Лечение лиц с опиоидной зависимостью на основе поддерживающей терапии агонистами опиоидов

Приложение 3

к приказу МЗ КР № 259

от 10.03.2023 г.
 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

КЫРГЫЗСКОЙ РЕСПУБЛИКИ

РЕСПУБЛИКАНСКИЙ ЦЕНТР ПСИХИАТРИИ И НАРКОЛОГИИ
 

ЛЕЧЕНИЕ ЛИЦ С ОПИОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТЬЮ НА ОСНОВЕ ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ АГОНИСТАМИ ОПИОИДОВ

 

Название документа Клинический протокол «Лечение лиц с опиоидной зависимостью на основе поддерживающей терапии агонистами опиоидов» утвержден Приказом Министерства здравоохранения КР № 259 от 10.03.2023 г.

Клинический протокол «Лечение опиоидной зависимости на основе поддерживающей терапии агонистами опиоидов» является приложением к клиническому руководству «Лечение лиц с опиоидной зависимостью на основе поддерживающей терапии агонистами опиоидов»

Протокол структурирован в виде практичных пошаговых указаний (алгоритмы) для простоты восприятия.

Документ описывает алгоритмы по корректировке дозировок метадона и бупренорфина на всех этапах поддерживающей терапии, по ведению беременных женщин, тактике при передозировках и др, и включает необходимые приложения для качественного предоставления поддерживающей терапии.

Также настоящие алгоритмы содержат рекомендации по принятию решений для специалистов при таких ситуациях, как сопутствующее потребление пациентами ПАВ, пропуск и срыгивание дозы, прекращение лечения и др.

Целевые группы

Врачи - наркологи, врачи – психиатры, врачи предоставляющие поддерживающую терапию в центрах семейной медицины, в стационарах, в медицинских частях учреждений Службы исполнения наказаний при МЮ КР, медицинские сестры, социальные работники, психологи, консультанты сайтов поддерживающей терапии, а также руководители учреждений где предоставляется поддерживающая терапия опиоидной зависимости.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1
 

Фармакология опиоидов⁷
 

Опиоиды
 

Слово «опиоид» имеет несколько связанных и частично совпадающих значений: есть ботанический, фармакологический и химический смысл слова опиоиды.

Во-первых, в ботаническом смысле он включает в себя все природные растительные алкалоиды, полученные из опийного мака (Papaver somniferum L.). Они существуют в большом разнообразии: морфин и кодеин в основном используются в качестве анальгетиков, носкапин является противокашлевым средством без психоактивного действия, а тебаин и орипавин используются только в качестве прекурсоров для производства полусинтетических опиоидов.

Во-вторых, в фармакологическом смысле оно относится к любому соединению, независимо от его структуры, обладающему функциональные и фармакологические свойства связываться и активировать опиоидные рецепторы (другой термин – агонисты опиоидных рецепторов)

Они могут быть полусинтетическими (то есть химически модифицированный природный опиоидный алкалоид. например героин, оксикодон или бупренорфин) или полностью синтетические (например, метадон, который также не имеет структурного родства с природными опиоидными алкалоидами).

И в третьих, в химическом смысле это относится к любому природному, синтетическому или полусинтетическому соединению с.о схожей химической структурой как у природных опиоидов. Они могут полностью активировать опиоидные рецепторы - полные агонисты (агонизм как у героина и оксикодона), частично активировать опиоидные рецепторы (частичный агонист или «смешанный агонист/антагонист» например, бупренорфин), но также может связываться только с рецептором, не активируя его (антагонистическая активность, такая как как налоксон и налтрексон)

Эндорфины — это эндогенные опиоиды, вырабатываемые организмом чеовека. Они встречаются у животных и человека и действуют на рецепторы, присутствующие в нервной системе. Эти рецепторы широко распространены в нервной системе (центральные и периферические) и связаны с системой вознаграждения головного мозга. Они играют центральную роль в формировании привычек и реакции для выживания и в процессах облегчения боли.

В организме идентифицированы три различных типа опиоидных рецепторов: которые называются мю-, каппа- и дельта-опиоидными рецепторами. Большинство опиоидов действуют на все три, но разные опиоиды имеют разное сродство к каждому из рецепторов.

