Увеиты неинфекционные

Увеиты классифицируют по анатомической локализации, патоморфологии, типу течения. В настоящее время общепризнанной является классификация, предложенная рабочей группой экспертов SUN (Standardization of Uveitis Nomenclature) Working Group, 2005, представленная в таблице 2 [32, 33].

Таблица 2. Классификация увеитов

Неинфекционный увеит может сочетаться с системными и синдромными заболеваниями организма, либо протекать в виде изолированного внутриглазного воспалительного процесса (см. раздел Эпидемиология).

В этиопатогенезе неинфекционных увеитов предполагается ведущее значение иммунных механизмов, которые могут инициироваться различными экзогенными (общие инфекции, токсины, лекарства, травма глазного яблока и др.) и эндогенными (комплемент и др.) стимулами [6]. Важными компонентами активации иммунного воспаления при увеите считаются: генетическая предрасположенность, молекулярная мимикрия, факторы окружающей среды и повреждение системы иммунной привилегированности глаза, что в итоге приводит к подавлению функции регуляторных Т-лимфоцитов, активации Т-хелперов (Th-1, Th-2, Th-17) и продукции провоспалительных цитокинов. Предполагается, что разнообразие клинических форм неинфекционных увеитов и особенности их течения обусловлены активацией различных субклассов CD4+ (Т-хелперов) и синтезом регуляторных молекул: интерлейкинов (IL): 1,2, 4, 5, 6, 10,13,17,23 и др., фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), что следует учитывать при выборе лечебных мероприятий [6-9]. В результате отмечается диффузная (при негранулематозном типе) или очаговая (при гранулематозном типе) инфильтрация внутренних оболочек глаза активированными иммунными клетками (макрофаги, лимфоциты и плазматические клетки) с последующей деструкцией ткани и развитием в исходе фиброза, неоангиогенеза, атрофии [10-11].

Заболеваемость увеитами взрослых составляет от 15 до 120 человек на 100000 взрослого населения, детей 3,5 – 14 на 100000 детского населения в год, распространенность 3 – 717 и 28-106 на 100000 соответственно [12-20]. В Российской Федерации масштабных эпидемиологических исследований увеитов не проводилось. В настоящее время опубликованы лишь единичные исследования, проводимые в регионах. В частности, за 12 лет (2003–2014 гг.) в Пермском распространенность увеитов за 12 лет (2003-2014) возросла с 1,19 до 1,4 на 1000, а доля первичной заболеваемости – с 0,45 до 0,53 на 1000 [21,22].

Удельный вес увеитов в структуре глазной патологии составляет 5-15%. Наиболее часто дебют увеитов регистрируется в молодом возрасте, в среднем в 30,7 лет [13, 15]. Наиболее распространенной формой являются передние увеиты (37-62%), далее следуют задние (9-38%) и панувеиты (7-38%), реже диагностируются изолированные срединные увеиты - от 4 % до 17% [12-15, 17]. У детей срединные увеиты наблюдаются чаще, чем у взрослых, составляя до 42% [23].

Неинфекционные увеиты составляют 50 - 87% всех увеитов и более характерны для развитых стран [21, 23]. При этом частота и этиологическая структура неинфекционных увеитов в разных регионах мира, возрастных и этнических группах существенно варьирует. [14, 15, 17]. 25 - 50% всех увеитов сочетаются с системными и синдромными заболеваниями организма.

Увеиты могут быть ассоциированы со следующими аутоиммунными заболеваниями:

1. Спондилоартриты

- анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева)

- псориатический артрит

- реактивный артрит

- недифференцированный спондилоартрит

2. Ревматоидный артрит,

в т.ч. болезнь Стилла у взрослых

3. Васкулиты

- болезнь Бехчета

- АНЦА-ассоциированные и неассоциированные васкулиты

- гепатит В-, гепатит С-, ВИЧ-ассоциированные васкулиты

- васкулиты, ассоциированные со злокачественным заболеванием

4. Другие ревматические болезни

- системная красная волчанка

- системная склеродермия

- дерматомиозит и другие

 * язвенный колит и болезнь Крона входят в группу спондилоартритов.

Кроме того, неинфекционные увеиты могут развиваться вследствие травм, гепатита В, С, ВИЧ инфекции, сахарного диабета, на фоне распада внутриглазной опухоли [2, 3, 24].

У детей наиболее частой системной ассоциацией является ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) [25-27]. Заболеваемость ЮИА ассоциированным увеитом составляет в среднем 1,5 – 2, распространенность – 8 – 11 на 100000 детского населения в год соответственно [28, 29]. Увеит возникает у 10 – 30% пациентов с ЮИА, чаще у детей с олигартритом и негативным по ревматоидному фактору полиартритом (табл. 1), с ранней манифестацией ЮИА (до 6 лет), а также одновременно или в первые 4 – 6 лет после дебюта суставного синдрома.

Таблица 1. Частота развития увеита при различных субтипах ЮИА

Другими возможными системными ассоциациями увеитов у детей являются синдром Блау (семейный ювенильный системный гранулематоз), синдром CINCA/NOMID, синдром тубулоинтерстициального нефрита и увеита, болезнь Кавасаки, у детей и у взрослых – болезнь Фогта-Коянаги-Харада, болезнь Бехчета, саркоидоз, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), рассеянный склероз, склеродермия, системная красная волчанка, гранулематоз с полиангиитом.

