Рецидив острого лимфобластного лейкоза у детей

 

ОЛЛ В-клеточной линии (или не-Т-ОЛЛ):

 

 

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ.

Диагностические критерии ^[1-10]

Жалобы и анамнез:
Жалобы:

Физикальное обследование:

Клиническая симптоматика развернутой стадии ОЛЛ:

Нутритивные проблемы на фоне проводимой химиотерапии:

Синдром острого лизиса опухоли возникает на фоне медикаментозного лечения (циторедуктивная предварительная фаза этапа индукции):

 

Основные лабораторные исследования:

ОАК + лейкоформула ручным методом: анемия, тромбоцитопения, ускорение СОЭ, количество лейкоцитов может быть повышенным, сниженным или в норме, лимфоцитоз, бласты (бластные клетки обнаруживаются не всегда);

Коагулограмма (АЧТВ, ПВ, МНО, ПТИ, фибриноген, Д-димер, Антитромбин-3): без патологии/гиперкоагуляция или гипокоагуляция.

Биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, натрий, калий, кальций, глюкоза, мочевая кислота, общий билирубин, прямой билирубин, ЛДГ, АСТ, АЛТ, СРБ, щелочная фосфотаза, амилаза):

Бактериологические исследования крови, зева и носа с определением чувствительности: наличие или отсутствие бактериальной флоры.

Определение группы крови по системам АВО; Определение резус-фактора;
 

Определение маркеров вирусного гепатита А, В, С, Д, G методом ИФА или ИХЛ: положительный/отрицательный;

Определение ВИЧ-инфекции (HIVAg/anti-HIV) методом ИФА: положительный/отрицательный;

Определение вирусов CMV, EBV и вируса простого герпеса методом ИФА или ИХЛ: положительный/отрицательный;
Общий анализ мочи: определение плотности, рН мочи, протеинурии, гематурии, уратурии.

Цитологическое исследование пунктатов костного мозга:

ИФТ клеток костного мозга методом проточной цитометрии:

 
Молекулярно-цитогенетический анализ методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH): наличие генетических нарушений (BCR::ABL, MLL/AF4, TEL/AML1, t(1;19)(q23;p13) TCF3/PBX1).
 

Цитогенетическое исследование (кариотип) метафаз в лейкемических клетках ^[1,2]:

Молекулярно-цитогенетический анализ (FISH)

Молекулярный анализ на МИБ (МОБ) – наличие остаточных лейкемических клеток у пациента. МОБ может проводиться методами: проточной цитометрии, кариотип костного мозга, FISH, ПЦР-МОБ или NGS-МОБ демострирующие лейкозно-специфические маркеры и называются МОБ тесты (MRD test(s). Порог чувствительности <1×10^-4 (<0,01%) мононуклеарных клеток костного мозга.

Цитохимические исследования бластных клеток (для выявления специфических для различных бластов ферментов): положительная ШИК-реакция на гликоген, отрицательная реакция на липиды, пероксидазу, хлорацетат эстеразу.

Исследование СМЖ: > 5 лейкоцитов/µl, наличие лейкемических клеток после цитоцентрифугирования, повышенное давление спиномозговой жидкости, мутность спинномозговой жидкости.

Биохимическое исследование ликвора на количества белка, сахара и хлоридов: повышение белка, хлоридов.

HLA-типирование методами SSP и SBT (в целях подготовки пациента к пересадке костного мозга): наличие генов главного комплекса гистосовместимости по локусам А, В, С, DRB1, DQB1.
 

Дополнительные лабораторные исследования:

Определение маркеров вирусных гепатитов В и С методом ПЦР (качественный) (при положительных результатах исследования ИФА или ИХЛ): положительный/отрицательный.

Определение вирусов CMV, EBV и вируса простого герпеса методом ПЦР(при положительных результатах исследования ИФА или ИХЛ): положительный/ отрицательный.

Определение КЩС крови (показания: шоковое состояние пациента, сепсис): наличие ацидоза или алкалоза.

Биохимический анализ крови на определение прокальцитонина (показания: шоковое состояние пациента, сепсис): повышение уровня прокальцитонина.

Бактериологическое исследование СМЖ (при отсутствии бластных клеток, но повышение цитоза нелейкемодных клеток > 5): выделение микрофлоры (менингококк, пневмококки, гемофильные палочки, стрептококки, стафилококки, листерии, микобактерии туберкулеза).

Вирусологическое исследование спинномозговой жидкости (при отсутствии бластных клеток, но повышение цитоза нелейкемодных клеток > 5): выделение вирусной инфекции (ЦМВ, вирус простого герпеса и ЭБВ).

Определение фенотипа эритроцитов крови (для контроля наличия или отсутствия антител к эритроцитам) (показания: аллергическая реакция на компонент крови при трансфузии): выявление специфических антигенов, расположенных на поверхности эритроцита.

Исследование лейкоцитарных антител (показания: аллергические реакции на трансфузию тромбоцитов): процент сенсибилизации сыворотки HLA-антителами.

Гистологическое исследование биопсийного материала (показание: наличие опухолевидного образования): лейкемоидная инфильтрация по типу ОЛЛ.

Определение концентрации антибактериальных препаратов и химиопрепаратов в крови методом ИХЛ: ванкомицин (10 – 20 мкг/л), амикацин (15 – 25 мкг/мл), метотрексат (см.Таблицу 3), аспарагиназа (0,1 МЕ/мл).
 

Основные инструментальные исследования:

ЭКГ: (при поражении сердца лейкемической инфильтрацией и при терапии антрациклинами): наличие/отсутствие тахикардии, отклонения электрической оси сердца (ЭОС) вправо, признаки перегрузки обоих предсердий (двугорбый зубец Р во II отведении), нарушения процессов реполяризации в миокарде (отрицательные зубцы Т в отведениях II, III и AVf), увеличение продолжительности корригированного интервала QT);

ЭхоКГ: (показание: перикардит, пороки развития сердца): дилатация левого желудочка, левого и правого предсердий, регургитация на клапанах аорты, гипертрофия межжелудочковой перегородки и стенки правого желудочка, снижение сократительной способности миокарда левого желудочка, наличие/отсутствие небольшого выпота в полость перикарда.

УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства: наличие/отсутствие инфильтрации паренхиматозных органов, свободной жидкости в брюшной полости, норма/увеличение лимфоузлов брюшной полости;

УЗИ периферических лимфоузлов: норма/увеличение лимфоузлов;

УЗИ яичек, мошонки: норма/увеличение размеров яичек, наличие/отсутствие жидкости в мошонке;

УЗИ яичников, малого таза: норма/увеличение размеров яичников, наличие/отсутствие образования в малом тазу;

Рентгенография грудной клетки: норма/увеличение средостения, наличие/отсутствие выпотного плеврита, инфильтратов в легких.
 

Дополнительные инструментальные исследования

Рентгенография костей и суставов (показания: локальный болевой синдром): наличие/отсутствие деструкции в трубчатых костях, возле крупных суставов;

КТ брюшной полости (с контрастированием): наличие/отсутствие инфильтрации паренхиматозных органов, образований и свободной жидкости в брюшной полости, норма/увеличение лимфоузлов брюшной полости;

КТ грудной клетки без контрастирования (с целью исключения вирусной, бактериологической, грибковой пневмонии): интерстициальное поражение легких, аспергилез;

КТ органов грудной клетки с контрастированием (при подозрении объемного образования в грудной клетке брюшной полости): увеличение лимфоузлов грудной клетке, наличие образований и свободной жидкости в грудной клетки.

КТ костной системы с контрастированием (показания: локальный болевой синдром): деструкция костной ткани, наличие или отсутствие объемного образования.

МРТ брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастированием (при выявлении объемного образования в брюшной полости и забрюшинном пространстве УЗИ методом): наличие/отсутствие опухолевидного образования.

МРТ головного мозга с контрастированием (с целью исключения солидных образований): инфильтрация головного мозга, наличие опухолевидного образования.

Показания для лечения рефрактерных форм ОЛЛР

 

А) не -T-клеточный рецидив:

 

В) T-клеточный рецидив:

Хотя МОБ ≥ 5% в КМ и/или цитоморфология M2/M3 после SI считаются неудачей лечения, не рекомендуется переходить к опциям восстановления после SI, так как следующий за ним блок SC1 практически еще один индукционный цикл. Таким образом, рекомендуемый момент времени для перехода к восстановлению вариант для пациентов со стандартной группой риска — после SC1 блока, если МОБ костного мозга ≥ 1%.
 
Решение о переходе к терапии спасения должен быть тщательно оценен лечащим врачом на консилиуме. Очень важно иметь убедительные доказательства остаточного лейкоза, прежде чем объявлять неэффективность лечения и отклонение от стандартных схем лечения. Рекомендуется подтвердить выводы дополнительными методами, в комбинации использовать морфологию, проточную цитометрию и, в идеале, дополнительные методы FISH, qPCR или NGS MRD.
 
Переход к иммунотерапии с использованием менее токсичного цикла может быть лучше, чем продолжение интенсивного лечения химиотерапией.

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ^[4,8,29]:
 

Терапия направлена на недопущение повторного рецидива путем проведения длительной поддерживающей химиотерапии противоопухолевыми препаратами. Пациентам с установленным диагнозом поддерживающая химиотерапия меркаптопурином и метотрексатом, для пациентов с Ph+ ОЛЛ прием ингибиторов тирозинкиназ может проводиться в амбулаторных условиях, под контролем показателей общего анализа крови.

Немедикаментозное лечение:

Режим: общий.

Диета: с исключением острых, жирных, жареных блюд, в то же время, обогащенная белком.
 

Медикаментозное лечение:
 

Медикаментозное лечение на амбулаторном уровне включает:

Поддерживающая химиотерапия начинается через 2 недели после окончания интенсивной терапии рецидива ОЛЛ и продолжается до достижения общей длительности лечения 2 года.

Критерии для начала поддерживающей терапии:

Препараты выбора поддерживающней терапии:

Химиотерапия меркаптопурином и метотрексатом корригируется в зависимости от уровней лейкоцитов, лимфоцитов и общего билирубина и трансаминаз крови, возникновения лихорадочных эпизодов.

