Трансплантация поджелудочной железы, наличие трансплантированной поджелудочной железы, отмирание и отторжение трансплантата поджелудочной железы

На сегодняшний день численность больных СД в мире достигла более 415 млн. человек. Согласно прогнозам Международной диабетической Федерации, к 2040 году СД будет страдать более 640 млн. человек. В Российской Федерации, как и во всех странах мира, отмечается ощутимый рост случаев выявления СД. По данным федерального регистра СД, в РФ на окончание 2016 года состояло на диспансерном учете 4.35 млн. человек (3,0 % населения), из них: 92 % (4 млн.) – СД II типа, 6 % (255 тыс.) – СД I типа и 2 % (75 тыс.) – другие типы СД. Наибольшую опасность представляют различные осложнения сахарного диабета, особенно его системные сосудистые осложнения – нефропатия, ретинопатия, поражение магистральных сосудов сердца, головного мозга, периферических сосудов нижних конечностей. Именно эти осложнения являются основной причиной инвалидизации и смертности больных СД. Наличие хронической болезни почек как осложнения сахарного диабета I типа позволяет рассматривать данную категорию пациентов в качестве потенциальных реципиентов почки и поджелудочной железы. Выполнение одновременной трансплантации почки и поджелудочной железы ставит перед собой цель улучшить качество жизни пациентов с СД I типа и предотвратить развитие диабетической нефропатии в почечном трансплантате.

К октябрю 1990 года в мире была зарегистрирована уже 1021 пересадка ПЖ в различных модификациях. По данным International Pancreas Transplant Registry, к 1998 году в мире насчитывалось уже более 12000 случаев ТПЖ. К 2016 году, по данным глобальной обсерватории по донорству и трансплантации ВОЗ, выполняется не менее 2342 трансплантаций поджелудочной железы в год, также отмечается неуклонный рост данного вида помощи на 1,9 % ежегодно. Подавляющее большинство трансплантаций поджелудочной железы выполнены от посмертных доноров (панкреатодуоденальный комплекс) в сочетании с трансплантацией почки, хотя зарегистрированы и пересадки фрагмента ПЖ от живых родственных доноров. Последний вид трансплантации представляет интерес в свете проблемы дефицита органов от посмертных доноров, однако выбор потенциальных доноров для гемипанкреатэктомии предполагает чрезвычайно тщательное обследование для исключения риска метаболических изменений, связанных с нарушением эндокринной функции после операции.

Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

1. Жалобы и анамнез
 

2. Физикальное обследование
 

3. Лабораторные диагностические исследования
 

4. Инструментальные диагностические исследования
 

5. Иные диагностические исследования

1. Консервативное лечение
 

• Рекомендуется гемодиализ пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом с поражением почек перед трансплантацией для коррекции дисбаланса жидкости и электролитов [5, 181, 182].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: рутинное использование гемодиализа непосредственно перед трансплантацией почки не показано. Гиперкалиемия является наиболее распространенным показанием для гемодиализа до операции. Риски гемодиализа по сравнению с медикаментозной терапией должны учитываться наряду с рисками интраоперационной перегрузки жидкостью, электролитных и кислотно-щелочных нарушений, особенно в тех случаях, когда почка от посмертного донора трансплантируется со значительным риском развития ОФТ. Предоперационный гемодиализ может инициировать провоспалительное состояние, отложить хирургическое вмешательство, увеличить время холодовой ишемии и повысить риск развития ОФТ.
 

• Рекомендуется назначение антитромботических средств пациентам с хронической болезнью почек в ожидании трансплантации поджелудочной железы и почки с целью снижения рисков сосудистых и тромботических осложнений [18-20, 174, 175].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: так как не существует стандартизированного протокола тромбопрофилактики у пациентов, ожидающих трансплантацию поджелудочной железы и почки, необходимо обсуждение предоперационного ведения на междисциплинарном консилиуме (врач-кардиолог, врач-гематолог и т.д.) [74]. Многие пациенты, находящиеся в активном листе ожидания трансплантата, имеют сосудистые заболевания и / или протромботические состояния, которые должны оцениваться до трансплантации. Двойная антиагрегантная терапия обычно назначается пациентам со стентами коронарных артерий в течение шести – двенадцати месяцев; планы периоперационного лечения этих пациентов следует обсудить с врачом-кардиологом, чтобы полностью исключить риск их отмены. Возможности отмены антикоагулянтной и послеоперационной антикоагулянтной терапии следует обсудить с врачом-гематологом до внесения пациентов в список.

Некоторые пациенты будут активны в листе ожидания трансплантации, продолжая принимать антиагрегантную терапию и/или антикоагулянтную терапию. Показания для применения должны быть четко документированы для каждого человека. Потенциальный повышенный риск периоперационного кровотечения необходимо взвесить против потенциального вреда от артериального или венозного тромбоза. У многих пациентов после пересадки поджелудочной железы назначаются антитромботические средства, но выбор препарата зависит от индивидуального риска (тромбофилия, риск кровотечения). Это обосновывает необходимость участия врача-гематолога для выявления тромбофилий и врача-кардиолога/врача-нефролога для оценки баланса рисков [76]. При необходимости влияние антиагрегантной терапии может быть снижено при интраоперационных тромбоцитарных инфузиях.
 