Изолированными неинфикционными увеитами являются факогенный, симпатический, HLA-B27 ассоциированный острый передний увеит без системных проявлений, большинство срединных и ряд задних увеитов (хориоретинит «выстрел дробью», острая зональная скрытая наружная ретинопатия, хориокапилляриты) и др.

У 35- 65% пациентов, несмотря на тщательное обследование, причину увеита установить не удается - эти случаи относят к категории идиопатических увеитов [12, 14, 15,17, 26-30].

Слепота вследствие увеитов и их осложнений наблюдается у 2 -15% пациентов в развитых и до 25% в развивающихся странах, что составляет 2,8 - 10% всех случаев слепоты [7, 15; 16, 25, 27].

1. Консервативное лечение

Цель лечения – купирование активного воспаления на основе локального и системного применения лекарственных препаратов и достижение длительной, желательно нефармакологической ремиссии, сохранение зрительных функций.

Тактика лечения определяется локализацией и выраженностью воспалительного процесса в глазу, одно- или двусторонним процессом, наличием и риском развития осложнений увеита и снижения зрительных функций, наличием ассоциированной системной и синдромной патологии и сопутствующих заболеваний.

Лечение неинфекционного увеита осуществляется врачом-офтальмологом, при наличии ассоциированного системного или синдромного заболевания – в тесном контакте с профильными специалистами (врачом-ревматологом, врачом-дерматологом, врачом-неврологом, врачом-пульмонологом и др.).

Врач-офтальмолог проводит местную терапию, определяет показания к назначению и коррекции системного лечения, назначает при наличии соответствующего опыта системную иммуносупрессивную терапию (у пациентов с системными или синдромными заболеваниями - в контакте со специалистами соответствующего профиля), осуществляет контроль за развитием возможных локальных и системных осложнений терапии, проводит медикаментозное и хирургическое лечение постувеальных осложнений в случаях отсутствия системного заболевания.

Специалисты общего профиля, в соответствии с установленными этиологическими причинами, проводят терапию в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по лечению основного заболевания, осуществляют мониторинг соматического состояния пациентов и нежелательных явлений системной терапии.

В связи с относительной редкостью и вариабельностью клинического течения неинфекционных увеитов лекарственные препараты редко разрабатываются специально для лечения воспалительных заболеваний глаз. Большинство применяемых системно препаратов первоначально созданы для трансплантационной медицины, лечения ревматических заболеваний, псориаза и др., а в офтальмологии используются без зарегистрированных показаний (off-label). Назначение лекарственных средств (системно и местно), не зарегистрированных по показаниям "лечение неинфекционного увеита” проводится по решению врачебной комиссии медицинской организации при соблюдении мультидисциплинарного подхода к лечению.

Пациенты (родители пациентов) должны быть проинформированы о достоинствах и возможных побочных эффектах терапии.
 

• Рекомендуется назначение глюкокортикостероидов для местного применения (S01BA Кортикостероиды) пациентам с активным неинфекционным увеитом с противовоспалительной целью [1, 2, 5, 6, 7, 9, 24, 64–82]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Инстилляции (дексаметазон 0,1%) назначаются при воспалительном процессе в переднем отрезке глаза. Кратность инстилляций варьирует в зависимости от выраженности воспаления: инстилляции 3–5 раз в день, до 2 раз в сутки.
 

• Рекомендуется назначение субконъюнктивальных инъекций кортикостероидов пациентам с активным неинфекционным увеитом при тяжелом воспалении в переднем отрезке глаза с противовоспалительной целью [1, 2, 5, 6, 7, 9, 24, 64–82].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Симптомами тяжелого воспаления являются клетки во ВПК ≥ 2+, фибринозный экссудат, гипопион, синехиообразование, показаны субконъюнктивальные инъекции кортикостероидов (дексаметазон**). Инстилляции не обеспечивают терапевтической концентрации кортикостероидов в стекловидном теле в и заднем отрезке глаза, поэтому при активных срединных, задних и панувеитах, наличии макулярного отека или папиллита в качестве дополнительной местной терапии кортикостероиды (дексаметазон**, #бетаметазон, #триамцинолон) вводят в виде парабульбарных или субтеноновых инъекций [5, 65, 67, 68, 69].

#Бетаметазона дипропионат* в сочетании с динатрия фосфатом 1,0 мл или триамциналона гидрохлорид 1,0 мл вводится взрослым в субтеноново пространство № 1-2 через 14 дней до полного купирования воспаления [5].

#Триамцинолона гидрохлорид вводится в дозе 40 vu (1 мл) в субтеноновое пространство однократно, возможно повторное введение через 14 дней, применение триамцинолона противопоказано в возрасте до 18 лет. Курение отмечено как фактор, снижающий эффективность субтенонового применения триамцинолона. [69]

Кратность субконъюнктивальных инъекций определяется выраженностью воспаления и варьирует от ежедневных до 1-2 раз в неделю.

Кортикостероиды пролонгированного воздействия целесообразно вводить в виде пара- и ретробульбарных инъекций с интервалом 10-14 дней в количестве 3-5 инъекций.

