Ретинобластома

Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2018 (Казахстан)

Категории МКБ: Злокачественное новообразование сетчатки (C69.2)

Разделы медицины: Офтальмология детская

Общая информация

Версия для печати
Скачать или отправить файл

Краткое описание

Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «28» февраля 2019 года
Протокол №55

Ретинобластома — злокачественная опухоль сетчатки у детей раннего возраста (Саакян С.В., 2014)

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Название протокола: Ретинобластома

Код(ы) МКБ-10:

Код	Название
С 69.2	Злокачественное новообразование сетчатки

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год (пересмотр 2018 г.)

Пользователи протокола: ВОП, педиатры, детские онкологи, радиологи, офтальмологи, рентгенваскулярные хирурги, врачи скорой медицинской помощи, патоморфологи, генетики.

Категория пациентов: дети.

Шкала уровня доказательности:

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.

Классификация

Классификация ретинобластомы поTNM (7-й пересмотр 2010 года AJCC/UICC American Joint Committee on Cancer/ Union for international cancer control)

Клиническая классификация по TNM		Патологическая классификация по TNM
Первичная опухоль (Т)		Первичная опухоль (рТ)
cTX	Невозможно оценить первичную опухоль	pTx	Невозможно оценить первичную опухоль
cT0	Нет доказательства первичной опухоли	pT0	Нет доказательства первичной опухоли
cТ1	Опухоль занимает не более 2/3 объема глазного яблока, но нет метастазов в стекловидном теле или субретинальной зоне	pT1	Опухоль ограничена глазным яблоком, нет инвазии в зрительный нерв или хориоидею
cT1a	Размер опухоли не более 3 мм в наибольшем измерении или локализована не ближе чем на 1,5мм к диску зрительного нерва
cT1b	Один из размеров опухоли более 3 мм в наибольшем измерении или локализована не ближе чем на 1,5мм к диску зрительного нерва. Нет отслойки сетчатки или нет субретинальной жидкости на расстоянии 5 мм от основания опухоли
cT1c	Один из размеров опухоли более 3 мм в наибольшем измерении или локализована не ближе чем на 1,5мм к диску зрительного нерва. Есть отслойка сетчатки или есть субретинальная жидкость на расстоянии 5 мм от основания опухоли
cT2	Опухоль занимает более 2/3 от объема глазного яблока, с метастазами в стекловидное тело или субретинальную зону. Возможна отслойка сетчатки		Опухоль с минимальной инвазией в зрительный нерв и/или в хориоидею
cT2a	Фокальное витреальное или субретинальное распространение мелких агрегатов опухоли, но нет больших глыб или «снежного кома» опухолевых клеток	pT2a	Опухоль неглубоко проникает в начало зрительного нерва, но не распространяется зарешетчатую пластину, или опухоль показывает фокальную хориоидальную инвазию
cT2b	Массивное витреальное или субретинальное распространение диффузных агрегатов опухоли, но нет больших глыб или «снежного кома» опухолевых клеток	pT2b	Опухоль неглубоко проникает в начало зрительного нерва, но не распространяется зарешетчатую пластину и опухоль показывает фокальную хориоидальную инвазию
cT3	Тяжелое интраокулярное заболевание	pT3	Опухоль со значительной инвазией в зрительный нерв и/ или хороидею
cT3a	Опухоль занимает более 2/3 глаза	pT3a	Опухоль проникает в зрительный нерв за решетчатую пластину, но не проникает в линию хирургической резекции, или опухоль показывает массивную инвазию в хориоидею
cT3b	Имеется один или более осложнений, которые включают опухоль ассоциированную неоваскулярную или закрытоугольную глаукому, опухоль распространяется в передний сегмент, кровоизлияние в переднюю камеру глаза, кровотечение в стекловидном теле или воспаление орбитальной клетчатки	pT3b	Опухоль проникает в зрительный нерв за решетчатую пластину, но не проникает в линию хирургической резекции и опухоль показывает массивную инвазию в хориоидею
cT4	Эсктраокулярное заболевание обнаруживающийся при визуальной диагностике	pT4	Опухоль проникает в зрительный нерв до края хирургической резекции или экстраокулярное распространение в другом месте
cT4a	Инвазия в зрительный нерв	pT4a	Опухоль проникает в зрителныйнерв до линии резекции, но нет экстраокулярного распространения
cT4b	Инвазия в орбиту	pT4b	Опухоль проникает в зрителный нерв до линии резекции и есть экстраокулярное распространения
cT4c	Интракраниальное распространение до хиазмы		-
cT4d	Интракраниальное распространение за хиазму		-
	Региональные лимфоузлы (N)		Региональные лимфоузлы (pN)
cNx	Региональные лимфоузлы не могут быть оценены	pNx	Региональные лимфоузлы не могут быть оценены
cN0	Нет метастазов в региональные лимфоузлы	pN0	Нет метастазов в региональные лимфоузлы
cN1	Есть метастазы в региональные лимфоузлы (околоушные, цервикальные, подчелюстные)	pN1	Есть метастазы в региональные лимфоузлы (околоушные, цервикальные)
cN2	Метастазы в отдаленные лимфоузлы	pN2	Метастазы в отдаленные лимфоузлы
	Отдаленные метастазы (М)		Отдаленные метастазы (М)
cMx	Наличие отдаленных метастазов невозможно оценить	pMx	Наличие отдаленных метастазов невозможно оценить
cM0	Нет отдаленных метастазов	pM0	Нет отдаленных метастазов
cM1	Системные метастазы	pM1	Метастазы за пределы ЦНС
cM1a	Одиночное поражение, кроме ЦНС	pM1a	Одиночное поражение
cM1b	Множественное поражение, кроме ЦНС	pM1b	Множественное поражение
cM1c	Поражение прехиазмальной области	pM1c	Метастазы в ЦНС
cM1d	Поражение постхиазмальной области	pM1d	Ограниченное поражение ЦНС без лептоменингеального и цереброспинального вовлечения
cM1e	Лептоменингеальное или цереброспинальное поражение	pM1e	Лептоменингеальное или цереброспинальное поражение

Международная классификация ретинобластомы (ICRB) и международная система классификации ретинобластомы по стадиям(IRSS)

IRSS стадия/ ICRBгруппы	описание	Рекомендации в лечении
Стадия 0	Интраокулярное заболевание, пациенты лечатся консервативно
Группа А	Ретинобластома ≤ 3mm, не распространяющаяся на фовеа и диск зрительного нерва, распложенные ≥ 3 мм от фовеа и ≥1,5 мм от диска зрительного нерва	Фокальная терапия
Группа В	Ретинобластома >3мм или Локализация в макуле (≤3mm до ямочки) или Юкстапапиллярная локализация (≤1,5mm до диска зрительного нерва) Дополнительная жидкость над ретиной (≤ 3mm от края)	Фокальная терапия или фокальная терапия и химиоредукция
Группа С С1 С2 С3	Ретинобластома с субретинальным обсеменением ≤3mm от опухоли обсеменение в стекловидное тело≤3mm от опухоли Оба варианта	фокальная терапия, СИАХТ и химиоредукция
Группа D D1 D2 D3	ретинобластома с субретинальным обсеменением >3mm от опухоли обсеменение в стекловидное тело >3mm от опухоли Оба варианта	фокальная терапия, СИАХТ и химиоредукция Или энуклеация
Группа Е	Неоваскулярная глаукома массивный гемофтальм Асептический целлюлит орбиты Опухоль, прилежащая к хрусталику Прорастание в переднюю камеру и цилиарное тело Диффузная инфильтративная ретинобластома Фтизис глазного яблока Более одного признака, описанного в группе Е	СИАХТ или Энуклеация – стадия I
Стадия I	Глаз энуклеирован, опухоль гистологически полностью удалена
No	В зрительном нерве не найдены опухолевые клетки	нет
N1	Пре- или интраламинарная инвазия	нет
N2	Ретроламинарная инвазия, края чистые от опухолевых клеток	6 х ХТ
Co	Хориоидея негативная	нет
C1	Небольшая инвазия хориоидеи	нет
C2	Массивная инвазия хориоидеи	3 х ХТ
S0	Нет вовлечения склеры	6 х ХТ
S1	Микроскопическое распространение в склеру
Стадия II	Глаз энуклеирован, микроскопически остаточная опухоль
N3	По краям резекции субарахноидальная инвазия	6 х ХТ + ЛТ орбит
S2	микроскопическое распространение через склеру в орбиту	6 х ХТ + ЛТ орбит
Стадия III	Региональное распространение
a	Явное/видимое поражение орбиты	6 х ХТ + ЛТ орбит
b	Поражение околоушных или шейных лимфоузлов	6 х ХТ + ЛТ
Стадия IV	Метастазированное заболевание
а	Гематогенный метастаз (без вовлечения ЦНС)
1	Одиночное поражение	ХТ+ АутоТГСК+ЛТ
2	Множественное поражение	ХТ+ АутоТГСК +ЛТ
b	Поражение ЦНС
1	Прехиазматическое поражение	ХТ+ АутоТГСК +ЛТ
2	Очаги в ЦНС	ХТ+ АутоТГСК +ЛТ
3	лептоменингеальное или цереброспинальное распространение	ХТ+ АутоТГСК +ЛТ
Трилате- ральная РБ		ХТ+ЛТ

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:Жалобы на свечение в пораженном глазе при попадании света, часто родители замечают при фотографировании ребенка со вспышкой (белый зрачковый рефлекс, лейкокория, «симптом кошачьих глаз»), сходящееся или расходящееся косоглазие, ухудшение зрения; покраснение, кровоизлияния, изменение цвета глаза, боль (не является типичным признаком). Необходимо уточнить длительность жалоб, наследственный анамнез.

Физикальное обследование: общий осмотр пациента – обратить внимание на изменения со стороны глаза (свечение при попадании света, симметричность орбит, есть ли экзофтальм, воспален ли глаз, цвет зрачка), оценка состояния внутренних органов и систем, пальпация периферических лимфоузлов – для исключения метастазов. Обязательное направление к офтальмологу для полного офтальмологического обследования.

Лабораторные исследования:
·     ОАК – наличие анемии, умеренный лейкоцитоз и ускоренное СОЭ на воспаление глаза;
· Биохимический анализ крови: печеночные показатели, уровни азотистых шлаков, электролиты, общий белок и глюкоза – для проведения лучевой диагностики с использованием контрастного вещества.

Инструментальные исследования:
·     офтальмоскопия с расширением зрачка под общим наркозом – является самым объективным методом оценки состояния глаза – размер опухоли, расположение, распространенность, отслойка сетчатки, состояние диска зрительного нерва.
·     ретинальная камера – документирование опухолевого процесса.
·     УЗИ орбит – наличие внутриглазного образования с кальцинатами является патогномичным признаком, наличие отслойки сетчатки, признаков прорастания в орбиту
·     УЗДГ орбит - наличие внутриглазного образования с кальцинатами, определение собственного кровотока в опухоли, выявление симптома «обрубленной ветки», наличие отслойки сетчатки, признаков прорастания в орбиту
·     Рентгенография органов грудной клетки, при необходимости в двух проекциях при подозрении на воспаление легких
·     МРТ головного мозга и орбит с контрастным усилением под наркозом для определения размеров образования, расположение, вовлечение зрительного нерва, наличие интракраниальных очагов. При отсутствии МРТ возможно проведение КТ головного мозга и орбит, но данное обследование не дает объективную оценку состояния зрительного нерва и головного мозга.
·     по показаниям КТ/МРТ других частей тела при запущенных случаях с длительным анамнезом

Показания для консультации специалистов:
- консультация офтальмолога– для установления предварительного диагноза;
- консультация регионального онколога – для направления в специализированный центр

Диагностический алгоритм:

Дифференциальный диагноз

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Диагноз	Обоснование для дифференциальной диагностики	Обследования	Критерии исключения диагноза
Ретинобластома	Внутриглазное образование с наличием кальцинатов, отслойкой сетчатки, в 30% может быть двусторонней. Средний возраст 1- при двустороннем процессе, 2.5 года при одностороннем.	биомикроскопия, офтальмоскопия, ретинальная камера, УЗИ, УЗДГ	Свечение зрачка при биомикроскопии; офтальмоскопия –беловато-желтоватая проминирующая опухоль; УЗИ, УЗДГ орбит – внутриглазное образование, кальциннаты, собственные сосуды опухоли; на ретинальной камере - наличие очагов, признаки отслойки сетчатки.
Врожденная катаракта	Помутнение хрусталика, в основном у детей грудничкового возраста нет фиксации взгляда, нистагм, процесс чаще двусторонний.	биомикроскопия, офтальмоскопия	При биомикроскопии помутнение хрусталика, страбизм; повышение внутриглазного давления.
Первично Персистирующее стекловидное тело	Отличительным признаком является микрофтальм, врожденный порок развития, в 10% может быть двусторонней	биомикроскопия, офтальмоскопия	При биомикроскопии наличие персистирующей а. hyaloidea
Ретинопатия недоношенных	Встречается у недоношенных детей, незавершенность формирования сетчатки и сосудистой системы, в основном двусторонняя.	офтальмоскопия, ретинальная камера, УЗИ орбит	Зоны ишемии, наличие демаркационного гребня, отслойка сетчатки.
Болезнь Коатса	Постепенное ухудшение зрения, извилистые и расширенные сосуды при осмотре глазного дна. Гиперэхогенная масса в задней части стекловидного тела, 20% двусторонняя.	Биомикроскопия, офтальмоскопия, ретинальная камера	экссудат и липидные отложения на сетчатке, приводящие к экссудативной отслойке сетчатки. Редко – повышение внутриглазного давления

Лечение

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Амикацин (Amikacin)
Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid)
Амфотерицин B (Amphotericin B)
Бензилпенициллин (Benzylpenicillin)
Бусульфан (Busulfan)
Ванкомицин (Vancomycin)
Виндезин (Vindesine)
Винкристин (Vincristine)
Витамин K (Vitamin K )
Вориконазол (Voriconazole)
Гиосцина бутилбромид (Hyoscine butylbromide)
Дакарбазин (Dacarbazine)
Дексаметазон (Dexamethasone)
Диазепам (Diazepam)
Доксорубицин (Doxorubicin)
Ибупрофен (Ibuprofen)
Имипенем (Imipenem)
Ифосфамид (Ifosfamide)
Карбамазепин (Carbamazepine)
Карбоплатин (Carboplatin)
Каспофунгин (Caspofungin)
Кетамин (Ketamine)
Клиндамицин (Clindamycin)
Кодеин (Codeine)
Лансопразол (Lansoprazole)
Линезолид (Linezolid)
Мелфалан (Melphalan)
Меропенем (Meropenem)
Месна (Mesna)
Метадон (Methadone)
Метоклопрамид (Metoclopramide)
Мидазолам (Midazolam)
Морфин (Morphine)
Омепразол (Omeprazole)
Ондансетрон (Ondansetron)
Парацетамол (Paracetamol)
Пиперациллин (Piperacillin)
Преднизолон (Prednisolone)
Ранитидин (Ranitidine)
Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)
Тазобактам (Tazobactam)
Тиотепа (Thiotepa)
Трамадол (Tramadol)
Триметоприм (Trimethoprim)
Фамотидин (Famotidine)
Фентанил (Fentanyl)
Цефепим (Cefepime)
Цефтазидим (Ceftazidime)
Циклофосфамид (Cyclophosphamide)
Циластатин (Cilastatin)
Цисплатин (Cisplatin)
Эпинефрин (Epinephrine)
Этопозид (Etoposide)

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Немедикаментозное лечение - режим и диета по тяжести состояния пациента. Учитывая возможное развитие септических осложнений на фоне миелоаблативной химиотерапии и лучевой терапии, режим предпочтителен палатный. Диета с исключением острых, жирных, жареных блюд, в то же время, обогащенная белком. Чаще используется стол №11, стол №1Б, стол №5П

Медикаментозное лечение – в зависимости от степени тяжести заболевания и клинических симптомов согласно принципам ИВБДВ.

Перечень основных лекарственных средств: нет

Дальнейшее ведение:

Медико-генетическая профилактика – консультация генетика при планировании беременности при наследственной форме;
Своевременно и качественно диагностировать заболевание;
Профилактика послеоперационных, цитотоксических, постлучевых осложнений, симптомов ВЧД – сопроводительная терапия (антибактериальная, антиэметогенная, колониестимулирующая, дезинтоксикационная, дегидратационная, гормонотерапия, и т.д.).
оказание консультативной и диагностической помощи больным со ЗНО и с подозрением на них и, при необходимости, направление больного в онкологический диспансер;
лечение в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи больным со ЗНО;
диспансерное наблюдение за больными со ЗНО и некоторыми формами предопухолевых заболеваний;
консультации и патронаж на дому больных со ЗНО (по показаниям);
контроль за своевременной госпитализацией больных для специального, паллиативного и симптоматического лечения, анализ причин отказов от госпитализации;
анализ и разбор диагностических ошибок с врачами амбулаторно-поликлинических учреждений;
методическая помощь врачам общей сети по организации профилактических осмотров, диспансеризации больных с предопухолевыми и хроническими заболеваниями, санитарно-просветительной работы среди населения;
заполняется учетная форма “Извещение о больном впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования”. “Извещение” должно быть заполнено в день установления диагноза, выслано в онкологическое учреждение регионального уровня (областное, республиканское, краевое) по месту постоянного жительства больного в 3-дневный срок с момента заполнения.

Индикаторы эффективности лечения:

своевременное направление пациента в специализированное учреждение.

Лечение (стационар)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Карта наблюдения пациента - согласно алгоритму диспансерного наблюдения.

Маршрутизация пациента:
С целью улучшения показателей выживаемости у пациентов с ретинобластомой пациенты со всей страны госпитализируются в центр, где сфокусированы онкологическая, реанимационная, радиологическая и интервенционная службы, которая позволяет применять мультидисциплинарный подход в ведении данных пациентов.

Немедикаментозное лечение:
·     изолированные (боксированные) палаты;
·     ламинарный поток воздуха;
·     низко бактериальная пища;
·     усиленное питание – стол №11, 15, 16,высококалорийная диета с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами; при назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция.

Медикаментозное лечение:
В зависимости от стадии заболевания применяется риск-адаптированное лечение согласно Международным рекомендациям (IRSS).

Рекомендации для лечения IRSS стадии 0

ICRB группа А: локальное лечение

ICRB группа А и В – маленькие опухоли должны лечиться только локально. Стандартные опции для локальной терапии включают: криотерапию, транспупиллярную термотерапию и брахитерапию (смотрите локальное лечение). Офтальмолог назначает все эти виды лечения после осмотра под общей анестезией.
Пролеченный локальным методом глаз необходимо контрольно осмотреть через 2-4 недели после лечения под общим наркозом. Можно применять данный вид терапии несколько раз и комбинировать с другими видами лечения.

Виды локального лечения при ICRB группе А и В

Локальная терапия	требования	Локализация	Максимальная длина и толщина опухоли
Криотерапия	Смотрите локализацию	преэкваториальная или периферическая опухоль без обсеменения стекловидного тела	<3-4мм
Транспупиллярная термотерапия	Смотрите локализацию	Постэкваториальное расположение опухоли без обсеменения стекловидного тела	<3,5мм
Брахитерапия	Криотерапия или термотерапия не подходят	Любая локализация	<<5-6мм

Химиоредукция и/или фокальное лечение при ICRB группе B, C и D:
Большие интраокулярные или макулярные ретинобластомы, которые невозможно пролечить одной фокальной терапией, рекомендуется лечить химиоредукцией в сочетании с фокальной терапией.

Виды локального лечения при ICRB группе B, C и D

Локальная терапия	требования	Локализация	Максимальная длина и толщина опухоли
Криотерапия	Смотрите локализацию	преэкваториальная или периферическая опухоль без обсеменения стекловидного тела	<3-4мм
Транспупиллярная термотерапия	Смотрите локализацию	Постэкватриальное расположение опухоли без обсеменения стекловидного тела	<3,5мм
Брахитерапия		любая	<5-6мм
Интравитреальная химиотерапия	Наличие витреальных отсевов	Любая без отслойки сетчатки	любая
Селективная интраартериальная химиотерапия		Любая	> 4 мм

Химиотерапия состоит из 6-курсов химиотерапии. Химиотерапию необходимо завершить преждевременно в 2 случаях: 1) если возможно достигнуть, полную ремиссию только проведением фокальной терапии, 2) если есть критерий для смены тактики (терапия спасения).

Критерий выбора терапии спасения при IRSS стадии 0:
·     прогрессирование ( не юкстапапиллярные опухоли)
·     нет ответа на локальное лечение (юкстапапиллярные опухоли)
·     массивное кровоизлияние в полость стекловидного тела без абсорбции
·     неоваскулярная глаукома
Проведение химиотерапии через каждые 21 день при соответствии критериям. Оценку ответа следует проводить через каждые 2 цикла, при необходимости параллельно проводить локальное лечение (См. другие виды лечения).
При ICRB группе D с распространением опухоли в стекловидное тело показаны интравитреальная химиотерапия и селективная интраартериальная химиотерапия.

Химиоредукция при IRSS стадии 0:

При ICRB группе С, D и E (в случае, когда внутриглазная опухоль прилежит к хрусталику) показана селективная интраартериальная химитерапия (СИАХТ).
При остальных формах ICRB группы E показана энуклеация, так как невозможно вылечить опухоль только химиоредукцией и локальной терапией. Попытка сохранения глаза повышают риски развития отдаленных метастазов. Перед энуклеацией необходимо МРТ-исследование головного мозга и орбит с контрастным усилением. При выявлении на МРТ признаков экстрабульбарного роста опухоли (инфильтрация > 0,5мм зрительного нерва или экстрасклеральное заболевание), рекомендуется экзентерация орбиты и неоадъювантная химиотерапия.

Лечение при разных вариантах IRSS стадии I:
IRSS stage IN1, C1или малая инфильтрация в структуры переднего сегмента глаза, при гистопатологическом исследовании удаленного глаза обнаруживаются признаки пре- или интраламинарного вовлечения зрительного нерва (N1), минимальная инфильтрация хориоидеи (С1) или малая инфильтрация в структуры передней камеры, после энуклеации не нужно проводить дальнейшее лечение.

IRSS stageIC2 или массивное вовлечение структур переднего сегмента, при гистопатологическом исследовании удаленного глаза обнаруживаются признаки массивной инфильтрации хориоидеи (С2) или массивная инфильтрация в структуры передней камеры, после энуклеации нужно проводить следующее лечение.

IRSS стадия IN2, S1, при гистопатологическом исследовании удаленного глаза обнаруживаются признаки постламинарной инфильтрации зрительного нерва (N2) или микроскопичаеская инвазия в склеру (S1), пациент должен получить 6 циклов химиотерапии. Офтальмологический осмотр контралатерального глаза после 2, 4 и 6 цикла химиотерапии.

Лечение при IRSS стадииII
При гистопатологическом исследовании удаленного глаза обнаруживаются признаки распространения сквозь склеру (S2) или опухоль по краю резекции зрительного нерва (N3), пациент должен получить 6 циклов адъювантной химиотерапии параллельно с лучевой терапией или орбитальную брахитерапию при возможности. Лучевая терапия должна начаться по возможности раньше и продолжаться в течение химиотерапии.

Лечение при IRSS стадииIII
Пациенты с этой стадией должны получить 6 циклов адъювантной химиотерапии параллельно с лучевой терапией или орбитальную брахитерапию при возможности. Лучевая терапия должна начаться по возможности раньше и продолжаться в течение химиотерапии.

Лечение при IRSS стадииIV
Прогноз лечения ретинобластомы с отдаленным метастазом неблагоприятный. Рекомендуемый режим лечения состоит от 4 до 6 циклов химиотерапии в зависимости от ответа на химиотерапию и планирования забора стволовых клеток. Если опухоль химиочувствительная и по костному мозгу достигнута ремиссия, проводится забор стволовых клеток и в последующем рекомендуется высокодозная химиотерапия с аутоТГСК. Высокодозная химиотерапия состоит из карбоплатина, этопозида и тиотепы. После высокодозной терапии на метастатические очаги необходимо провести лучевую терапию. Краниоспинальное облучение рекомендуется для пациентов с ЦНС метастазом. Краниоспинальное облучение проводится детям старше 2 лет. Консолидирующее лечение для детей младше 2 лет необходимо решать в зависимости от каждого клинического случая.

Трилатеральная ретинобластома – очень редкий вариант ретинобластомы, идет первичное поражение шишковидной железы, который делится в зависимости от размера и наличия метастазов на:
·     Маленькие пинеалобластомы без метастазов и без ухудшения циркуляции цереброспинальной жидкости пролечиваются 6 курсами химиотерапии. При возможности можно применить гамма-нож в качестве локального лечения. Риски и выгоды от стереотаксической биопсии необходимо обсудить с нейрохирургами в зависимости от каждого клинического случая.
·     Большие пинеалобластомы без метастазов, которые препятствуют циркуляции цереброспинальной жидкости требуют нейрохирургической резекции с последующим проведением 6 курсов химиотерапии. Лучевая терапия СОД 54 ГР рекомендуется в качестве локальной консолидации. Лучевая терапия предусмотрена для детей старше 2 лет, младше 2 лет необходимо решать в зависимости от каждого случая.
·     Супраселлярнаяретинобластома – невозможно удалить из-за высокого риска нейрохирургического вмешательства. Терапия состоит из 6 курсов химиотерапии. Лучевая терапия СОД 54 ГР рекомендуется в качестве локальной консолидации. Лучевая терапия предусмотрена для детей старше 2 лет, младше 2 лет необходимо решать в зависимости от каждого случая.

Лечение при рецидиве ретинобластомы
РецидивRSS 0 или появление новой опухоли в зависимости от размеров очагов необходима локальная терапия или энуклеация.
При рецидиве энуклеированной ретинобластомы, появлении отдаленных метастазов показана экспериментальная (см. Терапию 2-й линии) или паллиативная терапия (Приложение 3)

Химиотерапевтическое лечение
Критерий для начала курса химиотерапии:
Химиотерапия проводится каждые 21 день. Перед началом химиотерапии необходимо оценить общее состояние пациента. Если есть признаки инфекции или пациент лихорадит, следует отсрочить химиотерапию до восстановления общего состояния пациента. Аудиометрию следует проводить перед циклом, содержащим препарат платины.

Минимальные требования к ОАК:
·     Лейкоциты больше 2х109/л
·     Нейтрофилов более 1000
·     Тромбоциты более 100 тыс.

Модификация дозы:
·     на кг веса у детей <1года или < 10кг массы тела
·     дальнейшая редукция на 1/3 у новорожденных < 3 месяцев
·     редукция дозы на 1/3 на следующем курсе при случае лихорадки во время предшествующей    химиотерапии или при длительном восстановлении гемопоэза более 7 дней.
Гематологическая токсичность – дозу химиотерапевтических препаратов следует уменьшить на 1/3 во всех следующих циклах если химиотерапия была отложена на 7 дней.

Проверка функции почек:
-       КЭК менее 80 мл/мин на 1,73м²– отсрочить химиотерапию, и начать исследование почек
-       КЭК менее 70 мл/мин на 1,73м²– избегать лечения с применением платина-содержащих агентов
Ототоксичность:
-       ухудшение слуха на 16-40 dbот 1-3 khzили менее 40 dbот 1-3 khz–поменятьочередностьцикла и использоватькарбоплатин-свободныйцикл А, послепровестиповторнуюоценку.
-       ухудшение слуха на 16-40 dbот1-3 khz - неприменятьплатина-содержащуюхимиотерапию.

Циклы химиотерапии и модификация дозы
Цикл - А

Препарат	Суточная доза (масса<10кг на вес )	Длительность инфузии	День
циклофосфамид	1200 мг/м2 (40 мг/кг)	1 час	1+2
этопозид	225мг/м2 (7,5 мг/кг)	1 час	1
винкристин	1,5 мг/ м2 (0,05 мг/кг)	болюсно	1

Цикл - В

Препарат	Суточная доза (масса<10кг на вес )	Длительность инфузии	День
карбоплатин	300 мг/м2 (10 мг/кг)	1 час	1
этопозид	225 мг/м2 (7,5мг/кг)	1 час	1+2
винкристин	1,5мг/ м2 (0,05мг/кг)	болюсно	1

Цикл - С

Препарат	Суточная доза (масса<10кг на вес )	Длительность инфузии	День
циклофосфамид	1200мг/м2 (40мг/кг)	1 час	1
карбоплатин	300 мг/м2 (10 мг/кг)	1 час	1
винкристин	1,5мг/ м2 (0,05мг/кг)	болюсно	1
на кг веса у детей <1года или < 10кг массы тела дальнейшая редукция на 1/3 у новорожденных < 3 месяцев * редукция дозы на 1/3 на следующем курсе при случае лихорадки во время предшествующей химиотерапии или при длительном восстановлении гемопоэза более 7 дней.

Альтернативные схемы лечения:
VEC – проводитсякаждые 3 недели, 6 циклов.

Препарат	Суточная доза (масса<10кг на вес )	Длительность инфузии	День
карбоплатин	560 мг/м2 (18,6 мг/кг)	1 час	1
этопозид	100 мг/м2 (3,3мг/кг)	1 час	1+2
винкристин	1,5мг/ м2 (0,05мг/кг)	болюсно	1

VEC+cyclophosphamide-1– всегоальтернирующих 4 циклараз в 21 день.

Препарат	Суточная доза (масса<10кг на вес )	Длительность инфузии	День
карбоплатин	160мг/м2 (5,3мг/кг)	1 час	1-5
этопозид	100мг/м2 (3,3мг/кг)	1 час	1-5
Проводится в 1- и 3-цикле

VEC+cyclophosphamide-2

Препарат	Суточная доза (масса<10кг на вес )	Длительность инфузии	День
винкристин	1,5мг/м2 (0,05мг/кг)	1 час	1,5
циклофосфамид	300мг/м2 (10мг/кг)	1 час	1-5
Проводится во 2- и 4-цикле

Терапия 2-й линий (рецидив, прогрессирование)
ЦиклN5
·     Критерий для проведения данного терапевтического элемента:
·     Лейкоциты >2000/мм³, лимфоциты >1000/мм³, тромбоциты>50000/мм³(за исключением больных с поражением костного мозга)
·     Степень ототоксичности≤2 (т.е. потеря ≤2 dBна 2 kHz, необходима аудиометрия)
·     Увеличение креатинина не более, чем на 150% от верхней границы нормы, клиренс по креатинину ≥70мл/мин х 1,73м²
·     Отсутствие признаков инфекции
·     Возраст >6 месяцев.

Цисплатин     40мг/м²   в/в кап 96 часов
Этопозид 100мг/м²   в/в кап 96 часов
Виндезин 3мг/м² день 1 за 1 час (максимум 6мг)
КСФ с 9 дня 5мкг/кг до уровня лейкоцитов>1,0х10⁹/л10мкг/кг для мобилизации стволовых клеток
Гидратация 3л/м²день 1-6

Дозировка препаратов в зависимости от возраста в блокеN5

Препарат	Дети ≤1года и <10кг	Дети >1года	Дни введения
цисплатин	1,3мг/кгхd	40мг/м2хd	1-4 дни
Этопозид	4,2мг/кгхd	100мг/кгхd	1-4
Виндезин	0,1мг/кгхd	300мг/м2хd	1
Гидратация	3000мл/м2	3000мл/кгхd	1-6

ЦиклN6 (NB 2004)
·     Критерий для проведения данного терапевтического элемента:
·     Лейкоциты >2000/мм³, лимфоциты >1000/мм³, тромбоциты>50000/мм³(за исключением больных с поражением костного мозга)
·     Увеличение креатинина не более, чем на 150% от верхней границы нормы, клиренс по креатинину ≥70мл/мин х 1,73м²
·     Отсутствие признаков инфекции
·     Отсутствие признаков кардиомиопатии (необходыми ЭКХ и ЭхоКГ)
·      Возраст >6 месяцев.

Винкристин 1,5мг/кг (максимум 2мг)день 1,8 за 1 час
Дакарбазин 200мг/м²день 1-5 за 1 час
Ифосфамид 1500мг/м²день 1-5 за 120 часов (не вводить во время введения дакарбазина)
Доксорубицин 30мг/м²день 6,7 за 4 часа

КСФ с 9 дня 5мкг/кг до уровня лейкоцитов>1,0х10⁹/л 10мкг/кг для мобилизации стволовых клеток
Гидратация 3л/м²день 1-7 с МЕСНОЙ 900мг/м²/сут

Дозировка препаратов в зависимости от возраста в блок N6

Препарат	Дети ≤1года и <10кг	Дети >1года	Дни введения
винкристин	0,05мг/кгхd	1,5мг/м2хd	1-8 дни
дакарбазин	6,7мг/кгхd	200мг/кгхd	1-5
ифосфамид	50мг/кгхd	1500мг/м2хd	1-5
Доксорубицин	1мг/кгхd	30мг/м2хd	6.7
Месна	30мг/кгхd	900мл/кгхd	1-7

Для пациентов группы высокого риска предусмотрена аутоТГСК. Забор периферических стволовых клеток проводится после санации костного мозга. Детальное описание мобилизации, забора, хранения периферических стволовых клеток описан в клиническом протоколе аутоТГСК.

ВЫСОКОДОЗНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

Препарат	Разоваядоза	Инфузия	8	7	6	5	4	3	2	Кумул. доза мг/кг
тиотепа	300мг/кг	2 часа	+	+	+					900
этопозид	40 мг/кг	4 часа				+				40
карбоплатин	500мг/ м2	1 час				+	+	+		1500

Альтернативная схема высокодозной химиотерапии

Препарат	Разоваядоза	Инфузия	7	6	5	4	3	2	Кумул. доза
Бусульфан	4мг/кг		+	+	+	+			16мг/кг
Мелфалан	70 мг/м2	4 часа					+	+	140мг/м2

Схема высокодозной химиотерапии может изменятся в зависимости от конкретного клинического случая.

Перечень дополнительных лекарственных средств:

Профилактика и лечение инфекционных осложнений
Инфекционные осложнения являются основной причиной смерти больных в период проведения интенсивной ПХТ, особенно в индукции.
В момент постановки диагноза до начала химиотерапии желательно сделать (если есть возможность):
·     бактериологическое исследование биологических жидкостей,
·     серологические (вирусологические) исследования на CMV, Гепатиты B,C, (D), ВИЧ, ЭБВ,
·     определение С-реактивного белка (количественное),
·     при нарастании показателей трансаминаз:провести серологические (вирусологические) исследования для исключения вирусных гепатитов: CMV, A, B, C, ЭБВ, при положительных результатах ПЦР.

Профилактика инфекций
·     Сульфаметоксазол и Триметоприм для профилактики пневмоцистной пневмонии 3 раза в неделю (понедельник, вторник, среда) в один прием в дозе 5 мг/кг по триметоприму или 20 мг/кг по сульфаметоксазолу peros – в течение всего периода лечения. Закончить не позднее чем через месяц после окончания протокола.
·     Уход за ротовой полостью: 6-10 раз в день полоскание полости рта дезинфицирующими растворами, предназначенные для обработки слизистой ротовой полости. Тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; ограничение использования даже мягких зубных щёток; отдавать предпочтение ротовому душу; при тромбоцитопении или ранимых слизистых использование зубных щёток должно быть исключено, вместо этого необходима дополнительная обработка рта вяжущими средствами
· Дезинфекция кожи: ежедневное мытье под, обработка мацераций и повреждений раствором повидона йодированного.
·     При появлении признаков стоматита – к базовой терапии необходимо добавить флуконазол4-5 мг/кг в день (в день введения винкристина не дается) и Ацикловир 250 мг/м²х 3 раза в день в/в.
·     При появлении дефектов слизистой полости рта: исключить использование зубных щёток
·     при развитии распространённого некротического стоматита показана системная противогрибковая и антибактериальная (а/б) терапия
· системное обезболивание вплоть до применения наркотических аналгетиков
·     полоскание с обезболивающими растворами, осторожно у маленьких детей (опасность угнетения гортанного рефлекса и аспирации);
·     При дефекте слизистой ануса регенерирующая терапия (свечи и мази). Профилактика запоров. Контроль за стулом.
·     Деконтаминация кишечника проводится по выбору стационара, возможен отказ от деконтаминации. Деконтаминация (превентивная терапия) рекомендуется при инициальных поражениях кишечника. Для селективной деконтаминации кишечника – ципрофлоксацин в дозе 20 мг/кг в сутки на весь период химиотерапии;
·     Для снижения риска тяжелых инфекционных осложнений в условиях медикаментозно-индуцированной цитопении показано своевременное назначение КСФ: после проведения высокодозной химиотерапии: RCA5-10 мкг\кг\сутки, п.к. с 3-5-го дня после окончания курса ПХТ и до восстановления гемопоэза;при аплазии кроветворения во время септических осложнений; в посттрансплантационном периоде.
·     Ежедневная дезинфекция места пребывания больного с помощью дезрастворов, при наличии агранулоцитоза – ежедневная смена постельного и нательного белья
·     Обязательно соблюдать   личную гигиену всем, ухаживающим за больным – родителям и посетителям, мытье рук персонала при входе в палату (бокс).

Лечение инфекционных осложнений
Лихорадкой у больного с нейтропенией (нейтрофилов < 500/мкл) считается однократное повышение температуры тела > 37,9⁰С длительностью более часа или несколько подъемов (3 - 4 раза в сутки) до 38⁰С. Принимая во внимание высокий риск фатального исхода инфекции лихорадку у пациента с нейтропенией, развившейся в ходе миелосупрессивной ПХТ, расценивают как наличие инфекции, что диктует немедленное начало эмпирической антибактериальной терапии и проведение обследования с целью уточнения характера инфекции.

Клинико-лабораторные мероприятия включают:
·     определение С-реактивного белка в сыворотке в динамике количественным методом;
·     повторные бактериологические исследования:
·     культура крови из катетера (аэробы, анаэробы, грибы), забор крови из периферической вены не рекомендуется
·     бактериологическое исследование очагов инфекции
·     посев мочи из средней порции струи (количество и культура микроорганизмов, а также наличие Candidaalbicans),
·     рентгенография грудной клетки недостаточна, объективная оценка возможна только при КТ исследовании
·     ультразвуковое исследование органов брюшной полости при наличии абдоминальной
·     симптоматики или увеличении печени и селезенки, по показаниям КТ, инвазивные исследования.
·     БАЛ при респираторных нарушениях

Антибактериальная терапия
Предложено много инициальных антибактериальных режимов, эффективность которых в целом идентична. Общие положения:
·     стартовая комбинация должна включать бета-лактамный антибиотик широкого спектра с высокой «антисинегнойной» активностью в сочетании с амикацином.
·     Приемлемы следующие сочетания: цефтазидим+амикацин, тазоцин+амикацин или цефепим+амикацин; монотерапия, учитывая высокий риск поражения слизистых и бактериемии, должна быть редким исключением.
·     при выборе стартовой комбинации антибиотиков необходимо учитывать: результаты повторных бактериологических исследований в данной клинике у других пациентов; длительность текущей нейтропении, предшествующий курс химиотерапии, инфекционный анамнез больного, предшествующие курсы антибиотиков и их эффективность
·     наряду с появлением лихорадки все остальные клинические данные: артериальная гипотензия, нестабильная гемодинамика ® немедленно карбопенемы (меропенем (или имипенем/циластатин)) +аминогликозид (амикацин) +ванкомицин.
·     длительно стоящий ЦВК и лихорадка после его промывания и/или не просто лихорадка, а потрясающие ознобы ®ванкомицин уже в стартовой комбинации;
·     клиника энтероколита с диареей: к инициальной комбинации – ванкомицинр.о. 20 мг/кг в сутки.
·     тяжелый стоматит с воспалительными изменениями дёсен ® пенициллин, клиндамицин в сочетании с бета-лактамом или меропенем (имипенем)
·     характерная сыпь и/или наличие друз грибов в моче и/или характерные очаги в печени и селезёнке при сонографии®амфотерицин (фунгизон), вориконазол, кансидас;
·     При инфекции мягких тканей (кроме промежности) рассмотреть вопрос о назначении линезолида (Зивокс)

Смена антибиотиков с учетом чувствительности выделенной флоры
Адекватная инфузионная терапия с коррекцией электролитов и альбумина,   заместительная терапия.
Эффективность стартовой антибактериальной терапии оценивать через 72 часа, однако всегда необходим повторный с интервалами 8-12 часов детальный осмотр такого больного с оценкой стабильности гемодинамики и степени интоксикации, появления новых инфекционных очагов.
Антибактериальная терапия продолжается до разрешения нейтропении и полного разрешения всех инфекционных очагов.
При обоснованном подозрении или документации системной грибковой инфекции следует применить внутривенную терапию Амфотерицином В. Стартовая доза - 0,5 мг/кг в 1-ый день, на следующий день - полная терапевтическая доза - 1 мг/кг в день однократно. При применении Амфотерицина В необходимо контролировать функцию почек и делать биохимический анализ крови (электролиты, креатинин). Необходима постоянная коррекция калия до нормальных величин. Во время инфузии Амфотерицина В, а также в течение примерно 3-4 часов после инфузии могут наблюдаться реакции на введение препарата в виде лихорадки, потрясающего озноба, тахикардии, которые купируются промедолом и анальгетиками. При нарушении функции почек необходимо применять вориконазол, кансидас, липидные формы амфоторецина В.
При развитии симптомов пневмоцистной пневмонии (Pneumocystiscarinii, доза Сульфаметоксазол и Триметоприма должна быть увеличена до 20 мг/кг/день по триметоприму в 2-4 введения/ день в/в капельно.
Интерстициальное поражение легких или появление инфильтратов может быть вызвано также грибковой или кокковой инфекцией, легионеллой, микоплазмой. В соответствии с причиной инфекции назначается соответствующая антимикробная терапия.
Коррекция антимикробной терапии – по результатам микробиологических исследований.
При глубокой аплазии, риске развития септических осложнений пассивная иммунизация иммуноглобулинами.

Профилактика поражений ЖКТ
Рекомендуется при проведении блоков ПХТ: либо Н₂ – блокаторы (фамотидин, ранитидин), либо ингибиторы протонной помпы (омепразол, ланзопразол). В перерывах ПХТ антацидную терапию применять только при наличии клинических показаний.

Энтеральное и парентеральное питание у детей
Поддержание хорошего нутритивного статуса является важной частью поддерживающей терапии у детей получающих химиотерапию. Пациенты, получающие полный объем питания, хорошо переносят лечение.

Причиной нутритивных проблем у онкологических пациентов:
·     снижение аппетита;
·     тошнота и рвота;
·     мукозиты слизистой ротовой полости;
·     извращение вкуса;
·     сухость в ротовой полости, вследствие снижения секреции;
·     мальабсорбции и диарее;
·     запоры;
·     отвращение к пище;
·     стероидная терапия.

Оральное питание проводится энергетическими и протеиновыми напитками (молочные йогурты, соки, витаминные и минеральные добавки).
Энтеральное питание показано детям, которые потеряли больше 10% массы тела, также пациентам с большими опухолевыми «массами». Проводится через назогастральный зонд, при необходимости показана гастростомия. Преимущество энтерального питания, возможность продолжения кормления в домашних условиях, обученными родителями.
Применяются смеси для кормления, индивидуально, с учетом энергетической потребности пациента.
Парентеральное питание является вариантом выбора, ввиду длительного пребывания в стационаре и наличия центрального венозного доступа.
Выбор и назначение парентерального питания, проводится коллегиально с диетологами, реаниматологами и онкологами. Используются жировые эмульсии, смеси аминокислот, углеводы..

Тактика заместительной терапии согласно Приказа № 666 «Об утверждении Номенклатуры, Правил заготовки, переработки, хранения, реализация крови, а также Правил хранения, переливания крови, ее компонентов и препаратов крови от «6» марта 2011 года, Приложение к приказу №417 Приказ от 29.05.2015 года.

Адекватная анальгезия см. Приложение по Паллиативной помощи.:
При выраженной нейротоксичности вследствие применения винкристина и винбластина (периферическая нейропатия, парастезии, онемение конечностей, атония кишечника, иногда протекающая с картиной кишечной непроходимости, периферические невриты и полиневриты с болевым синдромом, атаксия, арефлексия, мышечная слабость) используются глютаминовая кислота, мильгамма, церебролизин.
При применении этопозида возможны выраженные аллергические реакции (озноб, лихорадка, бронхоспазм, кожные сыпи). Для купирования данных симптомов могут быть использованы глюкокортикоиды.
При использовании высоких доз циклофосфана, холоксана для профилактики геморрагического цистита обязательно назначение уромитексана. Режим и доза указаны в приложении.

Хирургическое лечение
Локальная терапия: проводится в несколько сеансов, регулярными интервалами в 3-4 недели. При интенсивном лечении следует избегать осложнений со стороны глаз. Лечение следует повторять до тех пор, пока опухолевая масса станет неактивной, полностью кальцифицируется или плоским хориоретинальным рубцом.

Криотерапия - тройная замораживающая-размораживающая криотерапия используется при ICRB A, В стадии для опухолей расположенных кпереди от экватора глазного яблока, размером до 3-4 мм, жидким азотом с температурой на поверхности криоаппликатора – 196°. В редких случаях можно раскрыть конъюнктиву для лучшей установки трансклерального замораживающего наконечника. Под контролем бинокулярной непрямой офтальмоскопии опухоль замораживается последовательно 3 раза. Каждый процесс замораживания продолжается до тех пор пока вся опухоль не станет белого цвета. Очень важно перед каждым замораживанием ждать до тех пор пока опухоль снова не разморозится.
Проводится в НЦПДХ и КазНИИ глазных болезней.

Транспупиллярная термотерапия (ТТТ) – при ICRB A, В стадии для опухолей постэкваториальной локализации, при регрессе опухолевых очагов до высоты до 3,5 мм.
Используется инфракрасный диодный лазер длиной волны 810 нм, который нагревает ткань до 60⁰С и разрушает опухоль без коагуляции.
Доступ к сетчатке осуществляется за счет выведения лазерного излучения через налобный бинокулярный офтальмоскоп и фокусировки с помощью асферической линзы 20,0 и 29,0 Д при максимальном мидриазе.
Параметры термотерапии:

размер пятна варьирует от 1,5 до 3,0 мм в зависимости от площади опухоли и ее локализации: при близости к макулярной зоне и папилломакулярного пучка необходимо использовать меньший диаметр пятна во избежание повреждения этих структур. Аппликации в количестве 4-26, в зависимости от площади новообразования, наносят на всю поверхность опухоли с захватом здоровых тканей на 1-2 мм.
мощность излучения подбирается во время сеанса в зависимости от скорости появления колориметрических признаков лазерного воздействия, таких как побледнение опухоли на 30-40 с и приобретение молочно-белого цвета на 55-60с, 350-450 мВт, при отсутствии указанных колориметрических признаков мощность повышается до 1000 мВт и воздействие увеличивается на 60 с.
коагуляты наносят черепицеобразно, начиная с центра опухоли, допуская их небольшое наложение друг на друга.

Часто применяется в комбинации с системной химиотерапией и называется термохимиотерапией (ТХТ). Для ТХТ подходят опухоли с максимальной толщиной 4 мм. ТХТ проводится за 120 минут до введения карбоплатина (оптимально за 30 минут). В зависимости от толщины опухоли, энергия лазера варьируется между 400-700 mW и продолжается до тех пор пока опухоль не приобретет серо-белый цвет. Эта процедура занимает 10-20 минут. Если опухоль лучше поддается лечению с применением ТХТ, тогда можно менять циклы местами (цикл В или С вместо цикла А).
Метод получил одобрение ОКК МЗиСР РК (протокол №9 от 16 августа 2016 года).
Проводится в НЦПДХ и КазНИИ глазных болезней.

Интравитреальная химиотерапия (ИВХТ) - используется при ICRB С-D.
После инстилляций местного анестетика и дезинфицирующего средства (5% раствор повидон–йодированного) проводится 3-х кратная обработка операционного поля с наложением векорасширителя. Выполняется обтурация слезной точки. В 3,5-4,0 мм от лимба в зоне свободной от опухолевых отсевов вводится игла в полость стекловидного тела перпендикулярно склере до середины витреальной полости. Мелфалан [22] в дозе 20 мкг или топотекан в дозе 20 мкг в 0,1-0,15 физиологического раствора вводится в течение 5 секунд при визуализации кончика иглы через микроскоп.
Конъюнктивальными пинцетами захватывается передний отдел теноновой капсулы в 1 мм от лимба и проводится покачивание глазного яблока в течение нескольких секунд, чтобы препарат равномерно распространился по витреальной полости. Закапываются антибактериальные капли.
Для последующих инъекций выбираются другие участки склеры. Во всех случаях в послеоперационном периоде на двое суток назначаются ингибиторы карбоангидразы в инстилляциях с целью профилактики повышения внутриглазного давления, на пять суток – комбинация из антибактериальных и противовоспалительных препаратов.
Метод получил одобрение ОКК (протокол №42 от 13 июня 2018 года).
Проводится в НЦПДХ и КазНИИ глазных болезней.

Внутрикамерные инъекции химиопрепарата – используются при появлении опухолевых отсевов в передней камере.
Выполняют парацентез (34G) вдоль перилимбальной роговицы с полной аспирацией внутриглазной жидкости передней и задней камер, что достигается склеродепрессией немного позади лимба. Заменяют шприц на шприц с мелфаланом [22] в дозе 15 µг/мл. 1/3 препарата вводится в переднюю камеру (объем парацентеза минус вводимого в стекловидное тело объема . Вводят иглу в заднюю камеру через корень радужки в свободной от опухоли зоне с инъецированием оставшегося 2/3 объема препарата. В целом, средний объем внутрикамерной инъекции составляет 0,35 мл, наносят криоаппликаты в месте введения иглы тройным циклом замораживания-размораживания.
Проводится в НЦПДХ и КазНИИ глазных болезней.

Селективная интраартериальная химиотерапия (СИАХТ) - используется при ICRB С-Е.
В условиях общей анестезии и гепаринизации (внутривенно вводится гепарин 751 ЕД/кг) производится трансфеморальная катетеризация внутренней сонной и глазной артерии. После установки микрокатетера в устье глазной артерии пораженного глаза проводят суперселективную ангиографию, на основе которой оценивается адекватность положения кончика катетера. Химиопрепарат вводят с помощью инфузомата в течение 10-15 минут. При проведении двусторонней СИАХТ (тандем-терапии) катетер оттягивают назад и вводят в другую глазную артерию, подтверждают ангиографически положение кончика катетера и вводят препарат. Интраназально вводят адреналин для снижения коллатерального кровотока в слизистой носа и местно альфа-адреномиметик (фенилэфрин) с целью минимизации гиперемии лобной зоны, сыпи и отека в месте разветвления надблоковой артерии. При двустороннем лечении или комплексной терапии мелфаланом, карбоплатином и топотеканом пациенты получают внутривенно стероиды с последующим пероральным применением.
По завершению процедуры вновь проводят ангиографию как глазной артерии, так и мозговых сосудов с целью исключения тромбоэмболических осложнений.
СИАХТ проводится за 1 день до начала 2-4 курсов ПХТ, мелфалан [22] в дозе 5 мг/м2 при одновременном лечении обоих глаз, тогда как при односторонней РБ вводится 7,5 мг/м2. При лечении СИАХТ в монорежиме доза мелфалана коррелируется в зависимости от возраста ребенка: 4 мг у детей до 1 года, 5 мг – у детей 1-3 лет, 7,5 мг – старше 3 лет. Дополнительно при недостаточном клиническом эффекте или рецидиве вводят топотекан у детей до 1 года в дозе 0,5 мг, у детей старше года - в дозе 1 мг и/или карбоплатин 30 мг.
Метод получил одобрение ОКК МЗиСР РК (протокол №15 от 10 ноября 2016 года), проводится в НЦПДХ.

Энуклеация при односторонней РБ выполняется, если:

Опухоль, лежащая кпереди от передней поверхности стекловидного тела, захватывающая цилиарное тело или передний сегмент глаза
Диффузная инфильтративная ретинобластома
Неоваскулярная глаукома
Гемофтальм
Некроз опухоли с асептическим целлюлитом орбиты
Фтизис глаза

Энуклеация при двусторонней РБ выполняется, если:
·     двусторонняя энуклеация оправдана в случае далеко зашедшего поражения обеих глаз.
В условиях общей анестезии производится разрез конъюнктивы концентрично лимбы. Конъюнктивва и субконъюнктива отсепаровываются от склеры. Поэтапно прямые мышцы прошиваются и подшиваются к конъюнктиве. Производится вывих глазного яблока, неврэктомия. Зона резекции по зрительному нерву должна быть не менее 1 см от склеры. Гемостаз. Возможно введение орбитального импланта, подшивание к нему прямых мышц. Ушивается конъюнктива. Давящая повязка.
Через 7-14 дней протезирование.

Индикаторы эффективности– радикальность операции и полная регрессия.

Экзентерация при обширном поражении глаза.
Операция поднадкостничная экзентерация с сохранением век – выполняется при отсутствии опухолевой инфильтрации век после предоперационной химиотерапии
Операция поднадкостничная экзентерация орбиты – выполняется после предоперационной химиотерапии. Важно сохранить целостность надкостницы вплоть до купола орбиты при удалении единым блоком содержимого орбиты вместе с веками и надкостницей.

Гистологическое исследование удаленного глазного яблока.
Глазное яблоко помещают в формалиновый раствор на 48 часов, после необходимо провести:
·     измерение размеров глазного яблока, зрительного нерва;
·     специальной краской отметить конец зрительного нерва, после разрезания поместить в отдельную пластину;
·     глаз следует разрезать по обе стороны зрительного нерва, деля его на латеральные срезы в виде «шапочек», средний участок со зрительным нервом помещают в отдельную пластину;
·     извлечь хрусталик и поместить в формалиновый раствор для лучшей фиксации;
·     измерить размеры опухоли;
·     «шапочку», где имеется опухолевая ткань поделить на несколько частей и распределить по пластинам;
·     полукруг без опухоли поместить на пластину целиком.
При микроскопическом осмотре описывают гистологические риск-факторы, указанные в разделе Классификация (IRSS). В зависимости от поражения гистологических риск-факторов выставляется клинический диагноз и подбирается риск адаптированное лечение.

Лучевая терапия

Брахитерапия –с применением офтальмоаппликаторов Ru-106/Rh-106, I131 (IRSS стадия O).
Показания: IRSS стадия О одиночной опухоли, которые по размерам большие и не подходят для проведения лазеркоагуляции или криотерапии. Брахитерапия показана для опухолей толщиной до 5-6 мм и любой локализации. На каждый глаз можно проводить 2 брахитерапии, процедура должна быть запланирована компетентным радиологом с учетом толщины опухоли, диаметра образования, его локализации, передне-заднего размера глаза, состояния склеры под опухолью.
Противопоказания: множественные опухоли.
Таргетный объем: вся опухоль целиком.
Дозировка и выбор аппликатора: 80-100 Гр на верхушку опухоли при Ru-106.   Используется специальное оборудование для измерения дозы.   Дозиметрию и калибровку следует проводить до клинического использования. Точное измерение толщины опухоли и точная установка аппликатора очень важна для предупреждения передозировки.
В условиях общей анестезии выполняют разрез конъюнктивы в зоне локализации опухоли, конъюнктиву и теноновую капсулу отсепаровывают, проводят трансиллюминацию, маркируют границы опухоли на склере. Офтальмоаппликатор фиксируют к склере двумя эписклеральными швами с перекрытием намеченные границы опухоли на 2-3 мм. На конъюнктиву накладывают непрерывный шов. Продолжительность облучения зависит от размеров опухоли и мощности аппликатора. Удаляют аппликатор в операционной после снятия конъюнктивального и эписклеральных швов.
Проводится в КазНИИ онкологии и радиологии совместно с КазНИИ глазных болезней.
Индикаторы эффективности– регрессия опухоли.

Наружная лучевая терапия
Наружное облучение сетчатки и стекловидного тела (IRSS стадия O) – следует избегать применения данного облучения в качестве терапии первой линии, в особенности у детей младше одного года из-за повышения риска развития вторичных опухолей. Наружная лучевая терапия остается наиболее эффективным видом терапии при рецидивах ретинобластомы. В редких случаях наружное облучение сетчатки и стекловидного тела может быть необходимой альтернативой по отношению к стандартной химиотерапии, в случаях билатеральной ретинобластомы ICRB группы D и при множественных опухолях заднего полюса ICRB группы B и C. Техника разработана Schipper, отличается применением фиксирующих глазное яблоко вакуумных контактных линз.   Линзы приготавливаются индивидуально, с учетом формы передней кривизны глаза основанной на детальном измерении параметров глаза. Они четко повторяют очертания и воспроизводят дистанцию между роговицей и краем поля облучения. Используя данную технику можно сохранить хрусталик и рассредоточить одинаковую дозу на сетчатке и стекловидном теле. Во избежание несоответствующего лечения передней части сетчатки, дозирование переднего края облучающегося поля нужно четко продумать. Облучение проводится под общей анестезией с латеральных полей. После энуклеации   одного глаза, луч направляется с контралатеральной стороны. Используется специальный коллиматор прямо параллельно с лучом и создается D- образное поле облучения. Передний край поля облучения – верхушка центрального луча коллиматорного поля и параллельно прилежит к столу.
Общая доза 50Гр за 5 недель, 2Гр за фракцию 5 дней, во избежание ретинопатии индуцированной лучевой терапией нельзя редуцировать дозу за одну фракцию. В зависимости от условий организации можно 2,5Гр за 4 дня.
Наружное облучение всего глаза – в редких случаях, когда опухоль проникает в переднюю камеру возникает необходимость облучения всего глаза. В основном у детей старшего возраста.
Орбитальное наружное облучение (IRSSstageII/IIIa)
Обычно следует воздерживаться от данного вида облучения. Но может возникнуть необходимость если есть инфильтрация костей орбиты. Следует проводить параллельно с адъювантной химиотерапией, начинать нужно через 2 недели после энуклеции.
Наружное облучение регионарных лимфоузлов или отдаленных метастазов (IRSS stageIIIb/IVa) – применяется в качестве локального консолидируюшего лечения. Доза зависит от остаточной опухоли.
Краниальное и краниоспинальное облучение –применяется при трилатеральнойретинобластоме или IRSSstageIVb.    При локализованной трилатеральной опухоли без метастазов показано применение стереотактической лучевой терапии.

	Фракция	Доза за одну фракцию	Общая доза	недели
Сетчатка и стекловидное тело	25	2Гр	50Гр	5
Интракраниальные опухоли			54Гр
краниоспинальное			30ГР на опухоль до 45Гр

Показания для консультации специалистов:

Специалист	Показание
офтальмолог	Определение тактики лечения, оценка ответа на проводимую терапию, контроль за состоянием зрения, осложнения на фоне лечения, перевязки после энуклеации.
Рентгенваскулярный хирург	Для планирования СИАХТ
невропатолог	наличие неврологической симптоматики, нарушение функции органов малого таза, развитие осложнений на фоне химиотерапии.
пульмонолог	дыхательная недостаточность, при развитии воспалительных процессов со стороны органов дыхания, сопутствующие заболевания органов дыхания.
кардиолог	наличие сопутствующего заболевания со стороны сердечно сосудистой системы, развитие осложнениq во время химиотерапии СИАХТ.
хирург	для планирования и проведения оперативного лечения, биопсия отдаленных метастазов, развитие сопутствующей острой хирургической патологии
эндокринолог	при трилатеральнойретинобластоме, поражение ЦНС с признаками нарушения гормонального статуса, развитие осложнении во время химиотерапии;
гастроэнтеролог	наличие сопутствующего заболевания, развитие осложнении со стороны желудочно-кишечного тракта во время химиотерапии;
анестезиолог	выбор сосудистого доступа, катетеризация центральных вен, установка длительно-стоящих катетеров, перед оперативным вмешательством;
радиолог	перед лучевой терапией;
диетолог	коррекция питания у пациентов с кахексией на фоне запущенного заболевания, при проведении химиотерапии;
генетик	Выявление мутации гена RB1 у больного и его родственников ;
ЛОР	проверка слуха перед началом химиотерапии, развитие осложнений со стороны ЛОР-органов;
реаниматолог	необходимость коррекции интенсивной терапии
физиотерапевт	для проведения пассивной лечебной физкультуры;
инфекционист	наличие сопутствующей патологии, развитие осложнений на фоне химиотерапии;
нефролог	развитие осложнении или сопутствующая патология со стороны почек;
нейрохирург	сопутствующее заболевание, развитие осложнений на фоне химиотерапии, планирование оперативного лечения при поражении зрительного нерва, когда есть показание для проведения совместного оперативного вмешательства с офтальмологами
фтизиатр	наличие/подозрение сопутствующего специфического заболевания;
При необходимости возможна консультация других специалистов в зависимости от клинического случая.

Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
·     декомпенсированное состояние пациента;
·     генерализованность процесса с развитием осложнений требующих интенсивного наблюдения и терапии;
·     послеоперационный период;
·     развитие осложнений на фоне интенсивной химиотерапии, требующее интенсивного лечения и наблюдения.

Дальнейшее ведение:
После окончания интенсивного лечения ребенок наблюдается на диспансерном учете по месту жительства

Диспансеризация детей с ретинобластомой
Схема обследований

возраст	0-12 месяцев	1 год	2 года	3 года	4 года	5 лет	6 - 17 лет
Непрямая офтальмоскопия	1 раз в 2 мес.	1 раз в 3 мес.	1 раз в 6 мес.	1 раз в 6 мес.	1 раз в 6 мес.	1 раз в год	1 раз в год
УЗИ орбит	1 раз в 1,5 мес.	1 раз в 3 мес.	1 раз в 6 мес.	1 раз в 6 мес.	1 раз в 6 мес.	1 раз в год	1 раз в год
МРТ головного мозга и орбит	1 раз в 3 мес.	1 раз в 3 мес.	1 раз в 6 мес.	1 раз в 6 мес.	1 раз в 6 мес.	1 раз в год	1 раз в год
Клинический оценка (рост/вес, шкала Таннера )	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год
ОАК	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год
Аудиограмма	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в 5 лет
Консультация генетика	При постановке диагноза						После достижения 17 лет
Консультация узких специалистов	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год	1 раз в год
Осмотр на Республиканском уровне (НЦПДХ, КазНИИГБ под общим наркозом детям до 5 лет)	1 раз в 3 месяца	1 раз в 6 месяцев	1 раз в 6 месяцев	1 раз в 6 месяцев	1 раз в 6 месяцев	1 раз в год	1 раз в год

Индикаторы эффективности лечения.
Эффективность лечения оценивается после окончания первых двух курсов химиотерапии. При недостаточном эффекте целесообразно изменить схемы химиотерапии, замена отдельных препаратов или схемы лечения препаратами альтернативного блока, применяемых при возникновении резистентности и рецидивов заболевания. Критериями оценки эффективности проведенного лечения является регрессия процесса.

Оценка ответа опухоли на лечение:
С – стабилизация процесса.
ЧР – частичная регрессия.
ПР– полная регрессия.
П – прогрессирование

Типы регресса опухоли:
Тип 0 – нет видимых следов
Тип I – полное или почти полное кальцинирование очага
Тип II – рыхлая ткань с незначительным или отсутствием кальцинирования
Тип III – частично кальцинированный очаг
Тип IV – атрофический хориоретинальнный плоский рубец

Госпитализация

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации: проведение дальнейшего обследования и лечения пациента с подозрением на злокачественное новообразование глаза в специализированное медицинское учреждение.

Показания для экстренной госпитализации: нет.

Информация

Источники и литература

Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2018
1. I. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗСР РК, 2016 1. «RB-registry: a clinical registry for prospective data on retinoblastoma epidemiology and clinical course» Version 1.0 от 19.08 2013 2. Руководство по детской онкологии. Москва, 2003. Л.А. Дурнов. 3. Белкина Б. М. Клиника, диагностика и лечение ретинобластомы у детей. // Дисс. док.мед. наук. Москва. 1993. 4. Белкина Б.М., Поляков В.Г., Ушакова Т.Л., Дурнов Л.А. Предварительные результаты лечения ретинобластомы высокого риска.// Детская онкология.г. Ростов-на-Дону,2001, 32. 5. Пантелеева О. Г. Ретинобластома: прогностическая значимость клинических симптомов, эффективность комбинированного лечения.//Диссертация канд. мед.наук. Москва-1997 6. Ушакова Т.Л. Возможности органосохраняющего лечения одно- и двусторонней местно распространенной ретинобластомы у детей.//Диссертация канд. мед.наук. Москва-2002. 7. Abramson D.H., Niksarli K, Ellsworth R. M., Servodido C. A. Changing trends in the management of retinoblastoma: 1951-1955 vs 1966-1980.// J PediatrOphthalmol Strabismus. 1994; 31: 32-37. 8. Abramson DH, Servodidio CA, Nissen M Treatment of retinoblastoma with the transscleral diode laser.//Am J Ophthalmol 1998,Nov;126(5):733-5 9. Amendola B. E.,Lamm F. R., Markoe A. M., Karlsson U. L., Shields J. A., Shields C. L., Augsburger J. J., Brady L. W., Woodliegh R., Miller C.Radiotherapy of retinoblastoma: a review of 63 children treated with different irradiaition techniques.// Сancer 1990; 66: 21-26. 10. Bejjani GK, Donahue DJ, Selby D, Cogen PH, Packer RAssociation of a suprasellar mass and intraocular retinoblastoma: a variant of pineal trilateral retinoblastoma?// PediatrNeurosurg 1996 Nov;25(5):269-75 11. Cope JU, Tsokos M, Miller RW. Ewing sarcoma and sinonasalneuroectodermal tumors as second malignant tumors after retinoblastoma and other neoplasms.Med PediatrOncol 2001 Feb;36(2):290-4 12. Donaldson S. S.,Egbert P. R., Newsham I. and Cavenee W. K. Retinoblastoma.// Principles and Practice of Pediatric Oncology 1997; 699 : 713. 13. Doz F., Namouni F., Tanguy M.L., Hartmann O., Coze C., Castel V., Michon J., High-dose chemotherapy in patients with high risk retinoblastoma.// Bone Marrow Transplantation, Vol. 27, Suppl.1, 2001 14. FreireJ.E.,De Potter P., Brady L.W., Longton W.A. Brachytherapy in primary ocular tumors.//SeminSurgOncol 1997 May-Jun;13(3):167-76 15. Moppett J, Oakhill A, Duncan AW. Second malignancies in children: the usual suspects?// Eur J Radiol 2001 Jun;38(3):235-48. 16. Namouni F., Doz F., Tanguy M.L., Quintana E., Michon J., Pacquement H., Bouffet E., Gentet J.C., Plantaz D., Lutz P., Vannier J.P., Validire P., Neuenschwander S., Desjardins L. and Zucker J.M. High-dose chemotherapy with carboplatin, etoposide and cyclophosphamide followed by a haematopoietic stem cell rescue in patients with high-risk retinoblastoma. // Eur. J. Cancer, Vol. 33, No. 14, pp. 2368-2375, 1997 17. Abramson DH, Shields CL, Munier FL, Chantada GL Treatment of Retinoblastoma in 2015: Agreement and Disagreement // JAMA Ophthalmol. 2015 Sep 17:1-7. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2015.3108. 18. MunierFL, GaillardMC, BalmerA, etal. Intravitreal chemotherapy for vitreous disease in retinoblastoma revisited: from prohibition to conditional indications.// BrJOphthalmol.2012;96 (8):1078-1083. 19. Yamane T, Kaneko A, Mohri M. The technique of ophthalmic arterial infusion therapy for patients with intraocular retinoblastoma. // Int J Clin Oncol. 2004;9:69-73. 20. Abramson DH, Dunkel IJ, Brodie SE, et al. Superselective ophthalmic artery chemotherapy as primary treatment for retinoblastoma (chemosurgery). // Ophthalmology. 2010;117:1623-9. 21. Ancona-Lezama D, Dalvin LA, Lucio-Alvarez JA, Jabbour P, Shields CL. Ophthalmic vascular events after intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: Real-World Comparison Between Primary and Secondary Treatments. // Retina. 2018 Sep 7. doi: 10.1097/IAE.0000000000002315. [Epub ahead of print] 22. Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 29 мая 2015 года № 432 «Об утверждении перечня орфанных препаратов» 23. AbramsonDH, DanielsAB, MarrBP, FrancisJH, BrodieSE, DunkelIJ ,etalIntraArterial Chemotherapy (Ophthalmic Artery Chemosurgery) for Group D Retinoblastoma. // PLoS ONE (2016) 11(1):e0146582.doi:10.1371/journal. pone.0146582 24. Боранбаева Р.З., Омарова К.О., Абдилова Г.К., Манжуова Л.Н. и др. Алгоритмы диспансерного наблюдения детей со злокачественными новообразованиями: Методические рекомендации // Алматы: Научный центр педиатрии и детской хирургии, 2017. – 34 с.

Информация

Сокращения, используемые в протоколе:

АД	Артериальное давление
АутоТГСК	Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
БАК	Биохимический анализ крови
БАЛ	бронхо-альвеолярный лаваж
ВДХТ	Высокодозная химиотерапия
ВЧД	Внутричерепное давление
ВОП	Врач общей практики
ГР	грей
ДГТ	Дистанционная гамма-терапия
ЖКТ	желудочно-кишечныйтракт
ИПХТ	Индуктивная полихимиотерапия
ИВБДВ	Интегрированное ведение больных детского возраста
ИВХТ ИФА	Интравитреальная химиотерапия Иммуноферментный анализ
ЛТ	Лучевая терапия
ЛДГ	лактатдегидрогеназа
ЛОР	оториноларинголог
УБМ УЗВТ УЗДГ	Ультразвуковая биомикроскопия Ультразвуковая томография Ультразвуквая допплерография
УЗИ	Ультразвуковое исследование
КСФ	Колониестимулирующий фактор
КТ	компьютернаятомография
КЭК	клиренсэндогенногокреатинина
МРТ	магнитно-резонансная томография
ЛДГ	лактатдегидрогеназа
НПВС	Нестероидное противовоспалительное средство
ОАК	Общий анализ крови
ОГК	Органы грудной клетки
ОБП ОКТ	Органы брюшной полости Оптическая когерентная томография
ОМТ	Органы малого таза
ПСК	Периферические стволовые клетки
ПЦР	Полимеразацепная реакция
ПР	Полная регрессия
П	прогрессирование
ПХТ	полихимиотерапия
ХТ	химиотерапия
С	Стабилизация процесса
СИАХТ СРБ	Селективная интраартериальная химиотерапия С-реактивныйбелок
СОЛ	Синдром острого лизиса опухолевых клеток
СОД	Суммарная очаговая доза
СОЭ	Скорость оседания эритроцитов
ЧР	Частичная регрессия
РБ	ретинобластома
РОД	Разовая очаговая доза
РФМК	Растворимый фибрин мономерный комплекр
РЭГ	реоэнцефалография
ТИАБ ТТТ ТХТ	Тонкоигольная аспирационная биопсия Транспупиллярная термотерапия термохимиотерапия
ФАГ ЦВК	Флюоресцентная ангиография Центральный венозный катетер
ЦМВ	цитомегаловирус
ЩФ ЭКГ	щелочнаяфосфатаза электрокардиография
ЭХО-КГ	эхокардиография
ЭЭГ	электроэнцефалография
ICRB	International classification of retinoblastoma
IRSS	International retinoblastoma staging system
AJCC	American Joint Committee on Cancer

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА:

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:

1) Аубакирова Алуа Сауытбековна – кандидат медицинских наук, врач офтальмолог АО «Казахский научно-исследовательский институт глазных болезней»
2) Байзакова Баглан Ануаровна – врач онколог, заведующий отделением онкологии №3, РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии»
3) Шарипова Асель Усенбаевна – кандидат медицинских наук, старший преподаватель отдела постдипломного образования АО «Казахский научно-исследовательский институт глазных болезней»
4) Тян Елена Владимировна – врач офтальмолог, заведующий отделением приемного покоя РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии»
5) Онласынов Азиз Кажимуханович - рентгенваскулярный хирург РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии»
6) Панов Руслан Геннадиевич – врач радиолог, отделения радиологии, РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии»
7) Махнева Анна Фридриховна – заведующая отделением патоморфологии РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии»
8) Тулетова Айгерим Серикбаевна – кандидат медицинских наук, директор филиала АО «Казахский НИИ глазных болезней» в г. Астана

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Список рецензентов:
Балмуханова Айгуль Владимировна – доктор медицинских наук, профессор руководитель департамента науки и инноваций АО «Национальный медицинский университет», член-корр. НАН РК;

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Приложение 1
Клинического протокола диагностики и лечения Ретинобластомы

Паллиативная помощь при ретинобластоме.
Показания для госпитализации в организацию по оказанию паллиативной помощи:
- наличие подтвержденного диагноза прогрессирования опухолевого процесса у онкологических больных;
- развитие тяжелого хронического болевого синдрома, ухудшающего качество жизни онкологических больных.
В Республике Казахстан отсутствуют специализированные медицинские учреждения, оказывающие паллиативную помощь детям со злокачественными новообразованиями. В связи с чем, некурабельные пациенты с резистентными формами рака, госпитализируются на паллиативные койки в ОДБ по месту жительства.

Условия для госпитализации в организацию по оказанию паллиативной помощи: стационарная и стационар замещающая медицинская помощь.

Цель оказания паллиативной помощи – улучшение качества жизни.

Тактика оказания паллиативной помощи:
ПП детям включают «контроль симптомов», «социальную передышку», «ведение в терминальной стадии заболевания», «ПП в кризисных состояниях», «24 часовая поддержка по телефону 7 дней в неделю», «психосоциальная помощь», «консультирование», «информационную поддержку», «bereavement» (горевание).

Немедикаментозное лечение:
режим по тяжести состояния пациента.
I – строгий постельный;
II – постельный;
III – палатный (полупостельный);
IV – свободный (общий).
- Диета: стол №11, стол №1Б, стол №5П (с исключением острых, жирных, жареных блюд, в то же время, высококалорийная диета с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами; при назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция.

Медикаментозное лечение:
· Паллиативная помощь при анорексии/кахексии

При гастростазе и раннем насыщении – прокинетики: метоклопрамид перорально, в/м или в/в (дозировка детям в возрасте от рождения до 12 лет по 0,1мг/кг 2-3р/день; детям в возрасте старше 12 лет при массе тела до 60кг по 5мг*3р/день; детям в возрасте старше 12 лет при массе тела свыше 60кг по 10мг*3р/день).

При анорексии с прекахексией или кахексией –дексаметазон 2-4мг в сутки курсами по 5-7 дней перорально.
·               Энтеральное питание у «паллиативных больных».
Основная энергетическая потребность у детей зависит от возраста: от 0-6мес 115ккал/кг/сут, от 7-12 мес. 105ккал/кг/сутки, от 1-3года 100ккал/кг/сутки, от 4-10лет 85ккал/кг/сутки, от 11-14лет 60ккал/кг/сутки для мальчиков и 48-50ккал/кг/сутки для девочек, от 15-18лет 42ккал/кг/сутки (для мальчиков), 38ккал/кг/сутки (для девочек), «нормальная» потребность в белках 0,6-1,5г/кг/сутки, потребность в жирах 2-4г/кг/сутки (35-50% от общего колоража), потребность в углеводах 2-7г/кг/сутки (40-60% от общего калоража).
Расчет диеты проводит врач.
Факторы риска по развитию нарушения питания: неспособность принимать пищу в течении 4-7 дней и более; уменьшение массы тела на 5% за последний месяц и более 10% за последние полгода; анамнестические данные о недостаточном получении белка и калорий в течении длительного времени; псевдобульбарные и бульбарные расстройства; уменьшение мышечной массы, отеки и дряблость кожи.
При невозможностиобычного приема жидкой и/или твердой пищи использовать питье и/или питание через зонд или гастростому.

Паллиативная помощь при пролежнях, распадающихся наружных опухолях.
Причины: малоподвижность, катаболическая направленность обмена веществ, уязвимость кожи к мацерации и ранениям.
Профилактика пролежней: специальные матрасы, оборудование и приспособления (подъемники или специальные ремни) для перемещения лежачего больного; профилактика травмирования кожи (осторожно снимать одежду и пр.); устранение предрасполагающих факторов (уменьшение или отмена стероидов, оптимизация питания); профилактика болевого синдрома при перевязке; косметические приемлемые для ребенка повязки; документирование времени накладывания и снятия повязки.

При распадающихся зловонных злокачественных опухолях – местно для устранения запаха повязка с активированным углем, кало- и мочеприемники, мед и сахар местно; для помещения – освежители воздуха, ароматические масла.

Особенности паллиативного лечения:
Боль при смене повязки/пластыря – быстродействующие анальгетики (ненаркотические или наркотические), местные анестетики; боль присутствует все время – регулярный прием анальгетиков.
Алгоритм:
Шаг №1. Профилактика пролежней и притёртостей.
Шаг №2. При покраснении/мацерации – мази с цинком или пленочные пластыри.
Шаг №3. При изъязвлении кожи – гидроколлоидные пластыри.
Шаг №4. При инфицировании – гидрогели/пасты, убрать пораженные или отмирающие ткани; при целлюлите или гнойной инфекции – пероральные антибиотики.
Шаг №5. При больших изъязвленных полостях – анальгетики или пенные повязки для заполнения.
Шаг №6. При зловонных распадающихся злокачественных опухолях – воздействовать на размер и внешний вид опухоли (иссечение краев, удаление путем хирургического вмешательства, радиотерапии, химиотерапия); альгинаты либо пенные повязки с активированным углем; полностью окклюзионные повязки, другие системные антибиотики.
Шаг №7. Кровоточащая рана – раствор эпинефрина 1:1000 местно; радиотерапия; использовать неадгезирующие и смоченные в изотоническомрастворе натрия хлорида повязки.

Паллиативная помощь при болевом синдроме
Принципы обезболивания – лечить причину, лежащую в основе (по возможности); определить тип боли (ноцицептивная, нейропатическая); использовать фармакологические и нефармакологические методы обезболивания; принимать во внимание психосоциальный стресс у ребенка; регулярно оценивать в динамике статус боли и ответ на лечение.

Нефармакологические методы обезболивания:
- Отвлекающие методы (тепло, холод, прикосновение/массаж), чрескожная электрическая стимуляция нервов, иглоукалывание, вибрация, ароматерпия.
- Психологические методы (отвлечение внимания, психотехника наложения образа, релаксация, когнитивно-поведенческая терапия, музыкальная терапия, гипноз).

Фармакологические методы:
Анальгетики ненаркотические и наркотические:
- Принципы использования: «через рот» - по возможности перорально, «по часам» - регулярно по графику до того, как заболит (с учетом периода действия препарата); «индивидуальный подход к ребенку» - обезболивание с учетом особенностей конкретного ребенка; «по восходящей» - от ненаркотических до наркотических анальгетиков, далее – повышение дозы опиата до обезболивания.
Анальгетики адъювантные в возрастных дозировках (дополнительно к ненаркотическим и наркотическим анальгетикам):
- Кортикостероиды (дексаметазон, преднизолон) при сдавлении нервных корешков и спинного мозга; антидепрессанты при боли, связанной с повреждением нервов; антиэпилептические препараты (карбамазепин) при различных видах нейропатической боли; спазмолитики (гиосцин) при висцеральной боли, связанной с растяжением или коликами; мышечные релаксанты (диазепам) при дистонии/мышечных спазмах.

Алгоритм обезболивания в паллиативной помощи у детей с онкологической патологией:
Шаг №1. Ненаркотические анальгетики (парацетамол, ибупрофен, кеторолак) +/- адъювантные анальгетики.
Шаг №2. Слабые наркотические анальгетики (кодеин или трамадол) + ненаркотические анальгетики (парацетамол, ибупрофен, кеторолак) +/- адъювантные анальгетики.
Шаг №3. Сильные наркотические анальгетики (морфин или гидроморфин или фентанил или метадон) +/- ненаркотические анальгетики (парацетамол, ибупрофен, кеторолак) +/- адъювантные анальгетики.

Ненаркотические анальгетики
Парацетамол (ацетаминофен) внутрь, доза насыщения 20мг/кг однократно, затем поддерживающая доза по 10-15мг/кг каждые 4-6 часов; ректально доза насыщения 30мг/кг однократно, затем поддерживающая доза по 20мг/кг каждые 4-6 часов; при печеночной и почечной недостаточности необходим снижение дозы и увеличение интервала до 8 часов. У детей в возрасте от 1 до 29 дней по 5-10мг/кг каждые 6-8 часов; максимум 4 дозы в сутки; детям в возрасте от 30дней до 3 мес. по 10мг/кг каждые 4-6часов, максимум 4 дозы в сутки. Детям в возрасте от 3-12мес и от 1-12 лет по 10-15мг/кг каждые 4-6часов, максимум 4 дозы в сутки, не более 1 г. за один прием.
Ибупрофен внутрь по 5-10мг/кг каждые 6-8 часов; максимальная суточная доза 40 мг/кг.

Слабые наркотические анальгетики
Кодеин внутрь и ректально детям в возрасте до 1 мес. по 0,5-1мг/кг каждые 4-6часов, детям в возрасте от 1мес.-12лет по 0,5-1мг каждые 4-6 часов (максимально суточная доза 240мг), детям в возрасте от 12-18лет по 30-60мг каждые 4-6часов (максимально суточная доза 240мг).
Трамадол внутрь детям в возрасте от 5-12 лет по 1-2мг/кг каждые 4-6 часов (максимально стартовая доза по 50мг*4раза в сутки), увеличивать при необходимости до максимальной дозы по 3мг/кг (или 100 мг) каждые 4 часа; детям в возрасте от 12-18 лет стартовая доза по 50мг каждые 4-6 часов, увеличивать при необходимости до 400мг в сутки.

Сильные наркотические анальгетики
Морфин
·     Начальные средние терапевтические дозы внутрь составляют детям в возрасте от 1-12мес. по 0,08-0,2мг/кг каждые 4 часа; детям в возрасте старше 12мес по 0,2-0,4мг/кг через рот каждые 4 часа (может быть назначен каждые 6-8 часов у новорожденных или при почечной/печеночной недостаточности).
·     При переводе с перорального пути на другие – пользоваться правилами эквианальгетических доз (доза морфина для п/к введения в 2 раза меньше дозы, принимаемой через рот; доза морфина для в/в введения в 3 раза меньше дозы морфина, принимаемый через рот).
Морфин назначать «по часам», а не «по требованию»: морфин короткого действия – каждые 4-6часов, морфин пролонгированного действия – каждые от 8-12 часов.
Морфин короткого действия.
Стартовые дозы:
·     Внутрь или ректально детям в возрасте 1-3 мес. по 50мкг/кг каждые 4 часа, детям в возрасте от 3-6мес. по 100мкг каждые 4 часа, детям в возрасте от 6мес.-12лет по 200мкг/кг каждые 4 часа, детям в возрасте от 12-18 лет по 5-10мг каждые 4 часа;
·     Подкожно болюсно или в/в струйно (в течение минимум 5 мин) детям в возрасте до 1мес. по 25мкг/кг каждые 6 часов, детям в возрасте 1-6мес. по 100мкг/кг каждые 6 часов, детям в возрасте от 6мес.-12лет по 100мкг/кг каждые 4 часа (максимально разовая стартовая доза 2,5мг), детям в возрасте от 12-18лет по 2,5-5мг каждые 4 часа (максимально суточная доза 20 мг в сутки).
·     Продолжительная подкожная или в/в инфузия со скоростью: детям в возрасте до 1 мес. по 5 мкг/кг в час, детям в возрасте от 1-6мес. по 10мкг/кг в час, детям в возрасте от 6мес.-18лет по 20мкг/кг в час (максимум 20мг за 24 часа).
Увеличение разовой и суточной дозы:
·     Вариант 1 – увеличить разовую дозу морфина для регулярного приема на 30-50% от предыдущей дозы.
·     Вариант 2 – суммировать все дозы морфина за последние 24 часа и разделить полученную сумму на 6, увеличить на это число каждую регулярную дозу, принимаемые каждые 4 часа, также необходимо увеличить дозу для купирования прорывной боли, так как увеличились регулярные дозы.

Морфин пролонгированного (длительного) действия(или медленно высвобождающийся морфин):
·     суточная доза равна суточной дозе морфина быстрого действия через рот; разовая доза морфина пролонгированного действия равна половине его суточной дозы; для купирования прорывной боли использовать морфин быстрого действия.
Расчет морфина для купирования прорывной боли:
·     если при регулярном приеме боль появляется между дозами морфина, расписанными «по часам», назначить дозу морфина для купирования прорывной боли; доза для купирования прорывной боли составляет 50-100% от той разовой, которая применяется каждые 4 часа, или рассчитывается как 1/6 от общей суточной дозы морфина, принимаемой в данный момент; доза для купирования прорывной боли должна быть дана не ранее чем через 15-30 мин от предыдущего приема препарата.
Отмена морфина:
·     отменять прием препарат постепенно на 1/3 каждые 3 дня.

Фентанил:
Дозу фентанила увеличивать до достижения обезболивающего эффекта.
Фентанил короткого (быстрого) действия.
Стартовая разовая доза:
·     трансмукозально детям в возрасте от 2-18лет и с массой тела больше 10 кг по 15мкг/кг (увеличивать при необходимости до максимальной дозы 400мкг)
·     интраназально детям в возрасте от 2-18 лет по 1-2мкг/кг (максимально стартовая доза 50мкг)
·     внутривенно (медленно за 3-5мин) детям в возрасте до 1 года по 1-2мкг/кг каждые 2-4 часа; детям в возрасте после 1 года по 1-2мкг/кг каждые 30-60мин
·     в/в длительная инфузия детям в возрасте до 1 года – начать со стартовой дозы струйно в/в 1-2мкг/кг (за 3-5 минут), затем поставить титровать со скоростью 0,5-1мкг/кг в час; детям в возрасте после 1 года – начать стартовой дозы струйно 1-2мкг/кг (за 3-5 минут), затем титровать со скоростью 1мкг/кг в час.
Фентанил пролонгированного действия (в пластырях):
·     «размер» (или доза) пластыря рассчитывается на основании эквианальгетической суточной дозы перорального морфина: чтобы рассчитать дозу пластыря, нужно дозу морфина получаемого через рот, разделить на 3;
·     После наклеивания пластыря необходимо около 12-24час, чтобы достичь обезболивания;
·     После первого наклеивания пластыря в течении 12-24час. продолжается введение анальгетиков (например морфин каждые 4 часа).
·     Доза фентанила увеличивается до достижения обезболивающего эффекта

Метадон:
Использование у детей, не принимающих наркотические анальгетики: стартовая доза внутрь, подкожно, в/в детям в возрасте 1-12лет по 100-200мкг/кг каждые 4 часа первые 3 дозы, затем каждые 6-12 часов (максимальная стартовая доза 5мг), увеличивать до достижения обезболивания, через 2-3 дня после того, как достигнуто хорошее обезболивание – снизить дозу на 50%, далее при необходимости повышение дозы может идти 1 раз в 5-7дней на 50% (подбор дозы должен проводится в условиях стационара и мониторинга дыхания и ЧСС в течении не менее 12 дней). Перевод на метадон с морфина проводится в условиях стационара при обязательном мониторинге и ЧСС не менее 12 дней.

Адъювантные анальгетики
Карбамазепин внутрь 5-20мг/кг в сутки в 2-3 приема, увеличивать дозу постепенно, чтобы избежать побочных эффектов.
Отменять медленно в течение 7-14 дней, нельзя использовать у детей с психическими заболевания в анамнезе.
Диазепам(перорально, трансбуккально, п/к, ректально) детям в возрасте от 1-6лет по 1мг в сутки за 2-3 приема; детям в возрасте от 6-14лет по 2-10мг в сутки за 2-3 приема. Используется при ассоциированной с болью тревоге и страхах.
Гиосцинабутилбромид детям в возрасте от 1мес. до 2 лет – 0,5мг/кг перорально каждые 8 часов; детям в возрасте 2-5лет по 5 мг перорально каждые 8 часов, детям в возрасте 6-12лет по 10мг перорально каждые 8 часов.
Преднизолон по 1-2мг/кг в день при умеренной нейропатической боли, боли в костях.
Дексаметазон при сильной нейропатической боли.
Кетамин:перорально или сублингвально детям в возрасте 1мес.-12лет стартовая доза 150мкг/кг каждые 6-8часов или «по требованию», при неэффективности постепенно увеличивать разовую дозу (максимум 50мг); п/к или в/в длительнаяинфузия детям в возрасте старше 1 мес. – стартовая доза 40мкг/кг в час, постепенно увеличивать до достижения обезболивания (максимально 100мкг/кг в час).

Боль в конце жизни (в терминальной стадии болезни):
При прогрессировании нарушения сознания, снижении способности принимать лекарства через рот, отказе от пероральных анальгетиков – альтернативные пути обезболивания (трансбуккальный, ректальный, в/в, через назогастральный зонд, трансдермальные пластыри и подкожно); портативные шприцевые насосы для введения аальгетиков вместе с седативными и противорвотными подкожно; фентаниловый пластырь.

Паллиативная помощь при компрессии спинного мозга:
Причины: интрамедуллярные метастазы, интрадуральные метастазы, экстрадуральная компрессия (метастазы в тело позвонка, коллапс позвоночника, нарушение кровоснабжения).
Алгоритм паллиативного лечения:
Шаг №1. Дексаметазон (в возрасте до 12 лет 1-2 мг/кг в сутки с постепенным снижением дозы до поддерживающей; в возрасте от 12-18 лет – 16мг 4 раза в сутки с постепенным снижением дозы до поддерживающей).
Шаг №2. Обезболивание смотрите пункт «Паллиативная помощь при болевом синдроме».

Паллиативная помощь при судорогах:
Алгоритм ведения судорог:
Шаг №1. Правильная укладка ребенка, наблюдение за ним в течении 5 мин.
Шаг №2. Если судорожный приступ не прошел в течении 5 мин – введение диазепама ректально (раствор в микроклизме) или трансбуккально в дозе 0,5мг/кг, мидазолам трансбуккально в дозе 0,5мг/кг.
Шаг №3. Если в течении 5 мин судорожный приступ не купировался – повторить шаг №2.
Шаг №4. Если в течении 5 мин судорожный приступ не купировался – вызвать скорую помощь (если ребенок находится дома), или мидозолам/диазепам п/к в дозе 0,5мг/кг, или инфузиями дозолама 0,25-3мг/кг/сутки п/к или внутривенно, начать с малой дозы и увеличивать каждые 4-6 часов по необходимости.
Шаг №5. Если судороги не купируются более 30мин – лечение эпилептического статуса в стационарных условиях.

Паллиативная помощь при судорогах в терминальной стадии болезни:
Алгоритм ведения судорог:
диазепам в/в, подкожно, трансбуккально или ректально 0,3-0,5мг/кг (разовая доза).

Паллиативная помощь при тошноте/рвоте:
При необходимости назначение двух противорвотных препаратов – оценить их сочетаемость.

Для воздействия на симпатическую нервную систему:
Метоклопрамид внутрь, в/м или в/в медленно или тировать, максимально суточная доза 500мкг/кг; доза детям в возрасте до 1 мес. по 100мкг/кг 3-4 раза в сутки (только внутрь или в/в); детям в возрасте от 1мес.-1 год (масса тела до 10кг) по 100мкг/кг (максимум 1 мг разовая доза) 2раза в сутки; детям в возрасте от 1-3 года (вес от 10-14 кг) по 1мг 2-3 раза в сутки; детям в возрасте от 3-5 лет (масса тела 15-19кг) по 2мг 2-3раза в сутки; детям в возрасте от 5-9лет (масса тела от 20-29кг) по 2,5мг*3раза в день; детям в возрасте от 9-15 лет (масса тела от 30-60кг) по 5мг*3раза в день; детям от 15-18 лет (вес больше 60кг) по 10мг*3раза в день.

Для воздействия на хеморецепторную триггерную зону, продолговатый мозг, блуждающий нерв:
Ондансетрон внутрь детям в возрасте от 1-12 лет по 4мг 2-3раза в день, детям в возрасте 12-18 лет по 8мг 2-3раза в день, в/в титрование (более 20мин) или в/в струйно (более 5 мин.) детям в возрасте от 1-12 лет по 5мг/м2 (максимальная разовая доза 8мг) 2-3раза в день, детям в возрасте от 12-18 лет по 8 мг 2-3раза в день, рекомендуется назначать вместе со слабительными (способствует возникновению запоров). В среднем при тошноте/рвоте доза детям в возрасте 1-18 лет составляет 0,1-0,15мг/кг 2-3раза в сутки.

Дексаметазон внутрь или в/в короткими курсами, детям в возрасте менее 1 года по 250мкг*3раза в день, при неэффективности увеличивать до 1мг*3раза в день, детям в возрасте 1-5 лет начальная доза по 1мг*3раза в день, можно увеличивать до 2мг*3раза в день, детям в возрасте от 6-12 лет начальная доза по 2 мг*3раза в день, можно увеличивать до 4мг*3раза в день, детям в возрасте старше 12 лет по 4 мг*3раза в день

Паллиативная помощь при кровотечении:
Особенности паллиативного ухода: разъяснительная и психологическая работа с родителями; темные полотенца и салфетки; при десневых кровотечениях – мягкая щетка для чистки зубов, антибактериальные средства для полоскания рта.
Особенности паллиативного лечения: профилактика кровотечений – у менструирующей девушки – оральные контрацептивы, при дисфункции печени с нарушением свертывания – препараты витамина К перорально, при низком уровне тромбоцитов – тромбоцитарные трансфузии.

Местное гемостатическое лечение:
- аппликация эпинефрина 1:1000 (смочить марлю и наложить на рану или кровоточащую слизистую оболочку); гемостатические покрытия (губки, поликапрон) использовать непосредственно на место кровотечения;

Системное гемостатическое лечение: Е-аминокапроновая кислота детям стартовая доза 100мг/кг в 1-ый час, затем 33мг/кг/час; максимальная суточная доза 18г/м2, в среднем для детей в возрасте до 1 года 3г/сутки; от 2-6 лет 3-6г/сутки, от 7-10 лет 6-9г; при острых кровопотерях: детям до 1 года 6г, от 2-4 лет 6-9г, от 5-8лет 9-12г, от 9-10лет 18г, длительность лечения 3-14 дней.
Витамин К в возрасте от 1 мес. до 12 лет 300мкг/кг/сутки, старше 12 лет 1 мг (внутрь или парентерально).

Дальнейшее ведение – по улучшению состояния пациенты выписываются домой, под наблюдение педиатра, врача общей практики. В местах, где доступна мобильная паллиативная бригада, осмотр больного на дому по обращаемости.

Индикаторы эффективности – купирование болевого синдрома, рвоты, судорог, кровотечения.

Прикреплённые файлы

1. ( Ретинобластома.pdf )

читать/скачать файл

Внимание!

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.