Острые лимфобластные лейкозы взрослых

Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

1. Основные принципы химиотерапии ОЛЛ/ЛБЛ

При любом принципе химиотерапевтического воздействия в лечении ОЛЛ/ЛБЛ существует несколько основных этапов терапии – индукция ремиссии, консолидация ремиссии, поддерживающая терапия и профилактика (лечение) нейролейкемии.

Период начального лечения, целью которого является существенное уменьшение опухолевой массы и достижение ПР, называется периодом индукции ремиссии. В терапии ОЛЛ используют две фазы индукции длительностью 4 нед каждая. Именно в этот период на фоне применения противоопухолевых препаратов количество лейкемических клеток в КМ уменьшается примерно в 100 раз, т. е. в момент констатации ПР в КМ морфологически определяется менее 5% опухолевых клеток. При использовании импульсного подхода (программы Hyper-CVAD) этапом индукции считаются два курса – собственно 2-недельный курс Hyper-CVAD и следующий за ним после перерыва курс высокодозного цитарабина** и метотрексата**. В большинстве случаев ПР достигается уже после 1-й фазы индукции (или после 1-го курса Hyper-CVAD), и лишь у части пациентов (10-30%) – после 2-й фазы индукции (или 2-го курса высокодозного цитарабина** и метотрексата**) [56–60].

Вторым этапом терапии ОЛ является консолидация ремиссии (закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта). В настоящее время в большинстве случаев консолидация является наиболее агрессивным и высокодозным этапом в лечении ОЛЛ. Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток. Чаще всего предусмотрены 1-2 таких курса, затем, перед поддерживающим лечением, могут использоваться программы реиндукции (более длительные, аналогичные ИТ). В протоколе российской исследовательской группы периодом консолидации названы пять продолжительных последовательных (3-4-недельных) этапа, между которыми не предусмотрены перерывы (!), но изменяется лишь набор лекарственных препаратов, используемых в данный период, и модифицируются дозировки ряда противоопухолевых препаратов. Следует подчеркнуть, что возможна ротация предусмотренных протоколом этапов консолидации, в зависимости от цитопенического синдрома и вариантов осложнений [56–60]. 

После завершения этапа консолидации следует период поддерживающего лечения, т.е. продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на возможно остающийся опухолевый клон [56–60]. 

В настоящее время базисом всей программной терапии ОЛЛ/ЛБЛ является дифференцированное воздействие: 1) для иммунологически зрелых В-ОЛЛ доказана эффективность мощного импульсного короткого воздействия в сочетании с CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторами (90% 5-летняя БРВ) [61]; 2) для Ph-позитивных ОЛЛ ключевым фактором эффективности является использование ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL (80% 3-летняя выживаемость) [52]; 3) для пациентов, у которых определяется персистенция минимальной остаточной популяции опухолевых клеток, – терапия направленная на редукцию минимального остаточного клона и алло-ТГСК [55, 62].

Принципиально необходимо выделять три ключевые, требующие разного лечения группы ОЛЛ: 1) В-зрелые ОЛЛ, в том числе с транслокацией MYC; 2) Ph-позитивные ОЛЛ; 3) Ph-негативные ОЛЛ [1, 2, 4, 5, 52, 55, 61, 62].
 

• Рекомендуется для иммунологически В-зрелого варианта ОЛЛ (в том числе Беркитт-подобными вариантами) использовать интенсивное импульсное (блоковое) воздействие противоопухолевыми препаратами (R-Hyper-CVAD/HMA, NHL-BFM-90 и т. д. см. приложение А3.1) в сочетании с CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторами (#ритуксимабом** 375 мг/м2) [61, 63, 258].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). – для схемы NHL-BFM-90

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3). – для схемы R-Hyper-CVAD/HMA

Комментарии: обычно после выполнения 4-6 блоков пациенты снимаются с терапии, им не проводится поддерживающее лечение, они не нуждаются в выполнении ауто- или алло-ТГСК.
 

• Рекомендуется при Ph-позитивных ОЛЛ использование ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL, начиная с иматиниба** в 1-й линии, c дальнейшей модификацией таргетного воздействия на основании мониторинга минимальной остаточной популяции опухолевых клеток и наличия мутаций киназного домена BCR::ABL1 (протокол ОЛЛ-2012m, ОЛЛ-2012 и др. см. приложение А3.1)  [64, 65, 249]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: это воздействие должно быть постоянным. Объем ХТ при Ph-позитивных ОЛЛ до сих пор остается предметом дискуссий. Используют как минимальное цитостатическое воздействие (либо одни глюкокортикоды, либо глюкокортикоиды в сочетании с винкристином**), так и более интенсивное (классические химиотерапевтические протоколы лечения ОЛЛ, высокодозные импульсные протоколы).
 

• Рекомендуется в терапии Ph-негативных ОЛЛ взрослых пациентов использовать в основном два принципа химиотерапевтического воздействия: 1) импульсное, высокодозное с последующей постоянной поддерживающей терапией (программа Hyper-CVAD/HMA); 2) более традиционное (стандартное) – 8-9-недельная непрерывная индукция с последующими неоднократными высокодозными миелоаблятивными курсами и в последующем – поддерживающим лечением (протокол ОЛЛ-2009, ОЛЛ-2016, GMALL и др. см. приложение А3.1) [55, 56, 66, 77, 250].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: результаты крупнейших исследовательских групп по лечению Ph-негативных ОЛЛ у взрослых, в зависимости от принципа химиотерапевтического воздействия, отражены в приложении А3.2. Суммируя данные таблицы, можно отметить, что в целом 5-летняя общая выживаемость (далее – ОВ) взрослых пациентов с ОЛЛ, варьируя в зависимости от группы риска и возраста, составляет 45–55%. Результаты российского исследования абсолютно сопоставимы и даже превышают данные зарубежных исследований, несмотря на малую долю алло-ТГСК и 5-летняя ОВ составляет 65% [66].
 

• Рекомендуется пациентам с ОЛЛ, особенно относящимся к группам высокого риска, одним из этапов лечения выполнять ТГСК либо аутологичных (далее – ауто-ТГСК – только при Ph-позитивных ОЛЛ в полной молекулярной ремиссии), либо аллогенных (от родственного или неродственного HLA-совместимого донора – алло-ТГСК) для достижения терапевтического эффекта [55, 62].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Раньше в России ауто-ТГСК проводилась как поздняя высокодозная консолидация чаще всего в лечении Т-клеточных ОЛЛ/ЛБЛ, однако рандомизированное исследование «ОЛЛ-2016» не показало улучшения результатов терапии в группе пациентов с ауто-ТГСК в сравнении с химиотерапией. В зарубежных исследованиях ауто-ТГСК рекомендуется у пациентов в молекулярной ремиссии Ph-позитивного ОЛЛ при отсутствии потенциального донора аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Алло-ТГСК является обязательным этапом терапии пациентов с ОЛЛ из группы высокого риска, и ее эффективность связана с формированием постоянного иммунологического контроля за оставшимся после цитостатического воздействия опухолевым клоном (реакции «трансплантат против опухоли»).
 

• Рекомендуется всем пациентам выполнять профилактику или, при необходимости, лечение нейролейкемии [12, 39]. 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: этот этап распределяется на все периоды программного лечения – индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающее лечение. Обычно профилактику нейролейкемии (основной период – 5-6 интратекальных введений препаратов) осуществляют в период ХТ, затем в течение всех этапов консолидации и поддерживающей терапии выполняются профилактические пункции с разной частотой на разных этапах (в среднем число профилактических спинномозговых пункций должно соствлять 15-20). Лечение нейролейкемии осуществляют по иным принципам. Сначала проводят интратекальные введения противоопухолевых препаратов с частотой 1 раз в 2-3 дня до нормализации показателей цереброспинальной жидкости и получения минимум 3 нормальных результатов анализа спинномозговой жидкости. Затем пункции в течение полугода проводятся с частотой 1 раз в 2-3 недели с последующим переходом на профилактический режим введения. В большинстве случаев облучение головы в дозе 2400 рад не требуется. Этот подход может быть использован лишь у тех пациентов, у кого вследствие различных причин (анатомические особенности, крайне тяжелая переносимость спинномозговой пункции) профилактика нейролейкемии с помощью интратекальных введений противоопухолевых препаратов выполнена быть не может. Также вопрос о применении облучения головы поднимается при рефрактерном течении нейролейкемии (отсутствие полного ответа через 5-6 введений препаратов).
 

• Рекомендуется всем пациентам при возникновении аллергической реакции на нативную аспарагиназу** препарат заменять на пэгилированную форму – пэгаспаргазу** [1, 5, 218]. 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: если не предписано иное (согласно применяемому протоколу), рекомендуемый режим дозирования у взрослых старше от 18 до 21 года – до 2500 МЕ/м2 пэгаспаргазы** каждые 14 дней, для взрослых старше 21 года – 2000 МЕ/м2, при этом по данным различных протоколов доза для взрослых может варьировать и от 500 до 1000 МЕ/м2 (в российском протоколе ОЛЛ-2009 для пациентов старше 55 лет – 500 МЕ/м2, в протоколе ОЛЛ-2016 доза составляет 1000 МЕ/м2). При этом суммарная доза на 1 введение не должна превышать 3750 МЕ и вводиться чаще чем 1 раз в 14 дней. Противопоказанием для применения нативной аспарагиназы** и пэгаспаргазы** является анафилактический шок при применении нативной аспарагиназы** или пэгаспаргазы**, тяжёлая печёночная недостаточность (билирубин в 3 раза превышает верхний предел нормы; трансаминазы в 10 раз превышают ВПН); серьёзный тромбоз в анамнезе после терапии аспарагиназой**; панкреатит в анамнезе, включая панкреатит, связанный с предшествующей терапией аспарагиназой**; серьезные геморрагические осложнения в анамнезе после терапии аспарагиназой**. Некоторые протоколы и схемы, в частности педиатрические, предполагают применение именно пэгаспаргазы** и указанные дозы не могут быть применены или перерасчитаны на нативную аспарагиназу**. Премедикация пациентам за 30-60 мин до введения пэгаспаргазы** проводится в соответствии с инструкцией к препарату, чтобы снизить риск и тяжесть реакций, связанных как с инфузией, так и с гиперчувствительностью. Лечение можно контролировать по активности сывороточной аспарагиназы, определяемой перед следующим введением пэгаспаргазы**. Если активность аспарагиназы не достигает целевого значения, можно рассмотреть возможность перехода на другой препарат аспарагиназы**. Многие зарубежные протоколы терапии ОЛЛ у взрослых, в том числе российские протоколы по терапии ОЛЛ у детей включают исходно применение пэгаспаргазы**, а не только в случаях развития реакции гиперчувствительности. Данная тактика может быть применима и многие протоколы предусматривают эквивалентную дозу нативной аспарагиназы** и пэгаспаргазы** в рамках одного протокола (например, протокол ОЛЛ-2016, протокол при терапии рецидивов, содержащий #бортезомиб**, дексаметазон**, винкристин**, #митоксантрон** и аспарагиназу**/пэгаспаргазу**).
 