При недостаточной эффективности периокулярных инъекций при срединных, задних и панувеитах особенно в случаях одностороннего или асимметричного поражения как альтернатива или при наличии противопоказаний к системной терапии, а также в дополнение к проводимой системной терапии показано интравитреальное введение лекарственного препарата - имплантата #дексаметазона**. Действие препарата достигает максимума к 1,5 - 2 месяцам после имплантации и остается значимым до 6 месяцев. При наличии показаний возможно повторное введение имплантата [1, 72-82].

2. Лечение проводят до полного купирования симптомов активного воспаления в переднем и заднем отрезке глаза. После достижении неактивного увеита периокулярные инъекции глюкокортикостероидов отменяют, а кратность инстилляций снижают постепенно (1 капля в 1-2 недели) под контролем биомикроскопии глаза, а также, по показаниям, ОКТ центральной зоны сетчатки и контрастных методов исследования (ФАГ, ИАГ). Желательна полная отмена глюкокортикостероидов, применяемых местно. При невозможности отмены снижение частоты местного применения глюкокортикостероидов следует осуществлять до достижения медикаментозной ремиссии [5, 65, 66].

3. Ведущими нежелательными эффектами местной глюкокортикостероидной терапии являются повышение ВГД и развитие / прогрессирование катаракты. [47, 48, 64, 67].

4. В процессе лечения глюкокортикостероидами необходим тщательный мониторинг возможных нежелательных явлений, к которым относятся: повышение ВГД, развитие или прогрессирование катаракты, редко - реактивация офтальмогерпеса, аллергические реакции (преимущественно на консерванты, содержащиеся в препаратах), при проведении периокулярных инъекций – перфорация глазного яблока, фиброз орбитальной клетчатки, повреждение зрительного нерва и экстраокулярных мышц, птоз верхнего века, косоглазие, при интравитреальном введении–повреждение хрусталика, гемофтальм, отслойка сетчатки, эндофтальмит. Кроме того, при длительном и интенсивном местном применении глюкокортикостероидов возможно развитие характерных для этой группы препаратов системных нежелательных явлений [24,62,64]. При повышении ВГД, индуцированном глюкокортикостероидами, их не следует сразу отменять, но необходимо снизить до минимальной эффективной дозы и добавить гипотензивную терапию. Развитие осложнений терапии увеита глюкокортикостероидами (повышение ВГД, катаракта) является одним из показаний к раннему назначению системной иммуносупрессивной терапии.

5. Противовоспалительная терапия не назначается при легком срединном увеите у взрослых, остром пигментном эпителиите сетчатки, первом эпизоде синдрома множественных быстро исчезающих белых пятен в связи благоприятным течением и при иридоциклите Фукса в виду неэффективности глюкокортикостероидов [8,41].
 

• Рекомендуется назначение в виде глазных капель нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (#диклофенак** 0,1%, #индометацин 0,1%, #непафенак 0,1%, #бромфенак0,09%) пациентам с неинфекционными увеитами в дополнение к глюкокортикостероидам для усиления противовоспалительного эффекта и купирования болевого синдрома [83- 85].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: местная терапия НПВП не рекомендуется изолированно для лечения неинфекционного увеита в связи с их слабой противовоспалительной активностью.

Сведения о способе применения лекарственного препарата #диклофенак** 0,1%, дозе и длительности его приема: по 1-2 капли 4 раза/сут. Курс лечения может продолжаться от 1 до 2 недель [5, 85].

Сведения о способе применения лекарственного препарата #индометацин 0,1%, дозе и длительности его приема: по 1-2 капле 4 раза в сутки в зависимости от тяжести состояния. Курс лечения может продолжаться от 1 до 2 недель.

Сведения о способе применения лекарственного препарата #непафенак 0,1%, дозе и длительности его приема: инстилляции 0,1% раствора по 1 капле 3 раза в день в течение 1 месяца [5, 85].

Сведения о способе применения лекарственного препарата #бромфенак 0,09%, дозе и длительности его приема: инстилляции по 1 капле 2 раза в день от 1 до 2 недель.
 

• Рекомендуется назначение лекарственных препаратов, обладающих мидриатическим действием (тропикамид**, #фенилэфрин**, атропин** (атропин противопоказан до 7 лет), при недостаточной эффективности инстилляций - субконьюнктивальных инъекциях (#фенилэфрин** - в возрасте старше 18 лет, атропин** - в возрасте старше 7 лет) пациентам с неинфекционными  увеитами при риске или тенденции к формированию задних синехий для предотвращения их образования, развития зрачкового блока и повышения ВГД [5, 86-89].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Сведения о способе применения лекарственного препарата атропин**, дозе и длительности его приема: инстилляции 1% раствора пациентам старше 7 лет проводят по 1-2 капли 2 раза с интервалом 8-12 часов от 2 до 10 дней.

Сведения о способе применения лекарственного препарата #фенилэфрин**, дозе и длительности его приема: #фенилэфрин** применяется при иридоциклите для предотвращения развития и разрыва уже образовавшихся задних синехий и для снижения экссудации в переднюю камеру глаза в виде инстилляций по 1 капле 2-3 раза в сутки.

При недостаточной эффективности инстилляций глазных капель производят субконъюнктивальное введение смеси 0,2 мл 0,1% раствора адреналина и 0,1% раствора атропина, по возможности перилимбально в проекции зон наличия задних синехий.
 