Сопроводительная терапия

Показания к антибактериальной терапии:

Препараты эмпирического выбора:

 
Далее выбор препаратов для антибактериальной терапии в зависимости от чувствительности бактериальной флоры.

В случае непереносимости пенициллинов и цефалоспоринов назначаются препараты группы фторхинолонов или аминогликозидов.

Оценка эффективности стартовой антибактериальной терапии проводится через 24 – 36 часов. Критерием эффективности является нормализация/снижения уровня и кратности лихорадки.

Антибактериальная терапия продолжается до разрешения нейтропении до 1,5 × 10 ⁹/л.
 

Профилактика пневмоцистной пневмонии:

Всем пациентам с рецидивом ОЛЛ, получающим ПХТ, показана универсальная профилактика пневмоцистной пневмонии Сульфометоксазолом+триметопримом на протяжении всего периода лечения.

Препараты выбора:
- урсодезоксихолевая кислота.

 

Показания: пациенты, получающие антибактериальную терапию.

Препараты выбора:

 

Перечень основных лекарственных средств ^[6]:

 

 

Рисунок 1. Диагностика рецидива

Немедикаментозное лечение:

Режим: палатный режим: I, II, III (в зависимости от тяжести состояния пациента согласно шкале ECOG) ^{[1, 31, 32]}:

I — строгий постельный (3-4 балла): пациенту запрещается самостоятельные движения, в том числе смена положения в постели. Все гигиенические мероприятия, кормление осуществляется только с помощью медсестры. Лечебные и диагностические манипуляции проводятся в постели.

II — постельный (2-3 балла): назначается с целью повышения двигательной активности по мере улучшения состояния пациента. Разрешается самостоятельно или с помощью медицинского персонала выполнять ряд активных движений конечностями, принимать пищу, переворачиваться в постели, выполнять туалет, переходить в положение сидя, затем сидеть на краю кровати, свесив ноги, лёгкие гимнастические упражнения в постели под присмотром медсестры.

III — палатный (полупостельный) (0-1 баллов): назначается при показаниях к расширению двигательной активности пациента. Разрешаются сидеть, вставать, осторожно перемещаться в пределах палаты, самостоятельный уход в пределах палаты. Позволяется дозированная ходьба, подъем по лестнице, прогулки, полный уход за собой.

Таблица 1
Шкала ECOG /Шкала оценки общего состояния пациента Восточной объединенной онкологической группы ^{[31, 32]}

Питание^{[33, 34]}:
Диета с исключением острых, жирных, жареных блюд, в то же время, обогащенная белком по тяжести состояния пациента.
 

Энтеральное, парентеральное и смешанное питание у детей:

В зависимости от состояния пациента (потеря массы тела более 10%, поражение средостения/объемное образование, дисфагия) рекомендуются энтеральное и/или парентеральное питание.

Энтеральное питание является предпочтительным способом нутритивной поддержки в виду следующих преимуществ:

Энтеральное питание проводится энергетическими и протеиновыми напитками (молочные йогурты, соки), индивидуально, с учетом энергетической потребности пациента (Таблица 2).

Таблица 2
Энергетическая потребность детей в зависимости от возраста

 

Классификация смесей для энтерального питания:

Пути введения энтерального питания:

Показания для гастростомы:

 

Абсолютные противопоказания для гастростомы:

Относительные противопоказания для гастростомы:

Парентеральное питание показано при сохраняющейся рвоте, диарее на фоне энтерального питания.

Для парентерального питания используются жировые эмульсии, смеси аминокислот, углеводы.

Основными составляющими парентерального питания являются:

 

Смешанное питание

При недостаточной эффективности одного из этих методов (энтеральное и парентеральное)  питания, не обеспечивающих более  60 % от потребности в энергии, пациентам назначается одновременно и энтеральное и парентеральное питание.

Медикаментозное лечение ^{[1, 2,3]}:

Перед началом лечения необходима диагностика нейролейкоза путем исследования СМЖ. При этом, игла из канала не удаляется, и если диагноз рецидива ОЛЛ однозначен по клиническим данным, то сразу же проводится интратекальное введение МТХ. Это заменит первую интратекальную терапию в день 1 недели протокола лечения.

Медикаментозное лечения рецидива ОЛЛ состоит из следующих последовательных этапов:

Этап консолидации включает:

- постиндукционную фазу;
- фазу собственно консолидации.

После каждой фазы химиотерапии назначается перерыв сроком не более 3-х недель для восстановления гемопоэза. Продление интервалов во время лечения, особенно во время индукционной фазы, возможно только в случае возникновения жизни угрожающего осложнения. Протокол предусматривает возможность снижения дозы, необходимо учитывать индивидуальную переносимость химиотерапиии своих пациентов и при необходимости адаптировать протокол к индивидуальным требованиям.

Оценка терапии проводится после каждой фазы химиотерапии:

 

Сроки проведения оценки МОБ/МИБ во время терапии

МОБ количественно оценивается в определенные моменты времени во время лечения всех пациентов. Эти измерения имеют первостепенное значение для показания или предотвращения ТГСК, а также для определения вариантов терапии спасения.

 

ЦИТОРЕДУКТИВНАЯ ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ ФАЗА

Циторедуктивная предварительная фаза позволяет избежать в большинстве случаев синдром лизиса опухоли. Время, необходимое для предфазовой терапии, позволяет получить результаты диагностических исследований, таких как цитогенетика, молекулярная генетика.

Целью циторедуктивной предварительной фазы является:

У детей с большой массой лейкозных клеток и/или выраженной органомегалии (лейкоциты < 100 000/мкл (< 100 × 10⁹/л)) сначала следует назначать уменьшенную (1-1,5 мг/м²/сутки) дозу в течение первых двух дней.

 

Схема профилактики синдрома острого лизиса опухоли

 
Эффективность проводимой циторедуктивной предварительной фазы лечения обеспечивается путем мониторинга биохимических показателей крови и мочи и мониторинга гемодинамики.

При появлении осложнений проводится коррекционная терапия.

При появлении признаков острой почечной недостаточности и ее нарастании проводится терапия методом экстракорпоральной гемодиафильтрации (аппаратный гемодиализ). Описание других видов осложнений – в Приложении 2.

Коррекционная терапия

Критерии эффективности циторедуктивной предварительной фазы лечения:

БЛОКИ ХИМИОТЕРАПИИ

Химиотерапевтические блоки включаются в каждый из этапов лечения (индукция, консолидация, поддерживающая терапия) в зависимости от стратегической группы риска.

Maintenance – поддерживающая терапия
i.tx. – интратекальная терапия
 

Химиотерапевтические блоки пациентов группы SR ветви
Этап индукции пациентов группы SR ветви

Индукцию SR в ветви следует проводить вовремя и независимо от показателей периферической крови. Раннее достижение ремиссии имеет приоритет и часто является важной предпосылкой для долгосрочного контроля инфекций. Количество тромбоцитов поддерживается на уровне от 15 до 20000 × 10⁹/л при переливании тромбоцитов до достижения ремиссии.

Критерии для начала курса:

 

Курс SI (SR ветвь, индукция, неделя 1-4) ^[1]

 

Адаптированные к возрасту дозы МТХ, ARA-C и Pred вводят в день 1 недели 1 и день 5 недели 3, непосредственно до или в течение 1 часа после начала инфузии МТХ.

Пациенты с поражением ЦНС получают дополнительную интратекальную инъекцию на 6-й день недели 1 и еженедельные дозы до тех пор, пока не будут получены два прозрачных образца спинномозговой жидкости.
 
Дозы интратекальной химиотерапии тремя препаратами:

Техника проведения процедуры:

Первым вводить метотрексат, затем цитозар и преднизолон, каждый раз использовать шприцы на 5 мл. После введения иглы для спиномозговой пункции, сначала осторожно наполнить шприц спиномозговой жидкостью, насколько это возможно. После этого ввести содержимое шприца, непрерывно перемешивая (ввести 3 мл, аспирировать 2,5 мл, опять ввести 3 мл и т.д.). После этого без дальнейшей аспирации ликвора ввести 0,9% NaCl и достаньте иглу.

Все пациенты должны лежать в положении Тренделенбурга в течение 2 часов после люмбальной пункции.

Проведение химиотерапии

 
Таблица 3
Форма «Контроль уровня токсичности метотрексата»

 

Антидотная терапия МТХ

Антидотная терапия МТХ проводится кальций/натрий фолинатом.

Если уровень метотрексата на 48-ой час выше, чем 0,5 ммоль/л, ожидается повышение токсичности препарата. Если уровень метотрексата на 48-ой час выше, чем 1,0 ммоль/л, рекомендуется увеличение дозы и количества введений кальций/натрий фолината в соответствии с Таблицей 4. Если уровень метотрексата на 48-ой час выше, чем 2 ммоль/л, дополнительно рекомендуется продолжить форсированный диурез с ощелачиванием. Измерение уровня метотрексата и соответствующее назначение кальций/натрий фолината продолжают с 6-ти часовыми интервалами, пока уровень метотрексата не опустится ниже 0,25 ммоль/л.
 
Таблица 4
Коррекция дозы кальция/натрия фолината в случае высокого уровня метотрексата на и после 42-го часа от начала инфузии метотрексата

 

Оценка ответа на индукционную терапию

После проведения индукционной терапии оценивается ответ, основанный на цитологических критериях костного мозга и спинномозговой жидкости.

Критерии оценки ответа на индукционную терапию

Пациенты с M-3 классифицируются как рано не ответившие на лечение и оцениваются, как химиорезистентные и рекомендуется продолжить лечение по другому блоку химиотерапии – Альтернативное лечение (Приложение 1) или Лечение резистентых форм ОЛЛР.

Пациенты с M-1 или М-2 продолжают терапию и распределяются на соответствующую консолидирующую терапию с эпратузумабом или без него.

Критерии включения: наличие бластных клеток в КМ от 5 до 25% после блока индукции. Значение МИБ <10^-4 при определении методом ОТ-ПЦР.
Пациентам с M-0 (апластический КМ с <5% лейкемических клеток) проводят контрольную пункцию костного мозга через 1 неделю. По результатам исследования КМ дальнейшее лечение назначается в соответствии со статусом M-1, М-2 или М-3.