• Рекомендуется периоперационная профилактика антибактериальными препаратами системного действия и противогрибковыми препаратами системного действия у реципиентов трансплантата поджелудочной железы или поджелудочной железы и почки [77, 78, 212, 213, 243].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: грибковая и, в первую очередь, кандидозная инфекция является частым осложнением после трансплантации поджелудочной железы, вызывая как системный кандидоз, так и местно распространенный инфекционный процесс (раневую инфекцию или локальный перитонит). Повышенная частота кандидозной инфекции обусловлена продолжительной антибактериальной терапией после трансплантации и высокой вероятностью грибковой трансмиссии с донорским панкреато-дуоденальным комплексом.
 

• Рекомендуется использовать сдержанную интраоперационную гидратацию реципиента электролитами (B05BB растворы, влияющие на водноэлектролитный баланс) для профилактики отека поджелудочной железы [79, 183].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: для профилактики отека поджелудочной железы и оптимальной функции почечного трансплантата (если выполнятся симультанное вмешательство) необходимо тщательное соблюдение пери- и послеоперационного баланса жидкости. Сбалансированные растворы могут быть оптимальным и более безопасным вариантом интраоперационной внутривенной жидкостной терапии.

2. Хирургическое лечение
 

• Рекомендуется оценить и подготовить трансплантат поджелудочной железы от посмертного донора на отдельном столе до начала операции реципиента [81-84].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: обработка трансплантата на отдельном столе (back-table preparation) является важным шагом в процессе трансплантации.

Необходимо выявить количество, качество и целостность сосудов панкреадуделального комплекса, паренхимы поджелудочной железы и 12-перстной кишки. Далее перевязывают и отсекают соединительную (жировую) ткань по верхнему и нижнему краям поджелудочной железы. Далее необходимо выполнить следующие этапы подготовки трансплантата: спленэктомия осуществляется при раздельном лигировании и пересечении одноименных артерий и вен 2-3 порядков. Проксимальная культя селезеночной артерии помечается лигатурой. Лигируется нижняя брыжеечная вена у нижнего края поджелудочной железы.

На задней поверхности головки поджелудочной железы устье общего желчного протока ушивается наглухо. Культя воротной вены мобилизируется из окружающих тканей для удобства последующего ее анастомозирования. Мобилизируется верхняя брыжеечная артерия с перевязкой и пересечением ганглионарной ткани чревного сплетения. Проксимальная культя двенадцатиперстной кишки трансплантата отсекается дистальнее привратника (на уровне верхне-бокового края головки поджелудочной железы), герметизируется аппаратным швом и дополнительно погружается в кисет. Дистальная культя двенадцатиперстной кишки трансплантата также пересекается и ушивается аппаратным швом в месте перехода вертикальной в нижне-горизонтальную часть двенадцатиперстной кишки и дополнительно погружается в кисет. Корень брыжейки поперечной ободочной и тонкой кишки с включающими ее ветвями верхней брыжеечной артерии и вены также ушивается аппаратным швом с двойным прошиванием обивным непрерывным швомматериалом хирургическим шовным стерильным, нерассасывающимся из пролена 4/0. Проксимальные культи верхней брыжеечной артерии и одноименной вены ушиваются наглухо у нижнего края поджелудочной железы. Устье верхней брыжеечной артерии и устье селезеночной артерии соединяются Y-образной вставкой (зона бифуркации общей подвздошной артерии донора на наружную и внутреннюю подвздошные артерии). Анастомозы накладываются непрерывным швом материалом хирургическим шовным, стерильным, рассасывающимся из ПДС или материалом хирургическим шовным стерильным, нерассасывающимся из пролена 5-6/0 [80-84].
 

• Рекомендуется использовать внебрюшинный доступ к подвздошной ямке с правой стороны в качестве операционного доступа при изолированной трансплантации поджелудочной железы [82-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется использовать срединную лапаротомию, располагая трансплантат поджелудочной железы в правом латеральном канале, а почечный трансплантат в левой подвздошной ямке в качестве операционного доступа при сочетанной трансплантации поджелудочной железы и почки [81, 86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: в некоторых случаях возможно расположение трансплантатов справа, при этом трансплантат поджелудочной железы имплантируется каудальнее трансплантата почки. Забрюшинный доступ целесообразен с точки зрения изоляции перипанкреатической секреции от органов брюшной полости в послеоперационном периоде, срединная лапаротомия обеспечивает хорошую маневренность при выполнении дополнительных процедур: одномоментной трансплантации почки, удаления перитонеального катетера.
 

