Неходжкинская лимфома у детей

Согласно классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной ткани (ВОЗ,2001г.) НХЛ подразделяются на В- и Т-клеточные на основании линейной принадлежности опухолевых клеток, дальнейшая детализация определяется степенью их дифференцировки, локализацией и гистологической структурой опухоли, особенностями течения. В возрастной группе до 18 лет набор вариантов НХЛ ограничен и отличается от типичного для больных более старшего возраста.
В возрасте до 18 лет самыми частыми вариантами являются зрелоклеточные В-НХЛ /лимфома/лейкоз Беркита и диффузные крупноклеточные/, среди лимфом из клеток-предшественников (лимфобластных) превалируют Т-клеточные.

Варианты НХЛ у детей и подростков (ВОЗ2001):

Морфоиммунологическая классификация неходжкинских лимфом (ВОЗ)
В- клеточные опухоли
Из предшественников В-клеток:
- В-лимфобластная лимфома /лейкоз из клеток-предшественников.
- В-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников.
- В-клеточные опухоли из периферических клеток
·     Диффузная В-крупноклеточная лимфома.
·     Медиастинальная диффузная В-крупноклеточная лимфома.
·     Лимфома, первично ассоциированная с выпотом.
·     Лимфома / лейкоз  Беркита.

Т-клеточные опухоли
·     Из предшественников Т-клеток:
- Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток предшественников
- Т-клеточный остый лимфобластный лейкоз из клеток предшественников.
- Т-клеточные опухоли из периферических клеток.
·     Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/О-клеточная, с первичным поражением кожи.
·     Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/О-клеточная, с первичным системным поражением.

Распределение пациентов с неходжкинскими лимфомами на терапевтические группы.

Внутри терапевтических групп выделяются группы риска, которые определяют длительность и объём терапии.
Группы риска, формируются с учетом распространения опухолевого процесса (стадия), ответа опухоли на проводимое лечение, а в случае зрелых В–клеточных лимфом, учитывается и уровень лактатдегидрогеназы, как маркёр опухолевой массы.
Стадия I - диагностируется при одиночной экстранодальной или нодальной опухоли, исключая медиастинальную, абдоминальную, или эпидуральную локализацию.
Стадия II- диагностируется при одиночной экстранодальной опухоли с вовлечением регионарных лимфатических узлов; при поражении лимфоузлов двух или более анатомических областей по одну сторону диафрагмы; при наличие двух одиночных экстранодальных очагов опухоли с/без вовлечением региональных лимфоузлов по одну сторону диафрагмы; при первичной опухоли ЖКТ, обычно в илеоцекальном углу, с/без вовлечением только соответствующих мезентериальных узлов, полностью (IIR) или частично (IINR) резецированной.
Исключаются опухоли медиастинальной и эпидуральной локализаций.
Стадия III - диагностируется при наличие двух одиночных экстранодальных очагов опухоли по разные стороны диафрагмы; при поражении двух или более областей лимфоузлов по разные стороны диафрагмы; во всех случаях интраторакального расположения опухоли (средостение, плевра, тимус); во всех случаях распространенных интраабдоминальных опухолей,  нерезектабельных; при всех  параспинальных или эпидуральных локализациях опухоли.
Стадия IV- диагностируется при любом поражении, перечисленном выше, с инициальным вовлечением центральной нервной системы  и/или костного мозга (<25%).
Для терапевтической группы лимфобластных лимфом группа риска определяется с учётом стадии заболевания и ответа на проводимое лечение.

Группы риска для лимфобластных неходжкинских лимфом

Для терапевтической группы зрелых В-клеточных неходжкинских лимфом группа риска определяется распространением опухолевого процесса (стадия) и инициальным значением активности ЛДГ, который следует учитывать в зависимости от возраста.

Группы риска для зрелой В-клеточной НХЛ:

Для терапевтической группы крупноклеточных анапластических лимфом группа риска определяется стадием, локализацией поражения.

Группы риска для крупноклеточных анапластических лимфом:

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ** : [A,1]

Диагностические критерии
Жалобы и анамнез:
Наиболее частым симптомом является безболезненное увеличение лимфатических узлов. При абдоминальном поражении появляются перемежающиеся боли в животе, инвагинация, илеус. При медиастинальном поражении отмечается хронический кашель, в продвинутых стадиях стридор, застой шейных вен. При ЦНС-поражении — паралич черепно-мозговых нервов, головная боль. При эпидуральном поражении появляются симптомы поперечного поражения. Наиболее частым общим симптомом является температура неясного происхождения. Гепато- и спленомегалия появляются преимущественно в продвинутых стадиях; при отдельных формах лимфом, как, например, периферические Т-клеточные лимфомы — также на более ранних стадиях. Острыми ситуациями могут быть синдром верхней полой вены, трахеокомпрессия и тампонада перикарда при медиастинальной лимфоме, олигоанурия с опасностью гиперкалиемии при инфильтрации почек, синдром поперечного сечения при эпидуральной лимфоме и амавроз при лимфомах передней камеры глаза.

Физикальное обследование: общий осмотр пациента – включает обязательную оценку всех групп  периферических лимфоузлов, осмотр кожных покровов, определение размеров печени и селезёнки ниже рёберной дуги, у мальчиков пальпацию яичек;

Лабораторные исследования: 
общий анализ крови с формулой и СОЭ

Инструментальные исследования:
·     УЗИ органов брюшной полости и почек, УЗИ л/у
·     R-графия грудной клетки в 2-х проекциях;
·     КТ грудной клетки, брюшной полости,  органов малого таза, головного мозга и других зон возможного поражения - при наличии показаний (подозрение на поражение)
·     При этом объём первичного очага рассчитывается по формуле:
·     V(мл) =X(см) xY(см) xZ(см) x 0.523; 
·     МРТ исследование проводится пациентам с подозрением на поражение спинного мозга и его оболочек;

Диагностический алгоритм

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕA [1]
 
Диагностические критерии на стационарном уровне:
см. амбулаторный уровень.
 
Диагностический алгоритм: (схема) 

Перечень основных диагностических мероприятий:
·     общий анализ крови – анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, ускоренное СОЭ, биохимический анализ крови: печеночные показатели, уровни азотистых шлаков, электролиты, общий белок и глюкоза, СРБ, ЛДГ для оценки критериев для начала химиотерапии или проведения оперативного этапа;
·     рентгенография органов грудной клетки в 2-х проекциях, УЗИ органов брюшной полости, таза, грудной клетки;
·     пункция костного мозга - диагностика поражения костного мозга для стадирования;
·     люмбальная пункция - диагностика поражения ЦНС;
·     Консультация невропатолога (неврологический статус) – судороги на фоне поражения ЦНС, подбор адъювантной анальгезии при болевом синдроме, развитие нейропатии на фоне химиотерапии;
·     консультация ЛОР-онколога, невропатолога, окулиста (по показаниям);
·     иммунофенотипирование костного мозга - при наличии поражения;
·     цитологическое исследование биоптата;
·     гистологическое исследование (с ИГХ).
Примечание*: Запрещены инвазивные диагностические исследования у пациентов с большой массой опухоли в средостении при наличии респираторных расстройств или синдрома верхней полой вены. В этом случае проводится предлечение преднизолоном/дексаметазоном, при необходимости вместе с циклофосфамидом. Инвазивная диагностика проводится после стабилизации общего состояния.

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
·     при подозрении  поражении ЦНС - КТ или МРТ головного мозга;
·     при подозрении поражении костей – прицельная рентгенография, КТ или МРТ,   сканирование костей с технецием-99;
·     при подозрении поражении ЖКТ- ЭФГДС, колоноскопия с биопсией;
·     при поражении грудной клетки- рентген, УЗИ, КТ;
·     при поражении яичек- УЗИ, КТ;
·     ЭКГ – оценка состояния сердца перед началом системной химиотерапии, оперативного лечения; ЭхоКГ – при нарушениях на ЭКГ;
·     Клиренс эндогенного креатинина – оценка функции почек перед началом химиотерапии, при снижении решение вопроса о редукции дозы;
·     Определение группы крови и резус-фактора – по приказу №417 от 29.05.2015г МЗСР РК «О внесении изменений и дополнений в некоторые приказы исполняющего обязанности Министра здравоохранения РК» ;
·     Общий анализ мочи– контроль за состоянием почек на фоне проводимого лечения;
·     Копрограмма – для выявления нарушения функций желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы, воспалительного процесса, гельминтов.
Важным является наличие бластных клеток в костном мозге и ликворе, а так же показатели ЛДГ в сыворотке крови.
·     РЭГ, ЭЭГ – при поражении ЦНС;
·     нейросонография – судороги при поражении ЦНС, на фоне химиотерапии.
·     миография – при поражении ЦНС, развитии периферической нейропатиина фоне системной высокодозной химиотерапии;
·     определение времени свертываемости капиллярной крови – перед операцией;
·     Коагулограмма2 (РФМК,этаноловый тест,антитромбинIII,агрегации
тромбоцитов) – перед операцией, при геморрагическом синдроме на фоне аплазии кроветворения;
·     Иммунограмма – риск развития септических осложнении на фоне аплазии кроветворения;
·     УЗДГ сосудов шеи – при катетеризации центральной вены, установке длительного катетера;
·     УЗИ магистральных сосудов – при дополнительной катетеризации крупных вен перед аферезом ПГСК, невозможности установки центрального подключичного катетера;
·     Гормональный статус – при поражении ЦНС;
·     аудиограмма – оценка слуха из-за ототоксичности химиопрепаратов;
·     ПЭТ-КТ – при оценке распространенности процесса;
·     рентгенография органов грудной клетки, при необходимости в двух проекциях – при подозрении на воспаление легких, кардит, контроль после установки подключичного катетера;
·     КТ головного мозга и орбит без контраста и с контрастным усилением – при недостаточности  данных МРТ-исследования или при невозможности проведения МРТ;
·     ИФА и ПЦР на маркеры гепатита В, С при подозрении на гепатит;
·     Бактериальный посев кала – при подозрении на инфекционные осложнения на фоне химиотерапии;
·     Бактериологические исследования (бак. посевы крови на бактериемию, на
грибы, мазок  зева, носа, бак. посев мочи, бак. посев кала, бак. посев раны) при инфекционных осложнениях;
·     ИФА исследование на грибы рода кандида при развитии инфекционных осложнений;
·     Микробиологическое исследование крови с определением чувствительности к антибиотикам при развитии инфекционных осложнений;
·     Бактериальный посев из различных локусов (зева, носа, ротовой полости и
др.)  при развитии инфекционных осложнений;
·     Исследование кислотно-основного состояния  при декомпенсированном состоянии, развитии органной недостаточности, анемическом синдроме;
·     ИФА крови и мочи на вирус простого герпеса, ИФА крови и мочи на ЦМВ крови и мочи на вирус простого герпеса, ИФА крови и мочи на краснуху крови и мочи на вирус простого герпеса, ИФА крови и мочи на токсоплазмоз крови и мочи на вирус простого герпеса, ИФА крови и мочи на Эпштейна-Барра Ig M  крови и мочи на вирус простого герпеса, ПЦР крови и мочи на вирус простого герпеса  крови и мочи на вирус простого герпеса, ПЦР крови и мочи на ЦМВ крови и мочи на вирус простого герпеса, ПЦР крови и мочи на краснуху крови и мочи на вирус простого герпеса, ПЦР крови и мочи на токсоплазмоз крови и мочи на вирус простого герпеса, ПЦР крови и мочи на Эпштейна-Барра Ig M крови и мочи на вирус простого герпеса, ПЦР HBV-ДНК  крови и мочи на вирус простого герпеса -  при развитии инфекционных осложнений, обследование перед аутоТГСК;
·     Бак посев кала на дисбактериоз при развитии признаков дисбактериоза;
·     Хелик тест при подозрении на Хеликобактер ассоциированный гастрит;
·     Цитогенетическое исследование на хромосомные аберрации;
·     По показаниям помимо указанных обследований возможны другие методы исследования.

Симптомы биологической активности процесса:
·     повышение уровня ЛДГ выше 500 Е/л;
·     повышение уровня церулоплазмина в сыворотке крови выше 200 Е/л.

Наличие этих симптомов обозначается символом «б», а отсутствие – «а».
Симптомы интоксикации – снижение веса более чем на 10%, лихорадка выше 37,5 – 38º С, потливость. Наличие этих симптомов обозначается символом «Б», а отсутствие – А».

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Алюминия гидроксид (Aluminium hydroxide)

Алгелдрат (Algeldrate)

Аллопуринол (Allopurinol)

Амикацин (Amikacin)

Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid)

Амитриптилин (Amitriptyline)

Амфотерицин B (Amphotericin B)

Аспарагиназа (Asparaginase)

Ацикловир (Acyclovir)

Ванкомицин (Vancomycin)

Виндезин (Vindesine)

Винкристин (Vincristine)

Витамин K (Vitamin K )

Вориконазол (Voriconazole)

Габапентин (Gabapentin)

Галоперидол (Haloperidol)

Гиосцина бутилбромид (Hyoscine butylbromide)

Глутаминовая кислота (Glutamic acid)

Грамицидин (Gramicidin)

Гранисетрон (Granisetron)

Даунорубицин (Daunorubicin)

Дексаметазон (Dexamethasone)

Декстроза (Dextrose)

Диазепам (Diazepam)

Доксорубицин (Doxorubicin)

Ибупрофен (Ibuprofen)

Имипенем (Imipenem)

Ифосфамид (Ifosfamide)

Калия хлорид (Potassium chloride)

Кальция глюконат (Calcium gluconate)

Кальция фолинат (Calcium folinate)

Карбамазепин (Carbamazepine)

Каспофунгин (Caspofungin)

Кетамин (Ketamine)

Клиндамицин (Clindamycin)

Кодеин (Codeine)

Лансопразол (Lansoprazole)

Лидокаин (Lidocaine)

Линезолид (Linezolid)

Магния гидроксид (Magnesium hydroxide)

Магния сульфат (Magnesium sulfate)

Меркаптопурин (Mercaptopurine)

Меропенем (Meropenem)

Месна (Mesna)

Метилпреднизолон (Methylprednisolone)

Метоклопрамид (Metoclopramide)

Метотрексат (Methotrexate)

Метронидазол (Metronidazole)

Мидазолам (Midazolam)

Мизопростол (Misoprostol)

Морфин (Morphine)

Натрия гидрокарбонат (Sodium hydrocarbonate)

Натрия хлорид (Sodium chloride)

Нитрофурал (Nitrofural)

Омепразол (Omeprazole)

Ондансетрон (Ondansetron)

Парацетамол (Paracetamol)

Пиперациллин (Piperacillin)

Пиридоксин (Pyridoxine)

Преднизолон (Prednisolone)

Ранитидин (Ranitidine)

Смеси для энтерального питания

Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)

Тазобактам (Tazobactam)

Тиамин (Thiamin)

Тиогуанин (Thioguanine)

Трамадол (Tramadol)

Триметоприм (Trimethoprim)

Трописетрон (Tropisetron)

Фамотидин (Famotidine)

Фенобарбитал (Phenobarbital)

Флуконазол (Fluconazole)

Фрамицетин (Framycetin)

Фуросемид (Furosemide)

Церебролизин (Cerebrolysin)

Цефепим (Cefepime)

Цефтазидим (Ceftazidime)

Цианокобаламин (Cyanocobalamin)

Циклофосфамид (Cyclophosphamide)

Циластатин (Cilastatin)

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Цитарабин (Cytarabine)

Эпинефрин (Epinephrine)

Этопозид (Etoposide)

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

(J01C) Бета-лактамные антибиотики - пенициллины

(J01D) Другие бета-лактамные антибиотики

(J06B) Иммуноглобулины

(A10A) Инсулины и их аналоги

(L03AA) Колониестимулирующие факторы

(B05BA) Растворы для парентерального питания

ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ**:[A,1]

Тактика лечения: A [1]
На уровне ПМСП рекомендуется проводить антибактериальную, анальгетическую, дезинтоксикационную и симптоматическую терапию.