Для детей с поражением костного мозга необходимо немедленно начать поиск HLA идентичного донора стволовых клеток. Пациентам, соответствующим критериям аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (см. КП ТГСК^[31]) с совместимым донором, останавливают лечение и проводят ТГСК на 17 неделе после блока SС-3. Остальные пациенты должны продолжить соответствующую консолидирующую и поддерживающую терапию ветви A или B.
 

Показания к ТГСК:

 

Показания к аллогенной ТГСК при рецидивах с не Т-клеточным рецидивом

 
Определение показаний и противопоказаний к ТГСК конкретному больному с установлением сроков принимается только консилиумом врачей, исходя из характера основного заболевания, степени функциональной недостаточности пораженных органов и тканей, наличия осложнений, сопутствующих заболеваний.
 

Этап постиндукции (ранняя консолидация)

Постиндукция состоит из курсов SС1 и SС2.

Пациенты отбираются для получения или не получения эпратузумаба в дополнение к SC1: при наличии эпратузумаба и оценке токсичности на проведенную прошедшую терапию.

SC1 начинается, когда суточное количество нейтрофилов достигает или превышает 0,5 × 10⁹/л, если продолжение терапии не приведет к опасной для жизни ситуации. Дополнительным фактором в этом решении является результат аспирации костного мозга на 14-й день. При обнаружении стойкой лейкемической метаплазии лечение продолжают без промедления. При необходимости проводятся трансфузионная поддержка (Приложение 3). DEXA назначается непрерывно. Еженедельное введение винкристина/IDA должно выполняться вовремя с числом нейтрофилов не менее 0,5 × 10⁹/л.
 

Курс SC1 (SR, консолидация 1, неделя 5-8) ^[1]

Интратекальная химиотерапия
Адаптированные к возрасту дозы МТХ, ARA-C и Pred вводят в день 1 недели 1 и день 5 недели 3, непосредственно до или в течение 1 часа после начала инфузии МТХ.

Пациенты с поражением ЦНС получают дополнительную интратекальную инъекцию на 6-й день недели 1 и еженедельные дозы до тех пор, пока не будут получены два прозрачных образца спинномозговой жидкости.
 

Дозы интратекальной химиотерапии тремя препаратами

 
Техника проведения процедуры – аналогично процедуре в Курсе SIA.
 
Проведение химиотерапии

Курс SC2
Критерии для начала курса
Для начала 9 недели необходимы лейкоциты > 1,5×10⁹/л, нейтрофилы > 0,5×10⁹/л, тромбоциты > 80×10⁹/л и стабильный клинический статус, позволяющий продолжить лечение.

Курсы ARA-C на 3-й день 9-й и 10-й недель назначаются независимо от анализа крови, если клинический статус позволяет продолжить лечение.

Только в случае явных инфекций следует прерывать лечение (в том числе 6-меркаптопурин).
 

Курс SC2 (SR, консолидация 2, неделя 9-12) [1]

Диагностические показания:
Исследование КМ на 1-й день 9-й недели является обязательным для оценки цитологической ремиссии и МИБ (МОБ). Результаты не имеют отношения к стратификации лечения.

Интратекальная химиотерапия

Адаптированные к возрасту дозы МТХ, ARA-C и Pred вводят на 3-й день 9-ой и 10-ой недели.

Дозы интратекальной химиотерапии тремя препаратами

 
Проведение химиотерапии

Через 14 дней после последнего дня SC2 блока в ветви SR следует выбрать 3-й цикл консолидации или блок Блинатумомаб на 13-й неделе терапии.

Блок Блинатумомаб^{[1,38-40,61-63]}

Блок Блинатумомаб предпочтительно назначать вместо циклов SC3 и SC4 для быстрого достижения эффекта ремиссии и снижения токсичности.

Критерии для начала и проведения курса:

 

1-й курс блинатумомаба для пациентов весом до 45 кг^[1]:

Один курс блинатумомаба состоит из 28 дней непрерывной внутривенной инфузии с последующим перерывом на 7 – 14 дней без лечения (всего 35 – 42 дня).
 

 

Интратекальная химиотерапия

С целью профилактики рецидива ОЛЛ в центральной нервной системе дозы метотрексата, цитарабина и преднизолона, адаптированные к возрасту, вводят на 15 и 28 дни инфузии блинатумомаба.
 

Сопроводительная терапия (управление токсичностью препарата)

 

Курс SC3, SC5 и SC7 (SR, консолидация 13-15, 19-21, 25-27 недели)

Пациентам с МИБ (МОБ) ≥ 10-3 (более 1 бластной клетки из 1000 мононуклеарных клеток) на 15-й неделе и пациентам с ранним изолированным экстрамедуллярным рецидивом необходимо проведение ТГСК после курса SC3 на 17 неделе.

Критерии для начала лечебных блоков SC3, SC5 и SC7:

Уровень лейкоцитов> 2,0 × 10⁹/л, нейтрофилы > 0,5 × 10⁹/л, тромбоциты > 80 × 10⁹/л
 
В случае длительной (больше 21 дня) отсрочки лечения следует рассмотреть возможность снижения дозы в соответствии с конкретными рекомендациями, изложенными ниже. Необходимость переноса начала лечения следует рассматривать не реже чем через день.

 

Блоки SC3, SC5 и SC7[1]

 
Критерии для начала терапии
Для начала блока (13, 19 или 25 неделя) необходимы лейкоциты> 2,0 x 10⁹/л, нейтрофилы > 0,5x10⁹/л, тромбоциты> 80x10⁹/л и клинический статус, позволяющий продолжить лечение. В случае длительной отсрочки лечения следует рассмотреть возможность снижения дозы в соответствии с конкретными рекомендациями. После курса SC3 на 17 неделе, при наличии показаний, назначается аллогенная ТГСК.
 

Курс SC3, SC5 и SC7 (SR, консолидация 13-15, 19-21, 25-27 недели) ^[1]

Диагностические показания
Аспират КМ на 1-й день 13-й недели является обязательным для оценки цитологической ремиссии и МИБ (МОБ). Если аллогенная ТГСК запланирована на 17-ю неделю (или 19-ю, если вводился блинатумомаб), исследование КМ проводится в контексте подготовки к ТГСК и может быть соответственно отложено. Перед курсами SC5 и SC7 (недели 19 и 27) Исследование костного мозга не предусматривается.
 

 

Интратекальная химиотерапия

Адаптированные к возрасту дозы МТХ, ARA-C и Pred вводят на 2-й день каждого курса SCA3, 5 или 7, на 13, 19 и 27 неделе, после МТХ.
 
Дозы интратекальной химиотерапии тремя препаратами

 
Проведение химиотерапии

 
Курс SC4 и SC6^[1]
Критерии для начала курса
Для начала курса (16 или 22 неделя) необходимы лейкоциты >2,0 x 10⁹/л, нейтрофилы > 0,5 x 10⁹/л, тромбоциты > 80 x 10⁹/л и клинический статус, позволяющий продолжить лечение. В случае длительной отсрочки лечения следует рассмотреть возможность снижения дозы в соответствии с рекомендациями ниже.
 

Курс SC4 и SC6 (SR, консолидация 4 и 6 недели 16-18, 22-24) ^[1]

*Пациенты с поражением ЦНС получают дополнительную интратекальную инъекцию на 6-й день каждого курса SC4 или SC6, на 16-й и 22-й неделе.

Диагностические показания:

Исследование КМ на 1-й день 16-й недели является обязательным для оценки цитологической ремиссии и МИБ (МОБ), если аллогенная ТГСК не показана или ТГСК отложена. Перед курсами SC6 (22 неделя) исследование КМ не предусматривается.

Интратекальная химиотерапия

Адаптированные к возрасту дозы МТХ, ARA-C и Pred вводят в 1 день каждого курса SC4, SC6, недели 16 и 22, непосредственно до или в течение 1 часа после начала инфузии МТХ.
 
Дозы интратекальной химиотерапии тремя препаратами

 
Проведение химиотерапии

Поддерживающая терапия ветви SR ^[1] для пациентов без поражения стадии ЦНС-3 (недели 28-131)
 

Общая структура

Поддерживающая терапия проводится с 28-й недели в общей сложности 104 недели (= 2 года). В начале поддерживающей терапии все пациенты без облучения ЦНС получают трехкратную интратекальную терапию один раз в 4 недели, всего 6 раз (амбулаторно по месту жительства или дневной стационар при стационаре республиканского уровня).

Перед началом поддерживающей терапии проводится исследование КМ на 1- ый день 28-ой недели. Необходимо убедиться в ремиссии основного заболевания.

Критерии для начала поддерживающей терапии:

Анализ крови:

 

Дозы интратекальной химиотерапии тремя препаратами.

 
Препараты выбора поддерживающей терапии:

Химиотерапия меркаптопурином и метотрексатом корригируется в зависимости от уровней лейкоцитов, лимфоцитов и общего билирубина и трансаминаз крови, возникновения лихорадочных эпизодов.

Схема поддерживающей терапии
 

 

Курс SM (группа поддерживающей терапии) ^[1]

 

 
Поддерживающая терапия ветви SR для пациентов с поражением стадии ЦНС-3 во время рецидива (недели 28-131) ^[1]

Курс  терапии  HR включает  индукционную  терапию  (HI),  консолидацию (HС1,2,3), Блинатумомаб, ТГСК.

Блинатумомаб имеет преимущество перед консолидирующей химиотерапией при высоком риске рецидива ОЛЛ. По этой причине блинатумомаб предпочтительнее блоков HC2 и HC3 в предыдущем протоколе.
 

Исключения, когда вместо блинатумомаба следует выбрать блоки HC2 и HC3:

 
Консолидация состоит из курса HC1 на 5-й неделе, за которым следует один курс блинатумомаба на 5-й неделе, 8-й неделе, затем ТГСК.

В случае коллегиального решения МДГ в пользу отказа от применения блинатумомаба консолидация состоит из курса HC1 на 5 неделе, курса HC2 на 8 неделе и курс HC3 на 11 неделе, затем ТГСК.

