦК, если нет, то вероятность прогрессирования заболевания в ЦП и ГЦК минимальная. Однако при иммуносупрессии возможна реактивация инфекции и возврат HBsAg [31, 73, 107-110, 113, 116, 126, 183].

Дифференциальная диагностика фаз хронической HBV-инфекции представлена в таблице 1. 

Таблица 1. Дифференциальная диагностика фаз хронической HBV-инфекции

Отдельно выделяют ЦП и ГЦК в исходе ХВГВ.

Поскольку HDV (hepatitis D virus - вирус гепатита D) способен размножаться только при наличии HBV, ко- и суперинфекцию HDV рассматривают как варианты HBV-инфекции [89].

Возбудителем ХВГВ является HBV, который представляет собой небольшой гепатотропный ДНК-вирус, относящийся к семейству Hepadnaviridae. Снаружи он покрыт липидной оболочкой, в которую встроен HBsAg (HBV surface antigen - поверхностный антиген вируса гепатита В). Оболочка окружает сердцевину-нуклеокапсид (core), включающую HBcAg (HBV core antigen - вирусный ядерный (сердцевинный) антиген). Внутри нуклеокапсида находится вирусная полимераза и вирусный геном, особенность которого состоит в том, что он представлен двойной цепью ДНК, одна из которых короче другой [3-5].

HBV способен интегрироваться в геном человека, что определяет его длительное персистирование и затрудняет эрадикацию данного инфекционного агента. Человек является единственным естественным хозяином для HBV [3-5]. В организме человека HBV сначала неспецифически прикрепляется к гепарансульфату, находящемуся на клеточной мембране гепатоцита, после чего создаются условия для взаимодействия HBsAg с трансмембранным белком гепатоцита NTCP (sodium-taurocholate cotransporting polypeptide — полипептид, совместно переносящий натрий и таурохолат), который является рецептором для вируса, определяя его гепатотропность. Далее происходит эндоцитоз вируса [8-11].  Мембрана  эндосомы сливается с оболочкой вируса, освобождая в цитозоль нуклеокапсид, который далее траспортируется моторной системой микротрубочек гепатоцита к его ядру. Там нуклеокапсид освобождает вирусную ДНК, от которой отсоединяется ковалентно связанная с ней вирусная полимераза. Она достраивает меньшую из цепей ДНК вируса и ковалентно замыкает обе цепи, формируя ковалентно замкнутую кольцевидную ДНК (кзкДНК), которая служит матрицей для образования вирусных белков и прегеномной РНК. КзкДНК покрывается гистонами и негистонными  белками, становясь своеобразной дополнительной микрохромосомой в ядре гепатоцита, где их может быть несколько десятков копий. КзкДНК весьма стабильна и может существовать довольно долго, также обеспечивая персистирование инфекции [12].

Часть молекул ДНК вируса встраивается в хромосомы гепатоцита в виде интегрированной ДНК, что может способствовать канцерогенезу.

РНК-полимераза II гепатоцита осуществляет транкрипцию информационных РНК белков HBV, а также прегеномной РНК вируса, которые переправляются в цитоплазму гепатоцита, где прегеномная РНК вируса связывается с вирусной полимеразой и HBcAg, формируя незрелый нуклеокапсид. Внутри незрелого нуклекапсида вирусная полимераза по матрице прегеномной РНК сначала образует полную (-) ДНК цепь, а затем, используя уже последнюю как матрицу, - неполную (+) ДНК цепь, формируя таким образом зрелый капсид, который возвращается в ядро для пополнения пула кзкДНК вируса или отправляется в эндоплазматическую сеть, чтобы, покрывшись липидной оболочкой с HBsAg, покинуть клетку [13]. При этом HBsAg образуется с большим избытком, его молекулы формируют агрегаты, которые также частично выделяются в кровь.

HBsAg в виде указанных агрегатов и как компонент вирусной оболочки присутствует в крови пациентов с первых недель инфицирования (за несколько недель до появления клинических и биохимических признаков заболевания) и до полного угнетения транскрипции вирусного генома. При благоприятном течении острого гепатита В это наблюдается в течение не более 6 месяцев заболевания. Если HBsAg персистирует в крови более 6 месяцев, это свидетельствует о развитии хронической HBV-инфекции [14].

В отличие от HBsAg, HBcAg не секретируется гепатоцитами и практически отсутствует в крови пациентов, но, тем не менее, организм вырабатывает антитела против данного антигена. Анти-HBc являются самыми первыми антителами, которые образуются в ответ на HBV-инфекцию: их можно обнаружить начиная с первого месяца после появления HBsAg в крови. В отличие от антител против других вирусных антигенов (HBsAg и HBeAg), они вырабатываются, как правило, у всех пациентов. Так как в вакцине для профилактики вирусного гепатита В** содержится только HBsAg, в ответ на ее введение вырабатываются только антитела против HBsAg. Инфицирование HBV практически всегда сопровождается образованием анти-HBc, которые не вырабатываются в ответ на вакцинацию, причем эти антитела сохраняются в крови на протяжении многих лет даже после элиминации HBsAg и вирусной ДНК из крови, поэтому наличие этих антител в крови является надежным маркером имевшегося контакта организма с НBV. В случае отсутствия стерилизационного ответа может происходить реактивация НBV-инфекции при развитии приобретенного иммунодефицита или лекарственной иммуносупрессии, что диктует необходимость обследовать таких пациентов на анти-HBc [14, 110, 159].          

Помимо структурных белков вирусный геном кодирует также экскреторный антиген HBeAg, точная функция которого пока не установлена, но показано, что его содержание в крови является показателем активности репликации вирусного генома. Элиминация этого антигена из крови, особенно с последующим появлением анти-HBe (HBe-сероконверсия), является показателем снижения активности вируса и заразности пациента [14].

Выделяют 10 генотипов HBV (A-J), различных по последовательности генома на 8% и более. Генотипы А и D широко распространены в Африке, Европе, России и Индии, генотипы B и С - в Азии [1,5].

ХВГВ, вызванный вирусом генотипов С и D, имеет больший риск прогрессирования, чем вызванный генотипом А [15]. Частота ремиссии после сероконверсии по HBeAg, а также спонтанной элиминации HBsAg выше у пациентов с генотипом А по сравнению с генотипами C и D [16-17, 136]. Ответ на терапию интерферонами зависит от генотипа, в отличие от ответа на применение противовирусных препаратов прямого действия (нуклеозидов и нуклеотидов – ингибиторов обратной транскриптазы (см.3.3).

Так как вирусная полимераза при создании генома новых вирионов часто ошибается, вирус довольно активно мутирует и со временем у одного инфицированного в организме образуется несколько генетически различных квазивидов возбудителя [18, 143, 167].

Сам вирус не оказывает цитопатического эффекта и повреждение гепатоцитов при инфекции в основном обусловлено не самим вирусом, а реакцией на него иммунной системы. В зависимости от ее выраженности возможны следующие исходы HBV-инфекции. Если она адекватная и своевременная, происходит элиминация циркулирующих в крови вирусов и угнетение их репликации в гепатоцитах, что приводит к выздоровлению после острой инфекции. Если иммунный ответ слишком выраженный и/или несвоевременный, это приводит к массивной гибели гепатоцитов и развитию острого фульминантного гепатита В, достаточно часто со смертельным исходом [135]. В случае замедленного или неполноценного иммунного ответа, в том числе за счет истощения функции NK-звена, происходит хронизация инфекции [14, 137].

По оценкам ВОЗ, в 2019 г. в мире насчитывалось 296 млн. больных хроническим гепатитом В [19]. В настоящее время за счет активного внедрения вакцинации наблюдается некоторое снижение заболеваемости [20].

