Идиопатические воспалительные миопатии

Классификация идиопатических воспалительных миопатий 

(модиф. Miller 1994)

1.                Первичный идиопатический полимиозит (ПМ)
2.                Первичный идиопатический дерматомиозит (ДМ)
3.                Миозит, ассоциированный с другими системными СЗСТ
4.                Ювенильный дерматомиозит (ЮДМ)
5.                Миозит, сочетающийся со злокачественными опухолями
6.                Миозит с включениями (inclusion-body myositis)
7.                Гранулематозный  миозит
8.                Эозинофильный миозит
9.                Миозит при васкулитах
10.              Орбитальный миозит (глазных мышц)
11.              Фокальный (узелковый) миозит
12.              Оссифицирующий миозит

Эпидемиология
Распространенность  и частота

варьирует в различных популяциях. Согласно эпидемиологическим исследованиям, показатели заболеваемости варьирую от 2,18 до 7,7 случаев в год на миллион населения кавказоидов.

Заболеваемость ПМ/ДМ имеет бимодальное возрастное распределение с пиками в возрасте до 15 (ювенильный ДМ) и  от 45 до 54 лет; к тому же до 50 лет более распространенным является ДМ, чем ПM. В общей когорте больных ПМ/ДМ преобладают женщины (Ж:M -1,5:1,0). Миозит с включениями является наиболее распространенным подтипом у мужчин старше 50 лет.

ДМ (реже ПМ), ассоциирующиеся с опухолями, составляют приблизительно 20% всех случаев воспалительных миопатий. Опухоли могут развиваться до появления признаков идиопатического воспалительного миозита, одновременно с ними или после их появления. Частота злокачественных новообразований при ПМ/ДМ в 12 раз выше, чем в популяции. Опухоли могут развиваться до появления признаков ИВМ, одновременно с ними или после их появления. На фоне злокачественных новообразований чаще развивается ДМ, чем ПМ. Соотношение мужчин и женщин составляет 1:1

Диагностика ПМ/ДМ основывается, главным образом, на данных клинического, анамнестичекого обследования, мышечной биопсии, а также, результатах лабораторного и  электромиографического (и-ЭМГ) исследования.
Воспалительная миопатия может быть заподозрена у пациентов с симметричной проксимальной мышечной слабостью в сочетании с кожной сыпью или без кожной сыпи.

Диагностические критерии ПМ/ДМ, АСС и миозита с включениями

Лабораторно- инструментальные методы исследования
Увеличение КФК, АЛТ, АСТ, ЛДГ.

Аутоантитела обнаруживаются в сыворотке пациентов 50% ПМ/ДМ.  Присутствие  миозит-ассоциированных антител наблюдается и при других ревматических заболеваниях. К ним относятся: антинуклеарные антитела (АНА), анти-U1 рибонуклеопротеидные (анти-U1-RNP) антитела, которые при ПМ/ДМ обнаруживаются в 52%, 12% и 11%, соответственно. Anti-PM/Scl антитела определяются у около 8% пациентов с заболеванием, представленном фенотипическими чертами полимиозита и системной склеродермии.         

Миозит-специфические антитела  выявляются только при ИВМ и маркеруют клинические фенотипы. К ним относятся анти-Мi-2, Anti-SRP и др. Позитивность по антисинтетазным  антителам (анти-Jо-1,  антитела PL-7, анти-PL-12, анти- KS, анти-OJ, анти-EJ,  анти-Zo, антитела к тирозил – т-РНК – синтетазе) и сопряжена с симтомокомплексом, называемым АСС.

И-ЭМГ –выявление локализацию поражения, определение степени выраженности нарушенных функций, стадии и характера патологического процесса. Является, также, необходимым методом для контроля за эффективностью терапии.

КТВР  - выявление вовлечения легочной ткани (от базального пневмосклероза до ФА).

МРТ - ранняя диагностика заболевания благодаря выявлению отека мышечной ткани, в т.ч., до появления клинических признаков болезни.

Функциональные легочные тесты. Среди неинвазивных методов диагностики ИПЛ наиболее доступными и информативными являются ФЛТ. При ИПЛ функциональный профиль выявляет рестриктивный тип вентиляционных нарушений. Спирометрия – самый простой и распространённый метод функциональной диагностики, предназначенный для измерения лёгочных объёмов при различных дыхательных манёврах, как спокойных, так и форсированных. Метод позволяет установить, существуют ли нарушения вентиляционной функции,  определить их тип (рестриктивный, обструктивный, смешанный) и мониторировать течение заболевания.  Наиболее важными характеристиками спирометрии являются форсированная жизненная (ФЖЕЛ) и объём форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1). ФЖЕЛ - максимальный объём воздуха, который человек может выдохнуть после максимально глубокого вдоха.  ОФВ 1- максимальный объём воздуха, который человек может выдохнуть за 1-ю секунда манёвра ФЖЕЛ. Оба показателя могут снижаться как при рестриктивных, так и при выраженных обструктивных нарушениях. Важным спирометрическим показателем, позволяющим дифференцировать обструктивные и рестриктивные нарушения, является отношение ОФВ1/ФЖЕЛ, модификация индекса Тиффно, обычно выражающяяся в процентах.

Морфологическое исследование
В основе ПМ, ДМ и миозита с включениями лежат различные патогенетические механизмы. Так, дерматомиозит является комплемент-зависимой микроангиопатией, ведущей к разрушению капилляров, повышенной инфильтрации плазмой и воспалительными клетками в перифасцикулярных пространствах. Воспаление -  преимущественно периваскулярное, но может выявляться перифасцикулярно и сочетается с перифасцикулярной атрофией мышечных волокон. Наличие перифасцикулярной атрофии, даже при отсутствии воспаления, повышает вероятность наличия дерматомиозита.
При полимиозите и спорадическом миозите с включениями в эндомизии наблюдаются множественные очаги воспаления, где выявляются CD8+Т-клетки, которые проникают в неизмененные мышечные волокна, экспрессирующие антиген МНС-I, который располагается на поверхности большинства волокон. Комплекс МНС-I и CD8+ характерен для полимиозита и спорадического миозита с включениями.
Воспалительные  изменения при миозите с включениями, как правило, более заметны в начале заболевания. В дальнейшем преобладают дегенеративные изменения (например «очерченные» вакуоли, конго-красный-положительные включения, включения тубулофиламентов). Кроме того, спорадический миозит с включениями отличается наличием вакуолей с ободком и нежными депозитами амилоида, обычно расположенными внутри или рядом с вакуолями. 


Методы оценки мышечной силы.
Мануальное тестирование силы проксимальных и аксиальных мышц проводится согласно рекомендациям IMACS и оценивается по 10-и бальной шкале:

Алгоритм диагностического поиска и дифференциальный  диагноз

Патологические состояния, клинически проявляющиеся болью в мышцах или мышечной слабостью, могут быть следствием широкого спектра различных нервно-мышечных заболеваний, в которых имеет место как повреждение  непосредственно мышечной ткани, так и нервной системы или нервно-мышечного синапса. 

Алгоритм диагностического поиска и дифференциальный  диагноз у пациентов с мышечной слабостью (не получающих  ГК):

Лечение  ПМ/ДМ

Основные цели фармакотерапии ПМ/ДМ

·         достижение полного клинического ответа (отсутствия клинико-лабораторной активности в течение, не менее чем 6 месяцев на фоне терапии) или ремиссии (отсутствия клинико-лабораторной активности в течение, не менее чем 6 месяцев на фоне отмены терапии) (уровень доказательности В),  
·         снижение риска комарбидных инфекций ГК) (уровень доказательности С)
·         выявление и своевременное лечение пациентов с наибольшим риском ИПЛ 

Общие рекомендации по лечению
·    Лечение  пациентов ПМ/ДМ должно проводиться врачами-ревматологами.
·    В случае наличия ИПЛ с ФА при АСС  – с привлечением пульмонологов и основываться на тесном взаимодействии врача и пациента  
·    Следует рекомендовать пациентам избегать факторов, которые могут спровоцировать обострение болезни: отказаться от пребывания на солнце, от курения, от контактов и инфекционными больными, избегать физических и психо-эмоциональных перегрузок.
·    Следует рекомендовать пациентам исключить факторы, повышающие риск развития побочных эффектов терапии ГК: не употреблять в пищу сладкие продукты, включая мед и сладкие фрукты, повышающие риск развития стероидного сахарного диабета, также, исключение острой пищи, применение гастропротекторов с целью предотвращения язвенных осложнений (уровень доказательности С)
·    Все пациенты нуждаются в активной профилактике и лечении глюкокортикоидного остеопороза. Подбор антиостеопоретической терапии зависит от результатов денситометрического исследования и оценки дополнительных факторов риска остеопороза (менопауза, эндокринные заболевания). В зависимости от исходных данных минеральной плотности костной ткани назначаются  препараты  кальция в сочетании с витамином Д, или эти же препараты в сочетании с бисфосфанатами.
·    У пациентов ПМ/ДМ следует избегать внутримышечных инъекций, проведение которых, затрагивая мышечную ткань, может способствовать как формированию постинъекционных кальцинатов, так быть причиной ложноположительных результатов уровня креатинфосфокиназы (КФК).

Ведущая роль в лечении ПМ/ДМ отводится ГК. Основные принципы лечения ГК:
·         Раннее начало терапии (в течение первых 3-х месяцев от начала симптомов) ассоциируется с благоприятным прогнозом.
·         Адекватная инициальная доза: в зависимости от тяжести заболевания начальная доза колеблется от 1 до 2 мг/кг/сут.
·         Ежедневный прием ГК.
·         Суточную дозу ГК  в начале лечения следует делить на 3 приема (оценивая ее переносимость), однако в течение первой половины дня; затем перевести пациента на прием полной дозы ГК в утренние часы.
·         Оценка эффективности терапии проводиться через 2-4 недели от начала терапии ГК. Положительный эффект терапии расценивается при начавшемся снижении уровня КФК, АСТ, АЛТ, уменьшении интенсивности кожных проявлений, нарастании мышечной силы.  
Отсутствие положительной динамики в течение 4 недель требует повторного проведения дифференциального диагноза с фенотипически схожими нозологиями, включающими в клинической картине миопатический синдромам, в т.ч., пересмотра морфологического материала.
·         Длительность инициальной дозы ГК составляет, в среднем, 2,5-3 месяца.
·         Снижение дозы ГК начинается при нормализации уровня КФК в сыворотке крови, исчезновении спонтанной активности при и-ЭМГ, нарастании мышечной силы, объема движений и проводиться под строгим клинико-лабораторным контролем.  Доза ГК постепенно снижается по ¼ дозы от исходной в месяц, в среднем,  по ½ - ¼ таблетки в 5-7-10 дней до достижения поддерживающего уровня. Темп снижения зависит от исходной дозы ГК и степени активности болезни. Чем ниже доза ГК, тем медленнее ее снижение.
·         Поддерживающая доза ГК индивидуальна: 5-10, реже 15 мг/сутки и зависит от клинико-иммунологического подтипа болезни, возраста больного. При ЮДМ известны случаи клинико-лабораторной ремиссии на фоне длительной отмены терапии. Полная отмена ГК у взрослых пациентов, как правило, ведет к обострению болезни, даже если они несколько лет находились в состоянии полного клинического ответа.

Пульс-терапия ГК у взрослых пациентов не является основополагающей при ПМ/ДМ и не служит поводом для применения меньших (не адекватных) доз ГК назначаемых внутрь, как в острый период болезни, так и при ее обострении.