2. Прогностические факторы эффективности лечения
 

• Рекомендуется применять факторы риска с целью оценки группы риска и определения показаний к использованию в период первой ПР алло-ТГСК в соответствии с конкретным протоколом лечения [5, 10].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: положение о прогностических факторах при ОЛ возникло с появлением адекватной ХТ, так как только использование стандартных программ позволяет выделить пациентов с определенными клиническими, морфологическими, иммунофенотипическими, цитогенетическими, молекулярно-генетическими характеристиками заболевания, у которых удается или не удается добиться эффекта. Детальное изучение причин неуспеха при использовании стандартных протоколов приводит к формированию групп риска и, соответственно, созданию новых дифференцированных подходов к лечению этих пациентов. Следует подчеркнуть, что наличие у пациента фактора неблагоприятного прогноза ни в коем случае не может быть основанием для перехода к паллиативной терапии. Все факторы прогноза используют и исследуют только в контексте возможности такого изменения терапии, которое повысило бы ее эффективность у таких пациентов.

В течение как минимум двух десятилетий для взрослых пациентов ОЛЛ так называемые факторы риска, ассоциированные с эффективностью лечения, остаются неизменными. Исключение составляют Ph-позитивные ОЛЛ и В-ОЛЛ со зрелым иммунофенотипом, которые были выделены в совершенно отдельные группы, нуждающиеся в особом терапевтическом воздействии (ИТК и блоковая иммунохимиотерапия соответственно), и прогноз при которых вследствие этого изменился существенным образом.

При Ph-негативных ОЛЛ, несмотря на интенсификацию терапии, выполнение значительного числа алло-ТГСК на разных протоколах разных исследовательских групп, определенные клинико-лабораторные параметры продолжают определять прогноз заболевания, так же как и несколько десятков лет назад. Для Ph-негативных В-клеточных ОЛЛ факторами риска большинством исследователей признаются: более старший возраст (30 лет и более), инициальный лейкоцитоз (30×109/л и более), ранний фенотип (ранний пре-В или BI по классификации EGIL), увеличение активности ЛДГ в 2 раза и более, позднее (более чем на 35-й день) достижение ПР, обнаружение t(4;11). Для Т-клеточных ОЛЛ – ранние и зрелый иммунофенотипы (TI/II и TIV по классификации EGIL), инициальный лейкоцитоз (100×109/л и более), позднее достижение ПР. А также отдельно выделяют Т-ОЛЛ из ранних предшественников (ETP вариант), пациенты этой группы должны рассматриваться как группа очень высокого риска. Помимо этого, последние десять лет ключевым фактором прогноза для всех ОЛЛ стал показатель, оценивающий МОБ: при ее обнаружении с чувствительностью метода 10–4 в течение 6 месяцев лечения прогноз определяется как негативный. Пациентам с ОЛЛ определение группы риска, по которой определяется терапевтическая тактика, должно выполняться только в рамках того протокола, который используется у конкретного пациента [1, 2, 4, 5, 11].

Необходимо считать невыполнение протокола терапии, нерегламентированное снижение доз препаратов, длительные интервалы без лечения, не предусмотренные протоколом, грубыми нарушениями химиотерапевтического протокола, и оценивать таких пациентов как пациентов с крайне неблагоприятными исходами терапии [1, 2].
 

3. Прогностическая значимость МОБ

Известно, что персистирование МОБ после индукционной/консолидационной терапии ассоциируется с неблагоприятным прогнозом и высокой частотой рецидивов, несмотря на продолжение ХТ, и при Ph-позитивных и Ph-негативных ОЛЛ [55, 67–72].

Также крайне неблагоприятным фактором является молекулярный (МОБ) рецидив. Медиана времени от детекции МОБ в КМ до развития гематологического развернутого рецидива составляет около 1-4 месяцев.
 

• Рекомендуется лечение молекулярного рецидива Ph-позитивных ОЛЛ и Ph-негативных ОЛЛ в соответствии со стандартами, разработанными для развернутого морфологического рецидива, как минимум при ОЛЛ у взрослых [69–71]. 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: при молекулярном рецидиве Ph+ ОЛЛ необходимо выполнить смену ИТК (Ингибиторы протеинкиназы), рекомендовано при этом исследование мутационного статуса гена BCR::ABL1 с целью назначения эффективного ИТК (Ингибиторы протеинкиназы). Кроме того, и при Ph-, и при Ph+ ОЛЛ показана высокая эффективность применения блинатумомаба** [73] и инотузумаба озогамицина, в том числе с включением ИТК (Ингибиторы протеинкиназы), при молекулярном рецидиве или персистенции МОБ. Наличие молекулярного рецидива может являться критерием включения в КИ по использованию экспериментальных лекарственных средств.

Фактором негативного прогноза в плане безрецидивного течения заболевания является обнаружение МОБ как до, так и после ТГСК. Вероятность развития рецидива достоверно выше у пациентов, у которых определяется МОБ.
 

4. Лечение пациентов с Ph-негативными ОЛЛ

Выбор программы ХТ у пациентов в возрасте до 55 лет

Различные исследовательские группы применяют различные схемы терапии (приложение А3.1), единого протокола терапии ОЛЛ не существует. Общий принцип терапии представляет собой выполнение предфазы, индукции ремиссии, консолидации ремиссии, поддерживающей терапии.
 

• Рекомендуется пациентам с Ph-негативным ОЛЛ в возрасте моложе 55 лет выполнять терапию по протоколу ОЛЛ-2009 или ОЛЛ-2016 (см. приложение А3.1) [66, 250].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: российская исследовательская группа провела проспективные многоцентровые исследования и продемонстрировала результаты терапии Ph-негативных ОЛЛ/ЛБЛ у взрослых сопоставимые с другими исследовательскими химиотерапевтическими протоколами.
 

• Рекомендуется в качестве альтернативы для молодых пациентов в возрасте до 28 лет применение протокола российской педиатрической группы по лечению ОЛЛ – МВ-2008 [74]. 

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).
 

• Рекомендуется в качестве альтернативы протоколу ОЛЛ-2009 или ОЛЛ-2016 применение программ лечения немецких (GMALL) и американских (MD Anderson CRC) исследователей (программы терапии приведены в приложении А3.1) [75–78].  

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется использовать факторы риска, определяющие стратегию терапии ОЛЛ, в зависимости от конкретного выбранного врачом протокола лечения (см. раздел 3.2 «Прогностические факторы эффективности лечения») [1, 2].  

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: независимо от выбранного протокола терапии пациентов с ОЛЛ с перестройками 11q23/KMT2A (t(4;11) и другие), t(9;22), t(1;19), ETP вариантами, а также с синдромом Ниймеген, необходимо относить к группе очень высокого риска и у всех с самого начала рассматривать возможность выполнения алло-ТГСК.
 

• Рекомендуется при грубых нарушениях любого протокола переводить пациентов в группу очень высокого риска и принимать решение о возможности выполнения алло-ТГСК (см. раздел 3.2 «Прогностические факторы эффективности лечения») [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

Предфаза

Предфазу необходимо начинать сразу после того, как все диагностические мероприятия будут завершены.
 

• Рекомендуется всем пациентам с верифицированным диагнозом начинать предфазу преднизолоном** с целью циторедукции и определения чувствительности к преднизолону** [79].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: монотерапия глюкокортикоидами является основой предфазы – инициальной терапии ОЛЛ. Длительность префазы составляет 7 дней, и непосредственно после нее следует индукционная фаза I. Предфаза позволяет стабилизировать состояние пациентов, которые поступают в отделение гематологии с тяжелыми инфекционными осложнениями, метаболическими нарушениями и/или серьезными кровотечениями (антибактериальными и противогрибковыми препаратами системного действия, трансфузионной терапией, заместительной терапией, факторами свертывания крови, #аллопуринолом**)[23, 240], и начать 1-ю фазу индукции без задержки или с минимальными отклонениями. Во время выполнения предфазы осуществляется цитогенетическая диагностика, что позволяет выделить пациентов с Ph-позитивным ОЛЛ и безотлагательно начать им первую фазу индукции по менее токсичному протоколу для Ph+ ОЛЛ. Есть небольшая доля взрослых пациентов с ОЛЛ, у которых регистрируется очень высокая чувствительность опухолевых клеток к преднизолону**, и полная ремиссия (далее – ПР) может быть достигнута после 7 дней монотерапии глюкокортикоидами. Несмотря на то, что в ряде протоколов предфаза не является обязательным компонентом, например, в программе MDACRC (Hyper-CVAD/HMA), российские эксперты полагают, что выполнение предфазы крайне целесообразно.
 

Индукция ремиссии

• Рекомендуется всем пациентам строго выполнять индукционный курс терапии согласно выбранному протоколу лечения Ph-негативных ОЛЛ [1, 2].  

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: I фаза индукции является наиболее критичной, ее продолжительность составляет 4 недели (или 2 недели в протоколе Hyper-CVAD). Именно во время выполнения этого этапа ХТ регистрируется самое большое число осложнений, как токсических, так и инфекционных, с ожидаемой частотой ранних летальных исходов приблизительно ≥5%. В российском многоцентровом КИ, включившем информацию по 300 пациентам с ОЛЛ в возрасте от 15 до 55 лет, показатель ранней летальности составил 9%.

В этот период необходимо выполнять весь объем сопроводительной терапии, включая мониторинг и коррекцию плазменного гемостаза, тромбоцитопении, анемии, лечение инфекционных осложнений, метаболических нарушений (сахарного диабета), психических расстройств, неврологической симптоматики, острых гепатитов, панкреатитов и т. д. В случае развития крайне тяжелых осложнений и/или глубокой цитопении (лейкоцитов менее 500 кл в мкл) цитостатическая терапия должна быть прервана (кроме преднизолона**) и возобновлена с момента остановки при коррекции осложнений и восстановлении показателей крови.

Все программы лечения включают винкристин**, преднизолон** и антрациклины и родственные соединения (даунорубицин**).