Заболеваемость ХВГВ на территории РФ в 2000–2009 гг. стабилизировалась на уровне 14,0-16,0 на 100 тыс. населения. С 2010 г. наметилась тенденция к снижению заболеваемости ХВГВ в Российской Федерации. В 2018 г. выявлено 13615 новых случаев ХВГВ, показатель заболеваемости составил 9,28 на 100 тыс. населения. В 2019 г. в России заболеваемость ХВГВ существенно снизилась и составила 8,6 на 100 тыс. населения.  Отмечается возможное влияние пандемии COVID-19 на показатель заболеваемости ХВГB вследствие недостаточного выявления новых случаев заболевания: так в 2020 и 2021 году заболеваемость ХВГВ составила 4,36 и 5,1 на 100 тыс. населения, а в 2022 году данный показатель составил 8,3 на 100 тыс. населения. В 2023 году показатель заболеваемости составил 8,4 на 100 тыс. населения. Эпидемический процесс, проявляющийся хроническими формами инфекции, играет ведущую роль в поддержании непрерывности процесса. Заболеваемость ХВГВ приближается в некоторых регионах к 1000 на 100000, т. е. составляет около 1% численности всего населения. Наиболее высокие уровни наблюдаются в самой активной социальной возрастной группе 30-39 лет [21].

HBV весьма устойчив во внешней среде: при комнатной температуре он сохраняется 3 месяцев, в холодильнике - 6 месяцев, в высушенной плазме - 25 лет [22].

Источником инфекции является человек. Хотя вирус можно выявить практически из всех биологических жидкостей зараженного, реальную эпидемиологическую опасность представляют только кровь и сперма. В естественных условиях инфекция передается половым путем, при бытовых контактах ран с инфицированной кровью и вертикально, преимущественно при родах [14].

Инфицирующая доза возбудителя весьма мала, поэтому возможна передача через невидимые невооруженным глазом микрокапли крови, попавшие на микроскопические раны кожи и слизистых оболочек, например, при использовании общих расчесок, мочалок и прочих гигиенических предметов.

При вагинальном сексе основным фактором риска выступает травматизация половых путей женщины и половых органов мужчины. Поскольку прямая кишка не приспособлена для сексуальных сношений,  при анальном сексе риск ее травматизации довольно высок, что предопределяет более высокий риск инфицирования при таких контактах. Риск инфицирования при поцелуе крайне низок, но оно возможно при попадании крови из кровоточащих десен инфицированного на ранки слизистой оболочки ротовой полости партнера.

Риск перинатального инфицирования без проведения профилактики составляет 85–90% для HBeAg-положительных матерей и 30% для HBeAg-отрицательных [23]. Инфицирование плода внутри матки происходит редко. Как правило, заражение имеет место в результате попадания крови матери в ранки плода при их травмировании в процессе прохождении последнего по родовым путям [14]. Кесарево сечение снижает риск инфицирования более чем на треть [24]. Хотя HBsAg выявляется в грудном молоке, при проведении двойной профилактики передачи возбудителя новорожденным (см. 3.10) грудное вскармливание считается безопасным [25].

Кроме того, вирус может передаваться при многократном использовании инструментов для внутривенного введения наркотиков, медицинских манипуляциях, бытовом или косметологическом травмировании слизистых оболочек и кожи [14]. По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний США, среди инфицированных HBV 38% имели множественные гетеросексуальные связи, 11% - анальные гомосексуальные контакты, 15% использовали внутривенные психоактивные вещества, у 12% в анамнезе было оперативное вмешательство, у 4% - чрескожные процедуры (татуаж, пирсинг и прочее), 2% имели длительный бытовой контакт с инфицированным, менее 1% - гемодиализ или переливания крови, около 1% были медицинскими работниками [26].

Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

1. Жалобы и анамнез

2. Физикальное обследование

3. Лабораторные диагностические исследования

3.1. На этапе постановки диагноза:

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на ХВГВ выполнение общего (клинического) анализа крови с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула) и уровня тромбоцитов в крови для своевременного выявления осложнений и неотложных состояний и в комплексной оценке степени тяжести заболевания [22, 119, 131, 133, 134].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –5).

Комментарии: выполняется для определения уровня гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов пациента, а также для выявления общих воспалительных реакций.
 

• Рекомендовано проведение общего (клинического) анализ мочи пациентам с подозрением на ХВГВ во время первичного обследования для выявления признаков нарушения пигментного обмена и сопутствующей бактериальной инфекции мочевыводящих путей [1, 22, 119, 131, 133, 134].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для не осложненной формы вирусного гепатита характерны изменение цвета мочи, повышение уробилиногена и желчных пигментов.
 

• Рекомендовано выполнение анализа крови биохимического общетерапевтического (исследование уровня общего билирубина, уровня свободного и связанного билирубина, определение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АЛТ, АСТ), гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ)) всем пациентам с подозрением на ХВГВ для оценки наличия и активности синдромов нарушения пигментного обмена, цитолиза и холестаза [1, 22, 119, 131, 133, 134].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на ХВГВ исследование уровня альбумина в крови  для выявления снижения белково-синтетической функции печени [1, 22, 119, 131, 133, 134].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: характерна диспротеинемия.
 

• Рекомендуется пациентам с ХВГВ при наличии геморрагического синдрома выполнение коагулограммы  (ориентировочного исследования системы гемостаза): определение времени свертывания нестабилизированной крови или рекальцификации плазмы, времени кровотечения, протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, тромбинового времени в крови, ПТИ и МНО для оказания своевременной помощи [1, 22, 119, 131, 133, 134].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: при наличии геморрагического синдрома выявляется снижение фибриногена и факторов свертывания: II, V, VII, VIII, IX, X, снижение протромбинового времени, удлинение периода свертывания крови, снижение ПТИ.
 

• Рекомендовано всем пациентам с подозрением на ХВГВ определение антигена (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, качественное исследование, антигена (HbeAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к e-антигену (anti-HBe) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител класса M и класса G  к ядерному антигену (anti-HBc IgM) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови в крови для исключения HBV-инфекции [21, 131, 132, 133].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: HBV является весьма распространенной причиной гепатита, поэтому при выявлении повышения активности АЛТ данную инфекцию следует исключить одной из первых. HBsAg - один из самых ранних маркеров HBV-инфекции и положителен на всех ее фазах кроме скрытой HBs-инфекции, при которой не наблюдается активного поражения печени. HBsAg появляется в крови обычно через 4-6 мес. после инфицирования и до увеличения активности АЛТ в крови. Данное исследование недорого и широко доступно [21].

Для фазы скрытой HBV-инфекции при которой HBsAg в крови не определяется, характерно отсутствие активного процесса в печени, что практически исключает HBV-инфекцию как причину гепатита [139, 140].
 

• Рекомендуется у всех лиц с наличием HВsAg в крови определение антител к вирусу гепатита D (Hepatitis D virus) в крови (anti-ВГD) независимо от уровня ДНК вируса гепатита B (ДНК ВГВ), активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы  в крови, наличия симптомов [60, 68-70, 71].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: к лицам с высоким риском заражения ВГD относятся:

• пациенты с острой и хронической ВГВ-инфекцией;

• потребители инъекционных наркотиков и их половые партнеры;

• лица, оказывающие услуги сексуального характера, и их половые партнеры;

• лица с большим количеством случайных половых партнеров;

• мужчины, практикующие секс с мужчинами;

• члены семьи и лица, проживающие в постоянном контакте с пациентом;

• лица, мигрировавшие из эндемичных регионов по ВГD;

• контактные лица в очагах острого и хронического гепатита D;

• реципиенты крови и ее компонентов, органов и тканей;

• пациенты центров и отделений гемодиализа, пересадки почки, сердечно-сосудистой и легочной хирургии, гематологии;

• персонал медицинских организаций;

• лица, находящиеся в местах лишения свободы;

• пациенты с иммунодефицитом (ВИЧ-инфекцией, онкологическими заболеваниями, получающие лечение гемодиализом, иммунодепрессантами, др.);

• дети в возрасте до 12 месяцев, рожденные от матерей, инфицированных ВГВ [68, 60, 70, 71].
   