Индукция

Индукция состоит из курса НI продолжительностью 4 недели.

Индукцию следует проводить вовремя и независимо от показателей периферической крови. Раннее достижение ремиссии имеет приоритет и часто является важной предпосылкой для долгосрочного контроля инфекций. Количество тромбоцитов поддерживается на уровне от 15 до 20 000 x 10⁹/л при переливании тромбоцитов до достижения ремиссии. 5-я неделя начинается, когда позволяет состояние пациента.
 

Критерии для начала курса:

Для начала и продолжения курса до 5-й недели нет обязательных анализов крови или клинических условий. 5-я неделя начинается, как только клинический статус позволяет продолжить лечение.
 
Курс HI - (Ветвь HR не-Т клеточный вариант, индукция, 1-4 неделя) ^[1]

Диагностические критерии:

МОБ – исследование КМ является обязательным в 1-й день 5-й недели.
 

Интратекальная химиотерапия

Дозу МТХ, адаптированную к возрасту, вводят в день 1 недель 1 и 2. Пациенты с заболеванием ЦНС на момент обращения должны получать еженедельные дозы до тех пор, пока не будут получены два прозрачных образца СМЖ.

Доза эндолюмбального введения Метотрексата, адаптированная к возрасту.

Проведение химиотерапии

После восстановления результатов анализа крови определяют цитологическую ремиссию и статус МИБ (МОБ).
 

Этап консолидации

Начинается с 5-ой недели, как только клинический статус позволяет продолжить лечение.
 

Не-T клеточный вариант ОЛЛр группы высокого риска HC1 блок^[1] (HR ветвь, 1й цикл консолидации, недели 5 – 7)

 

Диагностические мероприятия

Исследование костного мозга на 1-й день 5-й недели обязательна для оценки цитологической ремиссии и МИБ (МОБ). Лечение начинается при выявлении клеточности КМ. В случае нерепрезентативного или апластического КМ анализ следует повторить и соответственно отложить начало терапии.
 

Интратекальная химиотерапия

Адаптированные к возрасту дозы МТХ, ARA-C и Pred вводят в один из следующих дней: 0–2 (на выбор врача) 5 недели.

*Пациенты с поражением ЦНС получают дополнительную интратекальную инъекцию на 7-й день 5-й недели.

Дозы интратекальной химиотерапии тремя препаратами

Проведение химиотерапии

 
Блок Блинатумомаб^{[1,38-40,61-63]}

Блок Блинатумомаб (HR-ветвь, 2-й цикл консолидации) назначется вместо цикла HC2 и HC3.
 

Показания:CD19-позитивные лейкозные клетки >10% в последнем исследовании КМ, без поражения ЦНС.

Противопоказания: наличие бластов в СМЖ после HC1 блока (поскольку блинатумомаб не преодолевает гематоэнцефалический барьер).

Пациенты с CD19- пациентам с остаточным поражением ЦНС переводятся на курс HC2.

Критерии для начала и проведения курса:

 

1-й курс блинатумомаба для пациентов весом до 45 кг^[1]:
 

Один курс блинатумомаба состоит из 28 дней непрерывной внутривенной инфузии с последующим перерывом на 7 – 14 дней без лечения (всего 35 – 42 дня).

Интратекальная химиотерапия

С целью профилактики рецидива ОЛЛ в центральной нервной системе дозы метотрексата, цитарабина и преднизолона, адаптированные к возрасту, вводят на 15 и 28 дни инфузии блинатумомаба.
 

Сопроводительная терапия (управление токсичностью препарата)

Диагностические мероприятия

Исследование КМ и оценка экстрамедуллярных участков перед началом курса блинатумомаба - обязательно. Пациенты могут перейти к ТГСК после курсов Блинатумомаба, в зависимости от отрицательного результата МИБ и наличия донора.

Не-T клеточный вариант ОЛЛр группы высокого риска HC2 блок^[1]

Данный блок назначется после блока HC1 в тех случаях, когда блинатумомаб противопоказан.

Схема блока: ветвь HR, 2-й цикл консолидации, 8 – 10 недели

Критерии для начала

Для начала курса необходимо достижение уровня нейтрофилов ≥ 0,5×10⁹/л, тромбоцитов ≥ 50×10⁹/л и клинический статус, позволяющий продолжить лечение. В случае длительного перерыва лечения следует рассмотреть возможность снижения дозы в соответствии с конкретными рекомендациями, изложенными в рекомендации по снижению дозы (смотрите ниже).
 

Диагностические мероприятия:

Исследование КМ на 1-й день 8-й недели обязательна для оценки цитологической ремиссии и МИБ.

Подтверждением цитологической ремиссии является результат КМ: репрезентативный/клеточный КМ.

В случае нерепрезентативного или апластического костного мозга анализ следует повторить и соответственно отложить начало терапии.

Интратекальная химиотерапия

Адаптированные к возрасту дозы МТХ, ARA-C и Pred вводят в 1-й день 8-й недели.

Дозы интратекальной химиотерапии тремя препаратами

Проведение химиотерапии

Не-T клеточный вариант ОЛЛр группы высокого риска HC3 блок^[1]
Данный блок назначается после блока HC2 в тех случаях, когда блинатумомаб противопоказан.
(Группа HR, 3-й цикл консолидации, 11-13 недели)
 

Критерии для начала курса

Для начала курса необходимы уровень нейтрофилов ≥ 0,5 × 10⁹/л, тромбоциты ≥ 50 × 10⁹/л и клинический статус, позволяющий продолжить лечение.

В случае длительного перерыва в лечении следует рассмотреть возможность снижения дозы в соответствии с рекомендациями по снижению дозы (см ниже).

 

Диагностические мероприятия

Исследования КМ на 1-й день 11-й недели обязательна для оценки цитологической ремиссии и ответа на МИБ. Результаты должны выявить клеточный КМ. В случае нерепрезентативного или апластического КМ анализ следует повторить и начать исследование, терапию соответственно отложить.
 

Интратекальная химиотерапия

Дозы МТХ, ARA-C и Pred, адаптированные к возрасту, вводят в один из следующих дней: 0–2 (оставлено на выбор врача) 11 недели.

Дозы интратекальной химиотерапии тремя препаратами

Провдение химиотерапии

 
После завершения HC3 блока терапии рекомендуется проведение ТГСК при наличии отрицательного результата МОБ и наличия совместимого донора.
 

Терапия ИЭМ-ЦНС при не-Tклеточном варианте[1]

Примечание:
Maintenance – поддерживающая терапия
 
Пациенты, распределенные в ветвь ИЭМ-ЦНС получают индукционную, консолидирующую и поддерживающую терапию согласно рекомендаций раздела
«Лечение в группе стандартного риска» настоящего клинического протокола.

Критерии отбора на ТГСК при ИЭМ-ЦНС после блока SC3*:

Поздние рецидивы ИЭМ-ЦНС не-Т-иммунофенотипа с хорошим ответом на индукцию:

 

Циклы химиотерапии от SI до SC7 проводятся согласно рекомендаций раздела «Лечение в группе стандартного риска» настоящего клинического протокола.
 

Поддерживающая химиотерапия не-Т-клеточного варианта позднего ИЭМ- ЦНС[1]

 
Поддерживающая терапия проводится с 28-й недели в общей сложности 104 недели (2 года).

Терапевтическая краниальная лучевая терапия проводится в начале поддерживающего периода.

Рецидивы не-Т-клеточного варианта ИЭМ без вовлечения ЦНС^[1]

Пациенты с рецидивами «B клеточный вариант ОЛЛ с ИЭМ без вовлечения ЦНС» (без статуса CNS3) лечение проводится в соответствии с группами SR, HR или VHR в зависимости от времени до рецидива и генетики, как и при комбинированном лечении рецидивов.

Очень высокая группа риска (VHR) не Т-клеточный вариант Очень высокий риск (VHR): рецидивы имеют неблагоприятный прогноз.

Варианты выбора терапии:

Тактика терапии определяется консилиумом МДГ.

§3 Медикаментозное лечение Т - клеточного варианта ОЛЛр (T-HR и T-IEM- CNS)^[1].

Примечание:
At EOI, both – marrow MRD ≥0,1% - no actual CNS blasts (в конце индукции – МОБ В КМ
≥0,1% и нет нейролейкоза).
Residual CNS – первичный нейролейкоз
Residual extramedullary leukaemia or marrow MRD ≥0,1% - первичная экстрамедуллярный лейкоз или МОБ в КМ ≥0,1%.
 
Блоки химиотерапии при Т - клеточном варианте ОЛЛр:

 

Рекомендации касательно блока химиотерапии:

Ветвь группы высокого риска (T-HR) ^[1]

Пациенты с недостаточным ответом на индукцию (МОБ костного мозга ≥ 0,1%), но без поражения ЦНС рекомендуется блок NECTAR+VEN.

Для всех остальных пациентов рекомендованы циклы консолидации, используемые с добавлением венетоклакса и неларабина.

Решение о необходимости проведения таргетной терапии, альтернативной терапии спасения принимается консилиумом МДГ.
 

Схема лечения HI + VEN (HR ветвь, индукция, 1-4 недели) ^[1]

Критерии для начала терапии
Начало блока индукции проводится независимо от результатов лабораторных исследований (ОАК).

Решение о проведении Циторедуктивной предварительной фазы перед блоком индукции при наличии сопутствующего заболевания, осложнения или критической ситуации принимается консилиумом МДГ.
 

Диагностические мероприятия

Исследование КМ (оценка МОБ) при постановке диагноза (день 0 недели 1). Контрольное исследование КМ выполняется в день 1 недели 3.
 

Интратекальная химиотерапия

Дозы МТХ, ARA-C и Pred, адаптированные к возрасту, вводятся:

 

Дозы интратекальной химиотерапии тремя препаратами

 
Проведение химиотерапии

* применение согласно Приказу Министра здравоохранения Республики Казахстан от 15 декабря 2020 года № ҚР ДСМ-280/2020 «Об утверждении правил применения незарегистрированных в Республике Казахстан лекарственных средств и медицинских изделий для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента либо оказания медицинской помощи ограниченному контингенту пациентов с редкими (орфанными) заболеваниями и (или) состояниями»

 
После индукции оценивают ответ на терапию, оценивают цитологию костного мозга и МИБ (МОБ).
В случае сохранения MОБ ≥ 10³ на 11 неделе необходимо проведение МДГ- консилиума для выбора тактики лечения.