• Рекомендуется назначение местной и системной гипотензивной терапии пациентам с неинфекционными увеитами при повышении ВГД (глазной гипертензии), обусловленном пре- и/ или трабекулярной ретенцией оттоку внутриглазной жидкости с целью нормализации внутриглазного давления [47-48, 90-92].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: местная терапия назначается в виде монотерапии, или, при недостаточной эффективности, – в виде комбинаций препаратов. Препаратами выбора являются ингибиторы карбоангидразы (бринзоламид 1%, дорзоламид**2%), бета-адреноблокаторы (тимолол**0,25%, 0,5%, #бетаксолол 0,5%), симпатомиметики для лечения глаукомы (бримонидин 0,15% ,0,2%); при отсутствии активности увеита возможно назначение аналогов простагландинов (латанопрост 0,005%, травопрост 0,004%, тафлупрост 0,0015%**). Травопрост, тафлупрост и бетаксолол не применяются в возрасте до 18 лет.

Парасимпатомиметики (пилокарпин**) не рекомендуются пациентам с активным увеитом в связи с риском усиления экссудации в переднюю камеру и образования задних синехий. Системная гипотензивная терапия ингибиторами карбоангидразы (#ацетазоламид) проводится при отсутствии нормализации ВГД на фоне максимального переносимого местного лечения, продолжительность не более 1-2месяцев.

Сведения о способе применения лекарственного препарата #бетаксолол 0,5%, дозе и длительности его приема: у пациентов старше 18 лет в дозе 250 мг в сутки 1-4 раза в день, продолжительность не более 1-2 месяцев.
 

• Рекомендуется назначение слезозаместительной терапии пациентам с неинфекционными увеитами и клиническими проявлениями синдрома сухого глаза с целью купирования его симптомов [93-95].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств–5)
 

• Не рекомендуется назначение инстилляций антибиотиков пациентам с неинфекционными увеитами с целью лечения увеита [2, 5, 73].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
 

• Не рекомендуется назначение инстилляций циклоспорина 0,5% пациентам с неинфекционными увеитами с целью лечения увеита [5, 96].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется системная иммуносупрессивная терапия пациентам с рефрактерными неинфекционными увеитами с целью лечения [1, 2, 5, 6, 7, 9, 24, 64-80, 97-99].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: 1. Системная иммуносупрессивная терапия назначается: при неэффективности местного лечения в течение 3–4 месяцев для достижения неактивного увеита; в более ранние сроки - при тяжелом течении увеита, возникновении новых осложнений, обусловленных воспалительным процессом, а также нежелательных явлений местного применения глюкокортикостероидов для местного применения (S01BA Кортикостероиды) сразу после выявления ретиноваскулита у пациентов с болезнью Бехчета [1, 44, 64]. Раннее назначение системной иммуносупрессивной терапии способствует более частому достижению стойкой ремиссии и уменьшению частоты осложнений увеита [100].

2. Системная глюкокортикостероидная терапия играет ключевую роль в острой фазе воспаления, ввиду быстрого и выраженного противовоспалительного действия; применение кортикостероидов системно в качестве поддерживающей терапии ограничено ввиду побочных эффектов.

Стандартная доза составляет 0,5-1мг/кг (в пересчете на преднизолон**) в сутки, которую применяют до достижения положительного эффекта (нежелательно более 4-8 недель) и затем постепенно отменяют или, при невозможности полной отмены, снижают до минимальной эффективной поддерживающей дозы, которая не должна превышать 7,5 мг в сутки в пересчете на преднизолон** у взрослых и 0,1 мг/кг у детей [1,5, 67, 94].

При тяжелом воспалительном процессе, экссудативной отслойке сетчатки, вовлечении зрительного нерва возможно проведение пульс-терапии (#метилпреднизолон** внутривенное введение лекарственного препарата капельно 250-1000 мг ежедневно или через день, суммарно не более 3 грамм, у детей - 20–30мг/кг) до стабилизации процесса с последующим переходом на пероральный прием [67, 99, 101].

Длительность назначения и схема отмены системной глюкокортикостероидной терапии определяются индивидуально для каждого пациента. Однако их быстрое снижение связано с риском рецидива увеита, применение более 3 месяцев в дозе более 7,5 мг в сутки преднизолона**у взрослых и 0,1 мг/кг у детей - с риском побочных эффектов. Примерная схема снижения дозы глюкокортикоидов представлена в табл. 6.

Таблица 6. Схема снижения дозы системной терапии кортикостероидами

При появлении признаков активности процесса на фоне снижения и дозы препарата возможно возвращение к более высокой дозировке или дополнительное применение кортикостероидами локально (в виде инстилляций и инъекций) [5, 67, 94, 102-104].

У пациентов, получающих системную терапию кортикостероидами, необходим тщательный мониторинг потенциальных побочных эффектов.

Со стороны глаза возможно развитие катаракты и глаукомы.

Системные осложнения включают: эндокринные (ожирение, гирсутизм, синдром Кушинга, диабет, нарушения менструального цикла), метаболические (гипокалиемия, задержка жидкости, гиперосмолярная кома), костно-мышечные (системный остеопороз, миопатии), желудочно-кишечные (тошнота, язва желудка и кишечника, панкреатит), сердечно-сосудистые (артериальная гипертензия, дистрофия миокарда), неврологические (головная боль, судороги, гипервозбудимость, бессонница, депрессия) и ряд других. Контроль их возникновения и коррекция проводится при участии специалистов соответствующего профиля. У детей риск нежелательных явлений системного применения кортикостероидов больше, чем у взрослых, в связи с чем следует максимально ограничить их назначение [102-104].