• Рекомендуется использовать наружные или общие подвздошные артерии реципиента для артериального анастомоза «конец в бок» с артерией трансплантата поджелудочной железы для реконструкции кровоснабжения трансплантата поджелудочной железы [80-82, 86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: выбор общей правой подвздошной артерии для анастомоза считается оптимальным, так как ее использование позволяет расположить трансплантат поджелудочной железы в любой позиции (головкой вверх или вниз).
 

• Рекомендуется выполнять анастомоз между портальной веной трансплантата и нижней полой или общей подвздошной веной реципиента с целью восстановления венозного оттока трансплантата поджелудочной железы. Также возможно использование верхнебрыжеечной вены реципиента [87-89].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: имплантация поджелудочной железы начинается с реконструкции венозного оттока трансплантата. Выделяют два основных способа венозной реконструкции – портальный и системный. Портальная венозная реконструкция считается более физиологичной, так как нивелирует возможную гиперинсулинемию при прохождении крови через печень. Системный венозный отток может вести к периферической гиперинсулинемии с последующим развитием резистентности к инсулину и нарушению липидного обмена. В настоящее время наиболее часто применяется именно системный венозный дренаж, однако выбор зависит от конкретного реципиента.
 

• Рекомендуется выполнять восстановление экзокринного оттока поджелудочной железы кишечным дренированием у реципиента поджелудочной железы или сочетанной поджелудочной железы и почки с целью минимизации метаболических осложнений [89-91].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: к настоящему времени описано более 40 методов ТПЖ в зависимости от вида трансплантата и методики формирования экзокринного дренажа. Наиболее простым считается дуоденоцистостомия, позволяющая мониторировать уровень амилазы мочи как одного из маркеров функции трансплантата и отторжения в послеоперационном периоде.

Более предпочтительным считается наложение дуоденоеюноанастомоза, так как последний в отличие от дуоденоцистоанастомоза, не ведет к развитию ферментативного и/или геморрагического цистита и метаболическим расстройствам в посттрансплантационном периоде.

Наиболее современной техникой является выполнение дуодено-дуоденоанастомоза. Данная методика более физиологична и позволяет осуществлять эндоскопический контроль состояния донорской 12-перстной кишки и выполнять биопсию трансплантата при необходимости.

2.1 Хирургические осложнения
 

• Рекомендуется проводить профилактику венозного тромбоза поджелудочной железы постоянной внутривенной инфузией гепарина натрия** с помощью насоса инфузионного шприцевого в течение 2-4 дней после трансплантации. Целевой показатель АЧТВ не должен превышать 50 сек. Последующая антикоагулянтная терапия может проводиться препаратами группы гепарина [92, 93, 164].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: тромбоз поджелудочной железы в настоящее время остается самым частым осложнением раннего послеоперационного периода, которое в подавляющем количестве случаев приводит к потере функции трансплантата, выполнению повторных вмешательств на брюшной полости и трансплантатэктомии поджелудочной железы. В настоящее время частота ранних тромбозов при сочетанной трансплантации составляет 4,1-5,5 %, с тенденцией к снижению. Основным клиническим проявлением тромбоза является внезапное повышение уровня гликемии, появление темного геморрагического отделяемого в дренажах брюшной полости и исчезновение в нем и в моче амилазы в случаях пузырного дренирования экзокринного секрета. Подтвержденный диагноз острого тромбоза требует немедленного выполнения трансплантатэктомии поджелудочной железы, за исключением случаев позднего тромбоза, не сопровождающегося явлениями интоксикации.
 

• Рекомендуется при развитии пристеночного тромбоза селезеночной вены трансплантата поджелудочной железы проведение системной антикоагулянтной терапии гепарином натрия** без оперативного вмешательства [94, 184, 185].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: такая мера позволяет в некоторых случаях избежать прогрессирования тромбоза и сохранить трансплантат.
 

• Рекомендуется выполнение эндоваскулярного вмешательства (эндоваскулярной катетерной тромбэктомии, эндоваскулярной баллонной ангиопластики сосуда или эндоваскулярного стентирования сосуда) как при артериальном, так и при венозном частичном тромбозе сосудов трансплантата поджелудочной железы [95-97].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: эффективность этих вмешательств не превышает 50 %.
 

• Рекомендуется применение внутривенной инфузии октреотида** для профилактики развития панкреатита в раннем послеоперационном периоде у реципиентов трансплантата поджелудочной железы [93, 98-102].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: панкреатит трансплантата является вторым по частоте осложнением, возникающим после выполнения сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы. Так называемый физиологический острый панкреатит возникает как нормальная реакция на ишемию-реперфузию. Такая форма острого панкреатита развивается практически в 100 % случаев, протекает бессимптомно, проявляется только повышенным уровнем амилазы и липазы в дренируемой из брюшной полости жидкости и повышением уровня С-реактивного белка в крови реципиента, и постепенно угасает в силу своей природы и рутинного применения преднизолона** (метилпреднизолона**) в фазе индукции иммуносупрессивной терапии. Профилактика состоит в адекватном кондиционировании и селекции потенциального донора поджелудочной железы.