Часто в I фазе индукции применяют аспарагиназу**, которая в дальнейшем может использоваться и на протяжении всей программы лечения ОЛЛ. Полагают, что этот препарат увеличивает продолжительность ПР (но не вероятность ее достижения). Однако ранняя отмена аспарагиназы** вследствие развития токсических реакций не оказывает влияния на долгосрочные результаты, в то время как нарушения коагуляционного гемостаза отмечаются часто (более чем у 60%) и требуют мониторинга коагуляционных параметров, а при необходимости – замещения антитромбина III и/или фибриногена.

Недостижение ПР после этой фазы индукции расценивается как рефрактерность, и пациенты переводятся на программы лечения рефрактерных форм ОЛЛ, которые существенно отличаются, в зависимости от иммунофенотипического варианта. Протоколы ХТ приведены в приложении А3.1.
 

• Рекомендуется всем пациенам с 15-го дня от начала лечения на все время ХТ выполнять профилактику пневмоцистной пневмонии #ко-тримоксазолом [сульфаметоксазол+Триметоприм]** (480 мг 1 раз в день ежедневно) [1, 2].  

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется рассмотреть возможность включения в терапию #ритуксимаба** в терапию у пациентов с CD20-позитивными ОЛЛ [247].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Консолидация

• Рекомендуется всем пациентам, достигшим ПР после завершения индукционного этапа, выполнить этап консолидирующего лечения строго по тому же протоколу, по которому проводилась индукция [1, 2, 4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: терапия, которую проводят после достижения ПР – консолидация, в разных протоколах лечения существенно отличается по своей интенсивности. Большинство европейских исследовательских групп применяют высокодозные протоколы с включением нескольких курсов цитарабина** и метотрексата** в высоких дозах, обладающих значимым миелосупрессивным эффектом и сопровождающихся длительными периодами миелотоксического агранулоцитоза и периодами без лечения. Широко используемый американский протокол Hyper-CVAD/HMA этапом консолидации называет 4 последовательных чередующихся курса, аналогичных индукции, два из которых – высокодозные [56]. Принципиально отличающимся подходом является этап консолидации в российском протоколе «ОЛЛ-2009», который представляет собой непрерывное цитостатическое низкодозное воздействие. Интервал между завершением II фазы индукции и началом этапа консолидации представляет собой 7 дней, все остальные этапы консолидации (1–3-й этапы) проводят без перерывов. Консолидация 4 в протоколе ОЛЛ-2009 (см. приложение А3.1) представлена однократным введением метотрексата** в высокой дозе (1,5 г/м2) на фоне 3 дней дексаметазона** и однократным введением аспарагиназы**; консолидация 5 – однодневным введением цитарабина** в дозе 2 г/м2 2 раза в день на фоне 3 дней дексаметазона** и однократным введением аспарагиназы** [66].

Хотелось бы отметить, что в российских гематологических центрах фактически отсутствует возможность мониторинга концентрации метотрексата**, что неукоснительно требуется при выполнении высокодозной терапии. Вследствие этого даже однократное использвание метотрексата** в высокой дозе сопровождается летальностью, связанной с токсичностью препарата. В связи с этим хотелось бы обратить внимание врачей-гематологов, которые выбирают иные зарубежные программы лечения, на то, что в этих протоколах метотрексат** в высоких дозах применяют неоднократно и использование метотрексата** в предписанных дозах без наличия адекватного мониторинга с высокой вероятностью может закончиться летальным исходом.

Протокол «ОЛЛ-2016» полностью соответствует принципам терапии протоколу «ОЛЛ-2009», однако в нем предусмотрен уход от применения высоких доз метотрексата** и цитарабина** в консолидации 4 и 5, и консолидация 4 и 5 представляет собой 4-х недельные курсы с применением меркаптопурина**, метотрексата**, цитарабина** в стандартных дозах при ОЛЛ. Результаты многоцентрового исследования показали, что по долгосрочным результатам эффективность обоих протоколов сопоставима.
 

• Рекомендуется пациентам использование метотрексата** в высоких дозах, согласно протоколам лечения, только в гематологических центрах, где есть возможность осуществлять измерение концентрации препарата в сыворотке крови, для предотвращения тяжелых нежелательных явлений, обусловленных неадекватной элиминацией метотрексата**. При отсутствии этой возможности целесообразно выбирать протоколы без высокодозных курсов [1, 2, 4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется всем пациентам неукоснительно соблюдать временной регламент протоколов [1, 2, 4, 5]. 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется всем пациентам на всех этапах консолидации выполнять профилактику пневмоцистной пневмонии #ко-тримоксазолом [сульфаметоксазол + триметоприм]** (480 мг 1 раз в день ежедневно) [1, 2].  

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
 

Профилактика и лечение нейролейкемии

Начало профилактики поражения ЦНС, как ключевого компонента терапии ОЛЛ, проводится одновременно с началом системной ХТ [1, 2, 4, 5].
 

• Рекомендуется всем пациентам в качестве профилактики нейролейкемии осуществлять спинномозговые пункции с интратекальным введением (введение лекарственных препаратов в спинномозговой канал) трех препаратов: #метотрексата** (15 мг) [1, 4, 158], цитарабина** (30 мг/м2), #преднизолона** (40 мг) [251] или #дексаметазона** (4 мг) [1, 4, 251] согласно схеме выбранного протокола (см. приложение А3.1) [1, 2, 4].  

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: интратекальное введение противоопухолевых препаратов рекомендуется выполнять всем пациентам в момент первой, так называемой диагностической спинномозговой пункции с лечебно-профилактической целью.
 

• Не рекомендуется при высоком инициальном лейкоцитозе (более 30х109/л), выполнение спинномозговой пункции в 1-й день терапии; ее выполнение должно быть отложено до момента снижения числа бластных клеток в периферической крови для избежания контаминации бластными клетками спинномозговой жидкости при травматичной пункции [1, 2].  

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется выполнение профилактической лучевой терапии ЦНС (ЛТ) (в дозе 24-30 Гр) только у пациентов, получающих лечение в рамках протоколов, включающих ЛТ в программу (см. приложение А3.1), либо  у пациентов, у которых вследствие анатомических особенностей не могут быть выполнены спинномозговые пункции [6, 39, 74, 76].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: в рамках Российского протокола выполнение профилактической ЛТ ЦНС не рекомендуется [66]. При наличии анатомических особенностей, которые не позволяют выполнить спинномозговые пункции возможно установление резервуара Оммайя (имплантируемое под кожу головы устройство для введения лекарственных препаратов в желудочки головного мозга).
 

• Рекомендуется всем пациентам микроскопическое исследование спинномозговой жидкости, подсчет клеток в счетной камере (определение цитоза) и/или цитологическое исследование клеток спинномозговой жидкости для исключения/подтверждения нейролейкемии [39].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: диагноз нейролейкемии устанавливают при обнаружении в спинномозговой жидкости бластных клеток (в любом количестве) или так называемого цитоза более 15/3 (или 5 клеток в микролитре). Микроскопическое исследование спинномозговой жидкости необходимо выполнять всем пациентам при цитозе ≥5/мкл. Рекомендуется с целью повышения точности анализа использовать для приготовления цитологических препаратов ликвора цитологическую центрифугу.
 

• Рекомендуется всем пациентам при констатации нейролейкемии в момент первой диагностической спинномозговой пункции перевести пациента на #дексаметазон** (дозы согласно протоколу терапии – см. приложение А3.1), как препарат, проникающий через гематоэнцефалический барьер [80].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется при персистенции МОБ при Ph-негативных В-ОЛЛ после окончания индукции (протокола ОЛЛ-2009 или ОЛЛ-2016) проведение 1-2 курсов таргетной терапии (блинатумомаб** или инотузумаб озогамицин или #венетоклакс** или #даратумумаб**) с целью быстрой редукции остаточного опухолевого клона с дальнейшим продолжением консолидации согласно изначально начатого протокола (см. приложение А3.1) [166, 200].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: у пациентов с ETP ОЛЛ в настоящее время не разработан высокоэффективный подход терапии и даже применение алло-ТГСК не во всех случаях позволяет достигнуть долгосрочных благоприятных результатов терапии, поэтому некоторые исследовательские группы применяют #венетоклакс при ETP варианте ОЛЛ начиная с индукционного периода терапии и/или при рефрактерности нейролейкемии при интратекальной терапии. При подозрении на Ph-подобный ОЛЛ (подтверждение специфических транслокаций и аббераций) могут применяться при персистенции МОБ такие таргетные препараты как дазатиниб**[237], #руксолитиниб**, #венетоклакс**, #сорафениб** в зависимости от обнаруженной генетической поломки с целью быстрой редукции химиорефрактерного опухолевого клона [237].
 

• Рекомендуется пациентам с персистенцией МОБ при В-клеточных ОЛЛ применение блинатумомаба** в монотерапии или #блинатумомаба**в сочетании с ИТК в связи с эффективностью (приложение А3.1) [73].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Внедрение иммунотерапии блинатумомабом** показывает высокую эффективность, и современные клинические исследования изучают в настоящее время в том числе необходимую продолжительность данной терапии, так как уже появляются публикации о возможности коротких 14 дневных курсов с той же эффективностью у части пациентов, что позволяет снизить не только токсичность терапии, но и увеличить экономическую эффективность [245]. В том числе в настоящее время уже зарегистрировано показание FDA на применение блинатумомаба** в первой линии терапии в консолидации вне зависимости от статуса МОБ [246].
 

Поддерживающая терапия

Поддерживающая терапия является неотъемлемой и необходимой частью стандартной терапии ОЛЛ у взрослых, за исключением ОЛЛ из зрелых B-лимфоцитов. Ее продолжительность составляет в среднем 2 года.
 

• Пациентам с Ph- ОЛЛ (кроме терапии зрелого варианта В-ОЛЛ) рекомендуется проведение поддерживающей терапии, состоящей из ежедневного приема меркаптопурина**, метотрексата** (дозировка согласно применяемому у данного пациента протоколу лечения, см. приложение А3.1) – 1 раз в неделю, пульсов глюкокортикоидов и винкристина**– 1 раз в месяц или по схеме POMP в течение 2-х лет [1, 2, 4, 5, 56].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: этот этап лечения может осложняться развитием миелотоксического агранулоцитоза, поэтому необходимо четко выполнять рекомендации по коррекции доз противоопухолевых препаратов.
 