Таким образом, опиоидная эндогенная система играет важную роль в развитии синдрома опиоидной зависимости что было продемонстрировано в биологии синдромов алкогольной и кокаиновой зависимости, а также в видах поведенческих расстройств, такие как чрезмерное увлечение азартными играми или расстройства пищевого поведения. С этой точки зрения логично, что мишенью фармакотерапии является опиоидная эндогенная система.

Характеристика некоторых опиоидов
 

Метадон представляет собой сильнодействующий синтетический опиоидный агонист. (6-(диметиламино)-4,4-дифенилгептанон-3) C21H27NO.

Формы выпуска: порошок, таблетки, оральные растворы в виде сиропа содержащий 1 или 5 мг в 1 мл раствора

Для лечения опиоидной зависимости рекомендуется раствор, потому что прием жидкости контролировать легче, чем прием таблетки, а также потому, что можно разбавлять дозы, отпускаемые для приема на дому, чтобы уменьшить риск инъекционного введения. Обе оральные формы имеют горький вкус. У метадона низкий эйфорический эффект и у лиц с опиоидной зависимостью предупреждает появление симптомов отмены, не вызывая значительного седативного действия или интоксикации. Метадон обладает высокой (85%) биологической доступностью при оральном приеме (т.е. долей терапевтически активного препарата, попадающей в большой круг кровообращения и доставляемой к месту действия после орального приема). Пиковые концентрации в плазме крови обычно достигаются через 2-4 часа после приема.
 

Метадон широко распространяется в тканях, а связывание с белками, согласно данным, составляет от 60% до 90%.

Метадон деметилизируется при участии печеночных ферментов системы цитохрома P450 – 3A4 (CYP3A4) и 2D6 (CYP2D6), с образованием своего основного метаболита 2-этилидин-1,5- диметил-3,3-дифенилпирролидин (ЭДДП).

 

Этот неактивный метаболит выводится с фекалиями и мочой вместе с неизмененным метадоном. Сопутствующий прием ПАВ, влияющих на эти ферменты, может привести к клинически значимым взаимодействиям.
 

Дозы метадона должны соответственно корректироваться. Сообщалось о снижении концентраций в плазме во время поддерживающего лечения метадоном, что указывает на возникновение толерантности, возможно, вследствие аутоиндукции печеночных микросомальных ферментов.
 

Если форма выпуска - 10 мг/1 мл жидкости, это означает, что пациент может принять свою стандартную дозу, разведенную в 1/10 обычного объема воды. При отсутствии толерантности к препарату прием 5 мл концентрированного метадона может вызвать передозировку. У пациентов, привыкших к «обычному» эффекту метадона, передозировка может быть, если они примут аналогичную дозу концентрированного раствора. Раствор метадона в концентрации 1 мг/1 мл иногда путают с микстурой, применяемой для лечения хронического кашля, хотя на самом деле эта микстура в 2,5 раза слабее раствора и не назначается для лечения опиоидной зависимости. Метадон также выпускается в таблетках (по 5 мг) и ампулах. Чаще всего можно встретить ампулы с концентрацией метадона 10 мг/1 мл, но иногда концентрация может быть вплоть до 50 мг/1 мл.
 

Бупренорфин ('bu-pre-'nôr-feen) (C29H41NO4)
Химическое имя: 7-(Циклопропилметил)- 7,8-дигидро-7- [(1S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутил-2] −6-метокси-О-метил- 6,14-этано-17- норморфина гидрохлорид. CAS: 52485-79-7.

Торговые наименования: Addnok, Анфин, Бупранал, Бупрен IC, Бупренорфина гидрохлорид, Норфин, Anfin, Buprenal, Buprenex, Buprex, Lepetan, Norfin, Norphine, Suboxone, Subutex, Temgesic. Является полусинтетическим опиоидом, полученным из тебаина, алкалоида мака Papaver somniferum. Бупренорфин является опиоидным частичным агонистом. Это означает, что, хотя бупренорфин является опиоидом и, таким образом, может вызывать типичные опиоидные эффекты и побочные эффекты, такие как эйфория и угнетение дыхания, его максимальные эффекты меньше, чем у полных агонистов, таких как героин, морфин.

Формы выпуска: сублингвальные таблетки, трансбукальные пластинки

В низких дозах Бупренорфин производит достаточный агонистический эффект, чтобы позволить опиоидным зависимым лицам прекратить злоупотребление опиоидами, не испытывая симптомов отмены.

Агонистические эффекты Бупренорфина линейно усиливаются с увеличением доз препарата до тех пор, пока он не достигнет плато и больше не продолжает увеличиваться при дальнейшем увеличении дозировки. Это называется «эффект потолка».

Таким образом, бупренорфин несет более низкий риск злоупотребления, зависимости и побочных эффектов по сравнению с полными опиоидными агонистами.

Фактически, бупренорфин может фактически блокировать эффекты полных опиоидных агонистов и может ускорять симптомы отмены, если его вводить человеку, зависимому от опиоидов, в то время как полный агонист находится в кровотоке. Это результат высокого сродства бупренорфина к опиоидным рецепторам.

Комбинированный препарат бупренорфин-налоксон в соотношении 4:1 (бупренорфин:налоксон) В то время как бупренорфин всасывается сублингвально, у налоксона сублингвальная всасываемость составляет всего 5-10% Это приводит к тому, что для создания клинического эффекта такая доза слишком мала.

Поскольку бупренорфин и налоксон обладают аналогичным сродством к опиоидным рецепторам, действие бупренорфина является доминирующим, так как он присутствует в крови в гораздо более высоких концентрациях.

Если же, однако, комбинированный препарат бупренорфин-налоксон вводится путем инъекции, доза налоксона в зависимости от обстоятельств может вызвать состояние отмены опиоидов.

У зависимого потребителя героина или других опиоидных агонистов инъекция комбинированного препарата бупренорфин-налоксон вызывает состояние отмены опиоидов. Более высокие дозы бупренорфина-налоксона при инъекционном приеме вызывают более значительный синдром отмены.

У потребителя опиоидов, не имеющего зависимости, инъекция препарата бупренорфин-налоксон не вызывает состояния отмены опиоидов, однако опиоидный эффект бупренорфина ослабляется налоксоном, в результате чего создается отсроченный и сниженный опиоидный эффект.

У пациентов, проходящих лечение бупренорфином, или у тех, кто принимает бупренорфин незаконно, инъекция препарата бупренорфин-налоксон, не вызывает состояния отмены опиоидов, либо потому, что для вытеснения бупренорфина требуются более высокие дозы налоксона, либо потому, что период полувыведения налоксона слишком короток по сравнению с медленной диссоциацией бупренорфина от опиоидных рецепторов.

 

В октябре 2002 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило таблетки Subutex® (бупренорфин гидрохлорид) и Suboxone® (бупренорфин гидрохлорид и налоксона гидрохлорид) для лечения опиоидной зависимости (зависимости).

9 октября 2009 года FDA одобрило генерическую версию Subutex. В 2011 году Subutex (торговая марка) была снята с производства, в 2012 году таблетки Suboxone (торговая марка) были сняты с производства и заменены на Suboxone Film. 25 февраля 2013 года FDA одобрило дженерики Suboxone. 6 июля 2013 года сублингвальные таблетки Zubsolv (BupNx) были одобрены FDA и стали доступны в сентябре 2013 года. В ноябре 2014 года буковая пленка Bunavail (bup/nx) стала следующим фирменным продуктом bup/nx, появившимся на рынке. В мае 2016 года Probuphine®, бупренорфиновый имплантат под кожей, был одобрен FDA. Он устанавливается подкожно и обеспечивает стабильную дозу бупренорфина в течение 6 месяцев.
 

Налоксон является опиоидным антагонистом кратковременного действия, вводимым путем инъекции при ведении передозировки опиоидов для реверсии действия опиоидов. Он плохо всасывается при пероральном введении и поэтому вводится либо внутримышечно, либо внутривенно. Его период полувыведения составляет примерно один час, но он сохраняет уровень вовлечения рецепторов 50% через два часа после инъекции благодаря своему связыванию с рецепторами
                                                  
⁷ Pompidou Group – Council of Europe 2017 Терапия агонистами опиоидных рецепторов Руководящие принципы для пересмотра законодательства и регламентов

 

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

Форма информированного согласия



ПРИЛОЖЕНИЕ 3