Острый деструктивный панкреатит (панкреонекроз) чаще обусловлен нюансами оперативной техники трансплантации поджелудочной железы на различных этапах. Среди основных факторов можно выделить сосудистый тромбоз, который может быть вызван техническими проблемами или острым/сверхострым гуморальным отторжением. Основными хирургическими ошибками являются повреждения нижней панкреато-дуоденальной или дорзальной панкреатической артерии, неправильное наложение венозного анастомоза, ведущие к замедлению оттока крови из поджелудочной железы. Лечение должно быть направлено на устранение причин панкреатита: с применением антибиотикотерапии, антикоагулянтной терапии, а также использование методов эндоваскулярной хирургии для коррекции сосудистых проблем и своевременном выполнении некрсеквестрэктомии поджелудочной железы. Однако, несмотря на применение указанных терапевтических и хирургических методов, возникновение раннего острого панкреатита в подавляющем большинстве случаев приводит к быстрой потере трансплантата поджелудочной железы.
 

• Рекомендуется восстановить целостность желудочно-кишечного тракта оперативными методами и одновременно сохранить пересаженную поджелудочную железу в случае своевременно выявленной несостоятельности дуоденального анастомоза [103, 104].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: опасность несостоятельности в случае кишечного дренирования состоит в быстром развитии перитонита и сепсиса. При позднем выявлении несостоятельности дуоденального анастомоза и развитии распространенного перитонита целесообразнее выполнить удаление трансплантата поджелудочной железы.
 

• Рекомендуется выполнение эндоскопической остановки желудочно-кишечного кровотечения реципиентам трансплантата поджелудочной железы (включая сочетанную трансплантацию с почкой) с энтеральным типом дренирования. Не рекомендуется применение инфузии октреотида** для остановки желудочно-кишечного кровотечения [70, 97, 103, 104, 105, 106].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

3. Иммуносупрессивная терапия

Трансплантация органа стимулирует развитие иммунного ответа, который может привести к дисфункции и потере трансплантата. Прием иммуносупрессивной терапии направлен на подавление ответа иммунной системы реципиента и предупреждает развитие отторжения. Лекарственные препараты, рекомендуемые вне показаний (офф-лейбл), возможно использовать только при коде МКБ-10 Т86.8  (в соответствии с распоряжением Правительства РФ от 16.05.2022 г. №1180-р «Об утверждении перечня заболеваний или состояний (групп заболеваний или состояний), при которых допускается применение лекарственного препарата в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению»).

Перечень основных препаратов, которые пациенты получают на текущий момент:

• ингибиторы кальциневрина (ИКН) (преимущественно #такролимус**, реже циклоспорин**);

• #микофенолата мофетил**/#микофеноловая кислота**;

• преднизолон** или метилпреднизолон**;

• индукционная терапия (у пациентов с невысокими рисками используется преимущественно #базиликсимаб**, а у пациентов с высоким риском – иммуноглобулин антитимоцитарный**).

Многокомпонентная терапия является стандартным методом лечения у большинства реципиентов по всему миру и может быть скорректирована в зависимости от конкретных условий и иммунологического риска. В связи с разработкой новых иммуносупрессивных протоколов и новых иммунодепрессантов стандартная терапия, вероятно, будет меняться. Кроме того, любой стартовый протокол иммуносупрессивной терапии должен быть подобран с учетом потребностей отдельно взятого пациента в зависимости от проявления побочных эффектов, эффективности или требований протокола.

3.1 Ингибиторы кальциневрина
 

• В качестве ИКН первой линии рекомендуется использовать #такролимус** в дозе 0,2 мг/кг/день per os реципиентам поджелудочной железы или почки и поджелудочной железы с достижением начальной концентрации 10–15 нг/мл, через 3–6 недель 8–12 нг/мл, через 6 недель до 6–10 нг/мл в связи с более высокой эффективностью [6, 107-109, 186, 217, 220, 221, 237, 239, 261].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: учитывая, что трансплантация поджелудочной железы в подавляющем большинстве случаев выполняется комбинированно с трансплантацией почки и имеет высокий риск развития острого и хронического отторжения обоих трансплантатов и определенные трудности своевременной диагностики отторжения поджелудочной железы, рекомендуется использовать более эффективные схемы иммуносупрессивной терапии.
 