В период лечения кортикостероидами пациентам рекомендуется ограничить употребление алкоголя, женщинам детородного возраста - избегать беременности [105,106].

Показания к назначению других препаратов, обладающих иммуносупрессивным действием:

- Отсутствие ремиссии увеита при дозировке преднизолона**7,5мг (0,1мг/кг)

- Активация увеита при снижении дозы кортикостероидов;

- Непереносимые побочные эффекты при терапии глюкокортикостероидами [1-6, 10, 24, 101].

2. #Циклоспорин** - специфически и обратимо ингибирует G0 и G1 фазы клеточного цикла иммунокомпетентных лимфоцитов, особенно Т-хелперов, подавляет образование и выход из клеток интерлейкина 2 (ИЛ-2) и его связывание со специфическими рецепторами.

При увеитах #циклоспорин назначают внутрь в дозе 3 -5 мг/кг в сутки, в 2 приема, у детей также 3 – 5 мг/кг в сутки в 2 приема. Эффективность монотерапии #циклоспорином** варьирует от 24 до 57%. В случаях недостаточного эффекта монотерапии #циклоспорином** в течение 3 месяцев возможна комбинация с антиметаболитами [2, 5, 107-112].

Наиболее частыми нежелательными эффектами циклоспорина** являются: артериальная гипертензия, гипертрихоз, гингивит, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, нарушение функции печени, анемия, гиперурикемия, слабость, головная боль, парестезии / гиперестезии.

3. #Метотрексат**– аналог фолиевой кислоты, нарушает её синтез и, как следствие, метаболизм ДНК и РНК. Препарат назначают внутрь или парентерально в дозе 7,5-12,5 мг/неделю, при хорошей переносимости дозу постепенно увеличивают до 20 мг/неделю. Детям #метотрексат назначают в дозе 10–15мг/м2 площади тела 1 раз в неделю. Расчет площади тела: S = (4m+7) / (m+90), где m – масса тела ребенка. В связи с нарушением #метотрексатом** метаболизма фолиевой кислоты, назначают #фолиевую кислоту** в дозировке, составляющей около 1/3 от дозировки #метотрексата**: 1 мг в день кроме дня приема #метотрексата**. [113-126]. Эффективность #метотрексата** у пациентов с неинфекционными увеитами составляет 50–86 %. В качестве альтернативных #метотрексату** препаратов возможно применение #азатиоприна, #микофенолата мофетила [127-135].

#Азатиоприн** – структурный аналог (антиметаболит) аденина, гипоксантина и гуанина, входящих в состав нуклеиновых кислот – нарушает их биосинтез. Препарат применяют внутрь в дозе 2,4-2,5 мг/кг в сутки, эффективность 61,5-81%. [99, 127-130].

Действие #микофенолата мофетила** основано на ингибировании инозинмонофосфатдегидрогеназы и торможении синтеза de novo гуанозин нуклетоида. Препарат применяют внутрь в дозе у взрослых 500 – 1000 мг два раза в сутки, у детей - 600 мг/м2 2 раза в сутки. Контроль воспалительного процесса достигается в 24 –73% случаев [131-139].

Эффект применения антиметаболитов наступает относительно медленно (в течение 1 – 2 месяцев), а для оценки их эффективности требуется 3–4месяца.

Наиболее частыми побочными эффектами антиметаболитов являются: гепатотоксичность, гематологические нарушения (лейкопения, тромбоцитопения), повышение частоты инфекционных заболеваний, желудочно-кишечные расстройства, слабость, головная боль, миалгии. Однако при адекватном применении и мониторинге частота развития нежелательных явлений антиметаболитов относительно невелика.

4. Моноклональные антитела и иммунодепрессанты, содержащие моноклональные антитела, назначаются при неинфекционном промежуточном, заднем и панувеите тяжелого, среднетяжелого течения у взрослых пациентов, при переднем увеите у детей в случаях недостаточной эффективности традиционной иммуносупрессивной терапии [59-60, 63-66, 101]. Они являются первой линией иммуносупрессивной терапии при увеитах, ассоциированных с болезнью Бехчета. #Адалимумаб** - является ингибитором фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа). Препарат содержит моноклональные антитела к ФНО-α, идентичные IgG1 человека.  Применяется в виде подкожного введения лекарственных препаратов, у взрослых начиная с дозы 80 мг, в последующем - 40 мг каждые 2 недели, у детей – в дозе 24 мг/м2, но не более 40 мг каждые 2 недели. Эффективность лечения увеита составляет 60 – 82%. При недостаточной эффективности для лечения увеита стандартной дозы препарата возможно его еженедельное введение или увеличение дозы в 2 раза [140-156].

