Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя. Синдром отмены алкоголя

В зависимости от степени выраженности клинических проявлений ААС выделяют три степени тяжести – легкую, среднюю и тяжелую [4; 5]. Степень тяжести ААС объективизируется при помощи шкалы оценки состояния отмены алкоголя: Шкала оценки состояния отмены алкоголя Клинического института фонда исследования зависимостей, пересмотренная, Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol scale, Revised (далее – CIWA-Ar) ) [5].

Однократное употребление алкоголя активирует систему вознаграждения мозга (система внутреннего подкрепления, система награды, reward system) и, таким образом, вызывает положительные эмоции. При частом употреблении алкогольных напитков эта система становится все менее чувствительной к воздействию алкоголя. Алкоголь, изначально потребляемый из-за его приятных эффектов, затем употребляется, по крайней мере, частично, чтобы избавиться от неприятных эффектов отмены (отрицательное подкрепление). При этом снижается мотивация к естественным вознаграждениям, в то время как мотивация к приему алкоголя значительно усиливается. Путь, ведущий от получения удовольствия от опьянения к зависимости, по-видимому, проходит через феномены, связанные с явлениями автоматизма. Поведение, изначально мотивированное целью (потребление алкоголя, чтобы стать более раскованным, социальным, эйфоричным), впоследствии становится привычкой. Система вознаграждения мозга является дофаминергической. Алкоголь увеличивает активность дофамина нейронов вентральной тегментальной области напрямую и косвенно – через повышение активности системы гамма-аминомасляной кислоты (далее – ГАМК) и высвобождение эндогенных опиоидов. При развитии синдрома зависимости от алкоголя (далее – СЗА) изменяется активность нейронных сетей, играющих роль в настроении, включая стресс-реактивность (миндалина и гипоталамус) и интероцепцию (островок и область поясной коры). В эти процессы вовлечены несколько нейромедиаторных систем, включая глутаматную, ГАМК-ергическую, норадреналиновую, кортиколибериновую и опиоидную. В развитии ААС важную роль играет вызванное длительным приемом алкоголя нарушение долговременной синаптической пластичности, т.е. изменение (увеличение или уменьшение) эффективности передачи в определенных синапсах. В этих процессах задействованы в основном глутаматная и ГАМК-ергическая нейромедиаторные системы. ААС связан с повышением высвобождения кортиколиберина в центральном ядре миндалины, что также приводит к активации стресс-реактивных систем и изменению эмоционального фона. Кроме катехоламинов, ГАМК и глутамата в развитии ААС задействованы системы нейропептидов (динорфин, нейропептид Y, ноцицептин, вазопрессин), эндоканнабиноидов, и, возможно, другие [1; 2].

Представление о распространенности ААС можно составить, исходя из общей распространенности синдрома зависимости от алкоголя (далее – СЗА), так как ААС является его облигатной, неотъемлемой частью. Считается, что ААС самая частая причина обращения за специализированной медицинской помощью, однако следует отметить, что точные эпидемиологические данные отсутствуют. В 2021 г. специализированными учреждениями Минздрава России было зарегистрировано 1159031 больной СЗА, или 791,4 на 100 тыс. населения, что составило 65,3% от общего числа диспансерного контингента и 0,79% от общей численности населения [3].

1. Лекарственная терапия
 

• Рекомендуется всем пациентам с ААС средней и тяжелой степени по шкале CIWA-Ar назначение инфузионной терапии препаратами группы «растворы, влияющие на водно-электролитный баланс», при наличии показаний, отсутствии противопоказаний к конкретным препаратам в соответствии с инструкцией [31; 40-45].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: ААС всегда сопровождается нарушениями водно-электролитного баланса и КОС. При ААС легкой степени тяжести коррекция, как правило, проводится назначением жидкости и пероральных солевых составов для регидратации [8].

При ААС средней и тяжелой степени, как правило, требуется инфузионная терапия. При наличии патологических изменений со стороны сердца, легких, печени и почек объем инфузии может быть ограничен. Инфузионная терапия должна проводиться до полной коррекции водно-электролитных нарушений и расстройств КОС [8].