• Рекомендуется регулярно проводить контроль концентрации #такролимуса** в цельной крови всем пациентам после трансплантации для оптимальной коррекции дозы [112, 188, 189, 237, 239].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: #такролимус** имеет существенные побочные эффекты, которые потенциально опасны как для трансплантата, так и для реципиента: препарат нефротоксичен, и длительное его применение является причиной хронической дисфункции трансплантата, что может привести к потере трансплантата почки, либо к тяжелой хронической болезни почек у реципиентов без пересаженной почки. Оба ИКН относятся к препаратам с узким терапевтическим окном, выход за рамки которого может привести к тяжелой интоксикации либо отсутствию достаточного эффекта. В связи с узким терапевтическим окном и высокой вероятностью лекарственного взаимодействия необходим контроль уровня ИКН, помогающий объективно оценить содержание препарата в крови. Особенностью фармакокинетики такролимуса** у реципиентов с сахарным диабетом I типа является то, что его биодоступность на 26-30 % ниже, чем у пациентов, причиной хронической болезни почек которых стала другая патология. Низкая биодоступность #такролимуса** обусловлена проявлениями автономной гастроинтестинальной диабетической нейропатии и может потребовать применения более высоких доз препарата. Применение лекарственных форм с пролонгированным высвобождением препарата является более предпочтительным у диабетических пациентов [111].
 

• Рекомендуется реципиентам трансплантата поджелудочной железы и поджелудочной железы и почки при непереносимости #такролимуса** замена на циклоспорин** (начальная доза 50 мг внутрь дважды в сутки) и поддержании минимальных концентраций (100–125 нг/мл) в составе комбинированной иммуносупрессивной терапии и в сочетании с индукционной терапией иммуноглобулином антитимоцитарным** с целью купирования побочных эффектов и профилактики отторжения [269, 270, 271].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• Рекомендуется реципиентам трансплантата поджелудочной железы и поджелудочной железы и почки при проведении индукционной терапии #базиликсимабом** прием  циклоспорина** в начальной дозе 5 мг/кг c последующей коррекцией для поддержания минимальной концентрации препарата в крови в диапазоне от 200 до 250 нг/мл в течение первых двух недель после трансплантации, от 150 до 200 нг/мл в течение третьей и четвертой недель, и от 125 до 175 нг/мл в дальнейшем с целью профилактики отторжения [265].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: следует принимать во внимание, что высокие концентрации циклоспорина** > 150 нг/мл были ассоциированы с тромбозом трансплантата поджелудочной железы и с дисфункцией почечного аллотрансплантата (у реципиентов почки и поджелудочной железы) [271].

3.2 #Микофеноловая кислота**/#микофенолата мофетил**
 

• Рекомендуется включать #микофеноловую кислоту** в дозе 720 мг 2 раза в сутки или #микофенолата мофетил** в эквивалентной дозе 1000 мг 2 раза в состав стартовой комбинированной иммуносупрессивной терапии у реципиентов трансплантата поджелудочной железы и почки, не имеющим противопоказаний,  в сочетании с преднизолоном** и ингибиторами кальциневрина с целью профилактики отторжения [114-116, 192, 219-221, 217, 237, 239, 261].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• Рекомендуется применять валганцикловир** для профилактики цитомегаловирусной инфекции либо использовать превентивную тактику с регулярным контролем виремии ЦМВ у пациентов, принимающих #микофеноловую кислоту**/ #микофенолата мофетил**, в связи с высокой частотой возникновения ЦМВ-инфекции [59, 154, 222-224].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: совместное назначение #микофеноловой кислоты**, преднизолона** и ИКН обеспечивает стойкое снижение частоты отторжений по данным биопсии. #Микофеноловая кислота** не обладает нефротоксичностью, однако она угнетает функцию костного мозга и может быть причиной возникновения ЦМВ-инфекции, а также гастроинтестинальных нарушений, в особенности диареи. При применении #микофенолата мофетила** повышается риск развития полиомавирусной нефропатии, особенно в комбинации с #такролимусом** [119].

#Микофеноловая кислота** официально не разрешена в использовании в комбинации с #такролимусом**, хотя это самая распространенная комбинация препаратов в мире, рекомендованная руководствами, однако дозировка в данной комбинации не имеет научного подтверждения [122, 237, 239]. #Такролимус** не оказывает влияния на накопление #микофеноловой кислоты**, однако при этом накопление (биодоступность) #микофеноловой кислоты** на 30 % выше по сравнению с циклоспорином**. В связи с высокой частотой развития побочных эффектов некоторые центры практикуют плановое снижение микофеноловой кислоты** у пациентов, принимающих такролимус** .

3.3 Азатиоприн**
 

• #Азатиоприн** может быть рекомендован к использованию в дозе 100 мг в день per os у пациентов с низким иммунологическим риском в качестве иммунодепрессанта, особенно у пациентов с непереносимостью #микофеноловой кислоты**/ #микофенолата мофетила** [117-118, 121, 191, 196].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: вместо #азатиоприна** в большинстве трансплантологических центров по всему миру в качестве стандартной терапии используются #микофеноловая кислота**/#микофенолата мофетил**. Согласно проспективным рандомизированным исследованиям #микофеноловая кислота** значительно снижает частоту отторжений по сравнению с #азатиоприном** [118]. Хотя по данным большого проспективного исследования #азатиоприн** может давать приемлемые результаты у пациентов с низким иммунологическим риском, но чаще #азатиоприн** применяется пациентами с непереносимостью #микофеноловой кислоты**[119].

3.4 Преднизолон**, метилпреднизолон**
 

• Рекомендуется включать преднизолон** (метилпреднизолон**) в состав стартовой иммуносупрессивной терапии у реципиентов трансплантата поджелудочной железы или поджелудочной железы и почки  в периоперационный и ранний послеоперационный периоды в сочетании с ингибитором кальциневрина, #микофенолата мофетилом** / #микофеноловой кислотой** с целью профилактики острого отторжения трансплантата [92, 197, 198, 237, 239].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: у преднизолона** или метилпреднизолона** много побочных эффектов, особенно при длительном применении. Большая часть практикующих специалистов до сих пор считает преднизолон** или метилпреднизолон** основным компонентом иммуносупрессивной терапии, даже с учетом последующей успешной отмены по данным многих проспективных рандомизированных исследований. Данные исследования предполагают, что риски при отмене преднизолона** или метилпреднизолона** зависят от использования сопутствующих иммунодепрессантов, иммунологического риска, расовой принадлежности реципиента и срока после трансплантации. Хотя с течением времени риск отторжения снижается, возможная польза от отмены после длительного периода лечения преднизолоном** или метилпреднизолоном** может быть не столь значимой. На сегодняшний момент стало ясно, что быстрая отмена преднизолона** или метилпреднизолона** не влияет ни в положительную, ни в отрицательную сторону на выживаемость трансплантата поджелудочной железы, однако несколько повышает риски потери функции почечного трансплантата [92, 123].

3.5 Иммунодепрессанты: #Эверолимус**
 

• Рекомендуется назначение #Эверолимуса** в дозе 0,75-1,5 мг дважды в сутки для достижения целевой концентрации 3-8 нг/мл как альтернативного компонента иммуносупрессивной терапии у отдельных реципиентов трансплантата поджелудочной железы или поджелудочной железы и почки при непереносимости стандартной иммуносупрессивной терапии или необходимости снижения дозы ингибитора кальциневрина [190, 266, 267].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• Рекомендуется значительно снижать дозировку ИКН с целью предотвращения нефротоксичности при использовании в комбинации с #эверолимусом** у реципиентов поджелудочной железы [125-126].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

3.6 Индукционная иммуносупрессивная терапия
 

• Иммуноглобулин антитимоцитарный** рекомендован в качестве индукционной иммуносупресивной терапии у пациентов с высоким иммунологическим риском, к которым относятся пациенты с сочетанной трансплантацией поджелудочной железы и почки [127-132].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: во многих странах, особенно в США, в качестве профилактики используется анти-Т-лимфоцитарная «индукционная» терапия. Кроме того, данный сильнодействующий препарат используется для лечения эпизодов тяжелого стероид-резистентного отторжения [92, 132-138].

На фоне индукционной терапии частота отторжений трансплантатов поджелудочной железы и почки изначально ниже, однако влияние на отдаленные результаты их выживаемости не столь однозначно.

3.7 Индукция ингибитором интерлейкина – #базиликсимаб**
 

• #Базиликсимаб** (внутривенно (струйно или капельно) в течение 20-30 минут, 20 мг в течение  двух часов до трансплантации и через четыре дня после) рекомендуется в качестве индукции иммуносупрессивной терапии с целью снижения частоты острого отторжения у реципиентов с сочетанной трансплантацией поджелудочной железы и почки [218, 237, 239, 261, 262].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: в аспекте трансплантации поджелудочной железы и почки #базиликсимаб** дает схожие результаты отдаленной выживаемости обоих трансплантатов в сравнении с «тимоцит-истощающей» терапией. Однако отмечена более высокая частота острого отторжения в раннем послеоперационном периоде, что требует более внимательного контроля за функцией пересаженной поджелудочной железы и использованием ранних маркеров диагностики отторжения поджелудочной железы, что является весьма затруднительной задачей [131, 139, 141].

• Рекомендуется проведение индивидуализированной программы медицинской реабилитации реципиентам трансплантата поджелудочной железы или поджелудочной железы и почки после стабилизации состояния в раннем послеоперационном периоде с целью восстановления физической активности, профилактики тромбоэмболических осложнений, саркопении и функциональной дезадаптации, улучшения переносимости физических нагрузок, качества жизни и социальной адаптации [239, 244, 253-255].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: медицинская реабилитация должна проводиться мультидисциплинарной командой с учетом функции трансплантатов, состояния послеоперационной раны, риска инфекционных и сердечно-сосудистых осложнений, выраженности диабетической нейропатии, ретинопатии, периферической артериальной болезни и сопутствующей ХБП. В раннем послеоперационном периоде целесообразны дыхательная гимнастика, ранняя вертикализация, дозированная ходьба и профилактика тромбозов. После заживления послеоперационной раны - постепенное расширение аэробной и силовой нагрузки под контролем клинического состояния [244-247]. У пациентов после трансплантации поджелудочной железы NHS Blood and Transplant рекомендует ходьбу в первые недели для профилактики тромбозов, а при благоприятном восстановлении — расширение физической активности через 6–8 недель; Mayo Clinic также указывает, что физическая активность после трансплантации должна быть регулярной, постепенно расширяться и подбираться индивидуально [248, 249].