#Инфликсимаб**представляетсобой химерные (мыши/человека) антитела к ФНО-альфа. Стандартная схема введения: внутривенное введение лекарственного препарата 3 – 10 мг/кг 0, 2-я, 6-я недели, затем –каждые 8 недель. Эффективность лечения увеита составляет 43 – 95%. У детей 5 мг/кг, затем через 2 недели и через 6 недель после первого приема, и затем каждые 8 недель в качестве поддерживающей терапии. Недостатком инфликсимаба** являются частые инфузионные реакции, а также более частое, чем при других ГИБП развитие вторичной резистентности, что обусловлено химерной структурой препарата. [157-167].

Альтернативными препаратами 2-го выбора являются #голимумаб**и #цертолизумаба пэгол**. #Голимумаб** –– препарат антител к ФНО-альфа, идентичных IgG1 человека. Стандартный режим дозирования: подкожное введение лекарственного препарата 50мг 1 раз в 4 недели у пациентов с весом ≥40кг, 30мг/м2– с весом < 40кг. Эффективность лечения неинфекционных увеитов достигает71% [168-172].

#Цертолизумабапэгол**-Fab´фрагмент гуманизированных моноклональных антител к ФНО-альфа, конъюгированных с фрагментом ПЭГ в месте присоединения Fс фрагмента. Препарат применяется только у взрослых. Первая доза для взрослых – 400 мг, затем 200 мг каждые 2 недели подкожное введение лекарственного препарата [172, 173]. Препарат противопоказан пациентам младше 18 лет.

При отсутствии эффекта или вторичной резистентности к ингибиторам ФНО-альфа возможно назначение ГИБП другого механизма действия.

#Тоцилизумаб**–препарат рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1.Назначается внутривенное введение лекарственного препарата 8 мг/кг каждые 4 недели или подкожное введение лекарственного препарата 162 мг 1 раз в неделю. Эффективен у 59 -79% пациентов с неинфекционными увеитами [174-182].

#Ритуксимаб**- препарат химерных моноклональных антител, связывающиеся с трансмембранным антигеном CD20 на В-лимфоцитах (внутривенное введение лекарственного препарата375мг/м2, максимально 1 грамм, 0,2 неделя, затем каждые 6 месяцев [183-185].

#Абатацепт**- селективный иммунодепрессант, блокирующий ко-стимулирующий сигнал активации Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD28, назначается внутривенное введение лекарственного препарата 10 мг/кг каждые 4 недели. Эффективность 34 -86% [186-187].

Возможные побочные эффекты ГИБП включают: инъекционные и аллергические реакции; инфекции, в том числе активация латентного туберкулеза (особенно на фоне применения ингибиторов ФНО-альфа); гематологическую патологию (анемия, панцитопения); продукцию аутоантител и развитие аутоиммунных реакций; риск развития демиелинизирующих заболеваний; ухудшение симптомов сердечной недостаточности; потенциальный онкогенный эффект. Перед назначением препарата необходимо выполнить общий (клинический) анализ крови развернутый, и анализ крови биохимический общетерапевтический, исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня хлоридов в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня креатинина в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови, определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови. Определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови. Исследование уровня антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1/2 и антигена p24 (Human immunodeficiency virus HIV 1/2 + Agp24) в крови, туберкулезную инфекцию. Проведение терапии ГИБП противопоказано при наличии злокачественных новообразований, декомпенсированной сердечной недостаточности, данное лечение следует избегать при наличии и рисках развития демиелинизирующих заболеваниях нервной системы.
 

• Рекомендуется при длительном назначении системной терапии кортикостероидами в профилактических целях назначение ингибиторов протонного насоса, препаратов калия, кальция и витамина D и его аналогов [5, 105-106].

• Рекомендуется при уменьшении или отмене системной терапии проводить прием (осмотр, консультацию) врача-офтальмолога в пределах 2 месяцев после изменения лечения с целью профилактики рецидивов [5, 64, 68].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
 

• Рекомендуется назначение системной терапии НПВП с целью купирования воспаления и болевого синдрома длительностью до 3 - 6 месяцев в качестве дополнительной терапии при легком течении (клетки во влаге передней камеры ≤ 1+) неинфекционного увеита [5, 70, 188-191].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: #диклофенак** 2 – 3 мг/кг/сутки, #ибупрофен** 20 – 40 мг/кг/сутки, #напроксен 10 мг/кг/сутки, #нимесулид 3 – 5 мг/кг/сутки или #мелоксикам 7,5 – 15 мг/сутки [5].

У пациентов, получающих НПВП необходим мониторинг возможных нежелательных явлений: поражение желудочно-кишечного тракта, нефротоксичность, аллергические реакции, гепатотоксичность, гематотоксичность и другие.
 

2. Хирургическое лечение
 

• Рекомендуется интравитреальное введение лекарственного препарата пролонгированного стероидного препарата (дексаметазон** в виде имплантата для интравитреального введения) при наличии активного воспаления сосудистой оболочки заднего отдела глаза, представляющее собой неинфекционный увеит, у взрослых с целью купирования воспаления [5, 72-80].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: 1. эффективность интравитреального имплантата дексаметазона** для лечения срединного и заднего увеита достигает максимума к 2 месяцам после имплантации и остается значимым до 3 месяцев [77, 80].

2. Не рекомендуется, согласно инструкции, применение имплантата дексаметазона** у пациентов с инфекционным увеитом, при афакии, наличии переднекамерной ИОЛ, интраокулярные линзы ирис-клипс, фиксированной заднекамерной ИОЛ при наличии дефекта задней капсулы, развитой стадии глаукомы, гиперчувствительности к компонентам препарата, у лиц в возрасте до 18 лет. Повторное введением имплантата возможно не ранее 6 месяцев с даты первой инъекции.