• Пациентам рекомендуется проведение поддерживающей терапии с учетом указанных в применяемом у данного пациента протоколе лечения рекомендаций по редукции доз с целью минимизации числа инфекционных осложнений, связанных с развитием цитопенического синдрома (см. приложение А3.1) [1, 2, 4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Не рекомендуется проведение поддерживающей терапии после алло-ТГСК (исключение составляет Ph/BCR::ABL1-позитивный ОЛЛ, при котором показано применение ИТК (Ингибиторы протеинкиназы) после алло-ТГСК в течение 2 лет) [1, 2, 4, 5]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: у пациентов с ОЛЛ при достижении ПР только после применения таргетных препаратов может быть применена соответсвующая таргетная терапия после алло-ТГСК (например, при достижении ПР при Ph-подобном ОЛЛ на терапии с включением дазатиниба** – поддерживающая терапия дазатинибом** может проводиться после алло-ТГСК, или при ETP варианте ОЛЛ – при достижении МОБ-негативности или терапии рецидива только после применения #венетоклакса** – может проводиться терапия #венетоклаксом**).
 

• Рекомендуется проведение поддерживающей терапии  пациентам после ауто-ТГСК с учетом редукции доз препаратов, результатов регулярного исследования общего (клинического) анализа крови и анализа крови биохимического общетерапевтического, и при отсутствии инфекционных осложнений [1, 2, 4, 5]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Всем пациентам рекомендуется прием #ко-тримоксазола [сульфаметоксазол + триметоприм]** (480 мг 1 раз в день ежедневно) во время всей поддерживающей терапии с целью профилактики пневмоцистной пневмонии [1, 2].    

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

Лечение лимфобластной лимфомы
 

• Рекомендуется во всех случаях ЛБЛ (даже при отсутствии поражения КМ) проводить терапию пациентам согласно принципам и по протоколу лечения ОЛЛ (в соответствией с классификацией ВОЗ см. приложение A3.1) [1, 13, 14].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется всем пациентам выполнить дистанционную лучевую терапию при поражении средостения в дозе 36 Гр в конце консолидации или после ауто-ТГСК, если размеры средостения после выполнения всех этапов консолидации остаются увеличенными (3 см и более) и/или имеется ПЭТ-позитивное остаточное образование (более 3 баллов) [1, 2, 4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: при ОЛЛ поражение лимфатических узлов, печени, селезенки, средостенных лимфоузлов и тимуса не относят к экстрамедуллярным, поскольку вышеперечисленные органы являются частью лимфатической системы организма и при ОЛЛ их вовлечение в процесс является обычным проявлением заболевания. К экстрамедуллярным относят нейролейкемию (см. выше), поражение кожи (кожные лейкемиды), мягких тканей, костей, яичек, яичников и др.
 

5. Ph-негативные ОЛЛ у пожилых пациентов
 

• Рекомендуется лечение у пациентов старше 55 лет начинать с предфазы глюкокортикоидами (дозировка согласно протоколу ОЛЛ-2009 для лиц старше 55 лет, протокол европейской группы для лечения лиц старше 55 лет – см. схемы в приложении А3.1) [1, 2, 4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется пациентам старше 55 лет с Ph-негативными ОЛЛ с удовлетворительным соматическим статусом без тяжелой сопутствующей патологии проведение ХТ противоопухолевыми препаратами в сниженных дозах с последующими курсами консолидации и поддерживающей терапии (приложение А3.1, протокол ОЛЛ-2009 для пациентов старше 55 лет, протокол европейской группы по лечению лиц старше 55 лет) [1, 2, 4, 5]. 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Не рекомендуется пациентам ОЛЛ в возрасте старше 65 лет рассматривать возможность выполнения алло-ТГСК в связи с высоким риском летальности [81].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется пациентам старше 65 лет проводить лечение по программам ХТ с коррекцией доз противоопухолевых препаратов (см. приложение А3.1 – протоколы ОЛЛ-2009 для лиц старше 55 лет) [1, 2, 4, 5, 81].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется пациентам с Ph-негативными ОЛЛ в неудовлетворительном соматическом статусе и/или с тяжелой сопутствующей патологией выполнение паллиативной терапии – купирование симптомов заболевания, проведение заместительной терапии трансфузионными средами [81].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
 

6. Лечение пациентов с Ph-позитивным ОЛЛ
 

• Пациентам в возрасте <55 лет, либо кандидатам для выполнения алло-ТГСК рекомендуется проведение терапии иматинибом** (600 мг/сут) в комбинации с ХТ на основе 4-5 препаратов (протокол ОЛЛ-2012m, ОЛЛ-2012 – схему терапии см. в приложении А3.1) [52, 249].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: обнаружение у ~30% пациентов с ОЛЛ транслокации t(9;22)(q34;q11) и, соответственно, химерного транскрипта BCR-ABL позволяет использовать в лечении этой формы ОЛЛ иматиниб** – ИТК (Ингибиторы протеинкиназы) 1-го поколения, подавляющий активность тирозинкиназы BCR::ABL1, позволяющий достичь в монорежиме гематологический ответ у 70% пациентов, с частотой достижения ПР лишь в 19-20% случаев. В связи с этим в настоящее время разрабатываются различные комбинированные схемы с использованием противоопухолевых препаратов, позволяющих достичь ПР у 90-95% пациентов, а также улучшить качества ответа перед ТГСК.
 

• Рекомендуется пациентам старше 55 лет, не являющимся кандидатами на выполнение ТГСК, терапия иматинибом** с возможным добавлением к нему глюкокортикоидов и/или ХТ (протокол ОЛЛ-2012m с применением доз для лиц старше 55 лет – схему терапии см. в приложении А3.1)  [81, 158].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: терапевтические подходы к лечению пациентов старше 55 лет направлены в большей степени на снижение интенсивности терапии за счет применения в качестве базовой терапии иматиниба** (в фиксированной дозе 600 мг/сутки) в комбинации с пероральным преднизолоном** (в дозе 40 мг/м² в сутки), а также с низкоинтенсивными режимами ХТ (винкристином** и дексаметазоном**).
 

• Рекомендуется выполнять профилактику нейролейкемии всем пациентам согласно выбранному протоколу (см. приложение A3.1) [39].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: иматиниб** недостаточно проникает через гематоэнцефалический барьер, и его концентрация в спинномозговой жидкости достигает лишь 1-2% от таковой в сыворотке крови. Поэтому всем пациентам с Ph+ ОЛЛ необходимо проведение активной нейропрофилактики.
 

Постиндукционная терапия

• Рекомендуется выполнение алло-ТГСК от сиблинга или неродственного донора пациентам, которые имеют показания и относятся к группе высокого риска (см. раздел 3.2 «Прогностические факторы эффективности лечения») [47, 55].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Современные исследования демонстрируют, что выполнение алло-ТГСК значимо улучшает прогноз у молодых пациентов до 40 лет, а для группы старше 40 лет возможно выполнение алло-ТГСК во второй полной ремиссии с учетом трансплантационных рисков и решение должно быть принято на основании оценки риска этих осложнений.
 

• Рекомендуется выполнение ауто-ТГСК при отсутствии HLA-идентичного донора у МОБ-негативных пациентов с последующей поддерживающей терапией ИТК  [82].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: МОБ-негативностью при Ph+ОЛЛ является полное отсутствие транскрипта (р190 и/или р210) определяемого количественным методом.
 

Поддерживающая терапия

• Рекомендуется всем пациентам с Ph+ ОЛЛ использование комбинации ИТК (Ингибиторы протеинкиназы) с ХТ (протокол ОЛЛ-2012m, Hyper-CVAD/HMA c ИТК (Ингибиторы протеинкиназы) – схему терапии см. в приложении А3.1)  [52, 158, 249].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

Терапия Ph-позитивного ОЛЛ у пожилых пациентов

• Рекомендуется всем пациентам с Ph-позитивным ОЛЛ старше 55 лет проведение ХТ иматинибом** +/– глюкокортикоидами +/– винкристином** с последующей консолидационной терапией и поддерживающей терапией (схему протокола ОЛЛ-2012m ветвь для лиц старше 55 лет см. в приложении А3.1) [52, 81].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется пациентам старше 55 лет с Ph-позитивным ОЛЛ выполнять алло-ТГСК с немиелоаблятивными режимами кондиционирования после оценки рисков трансплантационной летальности и коморбидности [81].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: результаты лечения у пожилых пациентов значительно хуже, нежели у детей и более молодых взрослых. Это объясняется ограниченными возможностями проведения интенсивной терапии за счет соматического статуса пациентов и сопутствующих заболеваний в пожилом возрасте, а также неблагоприятными факторами прогноза, присущими пациентам данной возрастной группы. Пациенты с ОЛЛ пожилого возраста в настоящее время определяются как отдельная группа пациентов, требующая использования специфичных для данного возраста протоколов. В большинстве исследований для ОЛЛ в старшую возрастную группу включают пациентов в возрасте 55 лет и старше. При этом у пациентов старше 55 лет 30-50% составляют Ph+ ОЛЛ.
 

• Рекомендуется использование иматиниба** в качестве поддерживающей терапии после алло-ТГСК (приложение А3.1), или того ИТК, на котором достигнута ремиссия до алло-ТГСК [83].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• Рекомендуется переход на ИТК 2-го поколения при развитии резистентности к иматинибу** (дазатиниб**, #нилотиниб**) (приложение А3.1) [83].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: выбор препарата должен быть основан на анализе мутационного статуса BCR::ABL.
 

Рецидив

• Рекомендуется у пациентов ОЛЛ с рецидивом заболевания использование дазатиниба**, #нилотиниба**, #бозутиниба**, понатиниба, #асциминиба [252, 257] при отсутствии мутаций, ассоциированных с резистентностью к ним (в монотерапии или в сочетании с протоколами терапии рецидивов В-ОЛЛ (блинатумомаб**, инотузумаб озогамицин, Hyper-CVAD/HMA) - см. приложение А3.1) [52, 252, 257].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: бластные клетки при Ph+ ОЛЛ характеризуются приобретенными генетическими аномалиями, что значимо влияет на его прогноз и способствует прогрессированию заболевания. Приблизительно 80% пациентов с Ph+ ОЛЛ, у которых отмечается рецидив на фоне терапии иматинибом**, имеют мутации bcr-abl, среди которых доминируют T315I.

Дазатиниб** является более активным препаратом по сравнению с иматинибом** и эффективен при резистентных к иматинибу** конформациях киназного домена. Он способен ингибировать пролиферацию и активность киназы дикого типа, а также 14 из 15 мутантных вариантов BCR-ABL1, за исключением мутации T315I. В КИ II фазы была подтверждена эффективность дазатиниба** при резистентности к иматинибу** у пациентов с Ph+ ОЛЛ, а также у пациентов, не переносивших иматиниб**.

В настоящее время #нилотиниб**, #бозутиниб** и понатиниб, #асциминиб могут рассматриваться в качестве альтернативы иматинибу** и дазатинибу**. В то же время до сих пор они формально для лечения ОЛЛ не зарегистрированы. Назначение того или иного ИТК должно быть осуществлено после определения мутационного статуса.
 