Потенциальные показания  к подключению иммуносупрессивной терапии
·        Принадлежность больных к клинико-иммунологическим подтипам ПМ/ДМ, особенностью которых является заведомо «плохой ответ» на терапию ГК: АСС c ФА, у пациентов антител к SRP
·        Язвенно-некротический васкулит
·        Обострение заболевания при снижении дозы ГК
·        Стероидрезистентность у больных, ране получавших неадекватно малые дозы ГК
·        Неэффективность ГК в течение 3-х месяцев
·        Тяжелые побочные эффекты ГК, лимитирующие назначение адекватной дозы ГК (неконтролируемые сахарный диабет или артериальная гипертензия, острая язва желудка, множественные остеопоретические переломы)

Рекомендации по лечению ПМ/ДМ соответственно наиболее тяжелым синдромам ИПЛ с синдромом ФА при АСС
·         Наиболее тяжелым и плохо контролируемым монотерапией ГК при ПМ/ДМ синдромом является АСС. Плохой прогноз определяется вовлечением в патологический процесс легочной ткани - ИПЛ с развитием ФА.
·         Объем терапии и выбор препарата (в сочетании с ГК) определяется тяжестью ИПЛ (по данным КТ и ФЛТ: форсированной ЖЕЛ, DLCO и с учетом анамнеза (ранее применяемые иммуносупрессивные препараты).
·         Основное место в лечении ИПЛ занимает ЦФ, назначаемый внутривенно в дозе 500 мг/м² -750 мг/м² мг в месяц в сочетании с ГК  (уровень доказательности А)
·         Длительность ЦФ должна быть не менее 6 месяцев (уровень доказательности С)
·         Контроль эффективности ЦФ осуществляется по динамической оценке (1 раз в 6 месяцев) форсированной ЖЕЛ, показателей DLCO (уровень доказательности А),  а также данных КТВР легких.
·         При агрессивном течении СФА при выраженном снижении ЖЕЛ и DLCO, а также, в случае неэффективности ранее применяемой терапии ЦФ, целесообразно применение РТМ.
·         Применение ММФ рассматривается в качестве терапии «второго» ряда при ИПЛ в случае невозможности применения ЦФ или РТМ

Дисфагия
·    Дисфагия является фактором риска аспирационной пневмонии, течение и терапия которой осложняется иммуноскомпроментированностью пациентов, связанной с терапией высокими дозами ГК и цитостатиков.
·    Рекомендовано проведение пульс-терапии ГК (метипред 1000мг) N 3 в сочетании с пероральным приемом ГК в адекватной дозе.
·    Тяжелая дисфагия является потенциальным показанием ВВИГ.
Наличие дисфагии у больных ПМ/ДМ служит поводом для проведения более активного онкопоиска (уровень доказательности Д).

Язвенно-некротический васкулит
Наличие язвенно-некротического васкулита является показанием для проведения пульс-терапии циклофосфамидом в дозе 600-800-1000 мг в месяц в сочетании метилпреднизолоном 500-1000мг.

Кожный синдром  при ДМ в сочетании с проксимальной мышечной слабостью отражает активность болезни и, как правило, контролируется ГК в адекватных дозах в острый период болезни.
При резистентном кожном синдроме, сохраняющемся на фоне восстановления мышечной силы, рекомендуется применение антималярийных препаратов (гидроксихлорохин по 200–400 мг/сут), ММФ, топических стероидов.
Наличие резистентного кожного синдрома и/или язвенно-некротического васкулита у больных ПМ/ДМ служит поводом для проведения более активного онкопоиска (уровень доказательности С).

Лихорадка или субфебрилитет  встречаются редко, главным образом при АСС с острым началам болезни.
·    Контролируется ГК и не требует дополнительной терапии (уровень доказательности В).
При появлении субфебрилитета (или лихорадки) у пациентов на фоне лечения ГК в период клинико-лабораторной положительной динамики – исключение присоединения сопутствующей инфекции. Необходимо учитывать атипизм течения инфекционных осложнений на фоне иммуносупрессивной терапии.

Поражение суставов
·      Наличие артрита при ПМ/ДМ может присутствовать в начале болезни. Артриты входят в состав симптомокомплекса АСС, хорошо контролируются ГК и не требуют дополнительного лечения.
·      Сгибательные контрактуры, как правило, локтевых, реже коленных суставов, развиваются в острый период ПМ/ДМ и обусловлены воспалительным поражением мышечной ткани, а не непосредственным поражением суставов.  Дополнительного медикаментозного лечения не требуется (уровень доказательности С).

Кальциноз мягких тканей
·         Кальциноз мягких тканей наиболее часто присутствует (и более агрессивен) при ЮДМ  
·         Появление множественных кальцинатов, как правило, сопутствует острому течению ПМ/ДМ. Кальцинаты сохраняются на фоне снижения активности болезни, даже при достижении клинико-лабораторной ремиссии и наиболее выражении при ЮДМ.
·         При ЮДМ, с целью снижения риска развития кальциноза и его распространенности применяется пульс-терапия ГК в дозе 1-2 мг/кг/сут.
·         Хирургическое лечение малоэффективно, поскольку повышает риск присоединения вторичной инфекции и может спровоцировать появление новых кальцинатов.
·         В качестве медикаментозной терапии применяютт бисфосфонаты (ксидифон, фосамакс, фосаванс и др.), однако полного контроля над процессом гетеротопического кальцийобразования не достигается.
·         Для лечения кальциноза применяется, также динатриевая соль этилендиаминотетрауксусной кислоты (Na₂ЭДТА), образующей комплексные соединения с различными катионами, в т.ч.с ионами Са²⁺ и способствует выделению их с мочой.
·         Имеются данные об эффективном предотвращении прогрессирования кальциноза при применении  ВВИГ в течение 2 дней каждый месяц в сочетании с метилпреднизолоном (уровень доказательности С).

Традиционные иммуносупрессивные препараты, применяемые в лечении ПМ/ДМ
·   Метотрексат по 7,5–25 мг/нед внутрь или внутривенно (при недостаточной эффективности или плохой переносимости перорального приема препарата, особенно в высоких дозах).
·   Азатиоприн по 2–3 мг/кг/сут (100–200 мг/сут)
·   Циклоспорин А по 2,5–5.,0 мг/кг/cутки  назначают пациентам с резистентными к ГК формами заболевания, в т.ч. при хроническом течении болезни, связанной с неадекватно малой инициальной дозой ГК (уровень доказательности С).
·    ММФ. Имеются данные об эффективности ММФ при ИПЛ и резистентном кожном синдроме. Прием начинают с дозы 1000 мг/сут (в 2 приема), постепенно титруя дозу до 2000 мг/сут под контролем показателей общего и биохимического анализов крови (уровень доказательности С).

Общие принципы лечения иммуносупрессивными препаратами:
- титрование дозы: назначение с небольшой дозы и постепенное ее повышение под контролем переносимости.
- контроль переносимости: оценка уровня гемоглобина, числа лейкоцитов, тромбоцитов, азота мочевины, креатинина, активности АСТ, АЛТ. При уменьшении  числа лейкоцитов менее 2,5х10⁹/л и/или тромбоцитов – менее 100 х 10⁹/л и повышении концентрации АСТ, АЛТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы, лечение необходимо прекратить до устранения симптомов токсичности. 
- при присоединении интеркурренотой инфекции,  в т.ч. герпетической – временная отмена иммуносупрессивных препаратов до исчезновения ее признаков.

Применение ВВИГ 2 г/кг 1 раз в месяц в течение 3 месяцев является эффективным методом лечения ПМ/ДМ (особенно ЮДМ), резистентного к стандартной терапии.  Потенциальным показанием для ВВИГ является тяжелая дисфагия. (уровень доказательности В)

Плазмаферез следует использовать главным образом у больных с тяжёлым, резистентным к другим метода лечения ПМ/ДМ в сочетании с ГК и цитотоксическими препаратами.
 

Новые направления терапии ПМ/ДМ.  Биологические препараты

В настоящее время активно изучается роль и место биологической терапии в терапии ПМ/ДМ. 
-      Применение в терапии ПМ/ДМ ингибиторов фактора некроза опухоли α TNF-a (инфликсимаба) не принесло желаемых результатов: поскольку он не способен контролировать активность болезни, в том числе ИПЛ, а также, увеличивают риск оппортунистических инфекций [10, 44].
-      Имеются данные об успешном применении этанерцепта в качестве стероидсберегающей терапии.   (Уровень доказательности Д)
-      Применение блокаторов ко-стимуляции Т-лимфоцитов (абатацепта) в сочетании с тиосульфат натрия при ЮДМ с язвенно-некротичнским васкулитом и прогрессирующим кальцинозом оказало положительный эффект в виде нарастания мышечной силы, восстановления целостности кожный покровов, снижения прогрессирования кальциноза, что позволило  снизить поддерживающую дозу ГК.  (Уровень доказательности Д)
-      Особое место среди биологических препаратов, на сегодняшний день, применяемых при ПМ/ДМ, занимает использование анти В-клеточной терапии. Накоплен положительный опыт по применению РТМ у пациентов с тяжелым мышечным поражением и при АСС с СФА, резистентных к ГК и применяемой ранее традиционной цитостатической терапии  (уровень доказательности Д) 
Практически все авторы описывают высокую эффективность РТМ при ПМ/ДМ. Так, на фоне терапии РТМ (в сочетании с ГК) наблюдается положительная клинико-лабораторная динамика (уменьшение выраженности кожного синдрома, нарастание мышечной силы).
- В случае применения РТМ при АСС с СФА, позитивный эффект наблюдался более, чем у 70% больных в виде увеличения показателей функции внешнего дыхания: увеличения показателей ЖЕЛ и DLCO, а также уменьшения инфильтратов по КТ грудной клетки.
- Максимальный эффект развивался через 12 недель после первой инфузии и коррелировал со снижением CD 20 + В клеток. 

Ведение пациентов ПМ/ДМ с хроническим течением болезни, связанным с неадекватно малой инициальной дозой ГК
·         Сложность ведения таких пациентов обусловлена развитием поствоспалительной фиброзной и жировой инволюции мышечной ткани (при назначении не адекватной инициальной дозы ГК). В этом случае отсутствует (или минимален) воспалительный компонент (миозит), являющийся субстратом для проведения противовоспалительной терапии ГК.
·         Клинически - сохраняется проксимальная мышечная слабость, однако показатели активности болезни (уровень КФК, данные и-ЭМГ, биоптата мышечной ткани) не свидетельствуют в пользу текущего воспалительного процесса.
·         Присутствие фиброзной и жировой инволюции мышечной ткани подтверждается при МРТ исследовании проксимальных отделов конечностей.
·         Повышение дозы ГК целесообразно при наличии, хотя бы минимальных, признаков воспаления мышечной ткани.
·         Хроническое течение болезни, связанное с неадекватно малой инициальной дозой ГК является потенциальным показанием для подключения иммуносупрессивной терапии (Циклоспорин А, ММФ, метотрексат, азатиоприн) .

Реабилитационные мероприятия и обучение пациентов.
Проводятся в зависимости от стадии заболевания
·         В острую фазу противопоказаны ЛФК и физические нагрузки, проводимые пациентами «через силу»; допускаются только пассивные упражнения
·         В стадию выздоровления - изометрические, а затем изотонические упражнения
·         В хронической стадии - анаэробные упражнения

Профилактика  ГК- остеопороза
Препараты кальция в сочетание с витамином Д3, бисфосфанаты.

Профилактика язвенных осложнений
Гастропротекторы (миозпростол, ранитидин, омепразол).

Профилактика стероидного диабета
Строгое исключение потребления продуктов, содержащих глюкозу, в т.ч., сладких фруктов, соков и йогуртов.

Предосторожности: Исключение контакта с инфекционными больными – во избежание присоединения вторичной инфекции.
Избегание физических перегрузок (в острый период ЛФК противопоказана, только пассивные движения).

1. ( Идиопатические_воспалительные_миопатии.pdf )

читать/скачать файл

Отправить

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.