• Рекомендовано всем пациентам с повышением активности АЛТ в крови определение антигена (HBsAg) вируса гепатита В(Hepatitis В virus) в крови  с целью выявления лиц, инфицированных вирусом гепатита В (Hepatitis В virus) [132,133].   

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
 

• Не рекомендовано первичное молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) всем пациентам с повышением активности АЛТ в крови для ранней диагностики ХВГВ, хотя ДНК HBV появляется в крови на 1-3 нед. раньше HBsAg, но определение этого маркера значительно дороже и при развитии гепатита практически всегда вместе с ДНК HBV в крови присутствует HBsAg [14, 134].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
 

• При выявлении HBsAg рекомендуется провести комплекс лабораторных исследований крови для определения фазы заболевания (определение ДНК вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови методом ПЦР, количественное исследование, определение антител к e-антигену (anti-HBe) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антигена (HBeAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови (качественно) [1, 22, 119, 131, 133, 134].

Уровень убедительности рекомендаций C  (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Тактика ведения пациента зависит от фазы заболевания и состояния печени [133].
 

• Пациентам с иммунологически обусловленными внепеченочными заболеваниями (артрит или артралгии неясного генеза, миозит, миокардит, перикардит, интерстициальные заболевания легких, гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Шегрена, узелковый полиартериит, кожные васкулиты, анемия и панцитопения неясного генеза, полинейропатия, криоглобулинемия и прочие) рекомендуется рассмотреть вопрос об определении антигена (HBsAg) вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови, качественное исследование, даже при нормальной активности АЛТ в крови для подтверждения этиологической причины  [132,133].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: В ряде случаев HBV-инфекция манифестирует с указанных выше внепеченочных проявлений даже при отсутствии биохимических маркеров поражения печени [21].
 

• Учитывая общность путей передачи, всем пациентам при выявлении HBsAg также рекомендуются скрининговые исследования на определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) и ВИЧ – 2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови; определение суммарных антител классов M и G (anti-HCV IgG и anti-HCV IgM) к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови; определение антител класса M (anti-HDV IgM) к вирусу гепатита D (Hepatitis D virus) в крови и  определение антител класса G (anti-HDV IgG) к вирусу гепатита D (Hepatitis D virus) в крови для выявления ко-инфицирования, так как сочетанное течение инфекционных заболеваний ухудшает прогноз и влияет на тактику ведения (см. 3.7-3.9) [22, 88, 90, 131, 133, 134].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
 

• При выявлении HBsAg также рекомендуется выполнить обнаружение антител класса G (anti-HAV IgG) к вирусу гепатита A (Hepatitis A virus) в крови для исключения паст-инфекции гепатита А. При отсутствии последних выполнить вакцинацию от гепатита А, так как совместное инфицирование ухудшает прогноз  [1, 22, 119, 131, 133, 134].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
 

• Рекомендовано исследование уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови пациентам с ХВГВ всем пациентам с выраженным фиброзом и циррозом  печени для диагностики ГЦК [22, 119, 131, 133, 134].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарий: риск развития ГЦК на стадии цирроза составляет приблизительно 1–5% в год. Вероятность смертельного исхода в течение первого года после постановки диагноза у пациентов с ГЦК составляет 33% [74, 134].
 

3.2. На этапе проведения ПВТ:

• Рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа крови с дифференцированным подсчётом лейкоцитов (лейкоцитарной формулы) и уровня тромбоцитов в крови пациентам с ХВГВ, получающим ПВТ через 3 месяца, 6 месяцев, 12 месяцев и далее в раз в год для исключения возможных нежелательных явлений ПВТ [1, 22, 60, 119, 131, 133, 134, 141, 142].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: возможно развитие нейтропении, анемии, тромбоцитопении. Показатели клинического анализа приведены в Приложении А3.
 

• Рекомендовано проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (исследование уровня общего билирубина, определение активности АЛТ, АСТ, ГГТ ЩФ, глюкозы, креатинина, общего белка, альбумина), протромбинового индекса,    пациентам с ХВГВ, получающим ПВТ через 3 месяца, 6 месяцев, 12 месяцев и далее в раз в год для исключения возможных нежелательных явлений ПВТ [22, 60, 119, 131, 133, 134, 141, 142].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: выполняется для определения увеличения активности АЛТ, что позволяет оценить наличие и активность синдромов цитолиза. Показатели анализа крови биохимического общетерапевтического приведены в Приложении А3.
 

• Рекомендовано определение ДНК вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование, количественное исследование и определение антигена (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, количественное исследование пациентам с ХВГВ, получающим ПВТ с целью контроля эффективности терапии [1, 22, 60, 119, 131, 133, 134, 141, 142].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: при проведении ПВТ с использованием нуклеотидов и нуклеозидов-ингибиторов обратной транскриптазы, необходимо проводить данное исследование через 6 месяцев, 12 месяцев, далее 1 раз в год до окончания лечения.

Критерием отмены или коррекции терапии в связи с ее неэффективностью является отсутствие какого-либо снижения HBsAg в крови и снижение вирусной нагрузки HBV менее, чем на 2log от исходного уровня к 12 неделе ПВТ.

Показатели представлены в Приложении А3.

3.4. На этапе диспансерного наблюдения:

• Рекомендовано проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (исследование уровня общего билирубина, определение активности АЛТ, АСТ, ГГТ ЩФ, креатинина, общего белка, альбумина в крови), ПТИ 1 раз в три месяца в первый год диспансерного наблюдения, далее 1 раз в год пациентам с ХВГВ, завершившим ПВТ, с целью контроля эффективности терапии [22, 60, 119, 131, 133, 134, 145].

• Рекомендовано 1 раз в год выполнять определение ДНК вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование пациентам с ХВГВ, получившим ПВТ и достигшим авиремии, с целью контроля эффективности терапии и исключения рецидива [79, 133, 141, 145].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
 

• Рекомендовано 1 раз в год определение антигена (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, качественное исследование, HBsAg-негативным пациентам с ХВГВ, получившим ПВТ, с целью контроля эффективности терапии и исключения рецидива [132, 133, 145].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –5)
 

• Рекомендовано 1 раз в год проводить исследование уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови пациентам с наличием HBsAg и циррозом для исключения ГЦК [27, 119, 132, 133, 145].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарий: риск развития ГЦК на стадии цирроза составляет приблизительно 1-5% в год. Вероятность смертельного исхода в течение первого года после постановки диагноза у пациентов с ГЦК составляет 33% [27, 28, 119].
 

4. Инструментальные диагностические исследования
 

5. Иные диагностические исследования
 

Первичная цель лечения - улучшение качества жизни и прогноза пациентов с HBV-инфекцией. Основной суррогатной целью является снижение вирусной нагрузки до неопределяемой. Также желательна элиминация из крови HBsAg и HBeAg (при его наличии) и нормализация активности АЛТ в крови.