Немедикаментозное лечение - режим и диета по тяжести состояния пациента. Режим предпочтителен палатный. Диета с исключением острых, жирных, жареных блюд, в то же время, обогащенная белком. Стол №11, стол №1Б, стол №5П.

Медикаментозное лечение – в зависимости от степени тяжести заболевания и клинических симптомов согласно принципам ИВБДВ.

Перечень основных идополнительных лекарственных средств: см. амбулаторный уровень.

Алгоритм действий при неотложных ситуациях согласно ИВБДВ – руководство ВОЗ по ведению наиболее распространенных заболеваний в стационарах первичного уровня, адаптированное к условиям РК (ВОЗ 2012 г.).

Другие виды лечения: нет.
 
Показания для консультации специалистов:
·               консультация инфекциониста, фтизиатра, хирурга – по показаниям;
·               консультация регионального онколога  – для направления в специализированный центр.
 
Профилактические мероприятия:
·     Своевременно и качественно диагностировать заболевание;
·     Профилактика послеоперационных, цитотоксических, постлучевых осложнений, симптомов ВЧД – сопроводительная терапия (антибактериальная, антиэметогенная, колониестимулирующая, дезинтоксикационная, дегидратационная, гормонотерапия,  и т.д.).
 
Мониторинг состояния пациента: (карта наблюдения за пациентом, индивидуальная карта наблюдения пациента, индивидуальный план действий);
·     оказание консультативной и диагностической помощи больным со ЗНО и с подозрением на них и, при необходимости, направление больного в онкологический диспансер;
·     лечение в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи больным со ЗНО;
·     диспансерное наблюдение за больными со ЗНО и некоторыми формами предопухолевых заболеваний;
·     консультации и патронаж на дому больных со ЗНО (по показаниям);
·     контроль за своевременной госпитализацией больных для специального, паллиативного и симптоматического лечения, анализ причин отказов от госпитализации;
·     анализ и разбор диагностических ошибок с врачами амбулаторно-поликлинических учреждений;
·     методическая помощь врачам общей сети по организации профилактических осмотров, диспансеризации больных с предопухолевыми и хроническими заболеваниями, санитарно-просветительной работы среди населения;
·     заполняется учетная форма “Извещение о больном впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования”. “Извещение” должно быть заполнено в день установления диагноза, выслано в онкологическое учреждение регионального уровня (областное, республиканское, краевое) по месту постоянного жительства больного в 3-дневный срок с момента заполнения.

Индикаторы эффективности лечения: своевременное направление пациента в специализированное учреждение.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ [1]

При ухудшении состояния в межблочном периоде требующие стационарной коррекции состояния необходимо госпитализировать в ОДБ по месту жительства для проведения симптоматической терапии.
Диагностические мероприятия: сбор жалоб и анамнеза, общий осмотр, измерение температуры тела, АД, ЭКГ, определение уровня сахара.

Медикаментозное лечение: обезболивающая терапия, жаропонижающая терапия, противосудорожная терапия, инфузионная терапия при необходимости. При наличии показаний госпитализация в стационар по месту жительства.

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕA [1]

Тактика лечения: 

A [1]
Немедикаментозное лечение:
·     изолированные (боксированные) палаты;
·     ламинарный поток воздуха;
·     низко бактериальная пища;
·     усиленное питание – стол №11, 15, 16, высококалорийная диета с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами; при назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция.

Медикаментозное лечение:
Лечение детей с НХЛ осуществляется по следующим протоколам

Лечение пациентов с лимфобластными неходжкинскими лимфомами.

Лечение пациентов с зрелыми В-клеточными неходжкинскими лимфомами

Лечение пациентов с крупноклеточной анапластической лимфомой осуществляется в зависимости от группы риска (табл. 7).

Лечение пациентов с крупноклеточными анапластическими лимфомами

Общие схемы лечения детей с НХЛ представлены ниже.

Общая схема лечения пациентов терапевтической группы лимфобластных лимфом (EuroLB2000).


Общая схема лечения пациентов терапевтической группы 2 зрелых В НХЛ/ОЛЛ (B-NHL_M 2004)

Общая схема лечения пациентов терапевтической группы III крупноклеточных анапластических лимфом (ALCL 99)


Схемы лечения детей терапевтической группы лимфобластных лимфом (протокол I, M, II, блоки HR 1, HR 2, HR 3)


Протокол I в лечении детей терапевтической группы лимфобластных лимфом
·     Преднизолон в дни с 1-7 начало с 25% от расчетной дозы с постепенным увеличением, под контролем клинического ответа, редукции количества лейкемических клеток, уменьшения органомегалии. Дни с 8 по 28 - 60 мг/м² в день внутрь в 3 приема, дни с 29 по 31- 30 мг/м² в день, дни с 32 по 34 - 15 мг/м² в день, дни с 35 по 37 - 7,5 мг/м² в день.
·     Винкристин 1,5 мг/м² в/в, стр., дни 8, 15, 22, 29.
·     Даунорубицин 30 мг/м² в/в, кап. за 1 час,  дни 8, 15, 22, 29.
·     L аспарагиназа (Medac) 10 000 Ед/м² в/в, кап. за 1 час, дни 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33.
Начало 2 фазы протокола I: ремиссия на 33 день, удовлетворительное общее состояние, отсутствие инфекций, уровень клиренса по эндогенному креатинину в пределах возрастной нормы, уровень лейкоцитов периферической крови ≥ 2,0 х 10⁹/л, гранулоцитов ≥ 0,5 10⁹/л, тромбоцитов≥ 50 10⁹/л. Начало цитозаровых блоков при уровне лейкоцитов ≥  0,5 10⁹/л и тромбоцитов ≥ 30 10⁹/л. 
·     Циклофосфан 1000  мг/м² в день в/в, кап. за 1 час, дни 36 и 64, уромитексан   400 мг/м² в/в, стр. на 0, 4 и 8 час от начала инфузии циклофосфана.
·     6 меркаптопурин 60 мг/м² в день, внутрь в один прием, дни с 36 по 63 (28 дней).
·     Цитозар 75  мг/м² в день в/в, стр. в виде 4х блоков по 4 дня каждый: дни с 38 по 41; с 45 по 48; с 52 по 55; с 59 по 62.
ЛП с введением метотрексата в возрастных дозах, дни 1, 12, 18, 27, 33, при проведении 2 фазы протокола - день 45 и день 59. 



Протокол М в лечении  терапевтической группы лимфобластных лимфом.

Протокол М проводится всем пациентам группы стандартного и среднего риска. Критерии начала протокола: удовлетворительное общее состояние, отсутствие инфекций, клиренс по эндогенному креатинину в пределах возрастной нормы, уровень печеночных трансаминаз не превышает нормальный более чем в 5 раз, уровень лейкоцитов периферической крови ≥ 1,5 х 10⁹/л, гранулоцитов ≥ 0,5 х 10⁹/л, тромбоцитов ≥50 10⁹/л.
·     6 меркаптопурин 25 мг/м² в день, ежедневно,  внутрь в один прием (вечером) в течение 8 недель.
·     Высокодозный метотрексат 5 г/м² в/в, титрованием в течение 24 часов, дни 8, 22, 36, 50. 1/10 дозы вводится за 30 минут, 9/10 – за 23 часа 30 минут. Контроль уровня метотрексата проводится на 42, 48 и 54 час от начала введения.
·     Лейковорин вводится в дозе 15 мг/м² в/в, стр на 42, 48 и 54 час от начала инфузии метотрексата. При уровне метотрексата на 42 (48) час более 1,0 µмоль/л, доза лейковорина увеличивается до 30 мг/м² ; при уровне более 2,0µмоль/л, доза лейковорина увеличивается до 45 мг/м² . 
ЛП с введение метотрексата в возрастных дозах проводится через 2 часа от начала введения метотрексата в/в ( в возрасте менее 1 года – 6 мг, от 1 года до 2 лет – 8 мг, от 2 лет до 3 лет – 10 мг, старше 3 лет – 12 мг).
Лист  инфузии
 
ПРОТОКОЛ  М  
Ф.И.____________________________________________
Диагноз__________________________________________
Рост, вес, площадь поверхности________кг________см______м²
 
Суточный подвод жидкости из расчета _______л/м² =____________мл/сут
Дата______________________время_____________
5% глюкоза- 400,0                                      0,9% NaCl-   400,0
7,5%  KCl-     12,0          чередовать           7,5%  KCl-     12,0                     
3% сода -       42,0                                       3% сода -       42,0
 Скорость инфузии___________мл/час___________капель/мин
Фуросемид______________________________________
Дата_________________время________________
 
Метотрексат___________мг + 5% глюкоза- 400,0 мл в/в через инфузомат
первые 30 минут скорость 80 мл/час, затем 10 мл/час
Метотрексат закончить______________________________
Дата__________             Лейковорин    в/в струйно: 6.00___________________
                                                                                          12.00___________________
                                                                                          18.00___________________
Дата_________________время________________
Ондасетрон ________мг + 50,0 мл физ. раствора в/в кап. за 30 мин. (скорость 33 кап. в мин.)
Инфузию отключить_____________________      после осмотра деж. врача!
 
1.      Контроль АД.
2.      Контроль диуреза.
3.      Контроль рН мочи.
4.      Обработка кожи, слизистых и полоскания зева раствором фурациллина, раствором лейковорина, 3% содовым раствором.



Протокол II в лечении терапевтической группы лимфобластных лимфом.
 
Протокол II начинается через 2 недели после окончания М протокола (группы стандартного и среднего риска) и через 3 недели после 6 HR блока (группа высокого риска). Критерии начала: клинико-лабораторная ремиссия, удовлетворительное общее состояние, отсутствие инфекций, уровень лейкоцитов периферической крови ≥ 2,5 х 10⁹/л, гранулоцитов ≥ 1,0 10⁹/л, тромбоцитов ≥100 10⁹/л.
·     Дексаметазон 10 мг/м² в день внутрь в 2-3 приема, дни с 1 по 21; 5 мг/м² в день, дни с 22 по 24; 2,5 мг/м² в день, дни с 25 по 27; 1,25 мг/м² в день, дни с 28 по 30
·     Винкристин 1,5 мг/м² в/в, стр., дни 8, 15, 22, 29.
Доксорубицин (адриамицин) 30 мг/м² в/в, кап. за 1 час, дни 8, 15, 22, 29
·     L аспарагиназа ( Ecoli) 10 000 Ед/м² в/в, кап. за 1 час, дни 8, 11, 15, 18.
Начало 2 фазы протокола II: удовлетворительное общее состояние, отсутствие инфекций, уровень лейкоцитов периферической крови ≥ 2,0 х 10⁹/л, гранулоцитов ≥ 0,5 10⁹/л, тромбоцитов≥ 50 10⁹/л. Начало цитозаровых блоков при уровне лейкоцитов ≥  0,5 10⁹/л и тромбоцитов ≥ 30 10⁹/л. 
·     Циклофосфан 1000  мг/м² в день в/в, кап. за 1 час, день 36, уромитексан   400 мг/м² в/в, стр. на 0, 4 и 8 час от начала инфузии циклофосфана.
6 тиогуанин 60 мг/м² в день, внутрь в один прием, дни с 36 по 49 (14 дней).
·     Цитозар 75  мг/м² в день в/в, стр. в виде 2х блоков по 4 дня каждый: дни с 38 по 41 и с 45 по 48.
ЛП с введением метотрексата в возрастных дозах, день 38 и день 45.


*Винкристин не вводится на первом блоке HR (после протокола I).
 
Блок HR 1 (EuroLB2000) в лечении терапевтической группы лимфобластных лимфом
·     Дексаметазон 20 мг/м² в/в или внутрь, за 3 приема, дни 1-5.
·     Винкристин 1,5 мг/м² (макс. 2 мг) в/в, стр., день 1 и 6*.
·     Метотрексат 1 г/м² в/в, титрованием за 24 часа, начало в день 1 (10% дозы вводится за 30 мин. И 90% за 23,5 часа). Начало введения при рН мочи более 7,25, при падении рН мочи менее 7,0 в/в, за 30 минут вводится 4% NaHCO₃ в дозе 1 ммоль/кг, разведенный в 0,9% NaCL .
·     Лейковорин 30 мг/м² в/в, струйно на 42 час и 15 мг/м² в/в, струйно на 48 и 54 час от начала инфузии метотрексата.
·     Люмбальная пункция с введением 3 препаратов в возрастных дозах: в день 1 (через 30мин от начала инфузии метотрексата)  (табл. 8).
·     Циклофосфан 200 мг/м² в/в, кап. за 1 час, всего 5 введений, дни 2-6, уромитексан (месна) 70 мг/м² в/в, струйно на 0, 4, 8 час от начала инфузии циклофосфана, дни 2-6.
·     Цитозар 2000 мг/м² в/в, капельно за 3 часа с интервалом в 12 часов, день  5, всего 2 введения. Витамин В₆  в дозе 150 мг/м² за 30 минут до введения цитозара, каждые 12 часов, дни 1-2. Капли с дексаметазоном и 0,9% NaCl закапывать чередуя в оба глаза, каждые 4 часа.
·     L- аспарагиназа 25000 Ед/м² в/в, капельно за 6 часов. 

Дозы эндолюмбального введения препаратов в зависимости от возраста пациентам с лимфобластными лимфомами

Лист  инфузии BlockHR-1  

Ф.И.О._____________________________________________
 Диагноз__________________________________________
Рост, вес, площадь поверхности________кг_________см______м²
Дата______________________________________________
Суточный подвод жидкости из расчета ______л/м² =__________мл/сут
5% глюкоза- 400,0                                      0,9% NaCl-   400,0
7,5%  KCl-     12,0          чередовать           7,5%  KCl-     12,0                     
3% сода -       42,0                                       3% сода -       42,0
 Скорость инфузии________    мл/час__________капель/мин
Дата:__________время:___________: Винкристин_______мг в/в стр
Дата:____________время:_____________:
Метотрексат___________мг+5% глюкоза 400,0 мл в/в через инфузомат
первые 30 минут скорость 80 мл/час, затем 10 мл/час
Метотрексат закончить______________________
Дата__________ Лейковорин    в/в струйно: ____________________
                                                                           ____________________
                                                                            ____________________
Дата_________________________________________Время_____________
Низкодозн. эндоксан_________мг +100,0 физ.р-ра в/в кап за 1 час (33 кап/мин)
Дата:__________________________________время: _____ч;______ч;_______ч
Урометоксан _____________мг в/в стр
Дата:__________________________________     время:____________________
витамин В_{6_}__________мл в/в стр
Дата:________________________________________время: ________________
ОНДЕМ ______мг в/в кап  на 50,0 физ.р-ра (33 кап/мин)
Дата_________________________________________время________________
Цитозар________мг+_________мл 5% глюкозы в/в кап за 3 часа _____кап/мин
Дата__________________________время____________________
L-аспарагиназа______________ЕД +_______  мл физ-р-ра в/в кап за 6 часов со скоростью__________
Инфузию отключить_____________________      после осмотра деж. врача!
1.   Контроль диуреза,   АД, рН мочи;
2.   Обработка кожи и слизистых, полоскание зева раствором фурациллина, лейковорина, 3% содовым раствором;
3.   в глаза физ. раствор 10 кап. х 6 раз в день, софродекс 2 кап. х 4 раза в день.


*При инициальном поражении ЦНС.

Блок HR 2 (EuroLB2000) в лечении терапевтической группы лимфобластных лимфом
·     Дексаметазон 20 мг/м² в/в или внутрь, в 3 приема, дни 1-5.
·     Виндезин 3 мг/м² (макс. 5 мг) в/в, стр., дни 1, 6.
·     Метотрексат 1г/м² в/в, титрованием за 24 часа, начало в день 1 (10% дозы вводится за 30 мин. И 90% за 23,5 часа). Начало введения при рН мочи более 7,25, при падении рН мочи менее 7,0 в/в, за 30 минут вводится 4% NaHCO₃ в дозе 1 ммоль/кг, разведенный в 0,9% NaCL.
·     Лейковорин 30 мг/м² в/в, струйно на 42 час и 15 мг/м² в/в, струйно на 48 и 54 час от начала инфузии метотрексата.
Люмбальная пункция с введением 3 препаратов в возрастных дозах: в день 1 (через 30 минут от начала инфузии метотрексата) и в день 5 при инициальном поражении ЦНС (табл. 8).
·     Ифосфамид 800 мг/м² в/в, кап. за 1 час, с интервалом в 12 часов, дни 2-4, всего 5 введений,  уромитексан (месна) 330 мг/м² в/в, струйно на 0, 4, 8 час от начала инфузии ифосфамида, дни 2-4.
·     Даунорубицин 30 мг/м² в/в, капельно за 24 часа, день 5.
·     L- аспарагиназа 25000 Ед/м² в/в, капельно за 6 часов. 

Дозы эндолюмбального введения препаратов в зависимости от возраста пациентам с лимфобластными лимфомами

 
Лист  инфузииBlockHR-2
Ф.И._____________________________________________
 Диагноз__________________________________________
Рост, вес, площадь поверхности______см_______кг________м²
Дата______________________________________________
Суточный подвод жидкости из расчета _____л/м² =__________мл/сут
 
5% глюкоза- 400,0                                      0,9% NaCl-   400,0
7,5%  KCl-     12,0          чередовать           7,5%  KCl-     12,0                     
3% сода -       42,0                                       3% сода -       42,0
 Скорость инфузии________    мл/час_________капель/мин
Дата___________________время___________Виндезин_______мг в/в стр
Дата____________время_____________
Метотрексат_____________мг + 5% глюкоза- 400,0 мл
первые 30 минут скорость 80 мл/час, затем 10 мл/час
Метотрексат закончить______________________
Дата__________  Лейковорин    в/в струйно: ____________________
                                                                           ____________________
                                                                           ____________________
Дата__________________время_______________________
Дата___________________________время_______________________
Ифосфамид_________мг + 100,0 физ.р-ра в/в кап за 1 час (33 кап/мин)
Дата___________________________время_____ч;_____ч;______ч_
Урометоксан _____________мг в/в струйно
Дата_________________________время________________
Даунорубомицин________мг +_________мл 0,9% физ.р-ра в/в через инфузомат за 24 часа со скоростью _________________________
Дата____________________время_________
L-аспарагиназа_______________Ед +__________ мл физ-р-ра в/в кап за 3 часа со скоростью__________
Дата____________________________________время_________________
Ондасетрон _______мг + 50,0 мл физ.р-ра в/в кап. за 30 мин (скорость 33 кап. в мин.)
Инфузию отключить________________    после осмотра деж. врача!
 
Контроль диуреза,   АД, рН мочи.
Обработка кожи и слизистых, полоскания рта раствором соды.



Блок HR 3 (EuroLB2000) в лечении терапевтической группы лимфобластных лимфом.
·     Дексаметазон 20 мг/м² в/в или внутрь, в 3 приема, дни 1-5.
·     Цитозар 2000  мг/м², в/в, капельно за 3 часа, всего 4 введения, дни 1-2, с интервалом в 12 часов. Витамин В₆  в дозе 150 мг/м² за 30 минут до введения цитозара, каждые 12 часов, дни 1-2. Капли с дексаметазоном и 0,9% NaCl закапывать чередуя в оба глаза, каждые 4 часа.
·     Этопозид 100  мг/м² в/в, капельно за 2 часа,  всего 5 введений с интервалом в 12 часов, дни 3-5.
Люмбальная пункция, 3 препаратами, день 5 (табл. 8).
·     L- аспарагиназа 25000 Ед/м² в/в, капельно за 6 часов. 
Инфузия начинается за 12 часов до начала блока химиотерапии 5% глюкозой и 0,9%  NaCl 3000 мл/м² ;  KCl 4% 180 мл/м²  в день.
 
Дозы эндолюмбального введения препаратов в зависимости от возраста пациентам с лимфобластными лимфомами

 
Лист  инфузииBlockHR-3
Ф.И.О._____________________________________________
 Диагноз__________________________________________
Рост, вес, площадь поверхности_______см_______кг________м²
Дата______________________________________________
Суточный подвод жидкости из расчета ______л/м² =__________мл/сут
 
5% глюкоза- 400,0                                      0,9% NaCl-   400,0
7,5%  KCl-     12,0          чередовать           7,5%  KCl-     12,0                      
3% сода -       42,0                                       3% сода -       42,0
 
Скорость инфузии________    мл/час__________капель/мин
 
ФУРОСЕМИД_____________________________________________________
Дата__________________________________________время_____________
Витамин В_{6_}_5%_________мл в/в стр
Дата___________________________________________время ____________
 Ондасетрон  ______мг в/в кап  на 50,0 физ.р-ра (33 кап/мин)
Дата____________________________________время_____________________
Цитозар_____________мг +_________мл 5% глюкозы в/в кап за                          3часа_______  мл/час (_________кап/мин)
Дата_______________________________________время_____________
Вепезид____________мг+200,0 мл 0,9% физ р-ра в/в кап за 2часа (33 кап/мин)
Дата_________________________время________________
L-аспарагиназа______________Ед +________  мл физ-р-ра в/в кап за 6 часов со скоростью__________
Инфузию отключить___________________после осмотра деж. врача!
 
·     Контроль диуреза,   АД;
·     Обработка кожи и слизистых раствором фурациллина;
·     В глаза физ. раствор по 10 кап. х 6 раз в день с 1-го по 5-ый день, софродекс 2 кап. х 4 раза с 3-его по 5-ый день.
 
Схемы лечения детей терапевтической группы В зрелых НХЛ/ОЛЛ (профаза, блоки А, АА, АА_z, В, ВВ, ВВ_z, СС, СС_z) 
 
Профаза начинается немедленно по окончании диагностического периода, а по жизненным показаниям, после морфологического/цитологического заключения.


Профаза в лечении больных зрелыми НХЛ/ОЛЛ
Дексаметазон 5 мг/м² в/в или внутрь за один прием, дни 1,2; 10 мг/м² в/в или внутрь за 2 приема, дни 3-5.
Циклофосфан 200 мг/м² в/в, капельно за 1 час, дни 1, 2.
Люмбальная пункция, день 1, дозы в зависимости от возраста, проводится 3 препаратами – метотрексат, цитозар, преднизолон (табл. 8). Дополнительно в день 3 при поражении ЦНС.
Инфузионная терапия 3000 мл/м² в сутки с ощелачиванием.
Аллопуринол 300 мг/м² в сутки в 2 приема.
Оценка ответа опухоли на 5 день (клинически, R, УЗИ).

 Дозы эндолюмбального введения препаратов в зависимости от возраста пациентам с В НХЛ/ОЛЛ

*Винкристин вводится только в группе R2 зрелых В НХЛ/ОЛЛ

Блок А для лечения больных зрелыми В НХЛ/ОЛЛ
 
Дексаметазон 10 мг/м² в/в или внутрь, за 2-3 приема, дни 1-5.
·     Винкристин вводится только в группе R2 В зрелых НХЛ/ОЛЛ 1,5 мг/м² (макс. 2 мг) в/в, стр., день 1.
·     Метотрексат 1 г/м² в/в, титрованием за 24 часа, начало в день 1 (10% дозы вводится за 30 мин. И 90% за 23,5 часа).
·     Лейковорин 15 мг/м² в/в, струйно на 42, 48 и 54 час от начала инфузии метотрексата.
·     Люмбальная пункция с введением 3 препаратов (метотрексат, цитозар, преднизолон) в возрастных дозах в день 2, через 24 часа после начала инфузии метотрексата  (табл. 8).
·     Ифосфамид 800 мг/м² в/в, кап. за 1 час, дни 1-5, уромитексан (месна) 330 мг/м² в/в, струйно на 0, 4, 8 час от начала инфузии ифосфамида, дни 1-5.
·     Цитозар 150 мг/м² в/в, капельно за 1 час с интервалом в 12 часов, дни 4, 5, всего 4 введения.
·     Этопозид 100  мг/м² в/в, капельно за 2 часа, после инфузии цитозара, дни 4,5. Разводить 0,4 мг/мл.
·     Гидратация 3000 мл/м² в сутки с ощелачиванием до 48 часов от начала введения метотрексата, затем 3000 мл/м² в сутки в/в или внутрь до 12 часов после последнего ифосфамида.

Дозы эндолюмбального введения препаратов в зависимости от возраста пациентам с В НХЛ/ОЛЛ

*Доза метотрексата редуцирована до 1 г/м² для больных группы R 1, R2 и 5г/м2 для больных групп R3 R4 (кроме параменингеального поражения) на первом блоке АА+ритуксимаб (B-NHL-M 2004)

Блок АА для лечения больных зрелыми В НХЛ/ОЛЛ
·     Дексаметазон 10 мг/м² в/в или внутрь, за 2-3 приема, дни 1-5.
·     Винкристин 1,5 мг/м² (макс. 2 мг) в/в, стр., день 1.
·     Метотрексат 1 г/м² в/в, титрованием за 24 часа, начало в день 1 (10% дозы вводится за 30 мин. И 90% за 23,5 часа). Начало введения при рН мочи более 7,25, при падении рН мочи менее 7,0 в/в, за 30 минут вводится 4% NaHCO₃ в дозе 1 ммоль/кг, разведенный в 0,9% NaCL .
·     Лейковорин при проведении метотрексата в дозе 5 г/м² вводится в дозе 30 мг/м² в/в, струйно на 42 час и 15 мг/м² в/в, стр. на  48 и 54 час от начала инфузии метотрексата.
·     Лейковорин при проведении метотрексата в дозе 1 г/м² вводится в дозе15 мг/м² в/в, струйно на 42, 48 и 54 час от начала инфузии метотрексата.
·     Люмбальная пункция с введением 3 препаратов в возрастных дозах: в день 2 (через 24 часа после начала инфузии метотрексата) и в день 5 (табл. 9).
·     Ифосфамид 800 мг/м² в/в, кап. за 1 час, дни 1-5, уромитексан (месна) 330 мг/м² в/в, струйно на 0, 4, 8 час от начала инфузии ифосфамида, дни 1-5.
·     Цитозар 150 мг/м² в/в, капельно за 1 час с интервалом в 12 часов, дни 4, 5, всего 4 введения.
·     Этопозид 100  мг/м² в/в, капельно за 2 часа, после инфузии цитозара, дни 4,5. Разводить 0,4 мг/мл.
·     Гидратация 3000 мл/м² в сутки с ощелачиванием до 48 часов от начала введения метотрексата, затем 3000 мл/м² в сутки в/в или внутрь до 12 часов после последнего ифосфамида.
 
Дозы эндолюмбального введения препаратов в зависимости от возраста пациентам с В НХЛ/ОЛЛ (блок АА)

Лист  инфузии
(B-NHL-M 2004)

Блок АА
 
Ф.И._____________________________________________
 Диагноз__________________________________________
Рост, вес, площадь поверхности________см________кг______м²_
Дата______________________________________________
Суточный подвод жидкости из расчета ____л/м² =_______л/сут
 
5% глюкоза- 400,0                                      0,9% NaCl-   400,0
7,5%  KCl-     12,0          чередовать           7,5%  KCl-     12,0                     
3% сода -       42,0                                       3% сода -       42,0
 Скорость инфузии________    мл/час______капель/мин
Лазикс_________________________________________________
Дата__________________________________время_________________
Винкристин______мг в/в струйно
Дата__________________________________время_________________
Вепезид_______мг+ 200 физ. р-ра в/в кап за 1 час
Дата__________________________время_____________: Цитозар  ______мг+  ______мл физ р-ра в/в кап за 1 час 
Дата: _____________время:______Метотрексат___________мг+  _______мл 5% глюкозы  в/в через инфузомат со скоростью__80мл/час в первые 30минут, далее 15мл/час________________
Дата________________________________
лейковорин_________мг в/в струйно время__________
лейковорин__________мг в/в струйно время___________
Дата_____________________________время_____________:Ифосфамид_________мг______  мл физ-р-ра в/в кап за  1 час
Дата_____________________________________________время________________
Урометоксан________________мг в/в струйно
Ондасетрон _____________мг в/в кап 30 мин + физ р-р 50мл время__________________
 
Промывку отключить _____________________после осмотра деж. врача!
·     Контроль АД, диуреза!
·     Контроль рН мочи.
Обработка кожи и слизистых р-ром фурациллина, лейковорина, 3% содовым раствором.