У пациентов с M-0 повторят диагностику КM через 1 неделю.

Пациенты с M-1 или M-2 продолжают терапию, состоящую из курсов консолидации HC1 и HC2.

Пациентам, достигшим Ремиссии 2 (CR2), рекомендуется алло-ТГСК. Пациенты с M-3 классифицируются как «рано не ответившие на терапию».

Пациентам с цитологическим отсутствием ответа (M-3, персистирующая экстрамедуллярная болезнь) рекомендуется Альтернативное лечение (Приложение 1).
 

Консолидация

Консолидация состоит из курса HC1 на 5-й неделе и курса HC2 на 9-й неделе.

Третий курс консолидации HC3 – на 12-ой неделе.

Консолидационные курсы HR 1, 2 и 3 начинаются, как только количество нейтрофилов достигает 0,5×10⁹/л, а количество тромбоцитов превышает 50×10⁹/л, если продолжение терапии не приведет к опасному для жизни событию. Компоненты миелотоксического лечения можно сократить до 2/3 от оригинальной дозы, что позволит своевременно проводить терапию с оправданным риском.
 
Отсрочка терапии или корректировка по медицинским показаниям с обоснованием документируется в медицинской документации.
 

Схема лечения HC1 + VEN + NEL блок (HR ветвь, консолидация, 6-7 недели) ^[1]

 

Диагностические мероприятия
Исследование костного мозга на 1-й день 5-й недели обязательна для оценки цитологической ремиссии и МИБ (МОБ). Лечение начинается при выявлении клеточности КМ.

В случае нерепрезентативного или апластического КМ анализ следует повторить и соответственно отложить начало терапии.

В случае хорошего ответа на MRD (< 0,1%) и отсутствия выявляемого заболевания ЦНС в конце индукции рекомендуется назначать Неларабин перед каждым блоком консолидации (HC1, HC2 и HC3), в комбинации с препаратом Венетоклакс в HC1 блоке.

В случае, если бласты ≥5% рекомендуется переход к терапии спасения.
 

Критерии для начала терапии Неларабином

Показания для начала курса неларабина:

 

Интратекальная химиотерапия

Адаптированные к возрасту дозы МТХ, ARA-C и Pred вводят в один из следующих дней: 0–2 (на выбор врача) 5 недели.

*Пациенты с поражением ЦНС получают дополнительную интратекальную инъекцию на 7-й день 5-й недели.

ПРИМЕЧАНИЕ. Интратекальную химиотерапию нельзя проводить между 1- м и 6-м днями лечения курса Неларабина. Считается, что он увеличивает риск тяжелых, даже опасных для жизни заболеваний центральной нервной системы.

Дозы интратекальной химиотерапии тремя препаратами

Проведение химиотерапии

* применение согласно Приказу Министра здравоохранения Республики Казахстан от 15 декабря 2020 года № ҚР ДСМ-280/2020 «Об утверждении правил применения незарегистрированных в Республике Казахстан лекарственных средств и медицинских изделий для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента либо оказания медицинской помощи ограниченному контингенту пациентов с редкими (орфанными) заболеваниями и (или) состояниями»

 

HC2 + NEL блок (HR ветвь, консолидация, 10-13 недели) [1]

 
Диагностические мероприятия:
Исследование КМ на 1-й день 10-й недели обязательна для оценки цитологической ремиссии и МОБ.

Подтверждением цитологической ремиссии является результат КМ: репрезентативный/клеточный КМ. В случае нерепрезентативного или апластического костного мозга анализ следует повторить и соответственно отложить начало терапии.

Если в КМ выявлено ≥ 1% бластов после блока HC1 + VEN + NEL или любые остаточные экстрамедуллярные поражения, например обнаружены бласты в СМЖ, то вместо блока HC2 + NEL рассмотрите возможность альтернативной терапии на консилиуме.
 

Критерии для начала терапии Неларабином

Показания для начала курса неларабина:

 

Интратекальная химиотерапия

Адаптированные к возрасту дозы МТХ, ARA-C и Pred вводят в 1-й день 11-й недели. Пациенты с поражением ЦНС получают дополнительную интратекальную дозу инъекции на 7-й день 11-й недели.
 

Дозы интратекальной химиотерапии тремя препаратами

 

Проведение химиотерапии

* применение согласно Приказу Министра здравоохранения Республики Казахстан от 15 декабря 2020 года № ҚР ДСМ-280/2020 «Об утверждении правил применения незарегистрированных в Республике Казахстан лекарственных средств и медицинских изделий для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента либо оказания медицинской помощи ограниченному контингенту пациентов с редкими (орфанными) заболеваниями и (или) состояниями»
 
В зависимости от отрицательного результата МОБ и наличия совместимого донора после блока HC2+NEL рекомендуется переход на ТГСК .

При отсутствии донора, рекомендуется продолжить блок HC3+ NEL.

При отсутствии отрицательного результата МОБ рекомендуется рассмотреть Альтернативную терапию решением консилиума МДГ.

HC3 + NEL блок (HR ветвь, консолидация, 14-17 недели) [1]
 

Схема лечения:

 

Диагностические мероприятия

Рекомендованы исследования КМ на 1-й день 14-й недели оценки цитологической ремиссии и ответа на МИБ.

Показание для начала HC3 + NEL блок: клеточный КМ.

В случае нерепрезентативного или апластического КМ терапию соответственно отложить до восстановления КМ.
 

Критерии для начала терапии Неларабином

Показания для начала курса неларабина:

В случае длительного перерыва в лечении следует рассмотреть возможность снижения дозы в соответствии с рекомендациями по снижению дозы (см ниже).

Интратекальная химиотерапия

Адаптированные к возрасту дозы МТХ, ARA-C и Pred вводят в 2-й день 15-й недели.

 

Дозы интратекальной химиотерапии тремя препаратами

Проведение химиотерапии

* применение согласно Приказу Министра здравоохранения Республики Казахстан от 15 декабря 2020 года № ҚР ДСМ-280/2020 «Об утверждении правил применения незарегистрированных в Республике Казахстан лекарственных средств и медицинских изделий для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента либо оказания медицинской помощи ограниченному контингенту пациентов с редкими (орфанными) заболеваниями и (или) состояниями».
 
После завершения HC3+NEL блока терапии рекомендуется проведение ТГСК  при  наличии  отрицательного  результата  МОБ  и  наличия совместимого донора. В случае положительного результата  МОБ, необходимо рассмотреть альтернативную терапию решением консилиума.

 

NECTAR+ VEN блок (Т-HR ветвь) [1]

Блок NECTAR+VEN рекомендуется пациентам с плохим ответом на индукцию.

Показания для NECTAR+VEN:

Схема лечения:

 

Критерии для начала терапии Неларабином

Показания для начала курса неларабина:

 

Интратекальная химиотерапия
Адаптированные к возрасту дозы МТХ, ARA-C и Pred вводят на 15-й и 22-й день (в 1-й день 7 недели и в 1-й день 8 недели).

 

Проведение химиотерапии

 
Тактика лечения в зависимости от эффективности 1 цикла NECTAR + VEN:

 

Медикаментозное лечение Т - клеточного варианта ОЛЛр блок T-IEM-CNS^[1]

К изолированному экстрамедуллярному поражению ЦНС при Т-клеточном варианте ОЛЛР (Т-ИЭМ-ЦНС) относятся:

Независимо от времени возникновения рецидивы Т-клеточного варианта ИЭМ-ЦНС:

 
Пациентам с Т-клеточным ИЭМ-ЦНС с поражением ЦНС-3 стадии перед трансплантацией рекомендуется блок SC3+неларабин (в виду его хорошего проникновения в гемато-энцефалический барьер).
 

Схема лечения:

 
Критерии для начала терапии
Решение о проведении Циторедуктивной предварительной фазы перед блоком индукции при наличии сопутствующего заболевания, осложнения или критической ситуации принимается консилиумом МДГ.

Блоки лечения SI, SC1, SC2 идентичны блокам, применяемые при группах стандартного риска (SR, консолидация) при не-Т-клеточном варианте ОЛЛР.
 
SC3 + NEL блок (ветвь T-IEM-CNS) ^[1]

 
Критерии начала терапии
Критерии для начала терапии Неларабином
Показания для начала курса неларабина:

В случае отсрочки лечения следует рассмотреть возможность снижения дозы в соответствии с конкретными рекомендациями.

После блока SC3 + NEL назначается аллогенная ТГСК.
 

 

Интратекальная химиотерапия

Адаптированные к возрасту дозы МТХ, ARA-C и Pred вводят на 2-й день блока после инфузии метотрексата.
 

Дозы интратекальной химиотерапии тремя препаратами

Проведение химиотерапии

* применение согласно Приказу Министра здравоохранения Республики Казахстан от 15 декабря 2020 года № ҚР ДСМ-280/2020 «Об утверждении правил применения незарегистрированных в Республике Казахстан лекарственных средств и медицинских изделий для оказания медицинской помощи по жизненным показаниям конкретного пациента либо оказания медицинской помощи ограниченному контингенту пациентов с редкими (орфанными) заболеваниями и (или) состояниями»
 

Наличие Ph+ t(9;22)(q34;q11.2)/BCR::ABL1) (Филадельфийская хромосома)^{[1, 45-} 47,51]

 
При наличии Ph+ t(9;22)(q34;q11.2)/BCR::ABL1) (Филадельфийская хромосома) в костном мозге, всем пациентам дополнительно назначается ингибитор тирозинкиназ одновременно и после стандартной терапии - Иматиниб.

 

Интратекальная химиотерапия на поддерживающей терапии

Пациенты с облучением ЦНС на 1 неделе поддерживающей терапии не получают МТХ интратекально! Вместо этого они получают перорально МТХ в дозе 20 мг/м² на 4-й день этой недели.

Рекомендации по снижению дозы в группе стандартного риска SR
 

В зависимости от токсичности:

В зависимости от массы тела:

Доза = Запланированная доза/м² BSA x масса тела [кг] / 30

 

В зависимости от сопутствующей патологии:

 

В зависимости от способа введения, несовместимости препаратов:

 

Прекращение лечения

Отстранение пациентов от лечения в следующих ситуациях:

 
Медицинская организация (по заключению мультидисциплинарной комиссии/консилиума) может рекомендовать пациенту:

 
ТГСК[35]
 
Все пациенты группы HR подлежат проведению ТГСК при наличии совместимого/частично/гаплосовместимого донора и выхода в ремиссию.

Аллогенная ТГСК выполняется согласно клиническому протоколу «ТГСК и у детей», одобренному Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан от «15» сентября 2017 года Протокол № 27^[31].
  
Лечение химиорезистентых форм ОЛЛР ^{[1,41-44, 54-63]}
Резистентные рецидивы ОЛЛ свидетельствуют об отсутствии чувствительности злокачественных клеток к стандартной химиотерапии.

Назначение резервных схем не вызывает длительной полной ремиссии у больных с ОЛЛР, тем не менее кратковременное достижение полной ремиссии позволяет подготовить пациента и выполнить аллоТГСК в благоприятной (ремиссия) стадии заболевания. Ниже приведены возможные методы терапии спасения и приведены некоторые аргументы в поддержку выбора среди этих вариантов. Выбор терапии спасения обсуждается и определяется МДГ.

 

Терапия спасения первого выбора при резидуальном лейкозе, при B-ОЛЛ^[1]:

 
При недоступности терапии инотузумабом озогамицин и блинатумомабом выбором лечения является блок химиотерапии FLA-(IDA).
 

Терапия спасения первого выбора при резидуальном лейкозе, при Т-ОЛЛ:

Выбором лечения является блок химиотерапии FLA-(IDA).
 

Виды терапии спасения:

 

Лечение моноклональными антителами –иммунотерапия

С целью снижения уровня МИБ перед ТГСК у пациентов с рецидивами В-ОЛЛ рекомендуются следующие препараты иммунотерапии:

Блинатумомаб [1,38-40,61-63]
 
Обоснование: Блинатумомаб имеет хорошую антилейкемическую активность, позволяющую после 2-х курсов достичь ремиссии и провести алло-ТГСК.

Критерии отбора пациентов:

 

Блинатумомаб вводится в виде непрерывной внутривенной инфузии. Требуется центральная венозная линия доступа. Вводить с помощью программируемых, блокируемых и сигнализируемых насосов CADD.

Блинатумомаб вводят в виде непрерывной в/в инфузии, при постоянной скорости потока с использованием инфузионного насоса. Препарат вводится в течение 28 дней с перерывом между курсами 2 недели. Рекомендовано 2 – 4 курса терапии.
Блинатумомаб рекомендуется в качестве монотерапии.
 

 
Критерии для начала и проведения курса Блинатумомабом:

Для оценки эффективности курса Блинатумомабом проводятся следующие мероприятия:

 
Схема терапии блинатумомабом
1-й курс блинатумомаба для пациентов весом до 45 кг[1].

 

Пациенты весом более 45 кг:
Для пациентов весом более 45 кг доза составляет 28 мкг/день.

Блинатумомаб следует начинать с дозы 9 мкг/день в течение первых 7 дней, а затем увеличивали до 28 мкг/день в течение 8-28 дней.
 
Наиболее частые побочные эффекты блинатумомаба:

 

Сопроводительная терапия при применении Блинатумомаб:

Интратекальная химиотерапия при применении Блинатумомаб:

С целью профилактики рецидива ОЛЛ в центральной нервной системе дозы метотрексата, цитарабина и преднизолона, адаптированные к возрасту, вводят на 15 и 28 дни инфузии блинатумомаба.

При рецидивах ЦНС3 также в 1-й день 1-й недели.

Рекомендуется следующий цикл начинать через 1 или 2 недели после окончания инфузии блинатумомаба, в зависимости от показателей крови пациента и функциональных проб печени.

Эффективная дозировка у детей: 1,8 мг/м² на курс, состоящая из 0,8 мг/м² на

Количество курсов терапии может варьировать от одного до пяти – в зависимости от результатов лечения.
 

Критерии для начала и проведения курса:

Сопроводительная терапия:

Оценка эффективности терапии проводится по контрольной миелограмме на 21-й день, достижение негативного значения МИБ (< 10^-4) по данным проточной цитометрии.

Наиболее частые побочные эффекты Инотузумаб озогамицина:

Назначение лечения пациентам, которым впоследствии планируется проведение ТГСК, требует тщательного планирования, так как может развиться тяжелое поражение печени.

Резервные схемы химиотерапии при рефрактерных формах острых лимфобластных лейкозов (терапия спасения)^{[1,41-44, 54-63]}

 
В качестве резервной схемы химиотерапии, индуцирующей ремиссии у больных с крайне неблагоприятным течением острых лейкозов, применяются флударабин-содержащие схемы FLAG и FLAG-Ida (флударабин, высокие дозы Ara-C, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и c добавлением идарубицина или без него.

Эти стандартные химиотерапевтические подходы применимы как к ОЛЛ из В- клеточных предшественников, так и к T-ОЛЛ.

Данная химиотерапия направлена на уменьшение объема опухолевой массы до максимально возможного уровня комбинациями препаратов, обладающих минимальной органной токсичностью и позволяет пролонгировать ремиссию на время подготовки к выполнению аллоТГСК и поиска донора (родственного, неродственного).

Решение о выборе FLAG или FLAG-Ida основывается на сопутствующих заболеваниях пациента (кумулятивная доза антрациклинов и сердечная недостаточность) и заключении МДГ.

G-CSF вводили за 1 день до химиотерапии в течение 7 дней подряд и снова через 2 недели для ускорения восстановления нейтрофилов.
Восстановление кроветворения у пациентов после FLAG и FLAG-Ida наблюдается в среднем на 19-й день (диапазон 12–38 дней). Скорость восстановления гемопоэза коррелирует с количеством осложнений.

Эффективность индукционного лечения оценивается методом аспирации костного мозга после восстановления показателей крови: костномозговые бласты < 5%, отсутствие экстрамедуллярного заболевания, абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0. × 10 9 /л и количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л.
 

Схема терапии:

 
Интратекальная химиотерапия
Адаптированные к возрасту дозы МТХ, ARA-C и Pred вводят за день до химиотерапии.
 

Дозы интратекальной химиотерапии тремя препаратами

Проведение химиотерапии

 
Ожидаемые токсические осложнения после схемы FLAG ± Ida: постцитостатическая энтеропатия II–III степени, кардиомиопатия III степени, токсическая энцефалопатия II степени, флударабин-ассоциированный гемолиз.

На фоне нейтропении III–IV степени могут отмечаться инфекционные осложнения: пневмония, сепсис, инвазивный аспергиллез легких, фебрильная нейтропения.
 

Применение Бортезомиб^[54,55]

Применяется в рамках таргетной терапии

Продолжительность терапии: Рекомендуемая начальная доза составляет 1.3 мг/м² 2 раза/нед. в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12 - 21). Цикл лечения составляет 21 день.
 

CAR Т-клеточная терапия [48-50]

Одним из основных методов лечения пациентов с прогрессирующим В- клеточным вариантом ОЛЛР была адаптивная клеточная терапия для достижения эффекта «трансплантат против лейкоза» посредством аллогенной ТГСК или инфузии донорскими лимфоцитами, что в свою очередь приводит к значительному риску РТПХ. В настоящее время трансплантация костного мозга является единственным методом лечения рецидивов или резистетного В-ОЛЛ, но многие пациенты не могут являться кандидатами на трансплантацию из-за возраста или прогрессирования заболевания. Создание Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR) для лечения ОЛЛ представляет собой значительный прогресс и показало значительно более высокую общую выживаемость по сравнению с существующими схемами. Пациенты, которые ранее трансплантированы из-за плохого статуса ремиссии, могут достичь полного ответа и рассматриваться на проведение ТКМ. Терапия CAR Т- клетками основана на генетическом манипулировании Т-клетками пациента с целью достижения ответа против лейкемического клеточного поверхностного антигена CD19. CAR Т-клеточная терапия была рекомендована для ускоренного одобрения консультативным комитетом FDA в июле 2017 г. и полностью одобрена FDA в августе 2017 г. для лечения пациентов в возрасте до 25 лет с резистетным или рецидивирующим B-ОЛЛ.
 

Рекомендации по снижению доз химиопрепаратов в группе высокого риска

 

Снижение доз для конкретных препаратов[1]:

 
Винкристин:
У пациентов с нарушением функции печени (прямой уровень билирубина в сыворотке> 3 мг / 100 мл (> 1 мкмоль/л) дозу винкристина следует уменьшить до 50%.

При появлении паралича следует прекратить прием винкристина, что особенно характерно для детей раннего возраста и в большинстве случаев обратимо после отмены.

Следует контролировать работу желудочнокишечного тракта и не допускать развития запора.

Возможно развитие гипертонии/гипотензии, а также легочной дисфункции (острая одышка и тяжелый бронхоспазм), в связи с этим необходимо контролировать артериальное давление, а также клинический статус пациентов.

Нейротоксические эффекты могут усиливаться при назначении винкристина с другими нейротоксическими препаратами, такими как Бортезомиб, при облучении спинного мозга и текущем неврологическом заболевании.

Комбинированная химиотерапия, включающая винкристин вместе с фенитоином, приводит к снижению уровня противосудорожного средства в крови и может увеличить судорожную активность.

Не рекомендуется одновременно назначение с противогрибковыми препаратами, ингибирующими метаболизм изоферментом цитохрома P450 в печени в связи с усилинием побочных нервно-мышечные эффектов (нейропатии).
 

Митоксантрон

Необходимы регулярные кардиологические исследования, особенно у пациентов с максимальной кумулятивной дозой антрациклинов или кумулятивной дозой митоксантрона ≥160 мг / м².

Инфекции следует лечить до начала лечения митоксантроном, проявлять осторожность у пациентов с панцитопенией и тяжелой раневой инфекцией, необходим регулярный мониторинг гематологических параметров с возможным изменением дозы.