При AAC тяжелой степени, сопровождающимся рвотой, диареей, гипертермией степень гиповолемии может нарастать и привести к развитию гиповолемического шока [41; 42]. Также при AAC тяжелой степени часто наблюдается снижение уровня общего белка и альбумина плазмы крови, что приводит к снижению онкотического давления и перераспределению жидкости с ее уходом в интерстициальное пространство [43], поэтому коррекция гиповолемии является одной из важнейших задач терапии [44].

Поскольку инфузионная терапия сама по себе может существенно повлиять на электролитный баланс и КОС крови, необходимо применять сбалансированные по составу полиионные буферизированные растворы. Современные сбалансированные инфузионные растворы, содержащие метаболизируемые анионы органических кислот (ацетата, цитрата, малата), такие как: калия хлорид+кальция хлорид+магния хлорид+натрия ацетат+натрия хлорид+яблочная кислота**[1]; декстроза+калия хлорид+магния хлорид+натрия ацетат+натрия глюконат+натрия хлорид; калия хлорид+натрия ацетат+натрия хлорид**; #[2] меглюмина натрия сукцинат** могут назначаться в/в при различных нарушениях водно-электролитного и КОС под контролем диуреза, уровня электролитов и значения КОС крови. Средние объемы инфузионных растворов составляют 400–3000 мл/сутки со скоростью не более 500 мл/час [8]. #Меглюмина натрия сукцинат** назначается в дозе 400 мл 1 раз в сутки в течение 7 дней, согласно рекомендациям производителя [45].
 

• Рекомендуется всем пациентам с диагнозом ААС назначение препаратов группы «производные бензодиазепина» при наличии показаний, отсутствии противопоказаний к конкретным препаратам и в соответствии с инструкцией [46-51].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Производные бензодиазепина в настоящее время являются «золотым стандартом» лечения ААС, они являются единственным классом лекарственных средств (далее – ЛС), эффективность которых доказана как при лечении ААС, так и при предотвращении развития его тяжелых форм и осложнений [12].

Терапевтический эффект опосредуется через ГАМК-ергический механизм: производные бензодиазепина оказывают стимулирующее действие на «бензодиазепиновую» часть ГАМК-рецепторов, регулирующих активность прохождения хлора по его каналу внутрь клеток и восстанавливают гиперполяризацию мембран ГАМК-ергических нейронов, в результате исчезают тремор, тахикардия, гипергидроз, тревога, судороги и пр. [49].

В настоящее время существует 2 основных мета-анализа по лечению ААС [50, 51].  В них сделан вывод о том, что бензодиазепины являются препаратами выбора на основании оценки развития его тяжелых форм и осложнений (делирия и судорог), а также побочных эффектов назначенной терапии и длительность ААС. Мета-анализ, сравнивающий бензодиазепины с плацебо или с препаратом активного контроля, включал 11 испытаний, в которых участвовало в общей сложности 1286 пациентов [50]. Были получены результаты, демонстрирующие, что назначение бензодиазепинов (в сравнении с плацебо) приводит к клинически значимому уменьшению симптомов уже в течение двух дней [50].

В дальнейших исследованиях, посвященных теме терапии ААС бензодиазепинами, делался упор на выбор предпочтительного варианта назначения этой группы препаратов. Предпочтительны производные бензодиазепина длительного действия с активными метаболитами, поскольку они способствуют более плавному развитию клинического эффекта. Наиболее используемым препаратом этой группы является диазепам. Более безопасным является назначение производных бензодиазепина по показаниям (symptom-triggered) – предоставления пациенту необходимой терапии только тогда, когда они в ней нуждаются. Данный режим дозирования предпочтителен для больных с низким риском развития осложнений ААС: у них достигается уменьшение срока детоксикации и снижается риск развития нежелательных явлений. Применение производных бензодиазепина рекомендуется, когда баллы по шкале CIWA-Ar превышают 8 [52]. Применяя этот подход, следует регулярно проводить оценку состояния пациента с использованием шкалы CIWA-Ar: если показатель CIWA-Ar > 8-10 баллов пациенту вводят диазепам** 5-10 мг. Для пациентов с 16 и более баллов по шкале CIWA-Ar интервал оценки должен составлять 10–15 минут, а производные бензодиазепина назначаться внутривенно. При 10-15 баллах по шкале CIWA-Ar осмотр пациентов проводят раз в час. При стабилизации состояния пациента интервал оценки увеличивается до 4-6 часов [12]. Недостатком symptom-triggered терапии является невозможность эффективного использования оценочной шкалы CIWA-Ar у некоторых пациентов с тяжелым ААС, включая тех, кому требуется интубация трахеи и искусственная вентиляция легких. Для этих пациентов используют клиническую шкалу определения уровня возбуждения/седации Ричмонда (Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS)), подходящую для условий интенсивной терапии [5].

Другой подход – применение фиксированных доз производных бензодиазепина, достаточных для облегчения симптомов ААС, с постепенным их снижением в течение нескольких дней. Такой подход применим для амбулаторного лечения ААС, когда нельзя постоянно осуществлять медицинское наблюдение и оценивать состояние пациента по шкале CIWA-Ar. Применяют фиксированные дозы и в стационаре в случаях высокого риска развития у пациента тяжелых осложнений – делирия, судорожных припадков. В стационарных условиях рекомендуется 24-часовой мониторинг клинического состояния, чтобы избежать чрезмерного седативного эффекта или угнетения дыхания. Разовая доза диазепама** составляет 5-10 мг внутривенно или внутримышечно. Препарат вводится в 4 приема в течение 2-3-х дней, с последующим снижением дозы на 25% с четвертого по седьмой дни. Дополнительное введение диазепама** рекомендуется при тяжелом ААС в случае недостаточности эффекта. Максимальная суточная доза диазепама** – 60 мг [11; 53; 54]

Хлордиазепоксид назначается внутрь. Средняя суточная доза – 30-100 мг, ее разделяют на 4 приема. Максимальная суточная доза хлордиазепоксида – 200 мг [5; 28].

Оксазепам** назначается внутрь в дозе от 10 до 30 мг, 3-4 раза в сутки [5; 28].

Лоразепам** назначается внутрь в дозе от 2 до 10 мг, разделенные на 3 приема в сутки [5; 28].

Тофизопам назначается внутрь в дозе от 150 до 300 мг, разделенные на 3приема в сутки [5; 28].

У пожилых пациентов, либо у пациентов с выраженными нарушениями печеночных функций предпочтительнее использование производных бензодиазепина короткого действия: лоразепам**, оксазепам**, для предотвращения угнетения дыхания [5].
 

• Рекомендуется пациентам с диагнозом ААС назначение бромдигидрохлорфенилбензодиазепина** в качестве альтернативы терапии производными бензодиазепина при наличии показаний, отсутствии противопоказаний к препарату и в соответствии с инструкцией [5; 8; 28].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин** используется в составе комплексной терапии ААС, может назначаться внутрь, внутривенно или внутримышечно. Внутримышечно или внутривенно назначают 0,5 мг (0,5-1 мл 0,1% раствора) 1 раз в день. Перорально назначают по 2-5 мг в день. Средняя суточная доза – 1,5-5 мг, ее разделяют на 2-3 приема, обычно по 0,5-1 мг утром и днем и до 2,5 мг на ночь. Максимальная суточная доза бромдигидрохлорфенилбензодиазепина** – 10 мг [5; 8; 28].
 

• Рекомендуется пациентам с диагнозом ААС назначение препаратов группы «Барбитураты и их производные» при недостаточности терапевтического эффекта производных бензодиазепина с целью лечения расстройств сна, тревоги, страха, психомоторного возбуждения, судорог неэпилептического генеза при отсутствии противопоказаний к конкретным препаратам в соответствии с инструкцией [55; 56].

Уровень убедительности рекомендаций В (Уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Барбитураты и их производные назначаются в случаях, когда производные бензодиазепина неэффективны или недостаточны для коррекции расстройств сна, тревоги, страха, психомоторного возбуждения, предупреждения и лечения судорожных расстройств, что, как правило, наблюдается при тяжелом течении ААС. Препараты этой группы обладают меньшей терапевтической широтой. Поскольку они в большей степени способны угнетать ЦНС, применять их следует с большой осторожностью [57].

Несмотря на то, что барбитураты и их производные имеют более узкое «терапевтическое окно» по сравнению с производными бензодиазепина, тем не менее, в терапии тяжелого ААС, при развитии осложнений ААС, препараты этой группы используются широко. Включение барбитуратов и их производных в терапевтические схемы позволяет повысить эффективность действия производных бензодиазепина [56; 58]. Для лечения ААС в составе комплексных препаратов чаще всего применяется #фенобарбитал** в дозе 100-200 мг [5, 59].

Режим дозирования подбирается индивидуально для каждого пациента, как правило, плазменная концентрация #фенобарбитала** должна составлять 15-40 мкг/кг (65-170 мкм/л). максимальная суточная доза – 500 мг.
 

• Рекомендуется пациентам с диагнозом ААС назначение противоэпилептических препаратов при наличии соответствующих показаний (судорожные приступы в анамнезе или установленный диагноз эпилепсии; индивидуальной непереносимости или развитии парадоксальных (атипичных) реакций на производные бензодиазепина), отсутствии противопоказаний к конкретным препаратам в соответствии с инструкцией [60].

Уровень убедительности рекомендаций А (Уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Противоэпилептические препараты (антиконвульсанты) в определённых клинических ситуациях (индивидуальная неперносимость или развитие парадоксальных (атипичных) реакций на введение производных бензодиазепина, наличие сформированной эпилепсии, либо указание на развитие судорожных припадков в анамнезе) могут быть альтернативой производным бензодиазепина. Применение противоэпилептических препаратов снижает вероятность развития судорожного синдрома, патологического влечения к алкоголю при ААС, при этом они обладают низким аддиктивным потенциалом. Также, препараты этой группы эффективно используются для коррекции аффективной симптоматики при ААС, включая снижение настроения, раздражительность и тревогу. Как правило, противоэпилептические препараты реже вызывают явления медикаментозной седации в сравнении с производными бензодиазепина. В клинических исследованиях показано, что применение этих средств достаточно эффективно в отношении AAC. Наиболее часто используемыми препаратами этой группы являются карбамазепин** и #вальпроевая кислота**. Рекомендуемая доза карбамазепина** составляет 600-1200 мг в первый день и постепенно снижается до 200 мг к 5-9 дню ААС [5; 11; 54; 60].  Дозы #вальпроевой кислоты** подбираются индивидуально, так как эффективная доза зависит от массы тела, формы препарата. Рекомендуемая доза – 750-900 мг в сутки  [5].

В ряде исследований была показана эффективность #габапентина при ААС легкой и средней степени тяжести. Препарат назначается в начальной дозе 600 мг, наращивается до 1600  мг в сутки  на весь период ААС [60].

Противоэпилептические препараты, как правило, используются в качестве дополнительной терапии ААС, когда проведение базового лечения (инфузионная терапия, производные бензодиазепина, барбитураты и их производные, витамины) является недостаточным [5; 8; 60].
 

• Рекомендуется всем пациентам с диагнозом ААС назначение #тиамина** с целью профилактики развития энцефалопатии Гайе-Вернике при отсутствии противопоказаний и в соответствии с инструкцией [11].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: При лечении ААС традиционно используются витамины, участвующие в образовании ферментов и коферментов, которые способствуют окислительно-восстановительным процессам в организме, влияют на тканевое дыхание, углеводный обмен, деятельность ЦНС и ПНС. Парентерально витамины назначаются в течение первых нескольких суток течения ААС, обычно в составе инфузионной терапии (следует помнить, что парентеральные формы #тиамина** по инструкции вводятся только внутримышечно) , затем продолжается пероральный прием [6].
 