Необходимо вести активный образ жизни, однако после трансплантации почки и поджелудочной железы, однако не следует заниматься теми видами спорта, при которых возможны прямые удары или другие повреждения трансплантированного органа (например, кикбоксинг) [143-146].

Злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами может увеличить риск нежелательных событий [147, 148].

1. Трансплантация при беременности

1.1 Планирование беременности
 

• Рекомендуется планировать беременность реципиенткам поджелудочной железы или поджелудочной железы и почки только в условиях хорошего общего состояния, стабильной функции трансплантата и при постоянной иммуносупрессивной терапии, а также при отсутствии признаков дисфункции трансплантата поджелудочной железы (и почки, в случаях сочетанной трансплантации), артериальной гипертензии, протеинурии, гидронефроза или хронической инфекции. Идеальным временем для беременности является второй год после выполненной трансплантации [151-154, 236].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: сахарный диабет зачастую сопровождается нарушениями сексуальной и репродуктивной функций. После трансплантации почки половая жизнь и репродуктивная функция восстанавливаются [151, 236]. Женщины с сахарным диабетом и терминальной стадией почечной недостаточности должны быть хорошо информированы по вопросам беременности. Беременность должна протекать при хорошем состоянии общего здоровья и трансплантата поджелудочной железы, обычно не ранее чем через 1–2 года после выполнения трансплантации [150].
 

• Реципиентам поджелудочной железы или поджелудочной железы и почки может быть рекомендовано выполнение кесарева сечения по акушерским показаниям, однако они имеют более высокий риск повреждения мочевого пузыря и других хирургических осложнений при этом вмешательстве [148, 151, 236].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: при стабильном функциональном состоянии трансплантата поджелудочной железы и/или почки и постоянной иммуносупрессивной терапии, а также при отсутствии признаков отторжения трансплантата, артериальной гипертензии, протеинурии, гидронефроза или хронической инфекции не отмечается существенного различия исходов ранней, оптимальной или поздней беременности [152, 153]. При гидронефрозе отмечается более высокий риск прерывания беременности вследствие увеличения вероятности развития инфекции или мочекаменной болезни, которые могут осложнять течение III триместра беременности. Необходимо как можно раньше диагностировать беременность для максимально раннего начала динамического наблюдения и коррекции иммуносупрессивной терапии. Беременность у женщин, перенесших трансплантацию органов, зачастую не является проблемой, однако данные пациентки во всех случаях должны включаться в категорию повышенного риска; беременность должна протекать под динамическим наблюдением врача-акушера-гинеколога, врача-нефролога и врача-уролога.
 

1.2 Тактика ведения беременности
 

• Всем беременным женщинам, ранее перенесшим трансплантацию поджелудочной железы, рекомендуется контроль факторов риска, с целью выявления ранних признаков дисфункции трансплантата и инфекции [151-154].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: в частности, следует выполнять с периодичностью 1 раз в месяц анализы мочи (ранняя диагностика инфекций мочеполовой системы), устранять бактериурию независимо от наличия клинических проявлений. Во избежание фето- и нефротоксичности необходимо назначать бета-лактамные антибактериальные препараты, пенициллины [165]. Необходима профилактика и подавление любых вирусных инфекций во избежание внутриутробных дефектов (например, умственная отсталость ребенка после перенесенной внутриутробной ЦМВ-инфекции). Для ранней диагностики внутриутробных инфекций применяется культурологическое исследование амниотической жидкости [154].

1.3 Иммуносупрессивная терапия при беременности
 

• Не рекомендуется использование микофеноловой кислоты**/ микофеноловой кислоты** и эверолимуса** для поддерживающей иммуносупрессивной терапии при беременности реципиенток после сочетанной трансплантации поджелудочной железы и почки [155-159].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: препарат #такролимус** [155, 156], применяющийся с целью супрессии иммунной системы после трансплантации поджелудочной железы, характеризуется достаточно высокой безопасностью. Лишь отдельные исследования свидетельствуют о том, что микофенолата мофетил** и #сиролимус обладают тератогенностью, в связи с чем их использование противопоказано при беременности [157].
 

• Не рекомендовано грудное вскармливание при применении #микофенолата мофетила** в связи с высоким риском попадания иммунодепрессантов в организм новорожденного и малым количеством данных об их безопасности при воздействии на новорожденного [166].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

1. Показания для плановой госпитализации

1. Подготовка к трансплантации поджелудочной железы.

2. Подготовка к сочетанной трансплантации почки (санация очага инфекции, нефрэктомия).

3. Дисфункция трансплантата поджелудочной железы.

4. Дисфункция трансплантата почки (при сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы).

5. Нестабильность концентрации ингибиторов кальциневрина.

6. Выполнение пункционной биопсии трансплантата поджелудочной железы и или почки (при сочетанной трансплантации). 

2. Показания для экстренной госпитализации

1. Наличие совместимой донорской поджелудочной железы от посмертного донора.

2. Наличие совместимых донорских поджелудочной железы и почки для сочетанной трансплантации.

3. Дисфункция трансплантата поджелудочной железы и(или) почки при угрожающих жизни состояниях.

4. Острый панкреатит трансплантата.

5. Хирургические/урологические осложнения после трансплантации.

6. Острые состояния или обострения хронических заболеваний в раннем посттрансплантационном периоде.

3. Показания к выписке пациента из стационара

1. Удовлетворительная функция трансплантата поджелудочной железы (и почки при сочетанной трансплантации).

2. Отсутствие показаний для нахождения в стационаре.

• Рекомендуется диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога с привлечением врача-нефролога, врача-диетолога, врача-кардиолога, врача-уролога и других врачей-специалистов по показаниям реципиентам трансплантата поджелудочной железы или поджелудочной железы и почки с целью раннего выявления дисфункции трансплантата, осложнений трансплантации, нежелательных явлений иммуносупрессивной терапии и прогрессирования осложнений сахарного диабета [239, 248, 249].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: к моменту трансплантации поджелудочной железы пациенты имеют широкий спектр осложнений сахарного диабета, многие осложнения продолжают прогрессировать какое-то время после трансплантации поджелудочной железы, что требует контроля за состоянием пациента со стороны различных специалистов [11, 15, 16]. В связи с этим диспансерное наблюдение должно быть мультидисциплинарным и включать контроль функции трансплантатов, осложнений иммуносупрессивной терапии, сердечно-сосудистого риска, инфекционных осложнений и онкологического скрининга [239, 248, 249].
 

• Рекомендуется при неосложненном течении послеоперационного периода проводить повторные диспансерные приемы (осмотры, консультации) пациента в трансплантационном центре с целью контроля функции трансплантата поджелудочной железы и почечного трансплантата, коррекции иммуносупрессивной терапии и раннего выявления инфекционных, хирургических, метаболических, сердечно-сосудистых и онкологических осложнений: не реже 1 раза в месяц в течение первого года после трансплантации, далее не реже 1 раза в 3 месяца; при стабильной функции трансплантатов и отсутствии осложнений интервал наблюдения может быть индивидуально увеличен до 3-6 месяцев [250, 251, 253].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: частота повторных визитов зависит от особенностей послеоперационного периода и количества времени, прошедшего после вмешательства, наличия или отсутствия осложнений, связанных непосредственно с трансплантацией поджелудочной железы или с прогрессированием осложнений сахарного диабета. Регулярное наблюдение опытных врачей-хирургов (трансплантологов) имеет важное значение для раннего выявления осложнений или дисфункции трансплантата и для контроля строгого соблюдения предписанного иммуносупрессивного режима.

Необходимо проводить (приблизительно каждые 4 - 8 недель в первые 6 месяцев после трансплантации поджелудочной железы) исследование уровня С-пептида и исследование уровня инсулина в крови, уровня панкреатической амилазы и уровня липазы в крови, исследование уровня креатинина в крови с расчетом скорости клубочковой фильтрации, исследование уровня белка в моче, уровня концентрации препаратов иммуносупрессивной терапии в крови, исследование уровня гликированного гемоглобина в крови, проводить ультразвуковое исследование трансплантата поджелудочной железы с цветовым допплеровским картированием для исключения пристеночного тромбоза сосудов поджелудочной железы. Проведение этих исследований направлено на ранние выявления возможных осложнений на субклинической стадии.

Ежегодный скрининг должен включать дерматологическое обследование, обследование сердечно-сосудистой системы, скрининг опухолей (в том числе обследование лимфоузлов, исследование кала на скрытую кровь, прицельную рентгенографию органов грудной клетки, гинекологическое и урологическое обследование) и УЗИ органов брюшной полости (комплексное), включая УЗИ собственных и трансплантированной почки, эзофагогастродуоденоскопию. При необходимости дальнейшие диагностические тесты должны проводиться для лечения или замедления прогрессирования любого выявленного осложнения.

Осложнения иммуносупрессивной терапии возникают часто, включая специфические осложнения различных препаратов, а также как следствие чрезмерной иммуносупрессивной терапии (а именно – оппортунистические инфекции и злокачественные новообразования). Риск развития злокачественных новообразований некоторых локализаций и сердечно-сосудистых заболеваний в несколько раз выше у трансплантированных пациентов, чем в общей популяции. Злокачественные новообразования являются причиной значительной заболеваемости и смертности в популяции трансплантированных пациентов. Сердечно-сосудистые заболевания и инфекции являются наиболее частой причиной смерти реципиентов поджелудочной железы. Другими важными отдаленными проблемами являются несоблюдение предписанного режима терапии, развитие анти-HLA, рецидив сахарного диабета [9-10, 12, 13, 9, 17, 18, 61].