Национальный клинический протокол по лечению больных с несистемной красной волчанкой (дискоидная форма)

Клиническая классификация

Общепринятой классификации красной волчанки (КВ) не существует. Различают две основные формы болезни: дискоидную (ограниченную и диссеминированную) и системную (острую, подострую, хроническую). При ограниченной КВ на коже наблюдаются 1–3 очага, при диссеминированной – свыше 3 очагов.

Между дискоидной и системной КВ имеется патогенетическая близость; в 2–7% случаев возможен переход из дискоидной в системную КВ.

Этиология и эпидемиология

Этиология дискоидной красной волчанки (ДКВ) неизвестна. Важными звеньями патогенеза заболевания являются воздействие ультрафиолетового излучения, образование аутоантител и развитие аутоиммунных реакций, нарушение регуляции функций Т-лимфоцитов и дендритных клеток. Во множественно случаях у больных ДКВ начало заболевания связано с воздействием ультрафиолетового излучения. Ультрафиолетовое излучение вызывает повышение экспрессии белков, ассоциированных с процессами апоптоза: p53, Fas и Fas-лиганда, TRAIL (родственный ФНО лиганд, индуцирующий апоптоз). У больных ДКВ отмечаются повышенная чувствительность к индукции апоптоза и нарушение удаления остатков клеток, подвергшихся апоптозу, в результате чего происходит накопление аутоантигенов в коже. Начало заболевания чаще всего отмечается в возрасте от 20 до 40 лет. Факторами риска развития ДКВ является длительное пребывание на солнце, морозе, ветре (работники сельского хозяйства, рыбаки, строители), I фототип кожи, наличие лекарственной непереносимости, наличие очагов хронической инфекции.

 

Лабораторные данные

ЛЕ-клетки (волчаночные клетки) характеризуются наличием в цитоплазме нейтрофильных лейкоцитов округлого бесструктурного образования, напоминающего лизированное ядро светло-фиолетового цвета, занимающего центральную часть клетки с оттесненным к периферии ядром. Патогномоничны для СКВ, но встречаются у 3–7% больных ДКВ.
 

Антинуклеарные антитела (АНА) и антитела к ядерным компонентам (ДНК нативной и денатурированной) La/SS-B и Ro/SS-A в сыворотке больных указывают на активацию иммунных процессов. АНА обнаруживают почти у 100% больных СКВ, но могут встречаться и у 30–40% больных ДКВ.

Прямая и непрямая РИФ позволяет выявлять фиксированные антитела в зоне дермо-эпидермального соединения (тест волчаночной полосы). В прямой РИФ используется биопсийный материал больного, в непрямой – сыворотка больного и тест-система (кожа человека или пищевод кролика, морской свинки, крысы).

Гистология: явлется определяющими при подтверждении клинического диагноза ДКВ. Для ДКВ характерны:

1. Гиперкератоз с роговыми пробками в устьях волосяных фолликулов.

2. Атрофия росткового слоя эпидермиса.

3. Вакуольная дегенерация базальных клеток.

4. Отек дермы и очаговый, преимущественно лимфоцитарный инфильтрат около придатков дермы и вокруг сосудов.

5. Базофильная дегенерация коллагена.

6. Утолщение дермально-эпидермальной соединительной базальной мембраны, мононуклеарная инфильтрация базальной мембраны.

7. Дермальное отложение муцина. В начальной стадии процесса наблюдается резкий отек преимущественно верхней половины дермы, расширение кровеносных и лимфатических сосудов, образующих так называемые лимфатические озера. Изменения эпидермиса вторичны по сравнению с изменениями дермы. В свежих высыпаниях гиперкератоз отсутствует. Паракератоз обычно отсутствует. Роговые пробки локализуются в устьях фолликулов, но могут располагаться и в протоках потовых желез. Очаговая фолликулярная дегенерация базального слоя представляет собой наиболее характерное гистологическое изменение при красной волчанке.
 

Общий анализ крови: не имеет диагностической ценности, но позволяет судить о тяжести течения заболевания и возможном системном характере заболевания (ускоренная СОЭ, лейкопения и лимфопения, тромбоцитопения).

Биохимический анализ крови: отмечаются гипергаммаглобулинемия, повышение уровня креатинина и азота мочевины, сниженный уровень комплемента.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

При постановке диагноза ДКВ следует исключить признаки системного заболевания, от чего зависят тактика лечения и прогноз для жизни больного. При СКВ, в отличие от ДКВ, фолликулярный кератоз отсутствует, а атрофия выражена незначительно. Для СКВ характерны артралгия, полисерозиты, эндокардит с поражением митрального клапана, поражения ЦНС (хорея и эпилепсия), почек (волчаночный нефрит), тяжелые васкулиты. ЛЕ-клетки при СКВ в острой фазе заболевания обнаруживаются у 90–100%, при ДКВ – в 3–7%, что расценивается как неблагоприятный фактор и угроза трансформации в СКВ. АНА при СКВ встречаются более чем у 95% больных, при ДКВ – у 30- 40% больных.

В прямой РИФ волчаночная полоса в зоне дермо-эпидермального соединения у больных ДКВ обнаруживается в 70% случаев только в очагах поражения в стадии инфильтрации и гиперкератоза. При СКВ эти отложения присутствуют как в пораженной коже (у 90% больных), так и в здоровой на вид коже; на открытых участках – у 70–80% больных, на закрытых от солнца участках кожи – у 50% пациентов.

Аутоиммунная гемолитическая анемия, лейкопения и лимфопения с ускоренной СОЭ в крови, белок и цилиндры в моче – косвенные признаки возможности системного заболевания.

При полиморфном фотодерматозе зимой наступает улучшение, не бывает высыпаний на волосистой части головы и красной кайме губ, слизистой рта; нет фолликулярного кератоза и атрофии кожи, нередко отмечается зуд.

Ограниченный псориаз, особенно при локализации на волосистой части головы и открытых участках тела, может напоминать ДКВ. Отсутствие снежнобелого свечения в лучах лампы Вуда, атрофии и фолликулярного кератоза, наличие характерной для псориаза триады симптомов (стеаринового пятна, терминальной пленки и точечного кровотечения) помогают в проведении дифференциального диагноза.

При розовых угрях диагностические затруднения могут представлять имеющиеся на лице больных красные папулы и эритематозные очаги, состояние которых может ухудшаться после пребывания под солнечными лучами. Однако отсутствие фолликулярного кератоза, атрофии, высыпаний на красной кайме губ свидетельствуют против КВ.

Дерматомиозит проявляется эритемой, папулезными высыпаниями на открытых участках кожного покрова, а также телеангиэктазиями, что увеличивает его клиническое сходство с КВ. Нарастающая мышечная слабость, отсутствие фолликулярного кератоза свидетельствуют в пользу дерматомиозита. Кроме того, при дерматомиозите плоские папулы лилового цвета располагаются над межфаланговыми суставами (папулы Готтрона), в то время как при СКВ красно-лиловые бляшки локализуются над фалангами, а над суставами кожа не изменена.

В том случае, если гиперкератоз слабо выражен, а на первый план выходит инфильтрация очагов ДКВ, кожные поражения приобретают значительную плотность, заметно выступают над окружающей кожей, приобретают буроватый цвет необходимо дифференцировать заболевание с туберкулезной волчанкой. Отсутствие светлых буроватых узелков, выявляемых при диаскопии, а также наличие расширенных кровеносных сосудов по периферии очагов подтверждает наличие ДКВ.
 

Ангиолюпоид Брока-Потрие (телеангиэктатический вариант саркоида Бека), проявляющийся на коже лица в виде одиночных очагов мягкой консистенции, красновато-буроватого цвета, с выраженными телеангиэктазиями на поверхности, имеет сходство с ДКВ. Обнаруживаемая при диаскопии диффузная желтовато-буроватая окраска позволяет отличить ангиолюпоид от ДКВ.
 

Эозинофильная гранулема лица, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера-Каноф, доброкачественная лимфоцитома кожи обычно представлены узелками, величиной с горошину, или инфильтративными бляшками буро-красного цвета мягкой или плотноэластической консистенции. Иногда наблюдаемое легкое шелушение увеличивает сходство со свежими очагами ДКВ и требует гистологического исследования биоптатов кожи.

Лечение

Цели лечения

- прекращение прогрессирования заболевания кожи;

- предотвращение или ограничение рубцевания.

- Общие замечания по терапии

В основе терапии больных ДКВ лежит использование системных антималярийных препаратов и глюкокортикостероидных препаратов для наружного применения. В случае ограниченного поражения кожи при ДКВ назначаются топические глюкокортикостероидные препараты: для очагов поражения на коже тела в форме кремов и мазей, для очагов поражения на волосистой части головы - в форме лосьона

- Противомалярийные средства эффективны в лечении КВ, как в виде комбинированной терапии, так и монотерапии. Гидроксихлорохин сульфат является предпочтительным в виду лучшей переносимости. Из-за возможного развития ретинопатии при приеме антималярийных препаратов регулярно проводится офтальмологическое обследование, включая осмотр глазного дна, которое проводится перед началом приема препарата и повторяется с периодичность не реже 1 раза в 6 месяцев. Проводится регулярный контроль лабораторных показателей.

- Ретиноиды назначаются больным с резистентностью к противомалярийным препаратам. Однако системные ретиноиды не являются оптимальными для длительного лечения КВ, учитывая высокую частоту побочных эффектов и быстрое развитие рецидивов после отмены препарата. В связи с возможностью развития в процессе терапии ретиноидами нежелательных явлений необходимо проводить контроль уровня липидов, глюкозы в крови, функции печени. В связи с тератогенными свойствами ретиноидов женщинам репродуктивного возраста необходимо применять меры контрацепции за 4 недели до, во время и в течение 1 месяца после окончания лечения изотретиноином и в течение 2 лет после окончания терапии ацитретином. В случае наступления беременности ее следует прервать по медицинским показаниям.

- Всем больным ДКВ рекомендуются меры по защите кожи от солнечных лучей: рациональная одежда (ношение головных уборов, одежды с длинными рукавами, с закрытым декольте, брюк и длинных юбок), регулярные аппликации фотозащитных кремов с высоким индексом SPF (50–60).

Схемы лечения

Наружная терапия Глюкокортикостероидные препараты При локализации поражения кожи на лице рекомендуется использовать топические глюкокортикостероидные препараты слабой или средней активности: - флуоцинолона ацетонид, крем, гель, мазь, линимент 2 раза в сутки наружно на очаги поражения в течение 12 недель (В) [1]. При поражении туловища и конечностей рекомендуется использовать топические глюкокортикостероидные препараты средней активности: - триамцинолон, мазь 2 раза в сутки наружно под окклюзию на очаги поражения в течение 1 недели (D) [2] или - бетаметазон, крем, мазь 2 раза в сутки наружно на очаги поражения в течение 8 недель (D) [3]. При расположении высыпаний на волосистой части головы, ладонях и подошвах рекомендуется использовать топические глюкокортикостероидные препараты высокой активности: - клобетазол, крем, мазь 2 раза в сутки наружно на очаги поражения в течение 4 недель (С) [4]. Внутриочаговое введение глюкокортикостероидных препаратов может быть использовано на локализованных очагах, не поддающихся иной терапии. Применение данного метода ограничивается возможностью развития стойкой атрофии. - триамцинолон, суспензия для инъекций 5–10 мг на мл внутриочагово (D) [5-6] или - бетаметазон, раствор для инъекций не более 0,2 мл на см² внутриочагово, недельная доза не должна превышать 1 мл (D) [7]. Если необходимость внутриочагового введения препаратов сохраняется, рекомендуется соблюдать интервал между инъекциями не менее 4 недель [5].
 

Системная терапия

1. Противомалярийные средства: - гидроксихлорохин, таблетки 5–6 мг на кг массы тела в сутки перорально (или 2 таблетки по 200 мг для взрослого среднего веса). После достижения клинического ответа, дозировка гидроксихлорохина может быть постепенно уменьшена до 200 мг в сутки с продолжением 15 терапии в течение не менее 2–3 месяцев. Прием препарата может продолжаться до 2–3 лет. Прекращение приема поддерживающих доз в 2,5 раза увеличивает риск рецидива ДКВ (B) [8] или - хлорохин, таблетки 250–500 мг ежедневно перорально в течение не менее 2–3 месяцев. Прием препарата может продолжаться до 2–3 лет (D) [9]. Примечание. В инструкции по медицинскому применению гидроксихлорохина и хлорохина дискоидная красная волчанка не включена в показания к применению препаратов.

2. Учитывая важную роль в патогенезе КВ индуцированного ультрафиолетовым облучением свободно-радикального повреждения мембран и нарушения микроциркуляции у больных КВ, показано включение в лечебный комплекс антиоксидантов: - витамин Е, капсулы 50–100 мг в сутки интермиттирующими курсами: 1 неделю прием препарата, 1 неделю – перерыв, в течение 4-8 недель (D) [7].

3. Также рекомендован прием ангиопротекторов и корректоров микроциркуляции:
- пентоксифиллин, таблетки 200 мг 3 раза в сутки перорально в течение 1 месяца (D) [7];
- никотиновая кислота, таблетки, раствор для инъекций 1% 0,05–0,1 г 2– 3 раза в сутки перорально в течение 21–30 дней или 2–3 мл внутримышечно через день, на курс 8–10 инъекций (D) [7].

Особые ситуации

Лечение КВ у беременных женщин проводят только топическими кортикостероидами I или II класса. Применение антималярийных препаратов противопоказано из-за возможности нарушения нормального внутриутробного развития плода.

Медицинская реабилитация

Показания к госпитализации тяжелое, упорное течение дерматоза и отсутствие эффекта от амбулаторного лечения требуют проведения терапии в условиях стационара.
 

Тактика при отсутствии эффекта от лечения Препаратами второй линии, назначаемыми при отсутствии эффективности топических глюкокортикостероидных препаратов, являются топические ингибиторы кальциневрина: - такролимус, мазь 0,1% 2 раза в сутки на очаги поражения в течение 4–8 недель (В) [4,10] или - пимекролимус, крем 1% 2 раза в сутки на очаги поражения в течение 4–8 недель (С) [11]. Примечание. В инструкции по медицинскому применению такролимуса и пимекролимуса дискоидная красная волчанка не включена в показания к применению препарата. Препаратами второй линии для системной терапии являются ретиноиды. Лечение следует начинать с более низких доз (10–20 мг в сутки) и постепенно их увеличивать, ориентируясь на переносимость и отсутствие побочных эффектов: - ацитретин, капсулы 50 мг в сутки в течение 8 недель (В) [8] или - ацитретин, капсулы 0,2–1,0 мг на кг массы тела в сутки в течение 8 недель(D) [12] или - изотретиноин, капсулы 0,2–1,0 мг на кг массы тела в сутки в течение 8 недель (D) [12-13]. Примечание. В инструкции по медицинскому применению ацитретина и изотретиноина дискоидная красная волчанка не включена в показания к применению препаратов.

Профилактика

Больным ДКВ в весеннее – летнее время года показан профилактический приём группы хинолоновых. Больные должны находится на диспансерном наблюдении у дерматолога и у ревматолога.