Блок ААz для лечения больных зрелыми В НХЛ/ОЛЛ
·     Дексаметазон 10 мг/м² в/в или внутрь, за 2-3 приема, дни 1-5.
·     Винкристин 1,5 мг/м² (макс. 2 мг) в/в, стр., день 1.
·     Метотрексат 1 - 5 г/м² в/в, титрованием за 24 часа, начало в день 1 (10% дозы вводится за 30 мин. И 90% за 23,5 часа). Начало введения при рН мочи более 7,25, при падении рН мочи менее 7,0 в/в, за 30 минут вводится 4% NaHCO₃ в дозе 1 ммоль/кг, разведенный в 0,9% NaCL.
·     Лейковорин 30 мг/м² в/в, струйно на 42 час и 15 мг/м² в/в, струйно на 48 и 54 час от начала инфузии метотрексата.
    Интравентрикулярная терапия, при наличие резервуара Омайо включает метотрексат и преднизолон, ежедневно, дни 2-5, первое введение через 24 часа после начала инфузии метотрексата (табл. 10). День 6 – интравентрикулярноеное введение, включающее только цитозар (табл. 10). При отсутствии резервуара Омайо проводится 3 люмбальные пункции во 2, 4 и 6 дни блока с введением 3 препаратов в дозах для блока АА, поделенных на 3 разовые дозы. 
·     Ифосфамид 800 мг/м² в/в, кап. за 1 час, дни 1-5, уромитексан (месна) 330 мг/м² в/в, струйно на 0, 4, 8 час от начала инфузии ифосфамида, дни 1-5.
·     Цитозар 150 мг/м² в/в, капельно за 1 час с интервалом в 12 часов, дни 4, 5, всего 4 введения.
·     Этопозид 100  мг/м² в/в, капельно за 2 часа, после инфузии цитарабина, дни 4,5. Разводить 0,4 мг/мл.
·     Гидратация 3000 мл/м² в сутки с ощелачиванием до 48 часов от начала введения метотрексата, затем 3000 мл/м² в сутки в/в или внутрь до 12 часов после последнего ифосфамида.
 
Дозы интравентрикулярного введения препаратов в зависимости от возраста пациентам с В НХЛ/ОЛЛ (блок АА_z), при наличие резервуара Омайо

*Винкристин вводится только в группе R2 зрелых В НХЛ/ОЛЛ

Блок B для лечения больных зрелыми В НХЛ/ОЛЛ
·     Дексаметазон 10 мг/м² в/в или внутрь, за 2 - 3 приема, дни 1-5.
·     Винкристин вводится только в группе R2 В зрелых НХЛ/ОЛЛ 1,5 мг/м² (макс. 2 мг) в/в, стр., день 1.
·     Метотрексат 1 - 5 г/м² в/в, титрованием за 24 часа, начало в день 1 (10% дозы вводится за 30 мин. И 90% за 23,5 часа).
·     Лейковорин 15 мг/м² в/в, струйно на 42, 48 и 54 час от начала инфузии метотрексата.
·     ЛП с введением 3 препаратов (метотрексат, цитозар, преднизолон) в возрастных дозах в день 2, через 24 часа после начала инфузии метотрексата - (табл. 8).
·     Циклофосфан 200 мг/м² в/в, кап. за 1 час, дни 1-5. Уромитексан (месна) 70 мг/м² в/в, стр. на 0,4, 8 час от начала введения циклофосфана.
·     Доксорубицин 25 мг/м² в/в, капельно за 1 час, дни 4, 5.
·     Гидратация 3000 мл/м² в сутки с ощелачиванием до 48 часов от начала введения метотрексата, затем 3000 мл/м² в сутки в/в или внутрь до 12 часов после последнего ифосфамида.

Дозы эндолюмбального введения препаратов в зависимости от возраста пациентам с В НХЛ/ОЛЛ

 

*Доза метотрексата редуцирована до 1 г/м² для больных группы R 1 R 2 и 5г/м2 для больных групп R3 R4 (кроме параменингеального поражения) на первом блоке ВВ+ритуксимаб (B-NHL-M 2004)

Блок BB для лечения больных зрелыми В НХЛ/ОЛЛ
·     Дексаметазон 10 мг/м² в/в или внутрь, за 2-3 приема, дни 1-5.
·     Винкристин 1,5 мг/м² (макс. 2 мг) в/в, стр., день 1.
·     Метотрексат 5 (1) г/м² в/в, титрованием за 24 часа, начало в день 1 (10% дозы вводится за 30 мин. И 90% за 23,5 часа). Начало введения при рН мочи более 7,25, при падении рН мочи менее 7,0 в/в, за 30 минут вводится 4% NaHCO₃ в дозе 1 ммоль/кг, разведенный в 0,9% NaCL.
·     Лейковорин при проведении метотрексата в дозе 5 г/м² вводится в дозе 30 мг/м² в/в, струйно на 42 час и 15 мг/м² в/в, стр. на  48 и 54 час от начала инфузии метотрексата.
·     Лейковорин при проведении метотрексата в дозе 1 г/м² вводится в дозе15 мг/м² в/в, струйно на 42, 48 и 54 час от начала инфузии метотрексата.
·     Люмбальная пункция с введением 3 препаратов в возрастных дозах: в день 2 (через 24 часа после начала инфузии метотрексата) и в день 5 (табл. 9).
·     Циклофосфан 200 мг/м² в/в, кап. за 1 час, дни 1-5. Уромитексан (месна) 70 мг/м² в/в, стр. на 0,4, 8 час от начала введения циклофосфана.
·     Доксорубицин 25 мг/м² в/в, капельно за 1 час, дни 4, 5.
·     Гидратация 3000 мл/м² в сутки с ощелачиванием до 48 часов от начала введения метотрексата, затем 3000 мл/м² в сутки в/в или внутрь до 12 часов после последнего ифосфамида.

Дозы эндолюмбального введения препаратов в зависимости от возраста пациентам с В НХЛ/ОЛЛ (блок АА)

Лист инфузии(B-NHL-M 2004)

                  Блок ВВ
Ф.И.О._____________________________________________
 Диагноз__________________________________________
Рост, вес, площадь поверхности________см________кг______м²_
Дата______________________________________________
Суточный подвод жидкости из расчета ____л/м² =_______л/сут
5% глюкоза- 400,0                                      0,9% NaCl-   400,0
7,5%  KCl-     12,0          чередовать           7,5%  KCl-     12,0                     
4% сода -       32,0                                       4% сода -       32,0
 Скорость инфузии________    мл/час______капель/мин
Лазикс_________________________________________________
Дата__________________________________время_________________
Винкристин _________мг в/в струйно
Дата_______________время_____________:Доксорубицин________мг_
+_________мл физ. р-ра  в/в кап за 1 час
Дата: _________время:______Метотрексат___________мг+  _______мл 5% глюкозы  в/в кап со скоростью_________________________
Дата________________________________время___________________________:
лейковорин_________мг в/в струйно
Дата_____________________время_________:Циклофосфан______  мл физ-р-ра в/в кап за  1 час
Дата__________________________время______________________
Урометоксан________________мг в/в струйно
Ондасетрон _____________мг в/в кап 30 мин + физ р-р 50мл время__________________
 
Промывку отключить _____________________после осмотра деж. врача!
Контроль АД, диуреза!


Блок BB_z для лечения больных зрелыми В НХЛ/ОЛЛ
 
·     Дексаметазон 10 мг/м² в/в или внутрь, за 2-3 приема, дни 1-5.
·     Винкристин 1,5 мг/м² (макс. 2 мг) в/в, стр., день 1.
·     Метотрексат 1 - 5 г/м² в/в, титрованием за 24 часа, начало в день 1 (10% дозы вводится за 30 мин. И 90% за 23,5 часа). Начало введения при рН мочи более 7,25, при падении рН мочи менее 7,0 в/в, за 30 минут вводится 4% NaHCO₃ в дозе 1 ммоль/кг, разведенный в 0,9% NaCL.
·     Лейковорин 15 мг/м² в/в, струйно на 42, 48 и 54 час от начала инфузии метотрексата.
·     Интравентрикулярная терапия, при наличие резервуара Омайо включает метотрексат и преднизолон, ежедневно, дни 2-5, первое введение через 24 часа после начала инфузии метотрексата (табл. 10). День 6 – интравентрикулярное введение, включающее только цитозар (табл. 10). При отсутствии резервуара Омайо проводится 3 люмбальные пункции в 2, 4 и 6 дни блока с введением 3 препаратов в дозах для блока АА, поделенных на 3 разовые дозы. 
·     Циклофосфан 200 мг/м² в/в, кап. за 1 час, дни 1-5. Уромитексан (месна) 70 мг/м² в/в, стр. на 0,4, 8 час от начала введения циклофосфана.
·     Доксорубицин 25 мг/м² в/в, капельно за 1 час, дни 4, 5.
·     Гидратация 3000 мл/м² в сутки с ощелачиванием до 48 часов от начала введения метотрексата, затем 3000 мл/м² в сутки в/в или внутрь до 12 часов после последнего ифосфамида.

Дозы интравентрикулярного введения препаратов в зависимости от возраста пациентам с В НХЛ/ОЛЛ (блок ВВ_z), при наличие резервуара Омайо.

Блок CC для лечения больных зрелыми В НХЛ/ОЛЛ

·     Дексаметазон 20 мг/м² в/в или внутрь, за 2-3 приема, дни 1-5.
·     Виндезин 3 мг/м² (макс. 5 мг) в/в, стр., день 1 за 1 час до инфузии цитозара.
·     Цитозар 3000  мг/м² , препарат разводится в 400  мл/м² 0,9% NaCl, вводится за 3 часа, всего 4 введения, дни 1-2, с интервалом в 12 часов. Витамин В₆  в дозе 150 мг/м² за 30 минут до введения цитозара, каждые 12 часов, дни 1-2. Капли с дексаметазоном и 0,9% NaCl закапывать чередуя в оба глаза, каждые 4 часа.
·     Этопозид 100  мг/м² в/в, капельно за 2 часа, разведение 1:50 0,9% NaCl, всего 5 введений с интервалом в 12 часов, дни 3-5.
·     Люмбальная пункция выполняется после последнего (пятого) введения вепезида, 3 препаратами, день 5 (табл. 8).
·     Инфузия начинается за 12 часов до начала блока химиотерапии 5% глюкозой и 0,9%  NaCl 3000 мл/м² ,  KCl 4% 180 мл/м²  в день.      
 
Дозы эндолюмбального введения препаратов в зависимости от возраста пациентам с В НХЛ/ОЛЛ

 
Лист инфузии(B-NHL-M 2004)
Блок СС
 
Ф.И._____________________________________________
 Диагноз__________________________________________
Рост, вес, площадь поверхности________см________кг______м²_
Дата______________________________________________
Суточный подвод жидкости из расчета ____л/м² =_______л/сут
 
5% глюкоза- 400,0                                      0,9% NaCl-   400,0
7,5%  KCl-     12,0          чередовать           7,5%  KCl-     12,0                     
4% сода -       32,0                                       4% сода -       32,0
 Скорость инфузии________    мл/час______капель/мин
Лазикс_________________________________________________
Дата_________время_______Виндезин____________мг в/в стр
Дата_____________________________время_____________
витамин В_{6_}_____мг в/в стр
Дата_____________________________время ____________:
Ондасетрон ________мг в/в кап  на 50,0 физ.р-ра (33 кап/мин)
Дата________________________________время____________________________
Цитозар_________мг+_________мл 5% глюкозы в/в кап за 3 часа_____кап/мин
Дата__________________________время_________________
Вепезид_______мг+ 200 физ. р-ра в/в кап за 1 час
 
Промывку отключить _____________________после осмотра деж. врача!
 
Контроль АД, диуреза!


Блок CC_z для лечения больных зрелыми В НХЛ/ОЛЛ
·     Дексаметазон 20 мг/м² в/в или внутрь, за 2-3 приема, дни 1-5.
·     Виндезин 3 мг/м² (макс. 5 мг) в/в, стр., день 1 за 1 час до инфузии цитозара.
·     Цитозар 3000  мг/м² , препарат разводится в 400  мл/м² 0,9% NaCl, вводится за 3 часа, всего 4 введения, дни 1-2, с интервалом в 12 часов. Витамин В₆  в дозе 150 мг/м² за 30 минут до введения цитозара, каждые 12 часов, дни 1-2. Капли с дексаметазоном и 0,9% NaCl закапывать чередуя в оба глаза, каждые 4 часа.
·     Этопозид 100  мг/м² в/в, капельно за 2 часа, разведение 1:50 0,9% NaCl, всего 5 введений с интервалом в 12 часов, дни 3-5.
·     Интравентрикулярная терапия, при наличие резервуара Омайо включает метотрексат и преднизолон, ежедневно, дни 3-6 (табл. 10). День 7 – интравентрикулярное введение, включающее только цитозар (табл. 10). При отсутствии резервуара Омайо проводится 3 люмбальные пункции в 3, 5 и 7 дни блока с введением 3 препаратов в дозах для блока СС, поделенных на 3 разовые дозы. 
·     Инфузия начинается за 12 часов до начала блока химиотерапии 5% глюкозой и 0,9%  NaCl 3000 мл/м² .  KCl 4% 180 мл/м²  в день.      
 
Дозы интравентрикулярного введения препаратов в зависимости от возраста
пациентам с В НХЛ/ОЛЛ (блок СС_z), при наличие резервуара Омайо. 

 
Схемы лечения детей терапевтической группы III АККЛ (анапластическая крупноклеточная лимфома)
Группа 0 - изолированное поражение кожи
Очень редко  пациенты с изолированным поражением кожи (с полностью /частично удаленной опухолью) не получают лечение.
Выбор выжидательной  тактики требует очень  подробного обследования и анализа. Тактику  обсудить с координатором протокола
Группа 1 - низкий риск (1 стадия, опухоль полностью удалена)
Предфаза - курсы А1-В1-А2 с метотрексатом 1г/м²/24час +э.л.введения
Продолжительность лечения составляет 10 недель.
Группа 2 - стандартный риск (первичная опухоль не удалена стадия >I,
нет поражения кожи, средостения, печени, селезенки или легких)
Группа 3 – высокий риск (наличие  любого из указанных выше факторов риска):
предфаза- 6 курсов AM1-BM1-AM2-BM2-AM3-BM3
с метотрексатом 3г/м² за 3 часа без э.л. введений

Протокол АККЛ  2013, Схема терапии


*Контроль после курса АМ1 : нет прогрессии - продолжение лечения по схеме;
есть прогрессия – обсуждение тактики дальнейшего лечения с координатором протокола.
Если достигнута полная ремиссия (ПР) лечение заканчивается. Пациент продолжает наблюдаться.
Примечание*: При прогрессировании заболевания после курса 1 (АМ1): тактику дальнейшей терапии обсудить с руководителем протокола

Пациенты с поражением ЦНС
Инициальное поражение ЦНС при ALK+АККЛ бывает крайне редко, в 2-3% случаев.  В таких случаях рекомендована  терапия, которая используется  для лечения ЦНС –позитивных зрелоклеточных B-лимфом (протокол В-НХЛ-БФМ-04) + краниальное облучение в конце лечения; пациенты в возрасте от 1 до 2 лет и младенцы до 1 года не получают лучевой терапии, с 2 до 3-х лет и старше  –12Гр
Инициальное поражение ЦНС диагностируется в следующих случаях:
·     наличие опухолевых клеток в ликворе*
·     образования в головном мозге / в мозговой оболочке (по данным КТ/МРТ);
·     паралич черепно-мозговых нервов даже при отсутствии опухолевых клеток в ликворе и отсутствии внутримозговых образований по данным визуализации.
При инициальном поражении ЦНС интратекальные введения препаратов на блоках АА и ВВ проводить в 1 и 5 дни блока, в полной дозировке в соответствии с возрастом; на блоке СС – однократно, на 5 день, в полной дозировке в соответствии с возрастом.

Дозирование препаратов для эндолюмбальных введений (по возрасту)

При инициальном поражении ЦНС с образованиями в головном мозге при возможности показана имплантация резервуара Оммайа после блока Ам или позже – в зависимости от состояния пациента и отсутствия противопоказаний – c последующим интравентрикулярным введением препаратов.
Интравентрикулярные введения:
на блоках АА и ВВ введение метотрексата и преднизолона в 1,2,3,4 дни, цитозара на 5 сутки.
На блоке СС введения метотрексата и преднизолона проводить  на 3,4,5,6 сутки, цитозара на 7 сутки.

Дозирование препаратов для интравентрикулярных введений

Детали проведения химиотерапии
Предфаза

Этот курс лечения начинать сразу как только  подтвержден диагноз.

 

Оценка ответа –клинические данные - 5-й день терапии
рентгенологическое и ультразвуковое обследование – по показаниям.
Курс А (А1, А2)
Курс А1 начинается на 6-й день терапии.

Последующие курсы начинать по  восстановлении показателей периферической крови: нейтрофилы > 0,5 х10⁹/л, тромбоциты > 50 х 10⁹/л,
удовлетворительное общее состояние пациента   и отсутствие лихорадки в течение более 3 дней (в среднем ~21 день).

Курс ВМ (ВМ1, ВМ2, ВМ3)

Курсы ВМ1, ВМ2 и ВМ3 начинаются как только восстанавливаются гематологические показатели периферической крови: нейтрофилы > 0,5 х10⁹/л, тромбоциты > 50 х 10⁹/л, удовлетворительное состояние пациента, отсутствие лихорадки > 3 дней (в среднем, 21 д).

 

Модификация доз препаратов для детей с весом менее 10 кг

Дозирование медикаментов как для внутривенного, так и для перорального применения осуществляется исключительно на площадь тела пациентов Доза препаратов пересчитывается перед каждым блокомхимиотерапии в соответствии с вновь определенной площадью поверхности тела.
         Обязательным является врачебный контроль приготовленных сестрой для парентерального введения  препаратов. Такие препараты как дексаметазон  в период нахождения больного в отделении должны приниматься ребёнком только в присутствии медсестры.
Детям с весом < 10кг препараты должны назначаться в дозе 2/3/м² от стандартной, или же дозы должны быть рассчитаны на 1 кг веса
·     младенцам <6 мес. – 2/3 от расчета на м² поверхности тела;
·     7-12 мес. – ¾ от дозы, рассчитанной на м² поверхности тела;
·     детям старше 1 года  при массе тела менее 10кг расчет доз химиопрепаратов  
·     проводится на расчетную площадь  100% (30кг = 1 м²).
При дефиците массы тела > 25% - химиотерапия не проводится до восстановления.
Дозы препаратов для интратекального введения определяются соответственно   возрасту

Схемы лечения рецидива Т-лимфобластных НХЛ:
Циторедуктивная профаза
Цель назначения циторедуктивной профазы – достижение хорошо контролируемого снижения опухолевой массы. Для того чтобы избежать синдрома острого лизиса опухоли, необходимо тщательно контролировать биохимические показатели (ЛДГ, мочевая кислота, фосфаты, кальций, мочевина, креатинин) и назначать аллопуринол и ощелачивание мочи. Пациенты стандартно получают дексаметазон в дозе 6 мг/m² в течение 5 дней. У детей с большой клеточной массой опухоли изначально проводится редукция дозы. Если необходимо, профаза может продлеваться до 10 дней. Если не отмечается циторедуктивного эффекта, или болезнь прогрессирует, профаза может укорачиваться. Время проведения профазы должно использоваться для постановки центрального венозного катетера (катетер Broviac или порт-а-кат) и завершения первичного диагностического комплекса.

Интратекальная терапия
Первое введение химиотерапии интратекально выполняется во время  диагностической люмбальной пункции. Все пациенты получают введение трех цитостатиков интратекально во время интенсивной фазы лечения, как определено, на каждом блоке. Пациенты с поражением ЦНС получают допролнительное интратекальное введение на день 6 блока F1, если цереброспинальная жидкость не очистилась от бластов в день 1 блока F1. Пациенты с поражением ЦНС получают дополнительные интратекальные введения на 5 день каждого блока R2. Пациенты с поражением ЦНС, которые лечатся по ветви А, получают дополнительное интратекальное введение на день 8 протокола II-IDA. Интервал между интратекальными введениями должен быть не меньше 5 дней.

Дозы интратекальной химиотерапии тремя препаратами.

Блок F1 (Индукция)

*в случае аллергической реакции использовать альтернативный препарат в соответствии с рекомендациями протокола. 

Блок F2

*в случае аллергической реакции использовать альтернативный препарат в соответствии с рекомендациями протокола. 

Блок R2

*в случае аллергической реакции использовать альтернативный препарат в соответствии с рекомендациями протокола.
В случаях с вовлечением в процесс ЦНС повторить эндолюмбальную химиотерапию на 5 день.

Блок R1

*в случае аллергической реакции использовать альтернативный препарат в соответствии с рекомендациями протокола.

Протокол II-IDA

Схема 

Дексаметазон 6мг/м² /день


*в случае аллергической реакции использовать альтернативный препарат в соответствии с рекомендациями протокола
В случаях с вовлечением в процесс ЦНС повторить эндолюмбальную химиотерапию на 8 день.

КРИТЕРИИ НАЧАЛА БЛОКОВ, КРАТНОСТЬ ОБСЛЕДОВАНИЯ НА ПРОТОКОЛЕ

Для лимфобластных лимфом
ПротоколI, фаза 1:
Начинается сразу  по окончании диагностического периода, а по жизненным показаниям после морфологического/цитологического заключения.

ПротоколI, фаза 2:
·     Отсутствие тяжёлых инфекций;
·     Удовлетворительное общее состояние;
·     Уровень креатинина в пределах возрастной нормы;
·     Гематологические показатели: лейкоциты > 2,0 х 10⁹/л гранулоциты > 0,5 х 10⁹/л, тромбоциты 50 х 10⁹/л.
Для начала блоков с цитозаром: лейкоциты > 0,5 х 10⁹/л, тромбоциты 30 х 10⁹/л.
Для введения 2-го циклофосфана: лейкоциты > 1,0 х 10⁹/л, гранулоциты > 0,3 х 10⁹/л, тромбоциты 50 х 10⁹/л.

Протокол М:
·     Отсутствие тяжёлых инфекций;
·     Удовлетворительное общее состояние;
·     Уровень креатинина в пределах возрастной нормы;
·     Уровень билирубина не превышает возрастную норму более чем в 3 раза;
·     Гематологические показатели: лейкоциты > 1,5 х 10⁹/л, гранулоциты > 0,5 х 10⁹/л, тромбоциты 50 х 10⁹/л.

ПротоколII, фаза 1:
·     Отсутствие тяжёлых инфекций;
·     Удовлетворительное общее состояние;
·     Уровень креатинина в пределах возрастной нормы;
·     Гематологические показатели: лейкоциты > 2,5 х 10⁹/л, гранулоциты > 1,0 х 10⁹/л, тромбоциты 100  х 10⁹/л.

Протокол II, фаза 2:
·     Отсутствие тяжёлых инфекций;
·     Удовлетворительное общее состояние;
·     Уровень креатинина в пределах возрастной нормы;
·     Гематологические показатели: лейкоциты > 2,0 х 10⁹/л, гранулоциты > 0,5 х 10⁹/л, тромбоциты 50 х 10⁹/л.
Для начала блоков с цитозаром: лейкоциты > 0,5 х 10⁹/л, тромбоциты 30 х 10⁹/л.

Поддерживающая терапия
Коррекция дозы зависит от уровня лейкоцитов.

Обследование (рентгенологическое или УЗИ) первичных опухолевых очагов на протоколе

При инициальном поражении КМ – контроль на 33 день.
При инициальном поражении ЦНС – контроль на 8, 15, 22, 29 дни.

Для зрелых В-клеточных лимфом
Профаза:
Начинается сразу  по окончании диагностического периода, а по жизненным показаниям, после морфологического/цитологического заключения.
Блоки химиотерапии:
·     Отсутствие тяжёлых инфекций;
·     Удовлетворительное общее состояние;
·     Уровень креатинина в пределах возрастной нормы;
·     Нормальный клиренс по эндогенному креатинину;
·     АСАТ/АЛАТ < 5-кратной соответствующей возрасту нормы;
·     Билирубин < 3-кратной соответствующей возрасту нормы;
·     Гематологические показатели:

Для анапластических крупноклеточных лимфом:
Профаза:
Начинается сразу по окончании диагностического периода, а по жизненным показаниям, после морфологического/цитологического заключения.

Блоки химиотерапии: курс А1 начинается на 6-й день терапии. Последующие курсы начинать по  восстановлении показателей периферической крови: нейтрофилы > 0,5 х10⁹/л, тромбоциты > 50 х 10⁹/л,
удовлетворительное общее состояние пациента   и отсутствие лихорадки в течение более 3 дней (в среднем ~21 день).

Обследование (рентгенологическое или УЗИ) первичных опухолевых очагов на протоколе

При инициальном поражении КМ и/или ЦНС – контроль после профазы и далее перед 2, 3, 4 –ым блоком химиотерапии.

СУММАРНЫЕ ДОЗЫ ЦИТОСТАТИКОВ
Для Зрелых В-крупноклеточных лимфом:

Для лимфобластных лимфом

Для крупноклеточных анапластических лимфом

Дозирование и приготовление препаратов для полихимиотерапии

Дозирование медикаментов как для внутривенного, так и для перорального применения осуществляется исключительно на площадь тела пациентов. У грудных детей доза препаратов составляет в первые шесть месяцев жизни 2/3 (две трети), а с седьмого по двенадцатый  месяцы жизни 3/4 (три четверти) от дозы,  вычисленной в соответствии с поверхностью тела.Каждый раз перед началом нового этапа терапии вновь определяется площадь поверхности тела и соответственно пересчитываются дозы препаратов. При интратекальном введении препаратов и облучении черепа дозирование осуществляется в соответствии с возрастом пациента, но не с площадью поверхности тела.

Обязателен врачебный контроль приготовленных сестрой для парентерального введения цитостатических препаратов. Для уменьшения вероятности ошибки и облегчения контроля все препараты для парентерального применения должны разводиться в соответствии с требованиями, представленными в специальной таблице разведений. Парентеральное введение таких препаратов, как винкристин и даунорубицин (рубомицин), и пункция периферических вен для этого должны производиться врачом или опытной сестрой в обязательном присутствии врача. Такие препараты как дексаметазон и 6-меркаптопурин в период нахождения больного в отделении должны приниматься ребёнком только в присутствии дежурной медсестры.

Перечень дополнительных лекарственных средств
Синдром острого лизиса опухоли (СОЛ) комплекс метаболических расстройств, возникающий в результате массивного распада опухолевых клеток и высвобождения в плазму и периферические ткани внутриклеточного содержимого и метаболитов. 
         При распаде опухолевых клеток образуются продукты окисления пуриновых оснований (ксантин,  гипоксантин и мочевая   кислота), калий и фосфат.  В результате происходит 4 метаболических нарушения: гиперурикемия, гиперфосфатемия, гиперкалиемия и гипокальциемия, приводящие к почечной недостаточности.