Тщательное наблюдение рекомендуется за пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью, отеками, асцитом или плевральным выпотом.

Противопоказаниями к применению являются выраженная миелосупрессия и повышенная чувствительность к митоксантрону.
 

Метотрексат

МТХ в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами может привести к миелосупрессии и токсичности для желудочно-кишечного тракта, а в высоких дозах – к повышенным и продолжительным уровням МТХ в сыворотке крови из-за снижения канальцевой секреции. Подобные эффекты могут наблюдаться при назначении ингибиторов протонной помпы. Пенициллин и ципрофлоксацин, могут снижать почечный клиренс МТХ. Другие пероральные антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия, могут снижать кишечную абсорбцию или влиять на энтерогепатическое кровообращение, подавляя кишечную флору и метаболизм МТХ бактериями. Салицилаты, фенитоин, сульфаниламиды и фенилбутазон, могут усилить токсичность МТХ. При приеме в комбинации с ARA-C может увеличиваться риск неврологических побочных эффектов.

У пациентов с почечной недостаточностью МТХ следует снизить от 25% до 50% при клиренсе креатинина 20-50 мл/мин и не назначать его при клиренсе креатинина <20 мл/мин.

Коррекция дозы Метотрексата при почечной дисфункции

Пациентам с текущим или предыдущим заболеванием печени необходимо тщательное наблюдение, при постоянном повышении уровней билирубина и АСТ – снижение дозы или прекращение приема МТХ.

Коррекция дозы Метотрексата при печеночной дисфункции

Прекратить прием МТХ в случае возникновения диареи, рвоты или черного стула из-за риска геморрагического энтерита или смерти от перфорации кишечника. В случаях пневмонита необходимо прекратить прием МТХ. И провести рентген грудной клетки для диагностики пневмонии.

Из – за светочувствительности МТХ следует избегать воздействия солнечных лучей на флакон (прикрывать флакон от света).

Витаминные препараты или другие продукты, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, могут снизить эффективность МТХ.

Если после первого курса HD-Mtx развиваются нейтротоксические осложнения или мукозит III-IV степени, то в последующем курсе доза препарата снижается на 25-50%.

Противопоказаниями для применения МТХ являются тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <20 мл/мин), затруденность мочеиспускания, цистит, нарушение функции почек, печеночная недостаточность и острые инфекции, серьезные инфекции, такие как туберкулез и ВИЧ, язвы полости рта и известные активные язвы желудочно- кишечного тракта и уровень билирубина> 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).
 

Циклофосфамид

Циклофосфамид следует снизить на 25% в случае печеночной недостаточности (уровень билирубина в сыворотке составляет 3-5 мг/дл (0,053-0,086 ммоль/л)).

При почечной недостаточности (СКФ <10 мл/мин) дозу следует снизить на 50%. Противопоказания такие же, как и для ифосфамида. Ифосфамид и циклофосфамид поддаются диализу в случае передозировки.

В сочетании с другими лекарственными средствами аллопуринол, азатиоприн, хлоралгидрат, циметидин, дисульфирам и ингибиторы протеаз, ингибиторы АПФ, тиазидные диуретики, зидовудин увеличивают цитотоксические метаболиты и могут привести к повышению токсичности циклофосфамида.
 

Этопозид

Этопозид следует уменьшить до 75% дозы, если клиренс креатина составляет 15-50 мл/мин. Следует регулярно контролировать параметры почек и печени. Бактериальные инфекции следует лечить до начала терапии, проявлять особую осторожность при опоясывающем герпесе.
 

Цитарабин

Описана нейротоксичность высоких доз ARA-C, особенно при почечной или печеночной недостаточности. Поэтому следует регулярно контролировать функцию печени и почек. Возможен цитарабиновый синдром с лихорадкой, миалгией, болью в костях, иногда болью в груди, макулопапулезной сыпью, конъюнктивитом и недомоганием, обычно через 6-12 часов после приема препарата. При лечении или профилактике этого синдрома назначаются кортикостероиды.

Даунорубицин

Необходимо контролировать функцию печени и почек, перед началом терапии и во время лечения, мониторинг сердечной функции.

Даунорубицин следует снизить при печеночной недостаточности до 75% от нормальной дозы, если билирубин в сыворотке составляет 1,2-3 мг/дл (20,3-50,8 мкмоль/л, и до 50%, если билирубин в сыворотке> 3 мг / дл (> 50,8 мкмоль / л).

При почечной недостаточности (креатинин в сыворотке> 3 мг/дл (>265 мкмоль/л). Даунорибицин и другие антрациклины повышают риск кардиотоксичности.

Кумулятивная доза даунорубицина не должна превышать 500-600 мг/м² для взрослых или 400 мг/м² для пациентов, которые ранее получали лучевую терапию грудной клетки или ранее принимали другие потенциально кардиотоксические препараты.

В случае экстравазации инфузию следует прекратить и приподнять пораженную конечность.

Даунорубицин приводит к повышенному риску кровотечения в сочетании с аспирином, клопидогрелем, дипиридамолом и другими препаратами, ингибирующими агрегацию тромбоцитов.
 

ПЭГ-аспарагиназа

При приеме ПЭГ-аспарагиназы могут возникнуть нарушения свертывания крови и панкреатит с гипергликемическим риском. Поэтому до начала введения необходим контроль следующих показателей:

Введение ПЭГ-аспарагиназы должно быть приостановлено в следующих случаях:

 

Мониторинг активности аспарагиназы и взаимодействия с другими препаратами^[1]

Сывороточная активность аспарагиназы рекомендуется мониторировать через 2, 7 и 14 дней после назначения PEG-аспарагиназы (активность должна быть 0,1

МЕ/мл). Исследование активности аспарагиназы является обязательным из-за скрытой инактивации и ранней элиминации.

МТХ и ARA-C, введенные перед L-аспарагиназой, могут усилить эффект аспарагиназы, тогда как последующее введение ослабит эффект. В связи с этим, необходимо соблюдать интервалы введения.

Винкристин увеличивает токсичность и риск анафилактических реакций при одновременном применении или непосредственно перед аспарагиназой. Комбинация с преднизолоном увеличивает риск изменения параметров свертывания, например снижение фибриногена и антитромбина III.
 

Масса тела менее 10 кг

В редких случаях с массой тела менее 10 кг при рецидиве ОЛЛ, дозы препарата рассчитываются в начале каждого блока в соответствии с массой тела, а не с ППТ (площадь поверхности тела) по следующей формуле:

Доза = запланированная доза/м2 BSA x масса тела [кг] / 30
 

Ожирение
Для пациентов с избыточной массой тела нет общих рекомендаций по снижению дозы. Для отдельных пациентов корректировка дозы в связи с токсичностью может производиться в соответствии с рекомендациями, приведенными в главе (Рекомендации по снижению дозы).
 

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ^[1]

ЛТ проводится при поражении ЦНС, яичек. В случае сохранения лейкемии в других экстрамедуллярных участках, таких как средостение, лимфатические узлы, кости, кожа или другие органы, может потребоваться местная ЛТ. ЛТ назначается перед или во время режима кондиционирования при алло-ТГСК у больных группы HR.

Пациенты с поражением ЦНС получают краниальное облучение в дозе 18 Грэй (Гр) и не получают интратекальную терапию во время поддерживающего лечения. Мальчики с рецидивом яичек получают лучевую терапию зоны поражения.
 

ЛТ у пациентов с рецидивом ЦНС

Пациентам с рецидивом ЦНС проводится облучение черепа и трех верхних шейных сегментов.

Пациентам с рецидивом ЦНС, не подходящим для аллогенной ТГСК, после завершения интенсивной химиотерапии проводят облучение черепа и трех верхних шейных сегментов в дозе, зависящей от группы лечения.

При изолированном рецидиве ЦНС проводится краниоспинальное облучение. Использование тиопуринов во время краниального облучения может предрасполагать к возникновению опухолей головного мозга: при облучении ЦНС тиопурины не используются.

Детям в возрасте до 2 лет с заболеванием ЦНС на момент постановки диагноза ЛТ черепа не проводится (нарушение нейрокогнитивных функций).
Между возрастом 2 и 4 года, противопоказание к лучевой терапии относительное, лечащий врач должен взвесить пользу и токсичность, дальше принять решение. Пациенты, которые не могут получать лучевую терапию, могут либо лечиться CAR- T-клетками в случае показаний к аллогенной ТГСК, либо получать 12 доз интратекальной терапии каждые 4 недели во время поддерживающей терапии в соответствии с лечебной группой.

В зависимости от возраста пациента и совокупной дозы облучения во время начального лечения, доза, облучение ЦНС в дополнение к тотальному облучению тела во время режима кондиционирования для алло-ТГСК, должна быть увеличена до 18 Гр, дополнительно дается 6 Гр., без превышения общей кумулятивной дозы на область ЦНС 24 Гр.

Альтернативные схемы кондиционирования описаны в протоколах ТГСК. Пациентам, не получавшим тотальное облучение тела, будет проводиться облучение ЦНС в дозе 18 Гр в суточных долях от 1,5 до максимум 2,0 Гр.

Если предыдущее облучение превышало 18 Гр (15 Гр для детей в возрасте до двух лет), доза облучения снижается до 15 Гр.

Если интервал от первого курса лучевой терапии меньше 24 месяцев, а предыдущая доза облучения превышает 15 Гр (12 Гр для детей в возрасте до двух лет), дозу облучения следует снизить до 15 Гр.

Во время последующего наблюдения необходимы регулярные офтальмологические обследования для выявления и лечения катаракты своевременно.

Применение тиопуринов во время краниального облучения может предрасполагать к возникновение опухолей головного мозга. Поэтому тиопурины не используются при облучении ЦНС.

Противопоказание для проведения краниальной лучевой терапии:

В случаях наличия противопоказания к данной терапии или отказа от данного лечения законных представителей пациента рекомендованы дополнительные тройные дозы интратекальной химиотерапии вовремя поддерживающей терапии.
 

ЛТ у пациентов с рецидивом яичка

Терапия рецидива яичка может быть с применением орхиэктомии и уменьшенного облучения контралатерального не вовлеченного яичка или включая облучение полной дозой обоих яичек по усмотрению лечащего центра. После дозы 24 Гр следует ожидать атрофии облученного яичка и отсутствия эндокринной функции. В случае алло-ТГСК орхиэктомию следует выполнять при поражении яичка (рецидив яичка) или во время ранней консолидации. В дополнение к облучению всего тела в дозе 12 Гр, необходимо дополнительно повысить дозу 6 Гр для клинически пораженных, но не удаленных яичек.

Варианты ЛТ:

Вариант 1: Орхиэктомия и уменьшение облучения контралатерального яичка:
В случае одностороннего клинического поражения во время процедуры орхиэктомии следует взять биопсию контралатерального яичка.

Если биопсия не показывает вовлечения, проводится местное облучение с дозой 15 Гр или кумулятивной дозой 18 Гр в контексте ТОТ.

Ожидается, что после этой дозы остаточная эндокринная функция будет достаточной и позволит спонтанно наступить половому созреванию.

Если при биопсии выявлено поражение контрлатерального яичка (наличие лейкемических клеток), то проводится удаление яичка.

Если не выполнена биопсия клинически не вовлеченного яичка, то следует облучить его дозой 18 Гр.

Поражение яичек, подтвержденное только ультразвуком без клинического увеличения, должно быть подтверждено биопсией и рассматриваться как клинически не вовлеченное яичко, пока не будет доказано обратное с помощью биопсии.

Вариант 2 (в случае поражения обоих яичек):
Мальчики с инфильтрацией яичек и не удаленными яичками при обращении получают местное облучение обоих яичек (независимо от стороны и степени поражения) с усилением 12 Гр дополнительно к ТОТ (кумулятивная доза 24 Гр).
 

Техника и доза облучения

ЛТ проводится с использованием высоэнергетических линейных ускорителей ковольтной техники. Должна быть обеспечена точная воспроизводимость ежедневного позиционирования (например, с использованием масок для иммобилизации).

Во время облучения ЦНС индивидуальные аттенюаторы защищают висцеральный череп и передние мягкие ткани шейного отдела.

В поле облучения должны быть включены ретроорбитальные пространства и основание черепа.

Если облучается весь нейроаксис, следует избегать перерывов в дозировках и перекрытия соседних полей, используя компенсацию дивергенции.

Из-за низкого фронтального основания черепа у детей до двух лет защита глазных линз (хрусталика) не всегда возможна. Следовательно, во время последующего наблюдения необходимы регулярные офтальмологические осмотры для своевременного выявления и лечения лучевой катаракты.

Особое внимание уделяется равномерному распределению дозы облучения.

Как правило, все поля облучаются на каждом сеансе.

Разовая фракция должна иметь минимальную дозу 1,5 Гр и максимальную дозу 2,0 Гр (1,8 Гр для детей в возрасте до 2 лет), и ее следует вводить 5 раз в неделю.

Чтобы свести к минимуму риск лейкоэнцефалопатии, облучение ЦНС начинают только после завершения интенсивной фазы лечения, то есть после последнего блока. В случае аллогенной ТГСК с режимом кондиционирования, содержащим ТОТ, в качестве дополнительного/boost (облучение высокой дозой) применяется облучение ЦНС.
 

Другие формы локальной терапии нейролейкоза в случае невозможности проведения лучевой терапии

Пациенты могут пройти интратекальную химиотерапию во время диагностической люмбальной пункции, если диагноз рецидива ОЛЛ уже подтвержден на тот момент.

График и доза интратекальной химиотерапии описаны в главах соответствующей лечебной группы.
 

Пациенты  с   поражением  ЦНС  на  момент  постановки  диагноза  должны еженедельно получать интратекальную химиотерапию в соответствии с индивидуальной лечебной группой до тех пор, пока два последовательных результата СМЖ будут чистыми от бластных клеток.

Интервал между интратекальными инъекциями должен составлять не менее пяти дней. Тройная интратекальная химиотерапия назначается в зависимости от возраста.
 

Общие принципы управления токсичностью химиопрепаратов^[1]

Уровень МТХ в сыворотке через 48 часов после начала инфузии МТХ обычно ниже 0,5 мкмоль/л.

В противном случае назначение кальций/натрий фолината продлевается с шестью часовыми интервалами сверх запланированных доз через 48 и 54 часа, пока уровень МТХ не упадет ниже 0,25 мкмоль/л.

Доза кальций/натрий фолината зависит от уровня МТХ и рассчитывается как 15 мг/м², противодействующая МТХ сыворотки до 1 мкмоль/л. Если уровень МТХ через 48 часов >2,0 мкмоль/л, дополнительно применяют щелочной диурез от 3 до 4,5 л/м².

Если уровень МТХ через 48 часов >5 мкмоль/л или в случаях выраженной непереносимости с сильной рвотой, диареей и неврологическими симптомами, следует рассмотреть возможность применения карбоксипептидазы.

Карбоксипептидаза приводит к ферментативному расщеплению МТХ.

Если снижение выведения МТХ очевидно через 36 часов (уровень МТХ >10 мкмоль/л), рекомендуется установить уровень МТХ в сыворотке через 42 часа. В этом случае введение кальций/натрий фолината должно быть скорректировано до дозы, эквивалентной дозе, рекомендованной схемой спасения, через 42 часа (15 мг/м² противодействуют МТХ сыворотки до 1 мкмоль/л).

Если значение >5 мкмоль / л, доза фолиевой кислоты рассчитывается по следующей формуле: кальций/натрий фолинат (мг) = МТХ в 42 часа (мкмоль / л) x масса тела (кг).
 

В случае экстравазации антрациклина экстравазат, а также тканевую жидкость и кровь следует сначала аспирировать, используя существующий венозный доступ, и, если возможно, разбавить путем закапывания физиологического раствора перед удалением сосудистой линии.

Прикладывать «холод» к месту введения препарата в течение нескольких дней.

В случае экстравазации алкалоида барвинка экстравазат, а также тканевую жидкость и кровь следует аспирировать через имеющийся венозный доступ.

Затем гиалуронидазу (150 единиц/мл NaCl 0,9%) следует ввести в эту область, используя существующий венозный доступ, прежде чем удалять ее. Впоследствии пораженная ткань может быть инфильтрирована подкожно с помощью нескольких небольших инъекций гиалуронидазы. Локальная область должна быть в тепле (в отличие от охлаждения, рекомендованного при экстравазации антрациклина).

Если некроз развивается, несмотря на местные меры, следует рассмотреть возможность раннего хирургического вмешательства.

События, связанные с комбинированной химиотерапией, являются нежелательными, но ожидаемыми:

 

Побочное действие аспарагиназы

Токсичность препарата может быть связана с гиперчувствительностью.

Оценка гиперчувствительности проводится следующим образом:

Гиперчувствительность 1 и 2 степени (локальная гиперемия кожи, крапивница) не является противопоказанием к продолжению терапии Аспарагиназой. Возможно её применение под прикрытием антигистаминных и стероидных препаратов либо рекомендуется в/в введение аспарагиназы с максимальной продолжительностью инфузии 24 часа с премедикацией антигистаминными или глюкокортикоидными препаратами (например, преднизолон в дозе 1 мг/кг).

Необходимо интенсивное наблюдение за пациентом в течение всего периода инфузии и 2 часа после ее окончания с приготовленными в шприцах растворами адреналина и преднизолона.

Гиперчувствительность 3 и 4 степени (т.е. развитие анафилаксии и/или отёка Квинке и/или бронхоспазма) – является противопоказанием к продолжению терапии аспарагиназой. Однако, возможна попытка замещения на альтернативный препарат. Решение о смене препарата Аспарагиназы принимается МДГ.

Развитие лейкопении (нейтропении) без признаков тяжёлой инфекции не является основанием для отмены аспарагиназы.

У части больных в период лечения аспарагиназой имеются изменения в коагулограмме и снижение альбумина. В большинстве случаев эти изменения не имеют терапевтических последствий. Тем не менее, контроль концентрации антитромбина III (АТ) и фибриногена должен проводиться перед каждым введением L-asp. Дефицит антитромбина III (АТ) требует предварительного введения концентрата человеческого антитромбина перед каждым введением аспарагиназы.
 

Алгоритм действий при выявлении изменений в коагулограмме:

 

Поддерживающая сопроводительная терапия[1,12,19,21-29]

Рекомендуется регулярная профилактика пневмоцистоза, антимикотическая, противоинфекционная профилактика.

Профилактика пневмоцистной инфекции:

Котримоксазол (Сульфаметоксазол + триметоприм), 2-3 мг/кг по триметоприму (10-15 мг/кг по сульфаметоксазолу) два раза в день 2 раза в неделю (например, в субботу и воскресенье). Препарат нельзя назначать в тот же день, что и МТХ. Котримоксазол может вызвать длительную цитопению. Если есть подозрение на это, прием препарата следует приостановить или отменить. В качестве альтернативы следует рассмотреть возможность ингаляции с пентамидином 300 мг один раз в месяц или дапсоном 4 мг/кг еженедельно.

Противогрибковая профилактика:

Суспензия амфотерицина B для местной (слизистая оболочка полости рта и верхних отделов желудочно-кишечного тракта) профилактики кандидоза:

Суспензию амфотерицина осторожно распределяют по всей слизистой оболочке рта и затем проглатывают. Если профилактика суспензией амфотерицина невозможна или если молочница становится очевидной, несмотря на профилактику, рекомендуется флуконазол (2-3мг/кг/сут). Контроль за печеночной токсичностью и возможной лекарственной устойчивостью.
 

Системная антимикотическая профилактика

В случае длительной аплазии может применяться системная противогрибковая профилактика.
 

Противорвотное лечение

Ондансетрон (две дозы по 5 мг/м²/день) рекомендуется при назначении высоких доз ARA-C, ифосфамида и циклофосфамида. Возможно назначение апрепитанта или дименгидрината, особенно у подростков.

Во время начального лечения очень раннего рецидива, при нейтропении, ниже 0,5x10⁹/л и лихорадки выше 38,5 C необходимо назначение антибактериальных и, возможно, противогрибковых препаратов.
 

Перечень основных лекарственных средств: