Саркоидоз

Классификация
 

I. Рентгенологическая классификация

Этиология

Этиология саркоидоза неизвестна. Несмотря на успехи в наших знаниях об иммунопатогенезе саркоидоза, антигенный стимул, который инициирует процесс болезни остается неуточненным.

Факторы риска:

Воздействие внешней среды. Различные аэрозоли, способные стимулировать образование гранулем (пыль алюминия, бария, бериллия, кобальта, меди, золота, редкоземельных металлов (лантаноидов), титана и циркония, а также - сельскохозяйственная пыль и плесень, работа на пожарах и военная служба, связанные с контактом со смешанной пылью и дымом.
 

Инфекционные агенты: микобактерии, Propionibacterium acnes.
 

Наследственность. Некоторые генетические ассоциации были обнаружены при отдельных формах, таких как синдром Лефгрена. Другие исследования показали, что полиморфизм гена BTNL2 (butyrophilin-like 2) был определен, как ассоциируемый с саркоидозом.
 

Иммунологические изменения при саркоидозе характеризуются накоплением активированных Т-клетками Т-хелперами I типа.

Диагностика

Саркоидоз является "диагнозом исключения", с последующим гистологическим подтверждением, так как не имеет патогномоничных симптомов и в 30-50% случаев протекает бессимптомно.
 

Клинические симптомы:

Клинические проявления зависят от преобладающей локализации поражения и течения заболевания - острого или хронического.

Наиболее выражены и динамичны жалобы больных с синдромом Лефгрена (лихорадка, узловатая эритема, артрит с преимущественным поражением голеностопных суставов и двусторонняя лимфаденопатия корней легких), и с "увеопаротидной лихорадкой" - синдромом Хеерфордта-Вальденстрема (увеличение околоушных слюнных желез, передний увеит и паралич лицевого нерва (паралич Белла как факультативный симптом).
 

- Лихорадка - характерна для острого течения (синдром Лефгрена, Хеерфордта-Валденстрома), но возможен и длительный субфебрилитет. Частота лихорадки при саркоидозе варьирует от 20% до 60%. В случае наличия лихорадки неясного генеза необходимо исключить саркоидоз.

- Похудание (у 25%) - от 2-6 кг в течение 10-12 недель.

- Потливость по ночам (20-30%).

- Слабость отмечается в 30-80% случаях, зависит от возраста, пола, расы и поражения тех или иных органов, вовлеченных в гранулематозный процесс.

- Одышка чаще всего является признаком нарастающих рестриктивных нарушений и снижения диффузионной способности легких.

- Кашель (41%) при саркоидозе обычно сухой, обусловлен увеличением внутригрудных лимфатических узлов, что сопровождается повышенным давлением на бронхиальную стенку, либо раздражением саркоидными гранулемами нервных окончаний в стенках дыхательных путей. На поздних стадиях кашель является следствием обширных интерстициальных изменений в легких и относительно редко - следствием поражения плевры.

- Боль и дискомфорт в грудной клетке не всегда четко объяснимы характером и объемом изменений, выявляемых даже на ВРКТ. Отмечены дискомфорт в области спины, жжение в межлопаточной области, тяжесть в груди, невозможность "вздохнуть полной грудью". Боли могут локализоваться в костях, мышцах, суставах и не имеют каких-либо характерных признаков.

- Снижение остроты зрения и/или затуманивание зрения - возможные признаки саркоидозного увеита, которые требуют обязательного офтальмологического обследования и активного лечения.

- Жалобы на дискомфорт в области сердца, сердцебиение или брадикардия, ощущение перебоев могут быть признаком гранулематозного поражения сердца, требуют ЭКГ и Холтеровского мониторинга.

- Неврологические жалобы разнообразны. Патогномоничным для саркоидоза считается паралич Белла - односторонний паралич лицевого нерва, нередко быстро спонтанно регрессирующий. Покалывание в конечностях возникает при нейропатии мелких волокон. Церебральные нарушения проявляются в далеко зашедших стадиях саркоидоза. Возникают чувство тяжести в затылочной области, снижение памяти на текущие события, когнитивные расстройства, нарастающие со временем головные боли, менингеальные симптомы без повышения температуры тела, умеренные парезы конечностей. При саркоидозе с "объемным" поражением головного мозга развиваются эпилептиформные припадки, изменения психики.

Физикальное обследование:

Всем больным саркоидозом рекомендуется проводить физикальное обследования для выявления нарушений всех органов и систем. При осмотре обращают внимание на изменения кожи, особенно в области старых рубцов и татуировок. При пальпации могут быть выявлены безболезненные, подвижные увеличенные периферические лимфатические узлы (чаще над- и подключичные, шейные и паховые, реже - локтевые), а также подкожные уплотнения - саркоиды Дарье-Русси (иногда - довольно болезненные). Осмотр конъюнктивы и радужной оболочки глаза позволяет заподозрить увеит и эписклерит. При перкуссии и аускультации изменения встречаются примерно у 20% больных саркоидозом. Важно оценить размеры печени и селезенки. Явные клинические признаки дыхательной и легочно-сердечной недостаточности выявляются при саркоидозе органов дыхания сравнительно редко, как правило, в случае развития выраженных пневмосклеротических изменений при IV стадии.

Методы обследования:

1. Рентгенография органов грудной клетки;

2. Компьютерная томография;

3. Функциональная диагностика легочной функции (спирометрия, DLсo);

4. Общий анализ крови;

5. Биохимическое исследование крови и мочи (кальций, АСТ,АЛТ, АПФ, креатинин);

6. Общий анализ мочи;

7. Электрокардиография;

8. Офтальмологический осмотр;

9. Туберкулиновая проба;

10. Биопсия.

 

1. Рентгенография органов грудной клетки проводятся при первичной диагностике внутригрудного саркоидоза. Рентгенография используется при динамическом наблюдении и оценке эффективности лечения. На рентгенограмме больного внутригрудным саркоидозом обнаруживают более или менее симметричное увеличение лимфатических узлов корней легких и средостения и/или двусторонние очагово-интерстициальные изменения в легких. Характерно несоответствие между относительно удовлетворительным состоянием больного и распространенностью патологического процесса. В редких случаях возможна атипичная картина - одностороннее увеличение внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ) или лимфоузлов верхнего средостения, односторонняя диссеминации, фокусы, инфильтраты, полости, буллы.

2. Компьютерная томография в настоящее время наиболее точный метод визуализации внутригрудного и внелегочного саркоидоза.

Поражение внутригрудных лимфатических узлов. Для саркоидоза характерно увеличение лимфатических узлов всех групп средостения и корней легких, что рентгенологически проявляется двусторонним расширением тени средостения и корней легких, полицикличностью их контуров. Лимфатические узлы имеют шаровидную или овоидную форму, однородную структуру, гладкие четкие контуры, без перифокальной инфильтрации и склероза. Нарушения бронхиальной проходимости в результате сдавления бронхов лимфатическими узлами не характерно для саркоидоза. При значительном увеличении лимфоузлов, приводящих к внешней компрессии бронхов, в легких крайне редко могут появиться участки гиповентиляции и даже ателектаза. При длительном хроническом течении у трети пациентов в структуре лимфоузлов появляются кальцинаты, которые имеют вид множественных, двусторонних, монолитных, неправильной формы известковых включений, расположенных вдали от бронхов в центре лимфоузлов.
 

Поражение легких. Характерным признаком саркоидоза являются диссеминации смешанного, очагового и интерстициального характера с полиморфизмом очаговых изменений. Множественные мелкие очаги располагаются вдоль бронхососудистых пучков, междолевых щелей, костальной плевры, в междольковых перегородках, вызывая их неравномерное ("четкообразное") утолщение. Такое распределение очагов в КТ изображении определяется как перилимфатическое. Изменения традиционно преобладают в средних отделах легких, часто в прикорневой области и сочетаются с утолщением стенок сегментарных бронхов. Одним из редких проявлений активного саркоидоза при ВРКТ может быть симптом "матового стекла" различной протяженности и локализации. Морфологическим субстратом симптома "матового стекла" является множество мельчайших очагов, неразличимых при ВРКТ как самостоятельные образования или, в более редких случаях, наблюдается истинное "матовое стекло" как проявление диффузного утолщения межальвеолярных перегородок вследствие альвеолита.
 

Хроническое рецидивирующее течение саркоидоза характеризуется появлением полиморфных очаговых изменений, увеличения размеров очагов и их слияние в мелкие зоны консолидации. Вокруг верхнедолевых бронхов формируются более или менее крупные мягкотканые конгломераты, неотделимые от анатомических структур корня. Заключительная стадия внутригрудного саркоидоза характеризуется фиброзной трансформацией легочной ткани различной степени с формированием участков консолидации в прикорневых отделах, сотового легкого, тракционных бронхоэктазов и парасептальной эмфиземы в верхних долях легких.
 

3. Спирометрия с определением объемов (ФЖЕЛ, ОФВ1 и их соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ%) и объемных скоростей. Ключевым показателем является ФЖЕЛ. Спирометрию следует проводить не реже 1 раза в 3 месяца в активную фазу процесса и ежегодно - при последующем наблюдении.

4. Измерение диффузионной способности легких методом одиночного вдоха по оценке степени поглощения окиси углерода (DLco) доступна только в пульмонологических или диагностических центрах. DLco, выраженная в процентах, от должных значений является одним из наиболее информативных показателей при определении тактики ведения больного саркоидозом и его динамическом наблюдении. Он важен при назначении лечения и для оценки эффективности проводимой терапии.
 

5. Нарушения газообмена при саркоидозе оценивают на основании насыщения крови кислородом (сатурацию, SaO2) посредством пульсоксиметрии в покое и во время теста с 6-минутной ходьбой (6MWT), а также - при исследовании газов артериальной крови. Изменения могут быть связаны с поражением легочной ткани, бронхов, нейросаркоидозом (нарушением регуляции дыхания), саркоидозом мышц.

6. Общий анализ крови. При острых вариантах течения саркоидоза выявляет повышение СОЭ. Волнообразные изменения СОЭ или умеренное повышение наблюдается в течение длительного времени при хроническом и малосимптомном течении болезни. Лейкоцитоз периферической крови встречается при остром и подостром течении саркоидоза, а также на фоне применения глюкокортикостероидов. Признаком активности являются лимфопения и моноцитоз, повышение соотношения нейтрофилов к лимфоцитами (индекса Кребса).

Тромбоцитопения при саркоидозе встречается при поражении печени, селезенки и костного мозга, требует дифференциальной диагностики с аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой.

7. Биохимические анализы крови: кальций (Гиперкальциемия (5%) при саркоидозе рассматривается, как проявление активного саркоидоза. Уровень печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ) повышается при поражении печени. Креатинин и азот мочевины крови увеличивается при поражении почек.

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) (норма в возрасте 6-18 лет - 29-113 Единиц АПФ, в возрасте более 18 лет - 20-70 Единиц АПФ). При первичной диагностике саркоидоза клинически значимым оказывается увеличение активности сывороточного АПФ более 150% от верхней границы нормы. Высокую активность АПФ в сыворотке крови следует трактовать, как маркер активности саркоидоза, а не как значимый дифференциально-диагностический критерий. У детей младшего возраста уровень АПФ значительно колеблется и это исследование обычно не используют.

8. Общий анализ мочи. Гиперкальцийурия (25%) встречается гораздо чаще и является более точным методом выявления нарушения метаболизма кальция.

9. Электрокардиография (ЭКГ) является обязательным компонентом первичного обследования, а при выявлении нарушений ритма проводится мониторинг по Холтеру.
 

10. Офтальмологический осмотр. Поражение органа зрения при саркоидозе относят к наиболее опасным, требующим внимания врачей и лечения, поскольку может привести к значительному снижению и потере зрения. Встречается при саркоидозе примерно в 5-25% случаев, из них 70-75% приходится на передний увеит, 25-30% - на задний увеит, реже - поражения конъюнктивы, склеры и радужной оболочки. Увеит является составляющей синдрома Хеерфордта-Валденстрема. Поражение саркоидозом зрительного нерва встречается нечасто, но является показанием для длительного лечения кортикостероидами.
 

11. Туберкулиновая проба входит в перечень обязательных первичных исследований как в международных, так и в отечественных рекомендациях. Проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л при активном саркоидозе отрицательна по меньшей мере у 80-85% пациентов, не получавших системные глюкокортикостероиды (ГКС). При лечении системными ГКС больных саркоидозом, ранее инфицированных туберкулезом проба может становиться положительной. Туберкулиновая анергия при саркоидозе не связана с туберкулиновой чувствительностью в общей популяции. Положительная реакция Манту (папула 5 мм и более) в случае предполагаемого саркоидоза требует очень тщательной дифференциальной диагностики и исключения туберкулеза. Значимость пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (Диаскинтест, белок CPF10-ESAT6) при саркоидозе окончательно не установлена, но в большинстве случаев ее результат бывает отрицательным.
 

12. Биопсия. Точный диагноз саркоидоза устанавливается, когда клинико-рентгенологические данные подкрепляются выявлением неказеинфицирующихся эпителиоидноклеточных гранулем в биоптате. Важно, чтобы морфолог (гистолог) точно описывал клетки, составляющие гранулему, не ограничиваясь термином "гранулематозное воспаление", что важно для понимания природы и эволюции гранулематозного процесса.

Важным шагом является выбор места для правильной биопсии. Трансбронхиальная биопсия легкого наиболее рекомендуемая процедура с диагностическим выходом, достигающим 80%. Ее можно сочетать с биопсией слизистой бронхов. Трансбронхиальная игольная аспирация средостенных лимфатических узлов под контролем эндобронхиального ультразвука наиболее информативна для диагностики саркоидоза I и II стадии с чувствительностью 83-93%. Другими легко доступными участками для биопсии являются кожа, губы или поверхностные лимфатические узлы.

Классический синдром Лефгрена или синдром Херфордта не требуют биопсии, так как имеют патогномоничную клинику.

Лечение

Целью лечения саркоидоза является предупреждение или уменьшение повреждения, облегчение симптомов и улучшение качества жизни больных. Во всех случаях основной тактикой врача является сопоставление необходимости назначения лечения с тяжестью последствий от применения современной кортикостероидной, цитостатической и биологической ("таргетной") терапии.
 

Существует две причины для начала активной терапии саркоидоза - угроза развития недостаточности органов и систем, угроза жизни или потеря качества жизни. При морфологически верифицированном диагнозе саркоидоза, отсутствии угрожающего жизни состояния, снижения функций органов и систем, очевидных данных за быстрое прогрессирование заболевания предпочтительным является активное наблюдение.

Этиотропная терапия не разработана.

Немедикаментозное лечение. Всем пациентам с саркоидозом рекомендуются активный образ жизни (насколько позволяет заболевание), физическая активность, избегать гиперинсоляции (не загорать), физиопроцедур с электромагнитными полями, грязелечения, приема интерферонов, индукторов интерфероногенеза и иных стимуляторов иммунитета (в том числе, биологически активных добавок). Ограничение молочных продуктов и другой пищи с высоким содержанием кальция рекомендуется только больным с гиперкальциемий и/или гиперкальцийурией. Пищевые добавки и препараты витамина D только по показаниям при наличии остеопороза под контролем уровня гидрокси-витамина-D3 и кальция в крови и моче.
 

Медикаментозное лечение:

I стадия. Поскольку частота спонтанных ремиссий высока, бессимптомным больным с первой лучевой стадией саркоидоза лечение не показано. Альтернативной является применение альфа-токоферола (витамин "Е") 200 мкг 2 раза в сутки не менее 6 месяцев.