Профилактика синдрома острого лизиса опухоли
Аллопуринол - 10 мг/кг в сутки в 2-3 приема (max – 500 мг/сутки) в течение 3 - 8 дней.
·     Инфузионная терапии:
·     Объем = 3000-5000 мл/м²/сутки;
·     5% раствор глюкозы «  0,9% раствор NaCl = 1 : 1;
·     Удельная плотность мочи < 1010;
·     Контроль баланса жидкостей. Баланс: количество  выделенной  мочи = количество введенной жидкости - потери жидкости с дыханием, с потоотделением, по дренажам – при  наличии асцита/плеврита;
·     Контрольное взвешивание 1-2 раза в сутки, у детей младшего возраста   4 аза в сут;
·     При  недостаточном  мочевыведении - лазикс  1-10 мг/кг  в сутки в/в или инфузией, при необходимости - допамин 3-5 мкг/кг/мин;
·     Инициальная  инфузия не должна содержать  калия, желательна умеренная гипокалиемия (3-3,5 ммоль/л);
·     Защелачивание мочи:  р-р соды (NaHCO₃)  40 - 80 ммоль/л добавить к постоянной инфузии (или 100-200 ммоль/м²/сутки параллельной инфузией);
·     Регулирование необходимого объёма NaHCO₃ соответственно pH мочи;
·     значение pH мочи=7,0 является идеальным! - сохраняется достаточная растворимость мочевой кислоты и ксантина и отсутствует опасность образования фосфорнокальциевых конкрементов;
·     Лабораторный контроль каждые 6-12-24 часа: биохимический анализ крови - Na⁺, K⁺, Cl^-, Ca⁺⁺, мочевая кислота, креатинин, мочевина, белок, альбумин.
Гиперурикемия:
·     увеличить объем инфузии до 5000 мл/м²/сутки;
·     стабилизировать рH мочи на уровне = 7,5 при нормальном содержании фосфатов в крови и на уровне = 7,0 при повышенной концентрации фосфатов в крови. Однако постоянно держать pH мочи на уровне 7,5 нельзя в связи с опасностью  кристаллизации гипоксантина;
·     При появлении в доступности разбуриказы  последняя назначается всем больным перед началом циторедуктивной фазы.
Гиперкалиемия -  при К>6 ммоль/л:    
·     подготовить пациента к гемодиализу;
·     как неотложное мероприятие:    глюкоза - 1г/кг + инсулин 0,3 E/кг инфузией свыше 30 минут: это приводит только к перераспределению K⁺  внутрь клетки, а через  2 - 4 часа уровень  K⁺ возвращается к исходному. Следовательно, получается  только выигрыш времени для подготовки к гемодиализу;
·     при ЭКГ-изменениях:     глюконат кальция 10%  -  0,5 - 1(-2)  мл/кг  внутривенно медленно (опасность брадикардии) + Р-р NaHCO₃ - 2 ммоль/кг внутривенно медленно струйно;
·     при К>7 ммоль/л: - гемодиализ! если есть техническая возможность
Гиперфосфатемия (P⁺⁺ > 1,5 mmol/l или 3 мг/100 мл):
·     увеличить объем инфузии до 5000 мл/м²/сутки;
·     pH мочи не должен быть более 7,0;
·     назначить  aluminiumhydroxid  -  0,1 г/кг рerоs (для связывания фосфатов пищи);
·     при гипокальциемии - введение кальция показано только при развитии симптомов гипокальцемии (из-за выпадения в осадок фосфата кальция). Глюконат кальция 10%  - 0,5 - 1 (- 2) мл/кг внутривенно, медленно (мониторировать из-за опасности брадикардии);
·     если фосфат > 10 мг/100 мл (5 mмоль/л) или фосфат кальция > 6,0 ммоль/л – провести гемодиализ.
При гипокальциемии: Коррекция проводится только при появлении клинических симптомов гипокальциемии :
глюконат кальция 10%  - 0,5 - 1  мл/кг внутривенно, медленно (монитор, опасность брадикардии);
контроль концентрации Mg^++. При гипомагнезиемии:  коррекция магния - 0,2 - 0,8 мэкв/кг в сутки длительной внутривенной инфузией (25%  раствор  сернокислой магнезии 0,1-0,4 мл/кг в сутки).
Олиго-/анурия: отделение мочи менее 50 мл/м²  в час, несмотря на введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную  терапию  в  объеме  130-200 мл/м² в час
      “Обычное” определение < 5 мл/м² в час к данной ситуации не применимо. Быстрое возрастание, особенно K⁺, при ожидании “выполнения” такого определения может привести к летальному исходу. Диурез должен оцениваться только вместе с объёмом реально вводимой жидкости.
УЗИ - обструкция мочевыводящих путе,  инфильтрация почек.
Лабораторный контроль: K⁺, Ca⁺⁺, мочевая кислота, фосфат
моча: кристаллы уратов? кристаллы фосфата кальция?
терапия: гемодиализ, самое позднее при подъёме K⁺> 6 mmol/L.

Показания к гемодиализу:
·               K⁺> 7 mmol/L или подъём > 6 mmol/L несмотря на достаточную инфузионную терапию и диуретики;
·     фосфат > 10 мг/100 мл (5 ммоль/л) или продукт Ca x P > 6,0 ммоль/л;
·     отделение мочи менее 50 мл/м²  в час несмотря на введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную  терапию  в  объеме  130-200 мл/м² в час;
·     двусторонняя высокая или полная обструкция мочевыводящих путей

Профилактика и лечение инфекционных осложнений
Инфекционные осложнения являются основной причиной смерти больных в период проведения интенсивной ПХТ, особенно в индукции.
В момент постановки диагноза до начала химиотерапии желательно сделать (если есть возможность):
·     бактериологическое исследование биологических жидкостей;
·     серологические (вирусологические) исследования на CMV, Гепатиты B,C, (D), ВИЧ,  ЭБВ;
·     определение С-реактивного белка (количественное);
·     при нарастании показателей трансаминаз:провести серологические (вирусологические) исследования для исключения вирусных гепатитов: CMV, A, B, C, ЭБВ, при положительных результатах ПЦР.

Профилактика инфекций
·     котримоксазол для профилактики пневмоцистной пневмонии 3 раза в неделю (понедельник, вторник, среда) в один прием в дозе 5 мг/кг  по  триметоприму или 20 мг/кг по сульфаметоксазолуperos – в течение всего периода лечения. Закончить не позднее чем через месяц после окончания протокола. Во время проведения курсов, содержащих метотрексат,  препарат не дается;
·     уход за ротовой полостью: 6-10 раз в день полоскание полости  рта дезинфицирующими растворами, предназначенные для обработки слизистой ротовой полости. Тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; ограничение использования даже мягких зубных щёток; отдавать предпочтение ротовому душу; при тромбоцитопении или ранимых слизистых использование зубных щёток должно быть исключено, вместо этого необходима дополнительная обработка рта вяжущими средствами;
·     профилактика запоров и пареза кишечника: необходимо уделять самое пристальное внимание ежедневной дефекации; при запорах лактулёза per os 5-15 мл х 3 раза в день (или другие слабительные препараты). Очистительная клизма - в исключительных случаях, особенно у больных в состоянии аплазии;
·     дезинфекция кожи: ежедневное мытье под душем или обтирание водным раствором хлоргексидина, обработка мацераций и повреждений раствором бетадина;
·     при появлении признаков стоматита – к базовой терапии необходимо добавить флюконазол4-5 мг/кг в день (в день введения винкристина не дается) и Ацикловир 250 мг/м² х 3 раза в день в/в;
·     при появлении дефектов слизистой полости рта:  исключить использование зубных щёток;
·     при развитии распространённого некротического стоматита показана системная противогрибковая и антибактериальная (а/б) терапия;
·     при открытых повреждениях не использовать гексидин (Hexidin), (Гексорал) - тормозит заживление;
·     системное обезболивание вплоть до применения наркотических аналгетиков
·     полоскание с обезболивающими растворами, осторожно у маленьких детей (опасность угнетения гортанного рефлекса и аспирации);
·     при дефекте слизистой ануса регенерирующая терапия (свечи и мази). Профилактика запоров. Контроль за стулом;
·     деконтаминация кишечника проводится по выбору стационара, возможен отказ от деконтаминации. Деконтаминация (превентивная терапия) рекомендуется при инициальных поражениях кишечника. Для селективной деконтаминации кишечника – ципрофлоксацин в дозе  20 мг/кг в сутки на весь период химиотерапии;
·     для снижения риска тяжелых инфекционных осложнений в условиях медикаментозно-индуцированной цитопении показано своевременное назначение КСФ:после проведения высокодозной химиотерапии: RCA 5-10 мкг\кг\сутки, п.к.  с 3-5-го дня после окончания курса ПХТ и до восстановления гемопоэза;при аплазии кроветворения во время септических осложнений;в посттрансплантационном периоде;
·     ежедневная дезинфекция места пребывания больного с помощью дезрастворов,  при наличии агранулоцитоза – ежедневная смена постельного и нательного белья;
·     обязательно соблюдать   личную гигиену всем, ухаживащим за больным – родителям и посетителям, мытье рук персонала при входе в палату (бокс).

Лечение инфекционных осложнений
     Лихорадкой у больного с нейтропенией (нейтрофилов < 500/мкл) считается однократное повышение температуры тела > 37,9⁰С длительностью более часа или несколько подъемов (3 - 4 раза в сутки) до 38⁰С. Принимая во внимание высокий риск фатального исхода инфекции лихорадку у  пациента с нейтропенией, развившейся в ходе миелосупрессивной ПХТ, расценивают как наличие инфекции, что диктует немедленное начало эмпирической антибактериальной терапии и проведение обследования с целью уточнения характера инфекции.

Клинико-лабораторные мероприятия включают:
·     определение С-реактивного белка в сыворотке в динамике количественным методом;
Повторные бактериологические исследования:
·     культура крови из катетера (аэробы, анаэробы, грибы), забор крови из периферической вены не рекомендуется
·     бактериологическое исследование очагов инфекции
·     посев мочи из средней порции струи (количество и культура микроорганизмов, а также  наличие Candidaalbicans);
·     рентгенография грудной клетки недостаточна, объективная оценка возможна только при КТ исследовании;
·     ультразвуковое исследование органов брюшной полости при наличии абдоминальной;
·     симптоматики или увеличении печени и селезенки, по показаниям КТ, инвазивные исследования;
·     БАЛ при респираторных нарушениях.

Антибактериальная терапия
    Предложено много инициальных антибактериальных режимов, эффективность которых в целом идентична.
Общие положения:
·     стартовая комбинация должна включать бета-лактамный антибиотик широкого спектра с высокой «антисинегнойной» активностью в сочетании с амикацином;
·     Приемлемы следующие сочетания: цефтазидим+амикацин, тазоцин+амикацин или цефепим+амикацин; монотерапия, учитывая высокий риск поражения слизистых и бактериемии, должна быть редким исключением;
·     при выборе стартовой комбинации антибиотиков необходимо учитывать: результаты повторных бактериологических исследований в данной клинике у других пациентов; длительность текущей нейтропении, предшествующий курс химиотерапии, инфекционный анамнез больного, предшествующие курсы антибиотиков и их эффективность;
·     наряду с появлением лихорадки все остальные клинические данные: артериальная гипотензия, нестабильная гемодинамика ® немедленно карбопенемы (меропенем (или имипенем/циластатин))+аминогликозид (амикацин) +ванкомицин;
·     длительно стоящий ЦВК и  лихорадка после его промывания и/или не просто лихорадка, а потрясающие ознобы ®ванкомицин уже в стартовой комбинации;
·     клиника энтероколита с диареей: к инициальной комбинации – ванкомицин р.о.  20 мг/кг в сутки.  Возможно назначение метронидазола (рerоs и/или в/в);
·     тяжелый стоматит с воспалительными изменениями дёсен ® пенициллин, клиндамицин в сочетании с бета-лактамом или меропенем (имипенем);
·     характерная сыпь и/или наличие друз грибов в моче и/или характерные очаги в печени и селезёнке при сонографии®амфотерицин (фунгизон), вориконазол, кансидас;
·     При инфекции мягких тканей (кроме промежности) рассмотреть вопрос о назначении линезолида (Зивокс).

Смена антибиотиков с учетом чувствительности выделенной флоры
Эффективность стартовой антибактериальной терапии оценивать через 72 часа, однако всегда необходим повторный с интервалами 8-12 часов детальный осмотр такого больного с оценкой стабильности гемодинамики и степени интоксикации, появления новых инфекционных очагов.
Антибактериальная терапия продолжается до разрешения нейтропении и полного разрешения всех инфекционных очагов.
При обоснованном подозрении  или документации системной грибковой инфекции следует применить внутривенную терапию Амфотерицином В. Стартовая доза - 0,5 мг/кг в 1-ый день, на следующий день - полная терапевтическая доза - 1 мг/кг в день однократно. При применении Амфотерицина В необходимо контролировать функцию почек и делать биохимический анализ  крови (электролиты, креатинин). Необходима постоянная коррекция калия до нормальных величин. Во время инфузииАмфотерицина В, а также в течение примерно 3-4 часов после инфузии могут наблюдаться реакции на введение препарата в виде лихорадки, потрясающего озноба, тахикардии, которые купируются промедолом и анальгетиками. При нарушении функции почек необходимо применять вориконазол, кансидас, липидные формы амфоторецина В.
При развитии симптомов  пневмоцистной пневмонии (Pneumocystiscarinii) ( очень редко при проведении профилактики бисептолом), доза бисептола должна быть увеличена до 20 мг/кг/день по триметоприму в 2-4 введения/ день в/в капельно.
Интерстициальное поражение легких или появление инфильтратов может быть вызвано также грибковой или кокковой инфекцией, легионеллой, микоплазмой. В соответствии с причиной инфекции назначается соответствующая антимикробная терапия.
Коррекция антимикробной терапии – по результатам микробиологических исследований.
         При глубокой аплазии, риске развития септических осложнений пассивная иммунизация иммуноглобулинами.

Профилактика поражений ЖКТ
Рекомендуется при  проведении блоков ПХТ: либо Н₂ – блокаторы (фамотидин, ранитидин), либо ингибиторы протонной помпы (омепразол, ланзопразол). В перерывах ПХТ антацидную терапию применять только при наличии клинических показаний.

Энтеральное и парентеральное питание у детей
Поддержание хорошего нутритивного статуса является важной частью поддерживающей терапии у детей получающих химиотерапию. Пациенты, получающие полный объем питания, хорошо переносят лечение.
Причиной нутритивных проблем у онкологических пациентов:
·     снижение аппетита;
·     тошнота и рвота;
·     мукозиты слизистой ротовой полости;
·     извращение вкуса;
·     сухость в ротовой полости, вследствие снижения секреции;
·     мальабсорбции и диарее;
·     запоры;
·     отвращение к пище;
·     стероидная терапия.
Оральное питание проводится энергетическими и протеиновыми напитками (молочные йогурты, соки, витаминные и минеральные добавки).
Энтеральное питание показано детям, которые потеряли больше 10% массы тела, такжепациентам с большими опухолевыми «массами». Проводится через назогастральный зонд, при необходимости показана гастростомия. Преимущество энтерального питания, возможность продолжения кормления в домашних условиях, обученными родителями.
Применяются смеси для кормления, индивидуально, с учетом энергетической потребности пациента.
Парентеральное питание является вариантом выбора, ввиду длительного пребывания в стационаре и наличия центрального венозного доступа.
Выбор и назначение парентерального питания, проводится коллегиально с диетологами, реаниматологами и онкологами. Используются жировые эмульсии, смеси амнокислот, углеводы.
При развитии антибиотик ассоциированной диареи используются лактобактерии, бифидумбактерии.

Тактика заместительной терапии согласно Приказа № 666 «Об утверждении Номенклатуры, Правил заготовки, переработки, хранения, реализация крови, а также Правил хранения, переливания крови, ее компонентов и препаратов крови от «6» марта 2011 года, Приложение к приказу  №417 Приказ от 29.05.2015 года.

Адекватная анальгезия: смотрите Приложение 1, настоящего КП.

Коррекция  токсичности химиопрепаратов:
·     Инфузионная терапия: глюкоза 5% и NaCL 0,9% 3000 мл на м², коррекция электролитов, контроль диуреза во время курсов высокодозной ПХТ, таких как  ВЕАМ, IEP, dexaBEAM;
·     Для предотвращения развития стероидного гастрита и язвы – назначаются антацидные препараты (альмагель, маалокс), в тяжелых случаях развития эрозивного поражения – возможно назначение короткого курса Н2-блокаторов (ранитидин, фамотидин) или сайтотека в возрастных дозах;
·     Купирование тошноты, рвоты, связанной с применением прокарбазина, циклофосфана, высоких доз цитозара, с помощью антиэметиков:  НТ5 – антогонистыондасетрон (зофран, эмесет) 0,45 мг/кг в сутки, гранисетрон (китрил)0,04 мг/кг в сутки, трописетрон (навобан) 0,2 мг/кг в сутки;
·     При выраженной нейротоксичности вследствие применения винкристина и винбластина (периферическая нейропатия, парастезии, онемение конечностей, атония кишечника, иногда протекающая с картиной кишечной непроходимости, периферические невриты и полиневриты с болевым синдромом, атаксия, арефлексия, мышечная слабость) используются глютаминовая кислота, мильгамма, церебролизин;
·     При назначении адриамицина максимально допустимая кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м²;
·     При применении этопозида возможны выраженные аллергические реакции (озноб, лихорадка, бронхоспазм, кожные сыпи). Для купирования данных симптомов могут быть использованы глюкокортикоиды;
·     При применении блеомицина и кармустина могут быть явления легочной токсичности, сопровождаемые интерстициальным пульмонитом с кашлем и одышкой, что необходимо учитывать при специфическом поражении легочной ткани;
        При использовании высоких доз циклофосфана, голоксана для профилактики геморрагического цистита обязательно назначение уромитексана.

Хирургическое вмешательство: Утвержден протоколом заседания Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК №23 от 12.12.2013 Острая кишечная непроходимость.

Лучевая терапия - лучевая терапия проводится только при поражении ЦНСв дозе 18 Гр лицам старше 3 лет.  В возрасте до 3 лет проводятся интратекальные введения тремя препаратами 1 раз в 3 мес в течение 1 года:

Показания для консультации специалистов

Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:

·     декомпенсированное состояние пациента,
·     генерализованность процесса с развитием осложнений требующих интенсивного наблюдения и терапии,
·     послеоперационный период,
·     развитие осложнений на фоне интенсивной химиотерапии, требующее интенсивного лечения и наблюдения.

Индикаторы эффективности лечения.
Эффективность лечения оценивается после окончания первого курса химиотерапии. При недостаточном эффекте целесообразно изменить схемы химиотерапии, замена отдельных препаратов или схемы лечения препаратами альтернативного блока, применяемых при возникновении резистентности и рецидивов заболевания. Критериями оценки эффективности проведенного лечения является регрессия процесса.

Оценка ответа опухоли на лечение
С – стабилизация процесса.
ЧР – частичная регрессия.
ПР– полная регрессия.
П – прогрессирование

Дальнейшее ведение
После окончания интенсивного лечения ребенок наблюдается на диспансерном учете по месту жительства.
Проведение нижеперечисленных видов обследования возможно в условиях дневного стационара специализированного онкогематологического отделения.
 
Диспансеризация детей с НХЛ
Схема обследований
НХЛ

согласно КП по реабилитации данной нозологии.

 
Описание паллиативной помощи
 
Паллиативная помощь при НХЛ.

Показания для госпитализации в организацию по оказанию паллиативной помощи: 
- наличие подтвержденного диагноза прогрессирования опухолевого процесса у онкологических больных;
- развитие тяжелого хронического болевого синдрома, ухудшающего качество жизни онкологических больных.
В Республике Казахстан отсутствуют специализированные медицинские учреждения, оказывающие паллиативную помощь детям со злокачественными новообразованиями. В связи с чем, некурабельные пациенты с резистентными формами рака, госпитализируются на паллиативные койки в ОДБ по месту жительства.

Условия для госпитализации в организацию по оказанию паллиативной помощи: стационарная и стационарзамещающая медицинская помощь.

Цель оказания паллиативной помощи – улучшение качества жизни.

Тактика оказания паллиативной помощи
ПП детям включают «контроль симптомов», «социальную передышку», «ведение в терминальной стадии заболевания», «ПП в кризисных состояниях», «24 часовая поддержка по телефону 7 дней в неделю», «психосоциальная помощь», «консультирование», «информационную поддержку», «bereavement» (горевание).

Немедикаментозное лечение:
режим по тяжести состояния пациента.
I – строгий постельный;
II – постельный;
III – палатный (полупостельный);
IV – свободный (общий).
- Диета: стол №11, стол №1Б, стол №5П (с исключением острых, жирных, жареных блюд, в то же время, высококалорийная диета с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами; при назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция.

Медикаментозное лечение:
·        Паллиативная помощь при анорексии/кахексии

При гастростазе и раннем насыщении – прокинетики: метоклпрамид перорально, в/м или в/в (дозировка детям в возрасте от рождения до 12 лет по 0,1мг/кг 2-3раза в день; детям в возрасте старше 12 лет при массе тела до 60кг по 5мг*3раза в день; детям в возрасте старше 12 лет при массе тела свыше 60кг по 10мг*3раза в день).

При анорексии с прекахексией или кахексией – метилпреднизолон 5-15мг в сутки или дексаметазон 2-4мг в сутки курсами по 5-7 дней перорально.

Энтеральное питание у «паллиативных больных».
Основная энергетическая потребность у детей зависит от возраста: 0-6мес 115ккал/кг/сут, 7-12 мес. 105ккал/кг/сутки, 1-3года 100ккал/кг/сутки, 4-10лет 85ккал/кг/сутки, 11-14лет 60ккал/кг/сутки для мальчиков и 48-50ккал/кг/сутки для девочек, 15-18лет 42ккал/кг/сутки (для мальчиков), 38ккал/кг/сутки (для девочек). «Нормальная» потребность в белках 0,6-1,5г/кг/сутки, потребность в жирах 2-4г/кг/сутки (35-50% от общего колоража), потребность в углеводах 2-7г/кг/сутки (40-60% от общего калоража).
Расчет диеты проводит врач.
Факторы риска по развитию нарушения питания: неспособность принимать пищу в течении 4-7 дней и более; уменьшение массы тела на 5% за последний месяц и более 10% за последние полгода; анамнестические данные о недостаточном получении белка и калорий в течении длительного времени; псевдобульбарные и бульбарные расстройства; уменьшение мышечной массы, отеки и дряблость кожи.
При невозможностиобычногоприема жидкой и/или твердой пищи использовать питье и/или питание через зонд или гастростому.

Паллиативная помощь при пролежнях, распадающихся наружных опухолях.
Причины: малоподвижность, катаболическая направленность обмена веществ, уязвимость кожи к мацерации и ранениям.
Профилактика пролежней: специальные матрасы, оборудование и приспособления (подъемники или специальные ремни) для перемещения лежачего больного; профилактика травмирования кожи (осторожно снимать одежду и пр.); устранениепредрасполагающих факторов (уменьшение или отмена стероидов, оптимизация питания); профилактика болевого синдрома приперевязке; косметические приемлемые для ребенка повязки; документирование времени накладывания и снятия повязки.
При распадающихся зловонных злокачественных опухолях – местно для устранения запаха повязка с активированным углем, кало- и мочеприемники, метронидазолместно, мед и сахар местно; для помещения – освежители воздуха, ароматические масла.

Особенности паллиативного лечения
Боль при смене повязки/пластыря – быстродействующие анальгетики (ненаркотические или наркотические), местные анестетики; боль присутствует все время – регулярный прием анальгетиков.
Алгоритм:
Шаг №1. Профилактика пролежней и притёртостей.
Шаг №2. При покраснении/мацерации – мази с цинком или пленочные пластыри.
Шаг №3. При изъязвлении кожи – гидроколлоидные пластыри.
Шаг №4. При инфицировании – гидрогели/пасты, убрать пораженные или отмирающие ткани; при целлюлите или гнойной инфекции – пероральные антибиотики.
Шаг №5. При больших изъязвленных полостях – анальгетики или пенные повязки для заполнения.
Шаг №6. При зловонных распадающихся злокачественных опухолях – воздействовать на размер и внешний вид опухоли (иссечение краев, удаление путем хирургического вмешательства, радиотерапи, химиотерапия); альгинаты либо пенные повязки с активированным углем; полностью окклюзионные повязки, метронидазолместно и внутрь или в/в, другие системные антибиотики.
Шаг №7. Кровоточащая рана – раствор эпинефрина 1:1000 местно; радиотерапия; использовать неадгезирующие и смоченные в изотоническом растворе натрия хлорида повязки.

Паллиативная помощь при болевом синдроме
Принципы обезболивания – лечить причину, лежащую в основе (по возможности); определить тип боли (ноцицептивная, нейропатическая); использовать фармакологические и нефармакологические методы обезболивания; принимать во внимание психосоциальный стресс у ребенка; регулярно оценивать в динамике статус боли и ответ на лечение.

Нефармакологические методы обезболивания:
·     Отвлекающие методы (тепло, холод, прикосновение/массаж), чрескожная электрическая стимуляция нервов, иглоукалывание, вибрация, ароматерпия.
·     Психологические методы (отвлечение внимания, психотехника наложения образа, релаксация, когнитивно-поведенческая терапия, музыкальная терапия, гипноз).

Фармакологические методы:
Анальгетики ненаркотические и наркотические:
·     Принципы использования: «через рот» - по возможности перорально, «почасам» - регулярно по графику до того, как заболит (с учетом периода действия препарата); «индивидуальный подход к ребенку» - обезболивание с учетом особенностей конкретного ребенка; «по восходящей» - от ненаркотических до наркоьических анальгетиков, далее – повышение дозы опиата до обезболивания.
Анальгетики адъювантные в возрастных дозировках (дополнительно к ненаркотическим и наркотическим анальгетикам):
·      Кортикостероиды (дексаметазон, преднизолон) при сдавлении нервных корешков и спинного мозга; антидепрессанты (амитриптиллин) при боли, связанной с повреждением нервов; антиэпилептические препараты (габапентин, карбамазепин) при различных видах нейропатической боли; спазмолитики (гиосцин) при висцеральной боли, связанной с растяжением или коликами; мышечные релаксанты (диазепам, клонидин, баклофен) при дистонии/мышечных спазмах.

Алгоритм обезболивания в паллиативной помощи у детей с окнологической патологией:
Шаг №1. Ненаркотические анальгетики (парацетамол, ибупрофен, кеторолак) +/- адъвантные анальгетики.
Шаг №2. Слабые наркотические анальгетики (кодеин или трамадол) + ненаркотические анальгетики (парацетамол, ибупрофен, кеторолак) +/- адъвантные анальгетики.
Шаг №3. Сильные наркотические анальгетики (морфин или гидроморфин или фентанил или метадон) +/- ненаркотические анальгетики (парацетамол, ибупрофен, кеторолак) +/- адъвантные анальгетики.

Ненаркотические анальгетики:
Парацетамол (ацетаминофен) внутрь, доза насыщения 20мг/кг однократно, затем поддерживающая доза по 10-15мг/кг каждые 4-6 часов; ректально доза насыщения 30мг/кг однократно, затем поддерживающая доза по 20мг/кг каждые 4-6 часов; при печеночной и почечной недостаточности необходимо снижение дозы и увеличение интервала до 8 часов. У детей в возрасте от 1 до 29 дней по 5-10мг/кг каждые 6-8 часов; максимум 4 дозы в сутки; детям в возрасте от 30дней до 3 мес. по 10мг/кг каждые 4-6часов, максимум 4 дозы в сутки. Детям в возрасте 3-12мес. и 1-12 лет по 10-15мг/кг каждые 4-6часов, максимум 4 дозы в сутки, не более 1 г за один прием.
Ибупрофен внутрь по 5-10мг/кг каждые 6-8 часов; максимальная суточная доза 40 мг/кг.

Слабые наркотические анальгетики
Кодеин внутрь и ректально детям в возрасте до 1 мес. по 0,5-1мг/кг каждые 4-6часов, детям в возрасте 1мес.-12лет по 0,5-1мг каждые 4-6 часов (максимально суточная доза 240мг), детям в возрасте 12-18лет по 30-60мг каждые 4-6часов (максимально суточная доза 240мг).
Трамадолвнутрьо детям в возрасте 5-12 лет по 1-2мг/кг каждые 4-6 часов (максимально стартовая доза по 50мг*4р/сутки), увеличивать при необходимости до максимальной дозы по 3мг/кг (или 100 мг) каждые 4 часа; детям в возрасте 12-18 лет стартовая доза по 50мг каждые 4-6 часов, увеличивать при необходимости до 400мг в сутки.

Сильные наркотические анальгетики:
Морфин
·          Начальные средние терапевтические дозы внутрь составляют детям в возрасте 1-12мес. по 0,08-0,2мг/кг каждые 4 часа; детям в возрасте старше 12мес. по 0,2-0,4мг/кг через рот каждые 4 часа (может быть назначен каждые 6-8 часов у новорожденных или при почечной/печеночной недостаточности).
·          При переводе с перорального пути на другие – пользоваться правилами эквианальгетических доз (доза морфина для п/к введения в 2 раза меньше дозы, принимаемой через рот; доза морфина для в/в введения в 3 раза меньше дозы морфина, принимаемый через рот).
        Морфин назначать «по часам», а не «по требованию»: морфин короткого действия – каждые 4-6часов, морфин пролонгированного действия – каждые 8-12 часов.
Морфин короткого действия.
Стартовые дозы:
·               Внутрь или ректально детям в возрасте 1-3 мес. по 50мкг/кг каждые 4 часа, детям в возрасте 3-6мес. по 100мкг каждые 4 часа, детям в возрасте 6мес.-12лет по 200мкг/кг каждые 4 часа, детям в возрасте 12-18 лет по 5-10мг каждые 4 часа;
·               Подкожно болюсно или в/в струйно (в течении минимум 5 мин) детям в возрасте до 1мес. по 25мкг/кг каждые 6 часов, детям в возрасте 1-6мес. по 100мкг/кг каждые 6 часов, детям в возрасте 6мес.-12лет по 100мкг/кг каждые 4 часа (максимально разовая стартовая доза 2,5мг), детям в возрасте 12-18лет по 2,5-5мг каждые 4 часа (максимально суточная доза 20 мг в сутки).
·               Продолжительная подкожная или в/в инфузия со скоростью: детям в возрасте до 1 мес. по 5 мкг/кг в час, детям в возрасте 1-6мес. по 10мкг/кг в час, детям в возрасте 6мес-18лет по 20мкг/кг в час (максимум 20мг за 24 часа).
Увеличение разовой и суточной дозы:
·               Вариант 1 – увеличить разовую дозу морфина для регулярного приема на 30-50% от предыдущей дозы.
·               Вариант 2 – суммировать все дозы морфина за последние 24 часа и разделить полученную сумму на 6, увеличить на это число каждую регулярную дозу, принимаемые каждые 4 часа, также необходимо увеличить дозу для купирования прорывной боли, так как увеличились регулярные дозы.
Морфин пролонгированного (длительного) действия(или медленно высвобождающийся морфин):
·               суточная доза равна суточной дозе морфина быстрого действия через рот; разовая доза морфина пролонгированного действия равна половине его суточной дозы; для купирования прорывной боли использовать морфин быстрого действия.
Расчет морфина для купирования прорывной боли:
·               если при регулярном приеме боль появляется между дозами морфина, расписанными «по часам», назначить дозу морфина для купирования прорывной боли; доза для купирования прорывной боли составляет 50-100% от той разовой, которая применяется каждые 4 часа, или рассчитывается как 1/6 от общей суточной дозы морфина, принимаемой в данный момент; доза для купирования прорывной боли должна быть дана не ранее чем через 15-30 мин от предыдущего приема препарата.

Отмена морфина:
·               отменять прием препарат постепенно на 1/3 каждые 3 дня.
Фентанил: дозу фентанила увеличивать до достижения обезболивающего эффекта.
Фентанил короткого (быстрого) действия.
Стартовая разовая доза:
·     трансмукозально детям в возрасте 2-18лет и с массой тела больше 10 кг по 15мкг/кг (увеличивать при необходимости до мксимальной дозы 400мкг);
·     интраназально детям в возрасте 2-18 лет по 1-2мкг/кг (максимально стартовая доза 50мкг);
·     внутривенно (медленно за 3-5мин) детям в возрасте до 1 года по 1-2мкг/кг каждые 2-4 часа; детям в возрасте после 1 года по 1-2мкг/кг каждые 30-60ми;
·     в/в длительная инфузия детям в возрасте до 1 года – начать со стартовой дозы струйно в/в 1-2мкг/кг (за 3-5 минут), затем поставить титровать со скоростью 0,5-1мкг/кг в час; детям в возрасте после 1 года – начать стартовой дозы струйно 1-2мкг/кг (за 3-5 минут), затем титровать со скоростью 1мкг/кг в час.
Фентанил пролонгированного действия (в пластырях):
·     «размер» (или доза) пластыря рассчитывается на основании эквианальгетической суточной дозы перорального морфина: чтобы рассчитать дозу пластыря, нужно дозу морфина получаемого через рот, разделить на 3;
·     После наклеивания пластыря необходимо около 12-24час., чтобы достичь обезболивания;
·     После первого наклеивания пластыря в течение 12-24час. продолжается введение анальгетиков (например морфин каждые 4 часа).
·     Доза фентанила увеличивается до достижения обезболивающего эффекта
Метадон:
Использование у детей, не принимающих наркотические анальгетики: стартовая доза внутрь, подкожно, в/в детям в возрасте 1-12лет по 100-200мкг/кг каждые 4 часа первые 3 дозы, затем каждые 6-12 часов (максимальная стартовая доза 5мг), увеличивать до достижения обезболивания, через 2-3 дня после того, как достигнуто хорошее обезболивание – снизить дозу на 50%, далее при необходимости повышение дозы может идти 1 раз в 5-7дней на 50% (подбор дозы должен проводится в условиях стационара и мониторинга дыхания и ЧСС в течении не менее 12 дней). Перевод на метадон с морфина проводится в условиях стационара при обязательном мониторинге и ЧСС не менее 12 дней.

Адъювантные анальгетики:
·     Амитриптилин внутрь детям в возрасте от 2 до 12лет 0,2-0,5мг/кг (максимум 25 мг) на ночь (при необходимости можно увеличить дозу до 1мг/кг*2р/день); детям в возрасте 12-18 лет 10-25мг на ночь через рот (при необходимости можно увеличить до 75мг максимум).
·     Карбамазепинвнутрь 5-20мг/кг в сутки в 2-3 приема, увеличивать дозу постепенно, чтобы избежать побочных эффектов.
·     Габапентинвнутрь, детям в возрасте 2-12 лет: день 1 по 10мг/кг однократно, день 2 по 10мг/кг*2раза в  день, день 3 по 10мг/кг*3раза в день, поддерживающая доза по 10-20мг/кг*3раза в день; в возрасте 12-18 лет: день 1 по 300мг*1раза в день, день 2 по 300мг*2раза в день, день 3 по 300мг*3раз в день, максимальная доза по 800мг*3раза в день.
Отменять медленно в течение 7-14 дней, нельзя использовать у детей с психическими заболевания в анамнезе.
·     Диазепам(перорально, трансбуккально, п/к, ректально) детям в возрасте 1-6лет по 1мг в сутки за 2-3 приема; детям в возрасте 6-14лет по 2-10мг в сутки за 2-3 приема. Используется при ассоциированной с болью тревоге и страхах.
·     Гиосцинабутилбромид (бускопан) детям в возрасте от 1мес. до 2 лет – 0,5мг/кг перорально каждые 8 часов; детям в возрасте 2-5лет по 5 мг перорально каждые 8 часов, детям в возрасте 6-12лет по 10мг перорально каждые 8 часов.
·     Преднизолонпо 1-2мг/кг в день при умеренной нейропатической боли, боли в костях.
·     Дексаметазонпри сильной нейропатической боли.
·     Кетамин:перорально или сублингвально детям в возрасте 1мес.-12лет стартовая доза 150мкг/кг каждые 6-8часов или «по требованию», при неэффективности постепенно увеличивать разовую дозу (максимум 50мг); п/к или в/в длительаяинфузия детям в возрасте старше 1 мес. – стартовая доза 40мкг/кг в час, постепенно увеличивать до достижения обезболивания (максимально 100мкг/кг в час).

Боль в конце жизни (в терминальной стадии болезни)
При прогрессировании нарушения сознания, снижении способности принимать лекарства через рот, отказе от пероральных анальгетиков – альтернативные пути обезболивания (трансбуккальный, ректальный, в/в, через назогастральный зонд, трансдермальные пластыри и подкожно); портативные шприцевые насосы для введения анальгетиков вместе с седативными и противорвотными подкожно; фентаниловый пластырь.

Паллиативная помощь при компрессии спинного мозга
Причины: интрамедуллярные метастазы, интрадуральные метастазы, экстрадуральная компрессия (метастазы в тело позвонка, коллапс позвоночника, нарушение кровоснабжения).
Алгоритм паллиативного лечения:
Шаг №1. Дексаметазон (в возрасте до 12 лет 1-2 мг/кг в сутки с постепенным снижением дозы до поддерживающей; в возрасте 12-18 лет – 16мг 4 раза в сутки с постепенным снижением дозы до поддерживающей).
Шаг №2. Обезболивание смотрите пункт: «Алгоритм обезболивания в паллиативной помощи у детей с окнологической патологией»

Паллиативная помощь при судорогах
Алгоритм ведения судорог:
Шаг №1. Правильная укладка ребенка, наблюдение за ним в течении 5 мин.
Шаг №2. Если судорожный приступ не прошел в течении 5 мин. – введение диазепама ректально (раствор в микроклизме) или трансбуккально в дозе 0,5мг/кг, мидазоламтрансбуккально в дозе 0,5мг/кг.
Шаг №3. Если в течение 5 мин. судорожный приступ не купировался – повторить шаг №2.
Шаг №4. Если в течение 5 мин. судорожный приступ не купировался – вызвать скорую помощь (если ребенок находится дома), или мидозолам/дщиазепам п/к в дозе 0,5мг/кг, или инфузиямидозолама 0,25-3мг/кг/сутки п/к или внутривенно, начать с малой дозы и увеличивать каждые 4-6 часов по необходимости.
Шаг №5. Если судороги не купируются более 30мин. – лечение эпилептического статуса в стационарных условиях.

Паллиативная помощь при судорогах в терминальной стадии болезни
Алгоритм ведения судорог:
Шаг №1. Мидозолам в/в или п/к детям в возрасте от 1мес. до 18 лет 100мкг/кг; трансбуккально/ректально детям в возрасте от 1 мес. до 18лет 200-500мкг/кг (максимум 10мг); средняя доза для детей старше 10лет 10мг (препарат может разводиться на изотоническом растворе натрия хлорида или 5% глюкозе, инъекционная форма – использоваться для трансбуккального и ректального введения) или диазепамв/в, подкожно, трансбуккально или ректально 0,3-0,5мг/кг (разовая доза).
Шаг №2. Фенобарбитал в/в в возрасте 0-18 лет 20мг/кг (максимум 1г) однократно или в виде нагрузочной дозы, но не быстрее чем 1 мг/кг/мин; продолжительная в/в или подкожная инфузия в возрасте менее 1 мес. 2,5-5мг/кг в сутки, в возрасте от 1 мес. до 18 лет 5-10мг/кг в сутки (максимум 1 г).

Паллиативная помощь при тошноте/рвоте
При необходимости назначение двух противорвотных препаратов – оценить их сочетаемость.

Для воздействия на симпатическую нервную систему:
Метоклопрамид внутрь, в/м или в/в медленно или тировать, максимально суточная доза 500мкг/кг; доза детям в возрасте до 1 мес. по 100мкг/кг 3-4 раза в сутки (только внутрь или в/в); детям в возрасте 1мес.-1 год (масса тела до 10кг) по 100мкг/кг (максимум 1 мг разовая доза) 2раза в сутки; детям в возрасте 1-3 года (вес 10-14 кг) по 1мг 2-3 раза в сутки; детям в возрасте 3-5 лет (масса тела 15-19кг) по 2мг 2-3раза в сутки; детям в возрасте 5-9лет (масса тела 20-29кг) по 2,5мг*3раз в день; детям в возрасте 9-15 лет (масса тела 30-60кг) по 5мг*3раза в день; детям 15-18 лет (вес больше 60кг) по 10мг*3раза в день.

Для воздействия нахеморецепторную триггерную зону, продолговатый мозг, блуждающий нерв:
- Ондансетрон внутрь детям в возрасте 1-12 лет по 4мг 2-3раза в день, детям в возрасте 12-18 лет по 8мг 2-3раза в день, в/в титрование (более 20мин) или в/в струйно (более 5 мин) детям в возрасте 1-12 лет по 5мг/м2 (максимальная разовая доза 8мг) 2-3раза в день, детям в возрасте 12-18 лет по 8 мг 2-3раза/день, рекомендуется назначать вместе со слабительными (способствует возникновению запоров). В среднем при тошноте/рвоте доза детям в возрасте 1-18 лет составляет 0,1-0,15мг/кг 2-3раза в сутки.
- Дексаметазон внутрь или в/в короткими курсами, детям в возрасте менее 1 года по 250мкг*3раза в день, при неэффективности увеличивать до 1мг*3раза в день, детям в возрасте 1-5 лет начальная доза по 1мг*3раза в день, можно увеличивать до 2мг*3раза в день, детям в возрасте 6-12 лет начальная доза по 2 мг*3раза в день, можно увеличивать до 4мг*3р/день, детям в возрасте старше 12 лет по 4 мг*3раза в день

Для воздействия на хеморецепторную триггерную зону:
- Галоперидолвнутрь детям в возрасте 12-18 лет по 1,5мг на ночь, увеличивая при необходимости до 1,5мг*2раза в сутки (максимально по 5 мг*2раза в сутки), продолженная подкожная или в/в инфузия детям в возрасте 1мес.-12 лет стартовая доза 25мкг/кг/сутки (максимальная стартовая доза 1,5мг/сутки), дозу можно увеличивать до максимальной 85мкг/кг/сутки, детям в возрасте 12-18 лет стартовая доза 1,5мг/сутки, возможно увеличение до 5мг/сутки.

Паллиативная помощь при кровотечении
Особенности паллиативного ухода: разъяснительная и психологическая работа с родителями; темные полотенца и салфетки; при дёсенных кровотечениях – мягкая щетка для чистки зубов, антибактериальные средства для полоскания рта.
Особенности паллиативного лечения: профилактика кровотечений – у менструирующей девушки – оральные контрацептивы, при дисфункции печени с нарушением свертывания – препараты витамина Кperos, при низком уровне тромбоцитов – тромбоцитарные трансфузии.
Местное гемостатическое лечение:
- аппликация эпинефрина 1:1000 (смочить марлю и наложить на рану или кровоточащую слизистую оболочку); гемостатические покрытия (губки, поликапрон) использовать непосредственно на место кровотечения;
Системное гемостатическое лечение: Е-аминокапроновая кислота детям стартовая доза 100мг/кг в 1-й час, затем 33мг/кг/час; максимальная суточная доза 18г/м2, в среднем для детей в возрасте до 1 года 3г/сутки; в 2-6 лет 3-6г/сутки, в 7-10 лет 6-9г; при острых кровопотерях: детям до 1 года 6г, 2-4 лет 6-9г, 5-8лет 9-12г, 9-10лет 18г, длительность лечения 3-14 дней.
- Витамин К в возрасте от 1 мес./до 12 лет 300мкг/кг/сутки, старше 12 лет 1 мг (внутрь или парентерально).
- Мидазоламв возрасте 1мес.-18лет по 200-500мкг/кг (максимум 10мг).

Дальнейшее ведение – по улучшению состояния пациенты выписываются домой, под наблюдение педиатра, врача общей практики. В местах , где доступна мобильная паллиативная бригада, осмотр больного на дому по обращаемости.

Индикаторы эффективности – купирование болевого синдрома, рвоты, судорог, кровотечения.

1. ( Неходжкинская_лимфома.pdf )

читать/скачать файл

Отправить

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.