Хроническое употребление алкоголя приводит к дефициту витаминов группы Б, в частности, #тиамина**. Гиповитаминоз #тиамина** приводит к нарушению нервной проводимости в ЦНС и ПНС с последующим развитием энцефалопатии Гайе-Вернике и полинейропатии. Необходимо вводить этот витамин в дозе от 100 до 500 мг/сутки в течение 3-4 дней, чтобы избежать неврологических осложнений, особенно энцефалопатии [5; 6; 11, 61]. Последующий пероральный прием тиамина** продолжается вплоть до купирования ААС. Следует подчеркнуть, что глюкоза вызывает истощение тиамина**, повышая риск развития энцефалопатии [6; 11].
 

• Рекомендуется всем пациентам с диагнозом ААС назначение препаратов с антиоксидантной активностью входящих в группы «Препараты, применяемые при алкогольной зависимости», «Прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы», «Препараты для лечения заболеваний печени» в комплексной терапии ААС при отсутствии противопоказаний к конкретным препаратам в соответствии с инструкцией [5; 8; 28; 33; 34; 62-65].

Уровень убедительности рекомендаций В (Уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: Препараты с антиоксидантной активностью (антиоксиданты) широко используются при лечении ААС для купирования последствий хронического употребления высоких доз алкоголя, несмотря на то, что относятся к различным группам по анатомо-терапевтической характеристике (далее – АТХ). Эти ЛС используются для нормализации КОС и газового состава крови, устранения тканевой гипоксии, повышения устойчивости тканей и органов к токсическому действию метаболитов этанола. Они оказывают положительное влияние на вегетативные, гемодинамические нарушения в ААС и ускоряют детоксикацию [8; 11; 28; 33; 34; 62-65]. Наиболее часто используются ниже указанные препараты. Этилметилгидроксипиридина сукцинат** (АТХ группа «Прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы») назначается парентерально от 200 до 500 мг 2-3 раза в сутки, перорально от 125 до 250 мг 3 раза в сутки. При неосложненном ААС препарат можно использовать с первого дня внутривенно капельно в средних терапевтических дозах 300 мг в сутки [62]. #Метадоксин (АТХ группа «Препараты, применяемые при алкогольной зависимости») назначается парентерально 300-900 мг/сутки, перорально 500-1000 мг/сутки [5; 8]. При неосложненном ААС его используют в дозах 900 мг 2 раза в сутки в разведении с 500 мл 0,9% натрия хлорида** [63; 64]. #Инозин+Меглюмин+Метионин+Никотинамид+Янтарная кислота** (АТХ группа «Препараты для лечения заболеваний печени») назначается парентерально при ААС различной степени тяжести –  800 мл/сутки (2 раза в день утром и днем по 400 мл) [65].  #Инозин+Никотинамид+Рибофлавин+Янтарная кислота** (АТХ группа «Прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы») рекомендуется применять с момента поступления больных в клинику, вводить внутривенно капельно по 10,0 мл на 400 мл 0,9% натрия хлорида** 2 раза в сутки в течение 5 дней [66].
 

• Рекомендуется пациентам моложе 18 лет, использовать медикаментозное лечение, которое соответствует таковому для взрослого населения при наличии показаний, отсутствии противопоказаний в соответствии с инструкцией с учетом коррекции доз ЛС, основанных на возрастных особенностях метаболизма, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику препаратов [5; 8; 67].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5).
 

2. Психотерапия

В острых состояниях, каковым является ААС, проведение психотерапевтического лечения резко ограничено, так как пациенты не могут в полной мере использовать предлагаемые психотерапевтические интервенции. Основная задача психотерапевтического воздействия в этот период: вовлечение пациента и его удержание в лечебной программе, которая не ограничивается рамками купирования ААС. Необходимо информировать пациента о дальнейшей терапии СЗА.