Показано, что высокий уровень репликации вируса, показателем которого выступает вирусная нагрузка, является самым сильным предиктором развития ЦП и ГЦК при HBV-инфекции, определяя прогноз [29-35].

Элиминация HBeAg с сероконверсией или без нее не является оптимальным биомаркером успешной терапии, так как после ее прекращения достаточно часто наблюдается повторное появление HBeAg в крови [37].

Элиминация HBsAg («функциональный ответ» [36]) — показатель успешной терапии, но она происходит редко: менее чем у 10% пациентов. Повторное появление HBsAg в крови происходит крайне редко и, как правило, свидетельствует об угнетении иммунной системы [38-39]. У пациентов, ставших HBsAg-отрицательными, риск развития ГЦК значительно снижается, но все же остается около 0,5% в год [40].

Снижение вирусной нагрузки до неопределяемой, как правило, сопровождается нормализацией активности АЛТ в крови, стиханием некровоспалительных процессов в печени и замедлением прогрессирования фиброза [41]. Если этого не происходит, следует провести поиск дополнительного фактора, приводящего к ее поражению (алкоголь, другой гепатотропный вирус, нарушение обмена липидов и прочие).

К сожалению, в современных условиях добиться окончательного излечения от хронической HBV-инфекции практически невозможно из-за интеграции вируса в геном гепатоцитов и существования в ядре. Гипотетическая элиминация кзкДНК получила название «полного ответа, а удаление и интегрированной в геном человека ДНК вируса - «стерилизационного ответа» [36].
 

• Рекомендовано пациентам с хронической HBV-инфекцией оценить показания к началу противовирусной терапии и выбрать режим [1, 133, 134].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
 

1. Консервативное лечение

1.1 Показания к началу антивирусной терапии (Алгоритм 1)
 

• При хронической HBV-инфекции рекомендуется начать антивирусную терапию при:

1. ХВГВ (вирусная нагрузка более 2000 МЕ/мл, повышение активности АЛТ в крови и/или индекс гистологической активности некровоспалительных процессов в печени 6 и более по Knodell или А2-3 по METAVIR (приложение Г3);

2. ЦП при любой определяемой вирусной нагрузке независимо от активности АЛТ в крови [1, 133, 134].

   Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: поскольку излечение от хронической HBV-инфекции современными средствами практически невозможно, целью лечения при ХВГВ является снижение риска развития ЦП и ГЦК. У пациетов с ЦП целью лечения является снижение риска декомпенсации заболевания.  [1].
 

• Рекомендовано рассмотреть начало антивирусной терапии следующим группам пациентов:

1. при HBeAg-положительной HBV-инфекции (вирусная нагрузка более 2000 МЕ/мл, нормальная активность АЛТ в крови выше 30 ед/л для мужчин и 19 ед/л для женщин, наличие HBeAg в крови) у лиц старше 30 лет [133, 134];

2. при хронической HBV-инфекции (активность АЛТ в крови в норме) и отягощенном семейном анамнезе по ЦП и ГЦК; [134]

3. при хронической HBV-инфекции (активность АЛТ в крови в норме) и подозрении на внепеченочные ее проявления (узелковый полиартериит и другой васкулит, гломерулонефрит, и другие).

4. при хронической HBV-инфекции (активность АЛТ в крови в норме) при     вирусной нагрузке более 2000 МЕ/мл в сочетании с фиброзом F2-3.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в ряде случаев можно назначить терапию HBV-инфекции и без признаков поражения печени. Так, HBeAg-положительная HBV-инфекция у лиц старше 30 лет достаточно часто со временем приводит к развитию HBeAg-положительного ХВГВ, а у лиц с отягощенным семейным анамнезом по ЦП и ГЦК повышен риск развития ЦП и ГЦК даже при отсутствии данных за активный патологический процесс в печени. Также разумно рассмотреть применение антивирусной терапии при подозрении на внепеченочные проявления HBV-инфекции независимо от выраженности поражения самой печени. Антивирусную терапию также можно рассмотреть у пациентов без признаков активного гепатита, но имеющих значимую вирусную нагрузку (более 2000 МЕ/мл) и значимый фиброз печени (F2-3) [1].
 

• Не рекомендуется назначать противовирусную терапию пациентам с HBV инфекцией без признаков гепатита, выраженного фиброза (менее F2) и ЦП за исключением описанных выше случаев. Данным пациентам рекомендуется проводить динамическое наблюдение для своевременного выявления показаний для инициации терапии (развитие гепатита и/или ЦП) [133, 134].
   

• Периодичность диспансерных осмотров зависит от фазы заболевания и вирусной нагрузки (Приложение А3. Таблица Обследование пациентов с HBV-инфекцией, которым не показана терапия)

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: риск прогрессирования HBV-инфекции у пациентов без гепатита и ЦП крайне мал, поэтому назначение антивирусной терапии в этих случаях значимо не влияет на прогноз и не рекомендовано. Однако со временем у них возможно возобновление воспалительного процесса в печени (рост активности АЛТ в крови) и постепенное прогрессирование фиброза вплоть до развития ЦП, что является показанием для назначения антивирусной терапии. Чтобы своевременно выявлять таких лиц необходимо периодическое определение активности АЛТ в крови и проведение неинвазивных тестов оценки фиброза печени. Частота обследования зависит от фазы инфекции и вирусной нагрузки, то есть активности репликации вируса, поскольку риск реактивации инфекции напрямую взаимосвязан с этим. Она максимальна при активной репликации вируса (то есть у HBeAg-положительных пациентов) и минимальна - при незначительной (у HBeAg-отрицательных пациентов с крайне низкой вирусной нагрузкой) [107-109].
 

• Не рекомендовано назначение противовирусной терапии и динамическое наблюдение пациентам с признаками перенесенной HBV-инфекции (положительный тест на анти-HBc антитела), но не имеющим в крови ни ДНК вируса, ни анти-HBsAg [133, 134]. Пациентам с положительным тестом на анти-HBc антитела, но не имеющим в крови ни ДНК вируса, ни HBsAg, ни анти-HBs антител, рекомендовано динамическое наблюдение с ежегодным определением HBsAg. 

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
 

• Рекомендовано пациентам с признаками перенесенной HBV-инфекции при развитии у них естественного или ятрогенного иммунодефицита (прием H02AB глюкокортикоидов, L04A иммунодепрессантов) в зависимости от ситуации проводить диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-инфекциониста или назначить профилактическую терапию с целью раннего выявления или предотвращения реактивации инфекции (см. 7.1 [72, 87, 110, 214].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: пациенты, у которых HBsAg перестает определяться в крови, имеют крайне низкий риск спонтанной реактивации инфекции, поэтому им не показано лечение. Однако снижение функции иммунной системы, вызванное как заболеванием, так и ятрогенно, может привести к реактивации возбудителя [72, 87, 214].

1.2 Терапия нуклеотидами и нуклеозидами - ингибиторами обратной транскриптазы
 

• Не рекомендуется использовать нуклеотиды и нуклеозиды - ингибиторы обратной транскриптазы с низким порогом резистентности: ламивудин** у пациентов с ХВГВ, учитывая быстрое развитие к ним резистентности [63, 64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
 

• При наличии показаний к началу терапии (см. 3.1.1) рекомендуется использовать нуклеотиды и нуклеозиды - ингибиторы обратной транскриптазы с высоким порогом резистентности:

  1) энтекавир** (натощак: не менее чем через 2 ч после еды или не позднее чем за 2 ч до следующего приема пищи) в дозе 0,5 мг 1 р/д для большинства пациентов и 1 мг 1 р/д при декомпенсированном ЦП или наличии резистентности вируса к ламивудину** у пациентов с опытом предшествующей терапии данным препаратом;  пациенты, не получавшие ранее нуклеозидные и нуклеотидные перпараты с СКФ 30- 49 мл/мин получают указанные дозы раз в 2 дня, 10-29 мл/мин - раз в 3 дня, менее 10 мл/мин или находящиеся на заместительной почечной терапии - 1 раз в неделю [77, 121 ,122, 123, 135, 148].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

или

2) Тенофовир** (ТДФ**): 300 мг 1 р/д одновременно с приемом пищи, не разжевывая принимают таблетку целиком, запивая водой; при СКФ 30-49 мл/мин - 300 мг 1 раз в 2 дня, при СКФ 10-29 мл/мин у лиц на заместительной почечной терапии - раз в неделю после проведения процедуры диализа [50, 53, 43, 124, 179].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

или

3) Тенофовира алафенамид** (ТАФ**) 25 мг 1 р/д одновременно с приемом пищи, не разжевывая, принимают таблетку целиком, запивая водой; при СКФ более 15 мл/мин, а также у лиц на заместительной почечной терапии коррекция дозы не требуется; противопоказан лицам с СКФ менее 15 мл/мин, не получающих заместительной почечной терапии [41,43,50, 55,199].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)
 

• Не рекомендуется использовать Тенофовир** в форме Тенофовир дизопроксил фумарат (Тенофовир** (ТДФ**) у лиц с высоким риском почечных осложнений и при остеопорозе и остеопении (см. ниже) [30, 41, 50, 125,165].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии:

Тенофовира алафенамид** и тенофовир** более предпочтительны, чем энтекавир**, у пациентов с опытом предшествующей терапии нуклеотидами и нуклеозидами - ингибиторами обратной транскриптазы.

Тенофовира алафенамид** и энтекавир** более предпочтительны, чем тенофовир**, у следующих категорий пациентов: возраст> 60 лет; постоянное применение анаболических стероидов (Anabolic Steroids) или других препаратов, которые могут способствовать снижению плотности костной ткани; переломы в анамнезе; Переломы костей по причине хрупкости костной ткани в анамнезе; остеопороз; расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2; альбуминурия >30 мг/24 часа или умеренная следовая протеинурия; низкий уровень фосфата (<2,5 мг/дл); гемодиализ [45, 46, 49, 55, 54, 58, 165].

Коррекция дозы энтекавира** требуется при расчетной скорости клубочковой фильтрации <50 мл/мин.

Назначается длительно, до элиминации HBsAg, не менее 3 лет (функционального ответа).

При использовании всех схем ПВТ идеальным результатом лечения следует считать элиминацию HBsAg независимо от появления анти-HBs (функциональный ответ). В таком случае терапию нуклеотидами и нуклеозидами - ингибиторами обратной транскриптазы следует прекратить. Кроме того, возможно прекращение ПВТ нуклеотидами и нуклеозидами - ингибиторами обратной транскриптазы у пациентов с ХВГВ (с выявляемым HBеAg) на доцирротических стадиях при сероконверсии по HBеAg и отсутствии репликации ВГВ как минимум в течение 12 месяцев после исчезновения HBеAg. Также вопрос о прекращении ПВТ нуклеотидами и нуклеозидами - ингибиторами обратной транскриптазы может быть рассмотрен для пациентов с ХВГВ (с неопределяемым HBеAg) без цирроза печени при условии длительного (более 3 лет) подавления репликации ВГВ и обеспечения адекватного мониторинга реактивации HBV-инфекции [98, 99].

При HBeAg-положительном ХВГВ применение энтекавира** на протяжении 5 лет приводит к частичному функциональному ответу у 99% и сероконверсии по HBeAg у 53% пациентов. При использовании ТДФ** у таких же пациентов ответ был получен у 97%, ответ по HBeAg - у 49%, по HBsAg - у 10%, биохимический - у 73% пациентов.  При лечении ТАФ** в течение 2 лет ответ определялся у 75% пациентов, ответ по HBeAg - у 22%, по HBsAg -  у 1%, биохимический – у 75% [29, 41-43]. 

При HBeAg-отрицательном ХВГВ применение энтекавира** на протяжении 5 лет приводит к ответу у 98% и биохимическому - у 95%. Для ТДФ** у таких же пациентов на протяжении 3 и 8 лет терапии показатели, следующие: ответ у 92-100% и 99%, биохимический - у 75% и 88%.  Ответ по HBsAg при лечении HBeAg-отрицательного ХВГВ энтекавиром** и ТДФ** достигается в <1% случаев и то при длительном их приеме (8 лет и более). При применении ТАФ** в течение 2 лет ответ развивается у 90% пациентов, ответ по HBsAg - у <1% [44-56]. 

Длительный прием указанных препаратов приводит к снижению выраженности некровоспалительных процессов печени, регрессу фиброза печени (в том числе на стадии ЦП), улучшает течение и прогноз при декомпенсированном ЦП, уменьшает потребность в трансплантации печени и риск развития ГЦК [29, 52-56].
 

• Рекомендовано пациентам при наличии остеопении или остеопороза  использовать энтекавир** или ТАФ**[125,200].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: к подобным пациентам приравнены длительно получающие глюкокортикоиды и имеющие возраст более 60 лет.
 

• При развитии остеопении или остеопороза на фоне лечения ТДФ** рекомендуется замена его на энтекавир** при отсутствии резистентности к ламивудину** или на ТАФ** при его наличии [125].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
 

• Рекомендуется пациентам, имеющим высокий риск почечных осложнений, назначать энтекавир** или ТАФ**, но не ТДФ**. При развитии нефротоксичности у пациентов, принимающих ТДФ**, его рекомендуется заменить на энтекавир** при отсутствии резистентности к ламивудину** или на ТАФ** при его наличии [1, 42-43, 55-57].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: к таким случаям относятся: пациенты с СКФ менее 60 мл/мин, неконтролируемой артериальной гипертензией, протеинурией, неконтролируемым сахарным диабетом, гломерулонефритом, гипофосфатемией, при приеме нефротоксических препаратов и после трансплантации органов.

Энтекавир** и ТАФ** относятся к препаратам с минимальным риском нефротоксичности и контроль функции почек при их приеме не требуется. Исключения составляют пациенты с высоким риском развития почечных осложнений, которым данный мониторинг показан скорее по их сопутствующему заболеванию. В отличие от них ТДФ** имеет более высокий нефротоксический потенциал, поэтому контроль функции почек (СКФ и Исследование уровня неорганического фосфора в крови показан каждые 3 мес. во время первого года терапии и каждые 6 мес., далее, всем пациентам, принимающим ТДФ**, и лицам с высоким риском почечных осложнений, принимающим энтекавир** и ТАФ** [42-43, 55-57, 80].
 

• Рекомендуется проводить пациентам с ХВГВ терапию противовирусными препаратами прямого действия длительно на протяжении многих лет до появления показаний (стоп-правил) для ее отмены (Алгоритм 2) [37, 60-63, 119, 160]:

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
 

• Реактивация происходит, как правило, в первые три месяца после отмены терапии, поэтому рекомендуется определение активности АЛТ и, при ее повышении, определение ДНК вируса гепатита В (Hepatitis B virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование и определение ДНК вируса гепатита В (Hepatitis B virus) в крови методом ПЦР, количественное исследование, а у HBeAg-положительных пациентов на момент начала терапии еще и определение антигена (HbeAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови ежемесячно в первые три месяца наблюдения, далее каждые три месяца в первый год и далее каждые шесть месяцев длительно с целью раннего выявления реактивации инфекции. Учитывая то, что у примерно 20% пациентов после отмены терапии препаратами прямого действия через 2-3 года может наступить сероконверсия по HBsAg, рекомендовано определение в периоде наблюдения HBsAg ежегодно [127]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: прием противовирусных препаратов прямого действия редко приводит к элиминации HBsAg из крови (менее 10% при HBeAg-положительной инфекции и менее 1% при HBeAg-отрицательной), однако, сероконверсия по HBsAg сопровождается крайне низким риском реактивации инфекции после прекращения приема препарата. Сероконверсия по HBeAg происходит значительно чаще (примерно у половины пациентов), но после отмены препаратов в течение первых 3 лет у 10% наблюдается серореверсия (возврат HBeAg в кровь), а у половины вирусная нагрузка становится выше 20000 МЕ/мл (если она ниже, это считается приемлемой вирусологической ремиссией) [60]. В связи с этим нет единого мнения относительно тактики ведения пациентов со стабильной (более 1 года) HBeAg-сероконверсией: часть экспертов считает, что терапию можно отменить, но при этом проводить тщательный мониторинг пациентов, другие настаивают на продолжении терапии до элиминации HBsAg [1]. Аналогичная проблема имеет место и после отмены терапии при достижении длительной неопределяемой вирусной нагрузки у HBeAg-отрицательных пациентов: в течение 3 лет у половины пациентов она становится выше 2000 МЕ/мл [37]. Возврат вирусной активности у HBeAg-отрицательных пациентов происходит обычно в течение первых шести месяцев после отмены противовирусных препаратов прямого действия: первой растет вирусная нагрузка, затем с отставанием в несколько месяцев увеличивается содержание HBsAg и активность АЛТ в крови [61-63].
 

• Рекомендовано пациентам после достижения устойчивого вирусологического ответа прекращение ПВТ  (определить как снижение уровня ДНК ВГВ ниже 2000 МЕ/мл – через 3 месяца для безинтерфероновых режимов и сохраняющееся не менее 12 месяцев после прекращения лечения. Потеря HBsAg рассматривается как оптимальная конечная точка лечения, называемая "функциональным излечением", но это редко достигается [18, 47, 48, 49, 83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: Общепринятые критерии отмены терапии с использованием НА:

- Пациенты с HBeAg «+» ХВГВ без цирроза печени, у которых достигнута стабильная сероконверсия HBeAg и отрицательный ДНК HBV, получившие консолидирующую терапию в течении шести месяцев, а лучше года.

- пациенты  с HBeAg «-» ХВГВ при достижении сероконверсии по HBsAg и у которых ДНК HBV в сыворотке крови не обнаруживается в трех исследованиях крови взятой с интервалом в 6 месяцев

- у отдельных пациентов с HBeAg «-» ХВГВ, не страдающих циррозом печени, у которых достигнута длительная (~3 года) вирусологическая супрессия под действием НА, может быть рассмотрена отмена терапии в том случае, если гарантировано обеспечение тщательного мониторинга с контролем АЛаТ и ДНК HBV, как минимум в течение года после прекращения лечения [18, 62, 63, 83, 129,192]
 

• Рекомендовано при возврате вирусной ДНК в кровь и увеличении активности АЛТ в крови после отмены противовирусных препаратов прямого действия у HBeAg-отрицательных пациентов возобновить лечение, если:

1. наблюдается увеличение в крови содержания прямого билирубина в двух взятых подряд пробах;

2. протромбиновое время удлиняется не менее, чем на 2 сек. по сравнению с показателями на момент отмены терапии в двух взятых подряд пробах;

3. в двух взятых подряд пробах активность АЛТ в 10 раз и более превышает верхний предел нормы;

4. активность АЛТ в 5-10 раз выше верхней границы нормы на протяжении не менее 1 мес.

5. активность АЛТ в 2-5 раз выше верхней границы нормы на протяжении не менее 3 мес.

6. активность АЛТ в 1,1-1,9 выше верхней границы нормы на протяжении не менее 12 мес. без снижения концентрации HBsAg в крови;

7. вирусная нагрузка более 2000 МЕ/мл на протяжении 12 мес. без снижения концентрации HBsAg в крови.

В остальных случаях следует проводить динамическое наблюдение за активностью АЛТ в крови и определение ДНК вируса гепатита B (Hepatitis B virus) методом ПЦР (количественное исследование), определяя их раз в 3 мес. [61-63, 127]. 

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: после отмены противовирусных препаратов прямого действия у HBeAg-отрицательных пациентов довольно часто наблюдается реактивация инфекции, которая, как правило, происходит в течение первых месяцев. Возврат вирусной активности может быть благоприятным или неблагоприятным. В первом случае он является свидетельством активации иммунной системы и может привести к самостоятельному клиренсу HBsAg - самой желаемой из достижимых целей лечения HBV-инфекции. Во втором случае он приводит к развитию активного гепатита без значимых перспектив элиминации HBsAg. В связи с этим актуально различить эти случаи, для чего и были предложены указанные выше критерии. В пользу неблагоприятной реактивации может свидетельствовать снижение функции печени, проявляющееся в гипербилирубинемии и/или гипокоагуляции, слишком активная (активность АЛТ более 10 верхних границ норм) или длительная (более 3 мес. при активности АЛТ в 2-5 верхних границ норм или более 1 мес. при активности АЛТ в 5-10 верхних границ норм) воспалительная реакция печени. В данном случае требуется повторное назначение противовирусных препаратов прямого действия по общим правилам, и терапия проводится до элиминации HBsAg из крови. Если же воспалительный процесс не сильно выражен (активность АЛТ в крови менее 10 верхних границ норм), не сопровождается развитием печеночной недостаточности и быстро самостоятельно купируется, лечение не показано, так в этом случае нет опасности для пациента, но имеется возможность достижения оптимальной цели терапии - элиминации HBsAg. Лечение также следует возобновить, если воспалительный процесс минимален (АЛТ = 1-2 верхние границы нормы), но персистирует длительно (более 12 мес.) или длительно (более 12 мес.) имеется значимая вирусная нагрузка (более 2000 МЕ/мл) даже без признаков гепатита. Таким образом, прекращение терапии после длительной вирусной супрессии у HBeAg-отрицательных пациентов приводит к следующим результатам: функциональный ответ (элиминация HBsAg у пациентов в течение первых 2-3 лет) -  у 20%, частичный функциональный ответ (неопределяемая вирусная нагрузка при персистировании HBsAg в крови) - у 20-30%, потребность в длительной терапии - 40%, промежуточные случаи (нет вирусной супрессии, но критерии возобновления терапии не выполнены) - 10-20% [61-63, 87, 192].
 

• При серореверсии по HBeAg после отмены противовирусных препаратов прямого действия рекомендуется возобновить терапию. Как правило, используют тот же препарат, который применяли для достижения сероконверсии по HBeAg [61-63,87].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)
 

• Рекомендовано при отсутствии ответа, частичном вирусологическом ответе и вирусологическом прорыве во время терапии в первую очередь проверить насколько пациент следует рекомендациям врача. Если приверженность не вызывает сомнений, алгоритм действия, следующий (Алгоритм 3):

1. при отсутствии ответа или вирусологическом прорыве рекомендуется заменить препарат согласно Таблице Смена препарата при развитии резистентности к нему в приложении А3 [64].

2. при частичном ответе: при приеме препаратов с высоким барьером резистентности (энтекавир**, ТАФ** и ТДФ**) рекомендуется оценить динамику снижения вирусной нагрузки: при положительной динамике (вирусная нагрузка прогрессивно снижается) препарат оставляют, при выходе на плато (изменения вирусной нагрузки незначительные) препарат заменяют согласно Таблице Смена препарата при развитии резистентности к нему в приложении А3 [64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Применение современных противовирусных препаратов системного действия  в большинстве случаев приводит к вирусологическому ответу - неопределяемой вирусной нагрузке при использовании высокочувствительного метода с пределом обнаружения равном 10 МЕ/мл через 12 мес. после начала терапии. Если он не достигается, то наиболее вероятной причиной является недостаточная приверженность пациента терапии. Если она исключена, то тактика зависит от динамики вирусной нагрузки: если через 3 месяца от начала терапии она не уменьшилась в 10 раз или более (отсутствие ответа), производят замену препарата; если же она уменьшается более, чем в 10 раз через 3 месяца., но не достигает неопределяемого уровня через 12 месяцев (частичный ответ), то, при применении препаратов с низким барьером резистентности, предполагается ее развитие, что предопределяет замену препарата, а при использовании препаратов с высоким барьером резистентности изучается динамика вирусной нагрузки. Если она продолжает неуклонно снижаться, полагают, что резистентность не развилась, а недостаточный эффект связан со слишком высокой вирусной нагрузкой, поэтому рекомендуется продолжить терапию. Если же снижения вирусной нагрузки не происходит, это является свидетельством развития резистентности и требует замены препарата [64]. Рецидив виремии после достижения неопределяемой вирусной нагрузки или увеличение вирусной нагрузки в более чем 10 раз с минимального ее уровня (вирусологический прорыв) также является проявлением резистентности вируса к препарату и требует его замены [64, 79].
 

1.4 Патогенетическая терапия
 

• Рекомендуется проведение базисной патогенетической терапии всем пациентам не зависимо от тяжести течения заболевания для улучшения качества жизни пациента [1, 22, 119, 132, 134].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: базисная патогенетическая терапия включает в себя щадящий режим и диету. Из рациона исключают жареные, копченые, маринованные блюда, тугоплавкие жиры (свинина, баранина). Категорически запрещается алкоголь в любых видах. Ограничение соли до 5 г/сут. пациентам с циррозом.

Организация дистического лечебного питания пациентов с хроническим вирусным гепатитом В при стациопарном лечении в медицинских организациях проводится в соответствии с приказами Министерства здравоохранения Российской Федерации от 5 августа 2003 г. №330 «О мерах по совершенствованию лечебного цитания в лечебно- профилактических учреждениях Российской Федерации», от 21 июня 2013 г. № 395н «Об утверждении норм лечебного питания» и от 23 сентября 2020 г. № 1008н «Об утверждении порядка обеспечения пациентов лечебным питанием».
 

• Рекомендуется назначение адеметионина** и/или урсодезоксихолевой кислоты**, пациентам с ХВГВ при наличии синдрома холестаза [65,71,111, 112, 128,201,203].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: адеметионин** - рекомендуемая доза составляет 5-12 мг/кг/сут внутривенно или внутримышечно. При необходимости поддерживающей терапии рекомендуется продолжить прием препарата в виде таблеток в дозе 800 – 1600 мг/ сутки (2–4 таблетки) на протяжении 2-4 недель; препараты урсодезоксихолевой кислоты** – суточная доза 10–15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность лечения ‒ 6–12 месяцев и более)  [111,128]
 

• Рекомендовано назначение фиксированной комбинации инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота** пациентам с ХВГВ при наличии внутрипеченочного холестаза с целью улучшения функциональной активности клеток печени [206, 207]

Уровень убедительности рекомендаций В  (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: вводится внутривенно капельно в дозе 400 мл/сут 1 раз в день в течение 10 дней.
 

• Рекомендуется назначение орнитина и/или рифаксимина и/или лактулозы** пациентам с ХВГВ при развитии энцефалопатии [51, 52, 54, 66, 170, 171,204, 205,210,212]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: орнитин вводится внутривенно капельно в дозе 20 г.  предварительно разведенного в 500 мл инфузионного раствора 1 раз в день в течение 10 дней, также он  назначается перорально по 1-2 пакетика (3-6 г гранулята внутрь (после еды),, предварительно растворенного в 200 мл воды 2-3 раза в сутки (суточная доза 6,9,12,18 г) и/ или  рифаксимин назначается внутрь по 400 мг каждые 8 ч 7 дней или 550 мг 2 раза в сутки 6 месяцев.. Лактулоза** назначается начальная доза 30-45 мл в сутки, затем индивидуально - внутрь до достижения целевой частоты стула 4-5 раз в сутки.
 

• Рекомендуется пациентам с ХВГВ и суб- и декомпенсированным циррозом печени для коррекции синдрома портальной гипертензии назначать диуретическую терапию [120, 132, 134].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: калийсберегающие диуретики (антагонисты альдостерона): спиронолактон** назначается по 100 – 400 мг/сутки (доза подбирается индивидуально). В случае недостаточности эффекта альдостерона антагонистов показано дополнительное введение сульфонамидов-

– фуросемид** в начальной дозе 20 – 40 мг/сутки или торасемид 5 – 20 мг/сутки. 
 

• Рекомендуется проведение инфузионно-дезинтоксикационной терапии, включающей парентеральные формы вышеперечисленных патогенетических лекарственных средств при клинико-лабораторных признаках обострения ХВГВ, требующего госпитализации пациента [1, 22, 119, 132, 134].

Комментарии: инфузионная терапия: 800 – 1200 мл 5% раствора декстрозы** внутривенно капельно, меглюмина натрия сукцинат**- со скоростью до 90 капель/мин (1–4,5 мл/мин) — 400–800 мл/сут. (Средняя суточная доза -10 мл/кг. Курс терапии – до 11 дней). Объем и длительность зависит от степени тяжести пациента [208, 209]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам с ХВГВ и циррозом печени при развитии бактериальных осложнений (спонтанный бактериальный перитонит) лечения, а также первичная и вторичная профилактика их возникновения проводится по соответствующим данным осложнениям клиническим рекомендациям.  

2. Хирургическое лечение
 

• При наличии стойких признаков декомпенсации функции печени рекомендуется проведение трансплантации печени [1, 22, 105, 119, 132, 134, 166].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: дообследование проводится в соответствии с протоколом ведения пациентов из листа ожидания в трансплантологическом центре.
 

• При наличии варикозного расширения вен пищевода рекомендовано рассмотреть возможность выполнения эндоскопического лигирования варикозных расширений пищевода [1, 22, 119, 132, 134].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: лигирование варикозно расширенных вен пищевода выполняется как с целью профилактики кровотечения, так и с целью его купирования.

 

В настоящее время реабилитационные мероприятия не разработаны.

Пациенты с ХВГВ должны находиться под наблюдением врача-инфекциониста и врача-гастроэнтеролога.

Показания для экстренной госпитализации [1, 22, 119, 132, 133,134].

• кровотечения;

• боли в животе;

• появление желтухи;

• головная боль с нарушением сознания;

• развитие острой печеночной недостаточности.

Показания для плановой госпитализации [1, 22, 119, 132,133, 134].

• начало ПВТ ХВГВ;

• побочные эффекты в результате ПВТ ХВГВ;

• длительно удерживающаяся гипертермия;

• обострение хронических заболеваний;

• снижение гематологических показателей ниже допустимых;

• выполнение пункционной биопсии печени (по необходимости);

• тяжелые внепеченочные проявления ХВГВ;

• декомпенсированный / субкомпенсированный цирроз печени в исходе ХВГВ.

Выписка из стационара производится по клиническим показаниям [1, 22, 119, 132, 133,134].

Форма помощи

Несмотря на планирование проведения диагностических и лечебных мероприятий пациентам при хроническом гепатите В, помощь носит неотложный характер. Отсрочка начала противовирусной терапии или нарушение сроков проведения этапов лечения приводит к снижению показателей общей и безрецидивной выживаемости у этих пациентов и утяжеляет прогноз у конкретного пациента.

Условия оказания медицинских услуг

Проведения диагностических мероприятий на этапе постановки диагноза и в период противовирусной терапии может осуществляться в условиях специализированного инфекционного стационара в амбулаторном режиме или режиме дневного стационара. В случае развития значимых нежелательных явлений пациент переводится (направляется) на стационарное лечение.

1. Диспансерное наблюдение
 

• После окончания ПВТ рекомендуется динамическое наблюдение врача-инфекциониста медицинской организации по месту жительства или в территориальном специализированном центре. Частота и объём обследования зависит от варианта достигнутого ответа на проведенную противовирусную терапию и описана в разделе 2.3.4. 1 раз в год пациентам с ХВГВ  и 1 раз в полгода пациентам с ЦП [1, 22, 119, 132, 134].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

2. Профилактика

Профилактика ГВ должна проводиться комплексно в отношении источников вируса, путей и факторов передачи, а также восприимчивого населения, включая лиц групп риска [1],[2] [1, 22, 119, 102, 134].

2.1 Профилактика специфическая

• Рекомендовано проведение плановой вакцинации против вирусного гепатита В рамках национального календаря профилактических прививок всем гражданам с целью предупреждения развития заболевания [1, 22, 119, 132, 134, 145, 168].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2).

Комментарии: Стандартная схема вакцинации от гепатита В: 0-1-6 месяцев. Первую прививку делают еще в роддоме, вторую – по достижению месячного возраста, а третью – не раньше, чем через 5 месяцев (на 6 месяце жизни). Такая же схема используются для прививания детей старшего возраста и взрослых (вторую инъекцию) делают через месяц после первого, а третий – через 5 месяцев). Основной принцип – придерживаться установленного интервала между прививками.

Детей из группы риска (мать болеет любой клинической форой HBV-инфекции, мать перенесла ОГВ в третьем триместре беременности, мать не обследована во время беременности, в семье есть больной гепатитом, ребенок из неблагополучной семьи) прививают по другой схеме: 0-1-2-12 месяцев.
 

• Рекомендовано применение    вакцины для профилактики гепатита В рекомбинантной, содержащей S, pre-S1и pre-S2 антигены, адсорбированной** взрослым старше 18 лет для активной профилактики инфекции, вызванной вирусом гепатита В [189-191].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2).

Коментарии. Индуцирует сероконверсию у пациентов групп высокого риска и лиц «не отвечающих» на иммунизацию конвенциональными вакцинами, а также пациентов с коморбидностью, включая терминальную почечную недостаточность и у иммунокомпроментированных лиц [189-191].
 

• Рекомендована экстренная профилактика вакцинами для профилактики вирусного гепатита В** в случае, если контакт с вирусом (с кровью, половой, бытовой) уже мог иметь место [1, 22, 119, 132, 134, 142, 168, 169].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2).

Комментарии: экстренная профилактика рекомендована лицам с повышенным риском инфицирования гепатитом В:

• лицам, не привитым ранее против гепатита В или лицам, у которых вакцинация не закончена, или в случае, когда уровень HBs-антител ниже защитного (<10 МЕ/л), после случайных заражений в результате контакта с инфицированным материалом (при инъекциях, стоматологических манипуляциях, переливании крови, попаданиях брызг инфицированного материала в рот или глаза и т.п.), иммуноглобулин человека против гепатита В . В зависимости от характера контакта, вводят из расчета не менее 500 МЕ (10 мл), как можно раньше после контакта (по возможности в течение 24-72 ч.). Одновременно (в этот же день) следует начать вакцинацию против гепатита В по схеме 0-1-2-12 мес. или продолжить начатый курс;

• лицам, относящимся к группам высокого риска инфицирования вирусом гепатита В (пациенты центров хронического гемодиализа, пациенты, страдающие различными заболеваниями, которые по жизненным показаниям получают частые трансфузии крови и ее препаратов, контактные в очагах гепатита В и др.), не привитым против гепатита В, иммуноглобулин человека против гепатита В вводят до начала процедуры - гемодиализа, переливания крови и ее препаратов и др.; однократно вводят 8-12 МЕ (0,16-0,24 мл/кг), максимально 500 МЕ (10 мл) каждые 2 месяца до формирования сероконверсии после вакцинации. Одновременно с введением иммуноглобулина человека против гепатита В следует начать курс вакцинации против гепатита В по укороченной схеме - 3 аппликации вакцины с интервалом 1 месяц. Через 12 месяцев после начала иммунизации вводится 4-я дополнительная доза вакцины для профилактики вирусного гепатита В**. Первая доза вакцины для профилактики вирусного гепатита В** вводится одновременно с иммуноглобулином человека против гепатита В, но в разные участки тела [80-82].
   

• Рекомендовано пациентам с ХВГВ проведение вакцинации против вирусного гепатита А пациентам с отсутствием в крови антител к ВГА для предотвращения микст-инфицирования [1, 22, 119, 132, 133, 134].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5).

Комментарии: проводится с помощью вакцин для профилактики вирусного гепатита А**, которые представляют собой инактивированный вирус ГА, адсорбированный на гидроокиси алюминия. Почти у 100% людей в течение одного месяца после введения одной дозы вакцины развиваются защитные уровни антител к вирусу. Даже в случае воздействия вируса одна доза вакцины способна защитить провакцинированного человека, если ее аппликация проведена в течение двух недель после контакта с вирусом. Для формирования длительного и устойчивого иммунитета (20 и более лет) производители рекомендуют вводить две дозы вакцины с интервалом от 6 месяцев до 6 лет. Как правило, схема вакцинации включает в себя две внутримышечные инъекции. Некоторые производители вакцин для профилактики вирусного гепатита А** предлагают считать второе введение вакцины не составной частью схемы вакцинации, а бустерным введением препарата, определяющим длительное сохранение анти-ВГА у привитого.
 

2.2 Профилактика неспецифическая

• Рекомендуется активное выявление источников инфекции (обследование лиц, подверженных повышенному риску инфицирования и/или имеющие особую эпидемиологическую значимость) [3],[4] [1, 22, 119, 132, 133, 134]. (См. п.2)

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
 

• Рекомендована профилактика искусственного механизма передачи (переливание крови только по жизненным показаниям, обоснованность инвазивных методов обследования, использовании одноразового инструментария, строгое соблюдение режимов обработки медицинского инструментария и оборудования, использование защитных средств медработниками) [1, 22, 119, 132, 133, 134, 184, 162].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
 

• Рекомендуется лечение пациентов с острыми и хроническими формами вирусного гепатита B, направленное на полную эрадикацию возбудителя [1, 22, 119, 132, 133, 134, 173].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
 

[1] Методические указания МУ3.1.2792–10 «Эпидемиологический надзор за гепатитом В», Москва,- 2011,- с. 48.

[2] СанПиН 3.3686–21 "Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней" VII. Профилактика вирусных гепатитов В и С (Зарегистрировано в Минюсте России 15.02.2021 N 62500)

[3] Методические указания МУ3.1.2792–10 «Эпидемиологический надзор за гепатитом В», Москва, - 2011,- с. 48.

[4] СанПиН 3.3686–21 "Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней" VII. Профилактика вирусных гепатитов В и С (Зарегистрировано в Минюсте России 15.02.2021 N 62500)