II-III стадия. При отсутствии или легких нарушениях функции дыхания и стабильном состоянии - лечение не показано. Альтернативой является применение альфа-токоферола 200 мкг 2 раза в сутки и/или пентоксифиллин в суточной дозе 300-1200 мкг не менее 6 месяцев. Риск нежелательных реакций на пентоксифиллин средний
 

При наличии активности (повышение температуры тела, нарастание одыщки, увеит, узоватая эритема, поражение кожи, полиартралгии, спленомегалия, лимфаденопатия) и прогрессировании саркоидоза преднизолон назначают ежедневно утром per os в начальной дозе 25-30 мг в сутки на 4 недели, затем дозу снижают по 5 мг в месяц ступенчато до поддерживающей в 10 мг для контроля над симптомами и прогрессированием болезни и продолжают 12-24 месяца. Через 3 месяца от начала лечения необходимо оценить эффект ГКС. Если эффекта нет, переходят на альтернативную терапию.
 

Ингаляционные ГКС назначают пациентам с выраженным кашлем и бронхиальной гиперреактивностью. Сочетание ингаляционных ГКС и бронхолитиками применяют только при доказанном спирограммой бронхообструктивном синдроме.
 

При хроническом течении саркоидоза и отсутствии эффекта альтернативой выступают цитостатики (Азатиоприн, Метотрексат, Гидроксихлорохин) в комбинации с небольшими дозами кортикостероидов. При непереносимости Метотрексата, в качестве альтернативного препарата применяется Лефлуномид.
 

Метотрексат. Назначается прием внутрь в дозе 10-15 мг 1 раз в неделю. При нейро- и кардиосаркоидозе до 25 мг в неделю. Низкие начальные дозы следует применять при подозрении на поражение костного мозга, основанном на анемии или лейкопении. Во время лечения МТТ рекомендуют применение фолиевой кислоты в дозе 5 мг 1 раз в неделю или 1 мг ежедневно (как минимум через 24 часа после приема МТТ). Длительность терапии от 6 месяцев и более.
 

Азатиоприн применяется в качестве препарата второй линии в дозе 100-200 мг в сутки. Для достижения клинического эффекта лечение проводится не менее 6 месяцев. Препарат более токсичен, чем МТТ, но при непереносимости МТТ и противопоказаниях к его применению азатиоприн является альтернативой. При кардиосаркоидозе эффективен в сочетании с ГКС. Нежелательные явления проявляются гепатотоксичностью, лейкопенией, развитием инфекций, повышением риска развития лимфомы и лейкемии.
 

При рефрактерном к лечению кортикостероидами и цитостатиками саркоидозе показано применение ингибиторов фактора некроза опухоли (Талидомид и Пентоксифиллин) и моноклональных антител (Этанерцепт, Инфликсимаб).
 

При терминальных стадиях саркоидоза показана пересадка легких.
 

Обследование и лечение больных саркоидозом должно проводиться в специализированных отделениях третичного уровня здравоохранения
 

Таблица 1. Перечень препаратов, которые применяются при лечении саркоидоза

Прогнозирование течения саркоидоза

При остром течении саркоидоза с синдромом Лефгрена, возникшем в молодом возрасте, прогноз благоприятный, вероятность спонтанной ремиссии до 90%.

При бессимптомном течении саркоидоза с рентгенологическими стадиями I-II прогноз благоприятный, вероятность спонтанной ремиссии до 70%.

При внутригрудном саркоидозе с симптомами дыхательной недостаточности при рентгенологических стадиях II-III (особенно при выявлении заболевания в возрасте старше 40 лет) прогноз неблагоприятный, вероятность спонтанной ремиссии не более 30%.

При рентгенологической стадии саркоидоза IV вероятность спонтанной ремиссии отсутствует, формируется "сотовое легкое".

 

При поражении сердца постоянно существует угроза внезапной смерти вследствие поражения проводящей системы сердца.

Применение ГКС облегчает состояние больного, приводит к длительной или краткосрочной ремиссии, но не влияет на 10-летний прогноз заболевания.

Показания к госпитализации:

- краткосрочная госпитализации при первичном обследовании для проведения инвазивной диагностики (биопсии);

- тяжелые нарушения внешнего дыхания, недостаточность органов и систем II степени тяжести и выше;

- подбор лечения при резистентности к лечению в амбулаторных условиях.