3. Возможные осложнения интравитреального введения имплантата дексаметазона**: конъюнктивальное кровоизлияние, повышение внутриглазного давления, катаракта, миграция имплантата в переднюю камеру глаза, реактивация офтальмогерпеса, кровоизлияние в стекловидное тело, отслойка сетчатки, эндофтальмит.
 

• Рекомендуется A16.26.049 кератопластика или эксимерлазерная фототерапевтическая кератэктомия в условиях операционной пациентам с неинфекционными увеитами и поствоспалительными или дистрофическими помутнениями роговицы, приводящими к снижению остроты зрения и / или ухудшению визуализации глубжележащих структур с целью повышения остроты зрения и улучшения визуализации глубжележащих структур [192-195].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: для удаления протяженной плотной лентовидной дистрофии роговицы возможно проведение скарификации и туширования роговичных очагов воспаления или фототерапевтической кератэктомии [65, 192].
 

• Рекомендуется проведение лазерной коагуляции сетчатки (панретинальной, секторальной) пациентам с неинфекционными увеитами и ишемией и неоваскуляризацией сетчатки с целью профилактики развития или прогрессирования неоваскуляризации, кровоизлияний в стекловидное тело, фиброза стекловидного тела, отслойки сетчатки [5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5).
 

• Рекомендуется удаление прехрусталиковой мембраны пациентам с неинфекционными увеитами при прозрачном хрусталике и ее значительной плотности, приводящей к снижению остроты зрения и/или ухудшению визуализации глубжележащих структур с целью повышения остроты зрения, восстановления нормальных анатомических соотношений, улучшения визуализации глубжележащих структур [24, 192].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
 

• Рекомендуется экстракапсулярная экстракция катаракты с имплантацией линзы интраокулярной для задней камеры глаза, псевдофакичной (ИОЛ), при фиброзе стекловидного тела – в сочетании с витреоэктомией или витреошвартэктомией пациентам с неинфекционными увеитами при помутнении хрусталика, существенно влияющем на зрение [196-197].

Для взрослых – Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

Для детей - Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: 1. В настоящее    время предпочтение отдается гидрофобным акриловым ИОЛ.

2. Имплантации ИОЛ не показана при субатрофии или выраженной гипотонии глаза, протяженных передних сращениях с развитием изменений эндотелия роговицы, сочетании катаракты и злокачественной глаукомы.
 

• Рекомендуется хирургическое или лазерное лечение пациентам с неинфекционными увеитами и вторичной глаукомой с целью нормализации ВГД и сохранения зрительных функций [47, 48, 198-200].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: 1. При глаукоме, обусловленной зрачковым блоком, проводится срочная лазерная или хирургическая иридэктомия, при злокачественной глаукоме в артифакичных или афакичных глазах - срочная лазерная гиалоидотомия, в факичных - ленсвитрэктомия или витрэктомия через плоскую часть цилиарного тела в сочетании с гиалоидотомией и иридэктомией.

2. При глаукоме с открытым углом переднем камеры или наличием гониосинехий хирургическое лечение проводится при отсутствии компенсации глаукомного процесса на максимальном гипотензивном режиме. В настоящее время операциями выбора являются трабекулоэктомия (синустрабекулоэктомия) или прочие проникающие антиглаукоматозные операции (с дренажным устройством).
 

• Рекомендуется малоинвазивная A16.26.089.002 витреоэктомия задняя субтотальная закрытая или витреошвартэктомия пациентам с неинфекционными увеитами при

- помутнениях стекловидного тела, значительно снижающих остроту зрения,

- тракциях сетчатки с высоким риском или развитием ее отслойки,

- кровоизлияниях в стекловидное тело при неэффективности медикаментозной терапии в течение 4 недель,

- кистовидном макулярном отеке тракционного генеза,

- плотных эпимакулярных мембранах, макулярном разрыве,

- циклитических мембранах и персистирующей гипотонии с целью повышения или сохранения зрительных функций [192, 201, 202].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
 

• Рекомендуется хирургическое и/или лазерное лечение пациентам с неинфекционными увеитами и регматогенной или тракционной отслойкой сетчатки с целью повышения или сохранения зрительных функций [192, 201, 202].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств–3)

Комментарии:1. В зависимости от клинической ситуации проводится витреоэктомия, локальное эписклеральное пломбирование или круговое эписклеральное пломбирование, а также комбинированное вмешательство. В случае локальной периферической отслойки сетчатки возможно проведение барьерной лазерной коагуляции. В ходе микроинвазивной витреоэктомии или витреошвартэктомии, при наличии показаний, могут быть выполнены мембранопилинг, ретинотомия, эндолазеркоагуляция, эндодиатермокоагуляция, тампонада витреальной полости офтальмологическим газом, перфторорганическим соединением, силиконовым маслом и иные манипуляции.
 

• Рекомендуется удаление силиконового масла (или иного высокомолекулярного соединения) из витреальной полости при необходимости с сопутствующими манипуляциями, включая повторную тампонаду витреальной полости (перфторорганическим или иным высокомолекулярным соединением), эндовитреальную замену перфторорганического соединения на силикон, эндовитреальное введение лекарственных препаратов - силикона, воздуха, эндолазеркоагуляцию пациентам с осложненным течением неинфекционного увеита в отдаленном периоде после операции витреоэктомии или витреошвартэктомии с целью предотвращения осложнений, связанных с чрезмерно длительной эндотампонадой силиконовым маслом [192, 201, 202, 203].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: продолжительность эндотампонады витреальной полости силиконовым маслом устанавливает врач на основе результатов динамического наблюдения пациента. Решение о необходимости повторной эндотампонады витреальной полости принимает врач на основе оценки состояния глаза пациента, риска рецидива кровоизлияния, отслойки сетчатки и др.
 

• Рекомендуется назначение средств, препятствующих новообразованию сосудов взрослым пациентам с неинфекционными увеитами при возникновении хориоидальной неоваскуляризации с целью лечения снижения остроты зрения [204].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: препаратом выбора является ранибизумаб**, применение у детей до 18 лет противопоказано. Эндовитреальное введение лекарственного препарата ** проводится в дозе 0,5 мг, дополнительные инъекции при необходимости.

• Рекомендуются курсы трофической терапии пациентам с неинфекционными увеитами и поствоспалительными дистрофическими изменениями сетчатки и/или частичной атрофией ДЗН с целью сохранения и стимуляции зрительных функций [5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: 1. Лечение проводится 2 раза в год под контролем активности воспалительного процесса.

2. Применяются препараты, влияющие на периферическое кровообращение и улучшающие микроциркуляцию – периферические вазодилататоры, другие психостимуляторы и ноотропные препараты (ноотропы в комбинациях), витамины, общетонизирующие препараты (антигипоксанты и антиоксиданты) [205-210].

3. Возможно назначение физиотерапевтических процедур (электрофорез лекарственных препаратов при заболеваниях органа зрения, магнитофорез) с нейротрофическими и сосудорасширяющими препаратами, электростимуляция зрительного нерва.

4. Пациентам с аметропиями проводится соответствующая коррекция, по показаниям – специальная коррекция.
 

• Рекомендуется в рамках мультидисциплинарного подхода санаторно-курортное лечение взрослому населению с хроническим иридоциклитом (H20.1) и при иридоциклите при болезнях, классифицированных в других рубриках (H22.1), а также детскому населению с диагнозом иридоциклит (H20.0), хронический иридоциклит (H20.1) с целью поддержания зрительных функций и профилактики рецидивов заболевания [211, 212].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: 1. Санаторно-курортное лечение проводится в стадии ремиссии заболевания, при хроническом иридоциклите не ранее, чем через 3 месяца после достижения неактивного заболевания.

2. Приналичии у пациента иридоциклита ревматической этиологии показано воздействие климатом на курортах Пятигорска, Сочи - Мацеста, Саки, Старая Русса в летне-осенний сезон. При хронических иридоциклитах неревматической этиологии рекомендовано посещение таких курортов, как Ессентуки, Пятигорск, Железноводск, Старая Русса и др., а также местные курорты.

3. Ванны суховоздушные назначаются по режиму слабой холодовой нагрузки (щадящий режим) и проводятся только при комфортных эквивалентно-эффективных температурах не ниже 21 градуса. Первые процедуры проводят начиная с 8-15 минут и увеличивая время воздействия через каждые 3 процедуры.

Гелиовоздействие назначается по двум режимам: а) слабого воздействия (начиная с1/8 биодозы) и доводя до конца курса лечения до 1 биодозы; б) умеренного воздействия -также начинают с 1/8биодозыиувеличивают к концу лечения до1,5 биодозы.

4. Санаторно-курортное лечение противопоказано при обильном слизисто-гнойном отделяемом, эрозии роговицы, повышенном ВГД, резкой гипотонии глаза, грубых фибропластических изменениях стекловидного тела, отслойке сетчатки, угрозе отслойки сетчатки, рецидивирующих глазных кровоизлияниях, новообразованиях глаза и его придатков.

В настоящее время благодаря раннему выявлению и современным методам медикаментозного и хирургического лечения прогноз неинфекционного увеита у большинства пациентов благоприятный. Прогноз во многом определяется этиопатогенетической формой заболевания. Предикторами хорошего функционального прогноза являются легкое течение воспалительного процесса в глазу, а также своевременное назначение местной и системной терапии.

Предикторами низкого функционального прогноза являются: тяжелое течение или персистирующая активность и развитие осложнений увеита, резистентность к проводимой терапии, длительное течение заболевания.

Плановая медицинская помощь осуществляется в амбулаторных и стационарных условиях.

Этапы оказания медицинской помощи

1. Первая медицинская помощь

2. амбулаторно-поликлиническая

3. стационарная

Медицинские показания к госпитализации в медицинскую организацию

Больным с неинфекционным увеитом проводится оказание неотложной медицинской помощи в следующих случаях:

· гипопион-увеит

· увеит, осложненный офтальмогипертензией,

· резкое снижение остроты зрения вследствие развития тяжелого, генерализованного, в том числе осложненного, увеита.

Плановая госпитализация осуществляется для коррекции осложнений увеита.

Основания выписки пациента из медицинской организации: выздоровление либо улучшение офтальмологического статуса.