В этот период актуально провести семейное клинико-психологическое консультирование для членов семьи пациента с целью информирования их о хроническом характере СЗА, возможных стратегиях и тактике лечения пациента, а также обучения навыкам семейной мотивации пациентов на продолжение лечения и реабилитацию после купирования ААС [68; 69].
 

3. Оценка эффективности и безопасности лечения

• Рекомендуется всем пациентам с диагнозом ААС в процессе терапии проведение клинического наблюдения для оценки эффективности лечения [5; 8].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Оценка эффективности комплексного лечения проводится, исходя из динамки психопатологических, соматовегетативных и неврологических нарушений у больных с диагнозом ААС [5; 8].

Критерий эффективности медикаментозного лечения: стабилизация психофизического состояния больного [5; 8].
 

• Рекомендуется проводить оценку частоты возникновения и развития нежелательных явлений в процессе терапии пациентов с диагнозом ААС с целью контроля безопасности лечения [5; 70; 71].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Оценка безопасности и переносимости терапии проводится на всем ее протяжении по частоте возникновения и развития нежелательных явлений (далее – НЯ).

НЯ регистрируются по данным:

– спонтанных сообщений пациентов;

– физикального осмотра и клинически значимых изменений жизненно важных показателей (АД, ЧСС, ЧДД, температура тела) от исходных значений

–  клинически значимых отклонениям показателей лабораторных анализов и инструментальных методов диагностики от исходных значений.

Связь НЯ с ЛС оценивается по алгоритму Наранжо (Приложение Г) [71]. При возникновении НЯ врачу необходимо зарегистрировать свои действия в первичной документации, к примеру, назначить дополнительные препараты (какие, в какой дозе, на какой период) и др., а также заполнить соответствующую форму[3]

___________________________

[1] ** – данным символом обозначены лекарственные препараты, входящие в перечень ЖНВЛП.

[2] # – данным символом обозначены лекарственные препараты, назначение и применение которых не соответствует инструкции по применению.

[3] http: //www.rosminzdravnadzor.ru/medicines/monitor_bezopasnosti/

Реабилитационные мероприятия начинаются после купирования симптомов ААС, и проводятся в соответствии с Клиническими рекомендациями по лечению СЗА.

Терапия ААС может осуществляться в стационарных (в т.ч. в условиях дневного стационара) и амбулаторных условиях. Курс лечения составляет, в среднем, до 10 суток [5; 8; 28; 34; 36].
 

• Рекомендуется при обращении пациента с ААС в медицинскую организацию для оказания специализированной медицинской помощи выполнить прием (осмотр, консультацию) врачом-психиатром-наркологом [5; 8; 71].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Предварительный диагноз ААС устанавливается в течение первых суток на основании данных клинического обследования. Основной диагноз устанавливается в течение 3-7 суток на основании данных клинического обследования, результатов инструментальных и лабораторных исследований, динамического наблюдения [72].

Показания для госпитализации:

• ААС средней и тяжелой степени тяжести;

• ААС с судорожными припадками;

• Отсутствие клинического эффекта от проводимой терапии в амбулаторных условиях и условиях дневного стационара6.

Показания для амбулаторного лечения:

• ААС легкой степени тяжести.

Показания для выписки:

Выписка пациента с диагнозом ААС проводится после устранения симптоматики ААС. Устранение симптоматики ААС объективизируется по шкале CIWA-Ar: сумма баллов должна составлять от 0 до 8.

Диспансерное наблюдение осуществляется в соответствии с Порядком диспансерного наблюдения за лицами с психическими расстройствами и/или расстройствами поведения, связанными с употреблением ПАВ [5; 8; 72].

При сформированном ААС наиболее важное значение приобретает третичная (модификационная) профилактика. Она является преимущественно медицинской, индивидуальной, ориентирована на лиц со сформированным СЗА, направлена на предупреждение дальнейшего развития заболевания, уменьшение вредных последствий и на предупреждение рецидива.