7. Особые состояния при лечении острого лимфобластного лейкоза

Гиперлейкоцитозы

• Рекомендуется всем пациентам проведение сеансов лейкоцитафереза при бессимптомном течении гиперлейкоцитоза при числе лейкоцитов >300×10⁹/л, а также при наличии клинической картины лейкостазов при числе лейкоцитов >150×10⁹/л [84]. 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: число лейкоцитов в гемограмме >100×10⁹/л в дебюте ОЛЛ наблюдается в 10-30% случаев ОЛЛ и является, как и при других вариантах ОЛ, фактором неблагоприятного прогноза. Чаще лейкоцитоз при ОЛЛ развивается в молодом возрасте, у мужчин, при Т-клеточном варианте (в 38% случаев число лейкоцитов >100×10⁹/л), при наличии поражения средостения, массивной гепатоспленомегалии, нейролейкемии, а также при Ph+ ОЛЛ и MLL-лейкемии. Клинические проявления гиперлейкоцитоза при ОЛЛ обусловлены проявлениями лейкостазов. Однако тяжесть их значительно меньше, чем при остром миелоидном лейкозе (далее – ОМЛ), и, соответственно, ниже ранняя летальность (2-6%). Реже встречается клиника лейкостазов, проявляющаяся признаками тканевой гипоксии, ДВС-синдромом, органной дисфункцией, геморрагическими осложнениями, в том числе со стороны ЦНС (2-3%), а также поражением легочной ткани с развитием острого респираторного дистресс-синдрома (далее – ОРДС) (6%) и почечной недостаточностью. Терапия данного состояния при ОЛЛ преимущественно направлена на предотвращение синдрома лизиса опухоли и ДВС-синдрома на фоне начала ХТ. Для этого применяются лейкоцитаферезы, однако эффективность их при ОЛЛ значимо ниже, чем при ОМЛ.
 

• Рекомендуется всем пациентам с момента диагностики ОЛЛ проведение терапии #аллопуринолом** (200-800 мг) [23], адекватная гидратационная терапия (до 3 л/м²), при необходимости – форсированный диурез с помощью инфузий и петлевых диуретиков с целью профилактики синдрома лизиса опухоли [1, 2, 4, 5, 23]. 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Всем пациентам при быстром снижении числа лейкоцитов на фоне предфазы преднизолоном** рекомендуется проведение плазмафереза с целью удаления токсичных продуктов распада опухолевых клеток [84].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется всем пациентам профилактика синдрома лизиса опухоли [84].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

ОЛЛ при беременности

Частота злокачественных новообразований, ассоциированных с беременностью, относительно низкая и составляет 0,02-0,1% всех беременностей. Лейкозы в период беременности встречаются редко (приблизительно 1 случай на 75 000-100 000 беременностей). Большинство из них представляют собой ОЛ, треть которых приходится на ОЛЛ. Относительная редкость этих патологических состояний является основным лимитирующим фактором, затрудняющим проведение крупных проспективных исследований, оценку принципов лечения и исходов; в результате описаны лишь небольшие ретроспективные исследования и отдельные случаи. Также беременность является критерием исключения в большинстве КИ, что также ограничивает возможность выработки единых подходов к ведению этих пациентов и оценке результатов их лечения. В рамках многоцентрового КИ (ALL-2009) (ClinicalTrials.gov: NCT01193933) было принято решение о включении в исследование женщин, которым диагноз ОЛЛ был установлен на различных сроках беременности.

Всего с 1990 по 2016 г. врачами российской исследовательской группы по лечению лейкозов были исследованы 28 беременных женщин с ОЛЛ. Распределение по иммунологическим вариантам ОЛЛ соответствует таковому в общей популяции пациентов с ОЛЛ: в 68% случаев диагностирован В-ОЛЛ и в 32% – Т-ОЛЛ. Была отмечена более высокая частота встречаемости факторов негативного прогноза у пациентов на фоне беременности. Так, MLL-лейкемия (t(4;11)) была выявлена практически в 10 раз чаще на фоне берменности в сравнении с общей популяцией обследованных пациентов с ОЛЛ (27,3 и 3,2% соответственно). Также по совокупности факторов прогноза и ответа на предфазу преднизолоном** практически все пациенты были отнесены к группе высокого риска. При проведении терапии по протоколу ОЛЛ-2009 у беременных женщин отмечено, что в сравнении с общей популяцией пациентов статистически значимых различий как в частоте инфекционных и токсических осложнений, так и в длительности интервалов в лечении по протоколу выявлено не было.

Проведение лечения ОЛЛ на фоне беременности осуществляется мультидисциплинарной командой врачей, включающей врача-гематолога, врача-акушера-гинеколога, врача-анестезиолога-реаниматолога, в стационаре, имеющем возможности оказания акушерской помощи родоразрешения в экстренных ситуациях [85, 86].
 

• Не рекомендуется при установлении диагноза ОЛЛ во время беременности отсрочка начала лечения лейкоза [86].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• Рекомендуется при диагностике ОЛЛ в течение первого триместра беременности рассмотреть вопрос об искусственном прерывании беременности по медицинским показаниям  [86].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: если женщина и ее семья настаивают на сохранении беременности, лечение может быть начато и в первом триметре беременности.
 

• При выявлении ОЛЛ на сроке беременности 13-36 недели (после завершения первого триместра беременности) рекомендуется начало проведения ХТ при условии возможности своевременного проведения всего комплекса диагностических и лечебных мероприятий как по поводу ОЛЛ, так и по поводу беременности [86].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• При выявлении ОЛЛ после 36-й недели беременности рекомендуется родоразрешение в ходе предфазы преднизолоном** с последующим проведением ХТ [87]. 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• Рекомендуется использование любых лекарственных веществ, в том числе противоопухолевых и антибактериальных препаратов системного действия во время беременности, руководствуясь соотношением «риск – польза» для матери и плода [86].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: соблюдение доз противоопухолевых препаратов в соответствии с выбранной программой лечения (без редукции доз), рассчитанных на поверхность тела пациентки с корректировкой по весу во время лечения.

При развитии угрожающих жизни осложнений (например, пневмоцистной пневмонии, ЦМВ-инфекции) использовать регламентированные препараты (например, ко-#тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм]**, ганцикловир** и другие) допустимо [253].
 

• Рекомендуется с учетом возможного тератогенного воздействия #метотрексата** выполнение интратекальных введений противоопухолевых препаратов на фоне беременности без использования #метотрексата** [85, 86].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• Рекомендуется с учетом возможных коагулогических нарушений перенести введения аспарагиназы** на этапы лечения после родоразрешения [86].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• Рекомендуется при Ph+ ОЛЛ на фоне беременности проведение терапии #иматинибом** (400 мг в сутки) и интратекальным введением #цитарабина** (100 мг) [88] в сочетании с глюкокортикоидами

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• или по протоколу ОЛЛ-2012m [253] (приложение А3.1) [253].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• Рекомендуется предпочитать метилпреднизолон** и преднизолон** дексаметазону** ввиду возможности развития неблагоприятных неврологических последствий у плода в случае применения последнего [89].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется планировать срок родоразрешения с учетом дней введения противоопухолевых препаратов не ранее чем через 2-3 недели после введения противоопухолевых препаратов с целью уменьшения вероятности миелосупрессии у плода [90].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• Рекомендуется выполнять родоразрешение путем кесарева сечения [90].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: выбор способа родоразрешения определяется состоянием плода, соматическим статусом пациентки, гематологическими показателями и строго в соответствии с акушерскими показаниями. Самопроизвольные роды могут быть выбраны как способ родоразрешения только при наличии у пациентов ремиссии ОЛЛ, удовлетворительных показателей гемограммы и при хорошем соматическом статусе пациента и состоянии плода. В остальных ситуациях предпочтительно выполнять родоразрешение методом кесарева сечения.
 

• Не рекомендуется выполнять эпидуральную анестезию при тромбоцитопении <80×10⁹/л и/или нейтропении <1×10⁹/л при родоразрешении во избежание осложнений, связанных со спинномозговой пункцией [91].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• Рекомендуется пациенткам при плановом преждевременном родоразрешении на сроке 24-35 недель проводить профилактику острого респираторнрого дистресс-синдрома (ОРДС) плода в соответствии с профильными рекомендациями [92]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

8. Лимфобластные лимфомы

Ранние публикации об использовании стандартных протоколов ХТ, предназначенных для лечения неходжкинских лимфом (далее – НХЛ), в частности CHOP подобных режимов, приводили к достижению крайне низкой частоты ПР (53-71%) и выживаемости без признаков заболевания (0-53%). С середины 70-х годов в лечении лимфобластных НХЛ у взрослых используют ОЛЛ-ориентированные программы ХТ.
 

• Рекомендуется лечение ЛБЛ по следующим протоколам ХТ: ОЛЛ-2009, ОЛЛ-2016, Hyper-CVAD ± R (см. приложение А3.1) [13, 14, 66, 158, 250].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: поскольку режимы терапии, разработанные для НХЛ, не были успешными при ЛБЛ, представляется, что режимы терапии, используемые при лечении ОЛЛ, обеспечат более благоприятные результаты.
 

• Рекомендуются обязательная профилактика и лечение поражения ЦНС, включающие интратекальное введение противоопухолевых препаратов [13, 14].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: от использования краниального облучения для профилактики ЦНС поражения в большинстве протоколов отказались, его применяют только пациентам с инициальным поражением ЦНС (краниальное облучение 12–18 Гр на линейном γ-ускорителе).
 

• Рекомендуется всем пациентам лучевая терапия резидуальных опухолевых образований средостения [13, 14].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: в большинстве случаев поражение медиастинальных лимфатических узлов при ЛБЛ характеризуется весьма хорошим ответом на первичную ХТ. Четкое определение резидуальной опухолевой массы средостения отсутствует; в качестве такового могут расцениваться остаточная опухоль размером >3 см, по данным КТ, и/или положительный результат ПЭТ (более 3 баллов). Лучевая терапия резидуальных опухолевых образований средостения, как представляется, является наилучшим вариантом терапии. Вопрос об оптимальной дозе в данном случае (24 или 36 Гр) остается открытым.
 

• Рекомендуется считать ремиссию полной у всех пациентов при лечении ЛБЛ из Т- и В-предшественников, при наличии критериев (на 70-й день ХТ либо после индукции)::

  1. Отсутствие доказательства наличия остаточного образования (при массивном поражении могут оставаться резидуальные образования менее 3 см) или сокращение размеров опухоли более чем на 75% от исходного.

  2. Присутствие в КМ менее 5% бластов при восстановлении показателей нормального кроветворения.

  3. Отсутствие бластов при исследовании ликвора на 29-й день протокола [13, 14].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

Лечение рецидива

Прогноз при рецидиве ЛБЛ крайне неблагоприятный. Рецидивы ЛБЛ развиваются, как правило, в первые 2 года после достижения ремиссии и чаще бывают локальными. Терапия рецидива определяется характеристиками рецидива (локализация и сроки развития) и тактикой лечения 1-го острого периода. Используют протоколы лечения рецидивов ОЛЛ, высокодозную терапию, препараты, не применявшиеся в 1-м остром периоде (курсы ICE, препараты неларабин**, #гемцитабин** и др. – см. приложение А3.1); при достижении второй ремиссии рекомендуется алло-ТГСК. Эффективность терапии рецидивов Т-клеточных ЛБЛ остается крайне низкой, В-ЛБЛ – несколько лучше.
 

• Рекомендуется алло-ТГСК при рецидивах и рефрактерном течении после достижения ответа на ХТ [13, 14].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: опыт выполнения алло-ТГСК при ЛБЛ в первой ПР ограничен [13].
 

9. Рецидивы Ph-негативных ОЛЛ

Рецидив лейкемии у взрослых пациентов с Ph- ОЛЛ остается неразрешенной терапевтической проблемой. Результаты лечения данной фазы заболевания невелики, и рецидив ОЛЛ до настоящего времени расценивается как обычно инкурабельное патологическое состояние. Хотя у ряда пациентов возможно достижение второй полной ремиссии (далее – ПР2), частота ПР2 остается низкой, а медиана выживаемости после рецидива – короткой. Представляется общепринятым, что пациенты, у которых отмечается рецидив заболевания, не могут быть излечены только путем ХТ. Единственным вариантом радикального лечения является алло-ТГСК. В целом это требует достижения относительно стойкой ПР2 на фоне терапии спасения, которая должна ассоциироваться с минимальной токсичностью. В этом контексте рецидивы, развившиеся после алло-ТГСК, являются еще более значительной терапевтической проблемой. Вследствие неблагоприятных общих исходов у этих пациентов сохраняется значительная потребность в разработке и исследовании новых лекарственных средств. Возможным вариантом лечения данной группы пациентов является включение в протоколы КИ, в том числе новых препаратов. Таким образом, одним из основных клинических решений у пациентов с рецидивным Ph- ОЛЛ является выбор между стандартной ХТ спасения и экспериментальной терапией, за которыми должна следовать алло-ТГСК во всех случаях, когда это возможно; лечение данных пациентов производится в рамках КИ.
 

• Рекомендуется пациентам при позднем рецидиве (более 6 месяцев от окончания поддерживающей терапии) использовать стандартную терапию 1-й линии или новые таргетные подходы (блинатумомабом** или инотузумаб озогамицин), а также терапию #венетоклакс** в сочетании с #децитабином** или #азацитидином**[158, 244] (см. приложение А3.1) [93, 94, 158, 241, 244]. В качестве возможных ХТ комбинаций возможно использовать программы FLAG-Ida, FLAM или Hyper-CVAD, либо #бортезомиба** в комбинации с ХТ (например, #митоксантроном**, дексаметазоном** и аспарагиназой** (см. приложение А3.1) [94, 241].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется пациентам при раннем рецидиве В-ОЛЛ использование экспериментальных комбинаций в рамках КИ, в том числе с применением #венетоклакса**, #децитабина**, блинатумомаба** и инотузумаба озогамицина, Т-клетками с химерным антигенным рецептором. В качестве возможных ХТ комбинаций возможно использовать программы FLAG-Ida, FLAM или Hyper-CVAD, либо  #бортезомиба** в комбинации с ХТ (например, #митоксантроном**, дексаметазоном** и аспарагиназой** (см. приложение А3.1) [94, 241]. 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется при терапии рецидивов предпочтительное использование дексаметазона** вместо преднизолона** в связи с большей эффективностью [79].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется всем пациентам, у которых достигнута ПР2, консультанция в трансплантологическом центре для уточнения возможности выполнения им HLA-совместимой алло-ТГСК [55].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• Рекомендуется пациентам с ранним рецидивом или персистенцией МОБ при В-клеточных ОЛЛ применение блинатумомаба** в монотерапии или #блинатумомаба** в сочетании с ИТК в связи с эффективностью (приложение А3.1) [73].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Внедрение иммунотерапии блинатумомабом** показывает высокую эффективность, и современные клинические исследования изучают в настоящее время в том числе необходимую продолжительность данной терапии, так как уже появляются публикации о возможности коротких 14 дневных курсов с той же эффективностью у части пациентов, что позволяет снизить не только токсичность терапии, но и увеличить экономическую эффективность [245].
 

• Рекомендуется пациентам с ранним рецидивом или персистенцией МОБ при В-клеточных ОЛЛ применение инотузумаба озогамицина в связи с эффективностью (приложение А3.1) [4, 241, 243].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Инотузумаб озогамицин показал высокую эффективность при экстрамедуллярных рецидивах ОЛЛ по сравнению со стандартной ХТ.
 

• Рекомендуется пациентам до 25 лет включительно с рецидивом при В-клеточных ОЛЛ рассмотреть возможность применение терапии Т-клетками с химерным антигенным рецептором (Chimeric Antigen Receptor T-cell - CAR-T - #тисагенлеклейцел) в связи с эффективностью (схему терапии см. в приложении А3.1) [222-223].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Внедрение в клиническую практику терапии Т-клетками с химерным антигенным рецептором (Chimeric Antigen Receptor T-cell - CAR-T) открывает новые перспективы лечения этой группы больных. СAR-T-клетки представляют собой генно-инженерные модифицированные Т-лимфоциты, способные экспрессировать на своей поверхности химерный антигенный рецептор (CAR), распознающий специфический опухолевый антиген. CAR состоит из антиген-распознающего домена, который фактически является вариабельным фрагментом опухоль-специфичного моноклонального антитела с необходимой аминокислотной последовательностью для таргетного воздействия, соединенного с частью Т-клеточного рецептора, состоящего из трансмембранного домена, сигнального домена и костимуляторных молекул, которые опосредует активацию Т-клетки. Как итог такого слияния, клетка с CAR способна распознавать опухолевый антиген, активироваться и уничтожать опухолевую клетку, то есть имеет преимущества как моноклонального антитела с высокой аффинностью и специфичностью, так и лимфоцита со способностью к пролиферации и цитотоксическому действию [221]. После получения результатов, свидетельствующих об эффективности CD19 CAR-T клеток в исследовании ELIANA в 2017 г. [222], Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) впервые был одобрен препарат CTL019 (тисагенлеклейцел) для лечения детей и молодых взрослых до 25 лет с Р/Р B-ОЛЛ). В России зарегистрирован тисагенлеклейцел по показанию рецидив В-ОЛЛ у детей и молодых взрослых до 25 лет включительно. Кроме того, внедрение в клиническую практику в рамках КИ в академических центрах применения CAR-Т, специально произведенного для отдельного пациента непосредственно в медицинской организации, в которой применяется данный биомедицинский клеточный продукт, продемонстрировали эффективность [238, 239].
 

• Рекомендуется пациентам с ранним рецидивом или персистенцией МОБ при Т-клеточных ОЛЛ применение неларабина** в сочетании с циклофосфамидом** и #этопозидом** (см. приложение А3.1) [96].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• Рекомендуется пациентам с рецидивом или персистенцией МОБ при Т-клеточных ОЛЛ (в том числе с коэкспрессией миелоидных маркеров) применение #венетоклакса** в сочетании с #децитабином** (или #азацитидином**) или в других комбинациях (см. приложение А3.1) [97, 158, 244].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется пациентам с рецидивом или персистенцией МОБ при Т-клеточных ОЛЛ с экспрессией CD38 применение #даратумумаба** (см. приложение А3.1) [224, 225].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• Рекомендуется пациентам с рецидивом или персистенцией МОБ при ОЛЛ с делецией гена IKZF1 применение дазатиниба** в сочетании с #третиноином** в сочетании с ХТ или блинатумомабом** (см. приложение А3.1) [226, 228, 234].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• Рекомендуется пациентам с рецидивом или персистенцией МОБ при ОЛЛ с мутациями генов KRAS/NRAS применение #сорафениба** в сочетании с ХТ или #блинатумомабом** (см. приложение А3.1) [226, 227].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• Рекомендуется пациентам с рецидивом или персистенцией МОБ при ОЛЛ с перестройками JAK2/CLRF2/EPOR применение #руксолитиниба** в сочетании с ХТ или #блинатумомабом** (см. приложение А3.1) [226, 228, 231].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).
 

• Рекомендуется пациентам с рецидивом или персистенцией МОБ при ОЛЛ с вовлечением ЦНС применение #венетоклакса** или #сорафениба** в сочетании с ХТ или #блинатумомабом** (см. приложение А3.1) [226, 227, 229-233].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

10. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Аллогенная ТГСК

Показания к выполнению алло-ТГСК определяются в зависимости от конкретного, выбранного гематологическим центром протокола лечения (ОЛЛ-2009, ОЛЛ-2016, GMALL, MB2008, Hyper-CVAD/HMA) (см. приложение А3.1 и А3.3) [55, 56, 62, 66, 98].
 

• Пациентам с ОЛЛ в возрасте до 55 лет, получающим лечение по протоколу ОЛЛ 2009 (приложение А3.1), из группы очень высокого риска, которая устанавливается в дебюте заболевания (цитогенетические нарушения с перестройкой 11q23, t(4;11) или t(1;19), а также Ph+ ОЛЛ (t(9;22/BCR::ABL1) и ETP вариант Т-ОЛЛ, а также с врожденными синдромами ассоциированными с возниконовением опухолевых заболеваний – например, синдром Ниймеген), в связи высоким риском развития рецидива заболевания рекомендуется выполнение алло-ТГСК от совместимого родственного или неродственного донора [66, 99].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• Рекомендуется рассматривать возможность выполнения алло-ТГСК у пациентов в возрасте старше 55 лет из группы очень высокого риска (см. раздел 3.2 «Прогностические факторы эффективности лечения») при наличии полностью HLA-совместимого донора и только при отсутствии значимой коморбидности, при которой риск трансплантационной летальности не превышал бы риски развития рецидива [55]. 

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).
 

• Рекомендуется выполнение ТГСК при длительной (после окончания индукции/консолидации) персистенции МОБ, даже после применения таргетной терапии направленной на быструю редукцию МОБ, но для этого необходимо выполнять весь объем ХТ и мониторинг МОБ в предусмотренные временные точки согласно выбранному протоколу [55, 69, 70].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: выполнение ТГСК на фоне детектируемой МОБ имеет достоверно меньшую долгосрочную эффективность по сравнению с теми, кто получил ТГСК на фоне МОБ-негативного статуса.
 

• Рекомендуется всем пациентам выполнение алло-ТГСК от родственного донора в первой ПР при неадекватном выполнении любого из протоколов программной терапии в связи с высоким риском рецидива [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется рассматривать возможность выполнения алло-ТГСК у пациентов во второй и более поздних ремиссиях заболевания с целью улучшения долгосрочных результатов терапии [100].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: алло-ТГСК в развернутом рецидиве заболевания и при рефрактерности к ХТ воздействию нецелесообразна.
 

• Рекомендуется выполнять трансплантацию от альтернативного донора (гаплоидентичного, трансплантация пуповинной крови в рамках КИ) при отсутствии HLA-идентичного донора [94, 100, 101].  

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

Ауто-ТГСК

• Рекомендуется выполнение ауто-ТГСК у пациентов с Ph+ ОЛЛ (в случае невозможностми выполнения алло-ТГСК) при отсутствии минимальной резидуальной болезни с проведением поддерживающей терапии ИТК после трансплантации [83].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
 

11. Сопроводительная терапия

Общие мероприятия

Протоколы лечения ОЛЛ предусматривают проведение интенсивной индукционной и консолидационной ХТ. При этом использование противоопухолевых препаратов и иммунодепрессантов наряду с основным заболеванием может приводить к закономерно развивающимуся широкому спектру тяжелых осложнений, в частности к инфекциям, кровотечениям, мукозиту, проявлению токсичности со стороны различных органов, рвоте и т.д, требующих коррекции непосредственно в процессе лечения ОЛЛ. По этой причине пациенты с ОЛЛ нуждаются в тщательном мониторинге, а также в проведении соответствующей профилактической и поддерживающей терапии.

Aнтиэметическая профилактика и терапия

• Рекомендуется всем пациентам проводить антиэметическую терапию с целью полной профилактики тошноты и рвоты у пациентов, получающих ХТ [102].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: с антиэметической целью применяются антагонисты серотониновых рецепторов и глюкокортикоиды. Эти препараты рекомендуются для применения в комбинации при использовании режимов ХТ, характеризующихся умеренной и высокой эметогенностью. В отдельных ситуациях, в частности при проведении высокодозной комбинированной ХТ, выбор препарата должен определяться наиболее эметогенным компонентом (см. приложение А3.5) [102].
 

Трансфузионная терапия

Успешное лечение ОЛ, в частности ОЛЛ, невозможно при отсутствии заместительной терапии компонентами крови и сопроводительной терапии.
 

Трансфузии эритроцитной и тромбоцитарной массы

• Рекомендуется осуществлять трансфузии эритроцитной массы пациентам для поддержания концентрации гемоглобина на уровне ≥80 г/л [103].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуются выполнение трансфузии тромбоконцентратов осуществлять при снижении количества тромбоцитов <10×109/л, при более высоких значениях количества тромбоцитов (20×109/л) в случае повышения температуры тела >38 °C, при развитии клинически значимых кровотечений либо перед выполнением инвазивных интервенционных вмешательств [104].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется облучение эритроцитной массы и тромбоконцентратов с целью профилактики реакции «трансфузат против хозяина» [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
 

Профилактика геморрагических и тромботических осложнений

• Рекомендуется пациентам на фоне терапии аспарагиназой** контролировать параметры свертывания крови с целью начала заместительной терапии при их дефиците (например, режим дозирования антитромбина III с профилактической целью: 50 МЕ/кг массы тела в течение 7-10 последовательных дней со дня начала терапии аспарагиназой** (подкожно, в дозе 6000 МЕ/м2, в течение 7 дней) [105].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: терапия глюкокортикоидами, антрациклинами и родственными соединениями, и особенно аспарагиназой** может приводить к тяжелому приобретенному дефициту белков класса серпинов (ингибиторов серинсодержащих протеаз), преимущественно антитромбинов и альфа-1-антитрипсина. Распространенность этих осложнений от 2,1–15%.

Aнтитромбин представляет собой основной физиологический ингибитор тромбина и факторов свертывания IXa, Xa, XIa. Он также является антагонистом фактора свертывания VII, ускоряя диссоциацию комплексов, образованных фактором VIla и тканевым фактором. Aнтитромбин образует необратимые связи с активными ферментами, лишая их протеолитической активности. Кроме того, при использовании аспарагиназы** сообщалось об изменении конформации молекулы антитромбина, что приводило к утрате стабильности и в результате к образованию агрегатов белка, накапливавшихся в цистернах эндоплазматического ретикулума. Таким образом, пациенты, которым вводят аспарагиназу**, характеризуются повышенным риском тромбозов. Хотя снижение концентрации антитромбина часто сопровождается гипофибриногенемией, было показано, что низкая концентрация фибриногена предрасполагает в большей степени к тромбозам, нежели к кровотечениям.
 

• При массивных экстрамедуллярных очагах поражения (чаще всего орагнов средостения при ОЛЛ/ЛБЛ), тромботических осложнениях на фоне терапии или наличии тромбозов в анамнезе рекомендуется проводить антикоагулянтную терапию согласно существующим протоколам лечения венозных тромбоэмболических осложнений (см. соответствующие клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений, раздел 7.5) [1, 2, 4, 5, 106].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется при развитии аллосенсибилизации проведение 4-10 сеансов лечебного плазмафереза для повышения эффективности трансфузий концентратов тромбоцитов [240].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
 

Заместительная терапия иммуноглобулинами

• Рекомендуется пациентам с ОЛЛ введение иммуноглобулинов при доказанной генерализованной вирусной инфекции (вирусами группы герпеса, цитомегаловирусом (далее – ЦМВ)), а также при снижении показателей нормальных иммуноглобулинов ниже нормальных значений [107].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: у пациентов с ОЛЛ часто определяется гипогаммаглобулинемия, но до настоящего времени не было получено доказательств эффективности профилактических инфузий иммуноглобулинов. Пациентам на фоне терапии блинатумомабом** или #ритуксимабом** необходимо контролировать содержание иммуноглобулинов 1 раз в 2-4 недели, в зависимости от клинической ситуации, и, при необходимости, выполнять заместительную терапию иммуноглобулинами [1, 2].
 

Иная сопроводительная терапия

Факторы роста

• Не рекомендуется назначение пациентам колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) ни на одном этапе лечения ОЛЛ. Исключение составляют ЛБ без поражения КМ, при которых возможно использовать Г-КСФ с целью сохранения сроков выполнения протокола [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: в большинстве европейских национальных протоколах Г-КСФ используется с профилактической целью в процессе индукции и консолидации ремиссии. Применение Г-КСФ возможно у пациентов ОЛЛ при развитии жизнеугрожающих септических осложнений.
 

Диетическое лечебное питание

Диетическое лечебное питание пациентов с острым лимфобластным лейкозом при стационарном лечении в медицинских организациях назначается в соответствии с действующими приказами Министерства Здравоохранения Российской Федерации, с учетом соматического статуса и коморбидности пациента, а также с учетом ограничений в питании, связанных с наличием и степенью выраженности цитопении.
 

Подавление менструации, сохранение фертильности и терапия при аномальных маточных кровотечениях

• У всех женщин с ОЛЛ в пременопаузе рекомендуется подавление менструаций с целью минимизации рисков кровотечения на фоне тромбоцитопении [108]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется женщинам с ОЛЛ/ЛБЛ при развитии аномальных маточных кровотечений при отсутсвии ответа на трансфузионную терапию проведение гормонального гемостаза, применение антифибринолитических средств и проведение хирургических методов купирования кровотечения при необходимости [112, 240]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: В качестве антифибринолитического средства применяется транексамовая кислота** – 1000-1500 мг внутрь х 2-3 р/день или внутривенно 1000-1500 мг х 2-3 раза в сутки, курс лечения 5-7 дней. Гормональный гемостаз может проводиться гормональными контрацептивами системного действия (КОК) или препаратами группы гестагенов. Гормональный гемостаз КОК целесообразно проводить женщинам раннего и активного репродуктивного возраста, которые не относятся к группе риска относительно развития пролиферативных процессов эндометрия; пациенткам, у которых диагностическое выскабливание проводилось не более 3 месяцев назад и при этом не было выявлено патологических изменений эндометрия. При тяжелых меноррагиях целесообразно «выключение» менструации аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) – #гозерелин** 3,6 мг п/к 1 раз в 28 дней [253], курс терапии до 6 месяцев. При длительном течении АМК также проводится утеротоническая терапия препаратом #окситоцин** в/в капельно по 10 МЕ [253] на 100 мл 0,9% физиологического раствора натрия хлорида** до прекращения кровотечения, данная терапия применяется при исключении органической патологии матки.
 

• Рекомендуется женщинам с ОЛЛ/ЛБЛ при терапии аномальных маточных кровотечений с показаниями к лечению в раннем или позднем послеродовом периоде проводить терапию, направленную на подавление лактации [240]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: В качестве терапии направленной на подавление лактации применяют каберголин** 0,5 мг 1 мг (2 таб.) однократно в первый день после родов, или для подавления установившейся лактации по 0,25 мг (1/2 таб.) 2 р/сут через каждые 12 ч в течение 2 дней (общая доза 1 мг).
 

• Рекомендуется женщинам с ОЛЛ/ЛБЛ после развития аномальных маточных кровотечений в последующем проводить противорецидивную терапию гормональными контрацептивами системного действия в контрацептивном режиме или в непрерывном режиме (постоянно) [240]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется женщинам с ОЛЛ/ЛБЛ после развития аномальных маточных кровотечений при неэффективности или неприменимости в определенной клинической ситуации консервативных методов гемостаза применять хирургические методы остановки кровотечения [112, 113, 240].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: К хирургическим методам купирования аномальных маточных кровотечений относят: гистероскопию и раздельное диагностическое выскабливание стенок полости матки, резектоскопию при наличии внутриматочной патологии. Данная операция преследует как диагностическую (для исключения органической патологии полости матки), так и лечебную цель остановки аномального маточного кровотечения. Также при неэффективности и/или показаниям может выполняться гистерэктомия, эмболизация или склерозирование маточных сосудов — при их аномалиях или аблация эндометрия.
 

Обезболивающая терапия

• При возникновении острого или хронического болевого синдрома пациенту рекомендуется проводить обезболивающую терапию согласно существующим протоколам обезболивания (см. соответствующие клинические рекомендации по хронической боли, клинические рекомендации по анестезиологии) [1, 2, 4, 5, 109].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Следует учесть, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.
 

Гастропротективная терапия и профилактика

• Рекомендуется с антисекреторной целью для лечения или профилактики язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе на фоне терапии глюкокортикоидами, применять ингибиторы протонного насоса или блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов [118, 119, 240] (см. раздел 7.7).

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).
 

Применение антидотов при проведении химиотерапии

• Рекомендуется при терапии метотрексатом** проводить гидратационную терапию, в / в  введение кальция фолината** в дозе от 25 до 100 мг / м² каждые 3 и 6 ч 2-7 дней после введения метотрексата** с целью профилактики отсроченных токсических осложнений [1, 2, 240]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Нефротоксичность метотрексата** зависит от дозы препарата и скорости элиминации. При введении в больших дозах (1 г / м²) в условиях кислой реакции мочи происходит преципитация кристаллов метаболитов внутри канальцев, и через 1-2 дня развивается кристаллиндуцированная неолигурическая и непротеинурическая почечная недостаточность. Препарат вызывает гипокалиемический ацидоз и гипокальциурию, а также токсическое поражение печени, миелодепрессию. Экстраренальные осложнения могут наблюдаться в течение в среднем 7 дней после введения метотрексата**. Факторами риска, вызывающими повышение метотрексат-опосредованной нефротоксичности, являются пожилой возраст, мужской пол, высокие дозы препарата, низкий уровень клиренса креатинина и параллельная терапия некоторыми антибактериальными препаратами системного действия, ингибиторами протонного насоса. С целью снижения риска нефротоксичности метотрексата** рекомендуется проводить гипергидратацию сбалансированными по электролитному составу и осмолярности растворами в дозе 40-60 мл / кг / сутки и подщелачивание мочи введением натрия гидрокарбоната** (реакция должна быть щелочной в день введения и в последующие 2-3 дня). Для этого в / в кап вводят смесь из 40 мл 4,2 % раствора натрия гидрокарбоната** (NaHCO3) и 400-800 мл изотонического раствора натрия хлорида** накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня. Лечение метотрексатом** в повышенных и высоких дозах (2-15 г / м²) сочетают с усиленной гидратацией (до 2 л жидкости в сутки). При выявлении ацидоза необходимо устранение дефицита оснований натрия гидрокарбонатом** из расчёта (ВЕ х масса тела) / 2 = Х мл 5 % раствора натрия гидрокарбоната** под контролем КЩС крови (ВЕ – отклонение концентрации буферных оснований от нормального уровня). При необходимости назначить «петлевые» диуретики. При назначение высоких доз метотрексата** (2-15 г / м²) необходимо в / в введение кальция фолината** в дозе от 25 до 100 мг / м² каждые 3 и 6 ч после введения метотрексата**. При сохранении высокой концентрации метотрексата** в крови, вне зависимости от уровня азотемии показано проведение высокопоточного гемодиализа или гемо(диа)фильтрации с расчётом индивидуального клиренса, в зависимости от уровня сывороточного метотрексата**. При проведении вышеуказанной экстракорпоральной гемокоррекции уровень метотрексата** уменьшается в среднем на 75 % (в пределах от 42 до 94 %). Мониторировать необходимо уровень креатинина и концентрацию метотрексата** в крови в течение первых 24-48 ч после введения, что позволят своевременно организовать необходимые экстренные меры, включающие назначение кальция фолината**, и позволяющие значительно снизить системную токсичность и нефротоксичность.
 

• Рекомендуется при терапии #ифосфамидом** или высокими дозами циклофосфамида** (более 1000 мг/м²) проводить гидратационную терапию, в / в  введение месны** в дозе 20% от дозы противоопухолевого препарата во время введения препарата, через 4 и 8 часов после введения с целью профилактики отсроченных токсических осложнений [1, 2]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Метаболит #ифосфамида** акролеин оказывает повреждающее действие на эпителий мочевыводящих путей и вызывает развитие геморрагического цистита. Токсической кумулятивной дозой #ифосфамида** является 60-72 г / м² за период лечения. Риск нефротоксичности #ифосфамида** значительно возрастает с возрастом и при наличии сопутствующего заболевания почек. При комбинации #ифосфамида** с #аллопуринолом** [23] повышается концентрация мочевой кислоты в крови, что увеличивает риск нефропатии и усиливает миелотоксическое действие препарата. Для предотвращения нефротоксичности препарата и развития геморрагического цистита необходимо введение физиологического раствора натрия хлорида** из расчёта 25-30 мл / кг / сутки до введения #ифосфамида**, в период введения #ифосфамида** необходимо назначение месны**, являющейся антидотом акролеина и метаболитов оксазафосфоринов (циклофосфамида** и #ифосфамида**). Разовая доза месны** для взрослых составляет 20 % от дозы противоопухолевого препарата, первое введение проводят одновременно с первым введением #ифосфамида**, второе и третье – через 4 и 8 часов после первого введения. При непрерывной инфузии (24 ч) #ифосфамида** или циклофосфамида** месну** следует вводить в дозе 20 % от дозы противоопухолевого препарата в начале инфузии, затем – в дозе 100 % от дозы противоопухолевого препарата в виде 24‑часовой инфузии; по окончании введения противоопухолевого препарата введение месны** продолжают ещё 6-12 часов в той же дозе. При появлении симптомов токсического поражения почек следует прекратить введение препарата.
 

Противомикробная терапия и профилактика

• Рекомендуется пациентам ОЛЛ при возниконовении инфекционных осложнений проводить терапию согласно методическим рекомендациям по профилактике, диагностике и терапии инфекционных осложнений у пациентов с гематологическими заболеваниями [240] (см. раздел 7.9 Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния. Диагностика и лечение инфекционных осложнений при остром лимфобластном лейкозе)

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Не рекомендуется проводить профилактику бактериальных инфекций больным ОЛЛ [118, 119, 240] (см. раздел 7.9 Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния. Диагностика и лечение инфекционных осложнений при остром лимфобластном лейкозе).

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Профилактика бактериальных инфекций реципиентам алло-ГСК допустима только после предварительного исследования у них колонизации слизистой оболочки кишечника микроорганизмами. Профилактика бактериальных инфекций у других категорий больных исключена по причине неэффективности из-за высокой частоты детекции полирезистентных бактерий.
 

• Рекомендуется проводить профилактику #ко-тримаксазолом [Сульфаметоксазол+Триметоприм]** по 480 мг ежедневно пневмоцистной пневмонии больным ОЛЛ с 14-го дня полихимиотерапии и проводят весь период лечения, включая этап поддерживающей терапиибактериальных инфекций больным ОЛЛ [1, 2, 240] (см. раздел 7.9 Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния. Диагностика и лечение инфекционных осложнений при остром лимфобластном лейкозе).

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется проводить вторичную противогрибковую профилактику больным ОЛЛ, у которых в анамнезе был инвазивный микоз, вызванный плесневыми грибами (аспергиллез, мукормикоз и другие), а также диссеминированный инвазивный кандидоз (инвазия в органы) [1, 2, 240] (см. раздел Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния. Диагностика и лечение инфекционных осложнений при остром лимфобластном лейкозе).

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Профилактика грибковых инфекций больным ОЛЛ проводится в зависимости от  вида грибкового осложнения: при кандидемии – флуконазол** 400 мг в/в или внутрь в сутки, или #каспофунгин** 50 мг в/в в сутки, или #микафунгин** 100 мг в/в в сутки, или #анидулафунгин** 100 мг в/в в сутки [240]; инвазивный аспергиллез -  вориконазол** по 200 мг в/в или внутрь в 2 раза сутки, или позаконазол** по 200 мг 3 раза в сутки или по 300 мг 2 раза в сутки внутрь, изавуконазол по 200 мг 3 раза в сутки в 1-2 дни и далее по 200 мг 1 раз в сутки; мукормикоз – позаконазол** по 200 мг 3 раза в сутки или по 300 мг 2 раза в сутки внутрь, изавуконазол по 200 мг 3 раза в сутки в 1-2 дни и далее по 200 мг 1 раз в сутки
 

• Рекомендуется проводить вторичную противовирусную профилактику больным ОЛЛ, которым проводится иммуносупрессивная терапия, #ацикловиром** 200 мг 3 раза в сутки или валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки [1, 2, 240] (см. раздел 7.9 Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния. Диагностика и лечение инфекционных осложнений при остром лимфобластном лейкозе).

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
 

• Рекомендуется проводить эмпирическую антибактериальную терапию 1-й линии при фебрильной нейтропении у больных ОЛЛ внутривенными антибиотиками с активностью против грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку – #пиперациллин+[Тазобактам]** 4,5 г 3 раза в сутки в/в или #цефепим+[Сульбактам]** 4 г 2 раза в сутки в/в [1, 2, 240] (см. раздел 7.9 Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния. Диагностика и лечение инфекционных осложнений при остром лимфобластном лейкозе).

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Цефепим** 2 г 2 раза в сутки в/в остается препаратом выбора только для беременных с ОЛЛ и фебрильной нейтропенией.
 

• Рекомендуется при неэффективности и отсутсвии клинически значимых микробиологических исследований проводить антибактериальную терапию заменой антибактериальных препаратов системного действияв 1-й линии на антипсевдомонадные карбапенемы (Имипенем+[Циластатин]**, меропенем**) [1, 2, 240] (см. раздел 7.9 Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния. Диагностика и лечение инфекционных осложнений при остром лимфобластном лейкозе).

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Показаниями к назначению антипсевдомонадных карбапенемов (Имипенем+[Циластатин]**, меропенем**) в 1-й линии фебрильной нейтропении при ОЛЛ являются септический шок, пневмония с дыхательной недостаточностью.
 

• Рекомендуется эмпирическое назначение противогрибковых препаратов системного действия на 4-7 дни фебрильной нейтропении в группе высокого риска возникновения инвазивных микозов при условии отсутсвия у них других клинических симптомов и лабораторных, инструментальных данных за иную инфекцию  [1,2, 240] (см. раздел 7.9 Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния. Диагностика и лечение инфекционных осложнений при остром лимфобластном лейкозе).

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Препарат выбора – каспофунгин** 70 мг в/в 1-й день, далее по 50 мг/сут, или #микафунгин** 100 мг в/в в сутки, или #анидулафунгин** 200 мг в1-й день, далее по 100 мг в сутки в/в; альтернативные – #вориконазол** 6 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки в 1-й день, далее по 4 мг/кг 2 раза в сутки, #амфотерицин В** 0,8-1 мг/кг в/в в сутки [240].

 

Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Организация оказания медицинской помощи

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики