А. Клиническая классификация:

Стадирование рака ободочной кишки по системе TNM8 (2017)
Для рака ободочной и ректосигмоидного отдела толстой кишки используется единая классификация.
Т – размеры первичной опухоли и степень ее инвазии в стенку кишки.
Тx – недостаточно данных для оценки первичной опухоли.
Тis – преинвазивный рак (интраэпителиальная инвазия или инвазия собственной пластинки слизистой оболочки).
Т1 – опухоль распространяется в подслизистый слой стенки кишки.
Т2 – опухоль распространяется на мышечный слой, без прорастания стенки кишки.
Т3 – опухоль прорастает все слои стенки кишки с распространением в жировую клетчатку, без поражения соседних органов.
Т4 – опухоль прорастает в окружающие органы и ткани или серозную оболочку.
Т4а – прорастание висцеральной брюшины. Т4b– прорастание в другие органы и структуры.
N - наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах.
NХ – недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов.
N0 – поражения регионарных лимфатических узлов нет.
N1– метастазы в 1-3 (включительно) регионарных лимфатических узлах. N1a – метастазы в 1 регионарном лимфатическом узле.
N1b – 2-3 лимфатических узла.
N1c – диссеминаты в брыжейке без поражения регионарных лимфатических узлов.
N2 – метастазы в 4-х регионарных лимфатических узлах. N2a – поражено 4-6 лимфатических узлов.
N2b – поражено 7 и более лимфатических узлов.
Примечание. Опухолевые узлы размерами более 3 мм в диаметре в околоободочной и околопрямокишечной жировой ткани с гистологическим обнаружением остатков лимфоидной ткани узла расцениваются как регионарные метастазы в околоободочных или околопрямокишечных лимфатических узлах. Однако опухолевые узлы до 3 мм в диаметре классифицируются как Т-категория, как перемежающееся распространение Т3.
М - наличие или отсутствие отдаленных метастазов. М0 – отдаленных метастазов нет.
М1 – наличие отдаленных метастазов.
М1a – наличие отдаленных метастазов в одном органе.
М1b – наличие отдаленных метастазов более чем в одном органе.
М1c – наличие отдаленных метастазов по брюшине c метастатическим поражением других органов или без.
 
Группировка по стадиям представлена в таблице:

Стадии рака ободочной кишки

 
рTNM патоморфологическая классификация
Категории pT, pN и рМ отвечают категориям Т, N и М.
Гистологически должны быть исследованы не менее 12 регионарных лимфатических узлов. Если исследованные лимфоузлы без опухолевого роста, то категория N классифицируются как pN0.
 

Регионарные лимфоузлы, в зависимости от локализации первичной опухоли

 
Б. Стадирование по Kikuchi раннего рака ободочной кишки
При планировании местного иссечения Т1 рака ободочной кишки предлагается детальное стадирование заболевания на основании данных МРТ и УЗ-колоноскопии по следующим критериям: Т1sm1 – глубина инвазии подслизистого слоя до 1/3.  Т1sm2 – умеренная глубина инвазии подслизистого слоя – до 2/3 T1sm3 – полная инвазия опухолью всего подслизистого слоя.
Окончательное стадирование проводится по результатам гистологического исследования после удаления опухоли.
 

В. Стадирование по Haggitt малигнизированных полипов ободочной кишки

Для определения тактики лечения малигнизированных полипов ободочной кишки предлагается стадирование по результатам морфологического исследования: Уровень 0 – отсутствие инвазивной карциномы
Уровень I – инвазия в «головку» полипа Уровень II – инвазия в «шейку» полипа Уровень III – инвазия в «ножку» полипа Уровень IV – инвазия в «основание» полипа. Уровень I-III соответствует T1sm1, а уровень IV может соответствовать T1sm1-3

ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ОПУХОЛЕЙ ТОЛСТОЙ КИШКИ

Международная гистологическая классификация (2015 г.)

I Эпителиальные опухоли

• Зубчатые поражения гиперплатические полипы:

Сидячая зубчатая аденома/полип 8213/0
Традиционная зубчатая аденома 8213/0
 

• Гамартомы: Ювенильные полипы

Cowden-ассоцированный полип Полип Пейтца-Йегертца
 

• Нейроэндокринная неоплазия Нейроэндокринные опухоли (NET)

Нейроэндокринная опухоль G1 /NET G1/ карциноид 8240/3
Нейроэндокринная опухоль G2 /NET G2/ 8249/3

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагноз устанавливается на основании данных жалоб, анамнеза, физикального обследования, морфологического исследования опухолевого материала, данных инструментальных и лабораторных методов обследования.

Жалобы и анамнез:

• боли в животе – от тупых, ноющих незначительных болей до сильных, приступообразных;
• желудочный дискомфорт – потеря аппетита, отрыжка, иногда рвота, чувство тяжести в верхней половине живота;
• кишечные расстройства – запоры, поносы, чередование запоров с поносами, урчание и вздутие живота;
• патологические выделения в виде крови, слизи, гноя во время акта дефекации;
• нарушение общего состояния больных - общее недомогание, повышенная утомляемость, слабость, похудание, лихорадка, бледность кожных покровов;
• наличие пальпируемой опухоли.

Физикальное обследование

Рекомендуется тщательный физикальный осмотр, включающий пальцевое ректальное исследование, оценка нутритивного статуса и определение функционального статуса пациента с целью оценки потенциальной переносимости противоопухолевого лечения. [2, 3]
 
Данные объективного исследования:

• осмотр: бледность кожных покровов, ассиметрия живота, видимая перистальтика кишечника, участие передней брюшной стенки в акте дыхания;
• пальпация живота: пальпаторное обнаружение опухоли, зависит от стадии заболевания, анатомической формы роста, напряжения брюшной стенки, степени заполнения кишечника содержимым;
• перкуссия живота: притупление над опухолью, «шум плеска», тимпанит по ходу ободочной кишки выше расположения опухоли;
• пальцевое исследование прямой кишки: возможна пальпация                   высоко расположенных опухолей прямой кишки и нижнего отрезка сигмовидной кишки, метастатические опухоли в дугласовом пространстве, переход опухоли слепой и сигмовидной кишки на женские половые органы и мочевой пузырь.

Рекомендуется выполнять до начала лечения: развернутые общий (клинический) и биохимический анализы крови, коагулограмму (исследование свёртывающей системы крови) и исследование уровня ракового эмбрионального антигена в крови (РЭА). [3, 7]
 

Инструментальные исследования:

• Тотальная колоноскопия с биопсией - наиболее информативный метод исследования для визуализации опухоли, определения ее размеров, локализации и макроскопического типа, оценки угрозы осложнений (кровотечения, перфорации) и получения материала для морфологического исследования. Для получения достаточного количества материала требуется выполнить несколько (3–5) взятий опухолевого материала стандартными эндоскопическими щипцами. План лечения следует составлять после получения данных морфологического исследования. При подслизистом инфильтративном росте опухоли для исключения ложноотрицательного результата, требуется повторная глубокая биопсия. Чувствительность и специфичность метода возрастает при использовании современных технологий эндоскопической визуализации (увеличительной эндоскопии, узкоспектральной эндоскопии, хромоэндоскопии, флуоресцентной диагностики). При отсутствии выполненной тотальной колоноскопии на дооперационном этапе, ее необходимо выполнить в течение 3-6 месяцев после резекции ободочной кишки для исключения синхронных образований, которые могут быть пропущены при пальпаторной ревизии на операции. [2, 3, 13 - 16]

• Ирригоскопия или КТ-колонография – выполняется при отсутствии возможности проведения тотальной колоноскопии для получения информации о локализации новообразования, протяженности поражения, форме роста опухоли, подвижности опухоли и исключении синхронных образований. КТ-колонография имеет большую по сравнению с ирригоскопией чувствительность в выявлении полипов, особенно в проксимальных отделах толстой кишки. [13 - 16]
• КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием является стандартным методом диагностики метастазов органов брюшной полости. УЗИ органов брюшной полости показано при невозможности выполнения КТ. Не допускается планирование резекции метастазов печени на основании только данных УЗИ или КТ без внутривенного контрастирования. [17]
• МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием является наиболее предпочтительным методом оценки резектабельности метастазов в печени. У пациентов с противопоказаниями к использованию внутривенного контрастирования возможно выполнение МРТ в режиме DWI. Пациентам с противопоказаниями к проведению МРТ рекомендуется выполнение КТ с внутривенным контрастированием или ПЭТ-КТ. МРТ обладает наиболее высокой чувствительностью в сравнении с другими методами визуальной диагностики, в особенности в отношении метастазов размером < 1 см. [18 – 20]
• Рентгенография грудной клетки в двух проекциях или КТ органов грудной клетки - для исключения метастатического процесса в легких и лимфатических узлах средостения. Данное исследование может быть отчасти заменено рентгенологическим исследованием органов грудной клетки у пациентов с небольшой местной распространенностью опухолевого процесса. [3, 21]
• МРТ или КТ малого таза с внутривенным контрастированием- необходимо при раке ректосигмоидного отдела толстой кишки. МРТ является предпочтительным методом из-за более детальной предоперационной оценки местного распространения опухолевого процесса. [22, 23]
• УЗ-колоноскопия при планировании местного иссечения раннего рака (Т1sm1) и ворсинчатых опухолей ободочной кишки. [24, 25]
• Остеосцинтиграфия - при подозрении на метастатическое поражение костей скелета. [26]
• ПЭТ-КТ рекомендуется при подозрении на метастазы по данным КТ или МРТ, в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения. [19, 27]
• МРТ или КТ головного мозга с внутривенным контрастированием при подозрении на метастатическое поражение головного мозга. [28, 29]
• Биопсия лимфатических узлов - при подозрении на метастазы, случае если их верификация принципиально меняет тактику лечения. Следует выполнять под контролем УЗИ или КТ.
• Лапароскопия при резектабельных стадиях болезни — при подозрении на диссеминацию опухоли по брюшине. [29]
• Электрокардиография. [30]

Анализ биоптата опухоли на мутации генов RAS, KRAS, NRAS, BRAF и определение микросателлитной нестабильности (MSI) методом ПЦР при диагностированных или заподозренных отдаленных метастазах аденокарциномы, что может повлиять на выбор таргетного агента в лечении метастатического процесса. При отсутствии мутаций в генах семейства RAS, BRAF возможно дополнительное определение экспрессии или амплификации HER2. [8-11]

• Генетическое тестирование рекомендуется в следующих случаях:

1. Подозрение на синдром Линча. Выполняется тестирование на мутации в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2:
   • при соответствии пациента критериям Amsterdam II
   • при наличии у пациента родственника первой или второй линии с установленным диагнозом синдрома Линча
   • при развитии у пациентки рака эндометрия в возрасте до 50 лет
2. Подозрение на синдром Линча у пациентов, не отвечающих критериям Amsterdam II. При соответствии критериям Bethesda выполняется тестирование на определение микросателлитной нестабильности (MSI), при выявлении MSI-H – тестирование на мутации в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2.
3. Подозрение на семейный аденоматоз – тестирование на мутацию гена АРС:
   • при наличии у пациента более 100 полипов кишечника
   • при наличии у пациента родственника первой линии с установленным диагнозом семейного аденоматоза
4. Подозрение на наличие аттенуированной формы семейного аденоматоза (от 20 до 100 полипов). Проводят молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене APC.  MYH-ассоциированный полипоз – тестирование на мутацию в гене MYH, – пациенты, у которых выявлено более 20 полипов толстой кишки, но с отрицательным анализом на мутацию АРС:
   • пациенты, у которых в семье прослеживается рецессивное наследование семейного аденоматоза;
   • пациенты, у которых полипы выявляются в более позднем возрасте (34-44 лет).

За исключением MYH–ассоциированного полипоза и синдрома Блума, все наследственные синдромы, связанные с развитием колоректального рака, носят аутосомно-доминантный характер. При наличии яркого семейного анамнеза злокачественных заболеваний пациентам с исключённым семейным аденоматозным полипозом и синдромом Линча показана консультация генетика для потенциального выявления более редких заболеваний: синдромов Пейтца– Егерса, Ли–Фраумени, Блума, Коудена, ювенильного полипоза, олигодонтии и колоректального рака. [3, 4, 12]

Показания для консультации узких специалистов:

• консультация кардиолога (пациентам 50 лет и старше, так же пациентам моложе 50 лет при наличии кардиологического анамнеза или патологических изменении на ЭКГ);
• консультация невропатолога (при перенесенном ранее инсульте, черепно- мозговой травме);
• консультация нейрохирурга (при наличии метастазов в головной мозг, позвоночник);
• консультация торакального хирурга (при наличии метастазов в легких);
• консультация эндокринолога (при сахарном диабете);
• консультация гинеколога – при подозрении на инвазию женских половых органов;
• консультация уролога – при подозрении на инвазию мочевых органов;
• консультация сосудистого хирурга - при подозрении на инвазию крупных сосудов.

Диагностический алгоритм:

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

• 0 – I стадия

- При раннем раке ободочной кишки 0-I стадии (Tis–T1sm1N0M0) рекомендуется рассматривать возможность применения органосохранных и функционально- щадящих способов лечения (эндоскопическая резекция слизистой). [31, 32]
При определении тактики лечения надо учитывать факторы прогноза. Предпочтение следует отдавать методике эндоскопической подслизистой диссекции [33].
Негативный прогноз:

• стадия ≥ G3,
• поражение краёв резекции,
• лимфатическая, сосудистая или периневральная инвазия,
• 4   уровень инвазии (вовлечение   подслизистой оболочки толстой кишки), >pT1sm1.

Эндоскопическая резекция слизистой допускается при инвазивных карциномах (уровень I-II-III по Haggitt) при отсутствии факторов негативного прогноза. Наличие инвазивного рака в полипах на широком основании (≥T1sm1) приравнивается к уровню IV (по Haggitt) и требует резекции соответствующего сегмента ободочной кишки. Адъювантная терапия не проводится [34].
 

• II–III стадия

- При резектабельном локализованном и местнораспространенном раке ободочной кишки II–III стадий (Т2N1-2M0, T3-4N0-2M0) при отсутствии абсолютных противопоказаний рекомендуется на первом этапе проведение хирургического лечения, объём операции определяется локализацией и местным распространением опухоли. [34]

- При резектабельном локализованном и местнораспространенном раке ободочной кишки II–III стадий (Т2N1-2M0, T3-4N0-2M0) адъювантную химиотерапию рекомендуется проводить при выявлении поражения регионарных лимфатических узлов, прорастании опухолью серозной оболочки в соседние органы, а также при наличии факторов риска. [35]

- При нерезектабельном раке ободочной кишки (Т4N0-2M0) рекомендуется направлять пациентов в крупные лечебные центры для повторной оценки возможности удаления опухоли. [36]

- При невозможности проведения хирургического лечения в объёме R0-1, операции возможны только при высоком риске развития кишечной непроходимости и ограничиваются формированием обходных анастомозов/колостомы/илеостомы. В дальнейшем пациентам показана паллиативная химиотерапия. [34 - 36]
 

• IV стадия

- При генерализованном раке ободочной кишки с резектабельными/ потенциально резектабельными синхронными метастазами в печень или лёгкие (М1а) рекомендуется при исходной возможности выполнения R0–резекции метастазов рака ободочной кишки в печень или лёгкие, а также при переходе метастатического поражения этих органов в резектабельное состояние в процессе химиотерапевтического лечения, проводить хирургические вмешательства в объёме резекции органов с метастазами в объеме R0. [3, 38 – 41]
Тактика лечения зависит от исходной резектабельности метастатических очагов. Наилучших результатов возможно добиться при достижении края резекции не менее 1 см. Операцию в объеме R0 необходимо выполнять, как только метастазы станут резектабельными. Пролонгация химиотерапии может приводить к повышению частоты токсических поражений печени, а также к “исчезновению” части метастазов, что затрудняет их идентификацию хирургом во время резекции. При наличии симптомной первичной опухоли (угрозе кишечной непроходимости/кровотечения) на первом этапе проводится хирургическое удаление первичной опухоли с лимфодиссекцией. Радиочастотная аблация метастазов в печень или стереотаксическое лучевое воздействие может стать как дополнением к резекции печени для достижения радикальности вмешательства, так и самостоятельным методом при невозможности хирургического лечения. [38 - 40, 42]
При исходно резектабельных метастатических очагах рекомендуется хирургическое удаление метастазов, при этом, в случае функциональной переносимости предпочтение отдаётся одномоментным хирургическим вмешательствам. [3, 38 - 40, 42]
Примечание: Критерии резектабельности метастазов в печени – отсутствие нерезектабельных экстрапеченочных метастазов, функциональная переносимость и отсутствие сопутствующих заболеваний в стадии суб - и декомпенсации), возможность удаления всех метастазов с клиренсом не менее 0,1 см без опухолевого роста и поражение менее 70% или 6 сегментов печени.
При исходно резектабельных метастатических очагах после успешного проведения R0 или R1 резекции рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии по схеме - FOLFOX, XELOX, фторпиримидины в монорежиме в течение 6 месяцев. [43, 44]
Альтернативой немедленному хирургическому лечению при высоком риске прогрессирования заболевания является проведение периоперационной системной химиотерапии (FOLFOX, XELOX). После 4-6 циклов выполняется одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли, а после операции продолжается проводимая ранее химиотерапия до суммарной продолжительности 6 месяцев. Добавление моноклональных антител при резектабельных метастазах в печени не рекомендуется в силу возможного ухудшения отдаленных результатов. [40, 45]

- При потенциально резектабельных метастатических очагах рекомендуется проведение максимально активной химиотерапии, задачи которой – достижение объективного эффекта и перевод нерезектабельных метастазов в резектабельные (FOLFOX, XELOX или FOLFIRI, XELIRI, FOLFOXIRI). [3, 33, 43, 46 - 50]
Предпочтительным режимом химиотерапии для повышения резектабельности является применение комбинации FOLFOXIRI. После 4–6 циклов выполняется повторная оценка резектабельности, при отсутствии прогрессирования – одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли. Далее адъювантная химиотерапия по схеме FOLFOX или XELOX до 6 месяцев (с учетом предоперационной химиотерапии). В случае прогрессирования метастатических очагов или невозможности их удаления лечение проводят в соответствии с принципами терапии пациентов с нерезектабельными метастазами. [46,  47]

- В случае метахронных резектабельных или потенциально резектабельных метастазов рака ободочной кишки в печень или лёгкие рекомендуется выполнить операцию с адъювантной химиотерапией в течение 6 месяцев (FOLFOX или XELOX) или периоперационную химиотерапию FOLFOX или XELOX (3 месяца до операции и 3 месяца после), если химиотерапию раннее не применяли или прошло не менее 12 месяцев. [3, 44, 51]

- При канцероматозе брюшной полости необходимо рассмотреть вопрос о проведении гипертермической интраперитонеальной химиотерапии (HIPEC).

- При функционально неоперабельном раке ободочной кишки (на фоне тяжелой сопутствующей патологии) рекомендуется паллиативная лекарственная терапия или симптоматическая терапии. Возможно стентирование опухоли или формировании разгрузочной кишечной стомы. [52 - 54]
Риск проведения операции превышает риск, связанный с прогрессированием онкологического процесса. Решение о наличии противопоказаний к оперативному вмешательству может приниматься только на консилиуме с участием хирурга, терапевта, анестезиолога, реаниматолога.

- При рецидиве рака ободочной кишки рекомендовано рассмотреть возможность повторного хирургического лечения, при невозможности проведения повторного хирургического лечения рекомендована системная химиотерапия. [55 - 56] 
Выбор лечебной тактики определяют на мультидисциплинарном консилиуме с участием хирурга-колопроктолога, гепатохирурга, лучевого терапевта и химиотерапевта на основании результатов дооперационного обследования с определением клинической стадии заболевания.

Немедикаментозное лечение

• При проведении консервативного лечения – общий.
• В ранний послеоперационный период – постельный или полупостельный (в зависимости от объема операции и сопутствующей патологии).
• В послеоперационном периоде – палатный.

 
Диета:
После хирургического лечения – стол №1, затем переход на стол № 2.

Лучевая терапия

• радикальная лучевая терапия;
• паллиативная лучевая терапия;
• симптоматическая лучевая терапия.

В самостоятельном, пред-или послеоперационном режиме.
 

Виды лучевой терапии:

• фотонная терапия (тормозное излучение высоких энергий, гамма терапия);
• корпускулярная терапия (быстрые электроны высоких энергий, протонная, ионная, нейтронная).

Методы лучевой терапии (Режимы фракционирования дозы во времени):

• Классический (стандартный) режим фракционирования: РОД 1,8-2,4 Гр до 5 фракций в неделю, расщепленный или непрерывный курс, до СОД 20,0-70,0 Гр.
• Режим гипофракционирования РОД >2,5 Гр до 5 фракций в неделю, расщепленный или непрерывный курс, до СОД > 15,0 Гр.
• Режим гиперфракционирования (мультифракционирования): РОД 1,0-1,25 Гр 2 раза в день через 4-6 и 20-18 часов, расщепленный или непрерывный курс, до СОД 20-70 Гр.
• Стереотаксическая радиохирургия (SRS) – одномоментное подведение высокой дозы (РОД 12 Гр и более) с использованием стереотаксической техники; применяется при небольших опухолях (до 3 см в максимальном измерении) с четкими границами;
• Стереотаксическая радиотерапия (SRT) - крупнофракционное облучение от 2-х до 5 фракций РОД > 7,0 Гр ежедневно до СОД >14 Гр.
• Томотерапия на томоаппаратах. Спиральная томотерапия.
• Протонная лучевая терапия.

Способы лучевой терапии

Дистанционная ЛТ:

• 2-х мерная конвенциальная (стандартная) лучевая терапия (2D RT);
• 3-х мерная конформная лучевая терапия (3D CRT);
• интенсивно-модулированная лучевая терапия (IMRT);
• лучевая терапия, управляемая по изображениям (IGRT);
• лучевая терапия, синхронизированная с дыханием (4D RT);
• томотерапия на томоаппаратах;
• стереотаксическая радиохирургия (SRS);
• стереотаксическая радиотерапия (SRT);
• интраоперационная лучевая терапия (IORT);
• брахитерапия.

Лучевая терапия при метастазах в головной мозг.

1. Тотальное облучение головного мозга до С1 шейного позвонка:

• РОД 2,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-40 Гр;
• РОД 2,5 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-35 Гр;
• РОД 3,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-33 Гр;
• РОД 4,0 Гр 5 фракций СОД 20 Гр.

2. Локальное облучение головного мозга

• стереотаксическая радиохирургия (SRS) - РОД 10,0 – 30,0 Гр 1 фракция при размерах метастаза не более 3 см в диаметре;
• стереотаксическая радиотерапия (SRT) – РОД 6,0-10,0 Гр 3-5 фракций при размерах метастаза от 3,0 до 6,0 см;
• локальное облучение метастазов РОД 2,0-3,0 до СОД 20-60 Гр.

Лучевая терапия при метастазах в кости скелета.

• РОД 2,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 40-50 Гр;
• РОД 2,5 Гр 5 фракций в неделю СОД 40-50 Гр;
• РОД 3,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 39-45 Гр;
• РОД 4,0 Гр 3-5 фракций в неделю СОД 20-40 Гр;
• РОД 8,0 Гр 1-2 фракции.

Стандартная методика предоперационной лучевой терапии.

Лучевая терапия проводится в конвенциальном (стандартном) или конформном режиме облучения в статическом многопольном режиме облучения, или в подвижном ротационном режиме.
Предоперационная лучевая терапия проводится по двум программам (вариантам):

1. Классическое фракционирование дозы: РОД 2-2,5 Гр, ежедневно; суммарная доза на очаг и зону регионарного метастазирования – 40 Гр.

Предпочтительно объемное планирование облучения.
В зону облучения входят первичный очаг и параректальная клетчатка с реги- онарными лимфатическими узлами. Операцию проводят через 4 недели после окончания лучевой терапии.

2. Крупное фракционирование: РОД 5 Гр, ежедневно до суммарной очаговой   дозы 25 Гр, что изоэквивалентно 40 Гр классического фракционирования. Больного оперируют через 24-48 часов после завершения курса, до развития лучевой реакции. Облучение проводят на гамма-терапевтических аппаратах или линейных ускорителях.

 
Стандартная методика послеоперационной лучевой терапии. Послеоперационная лучевая терапия проводится с целью снижения частоты рецидивов при наличии таких неблагоприятных факторов прогноза как прорастание опухолью параректальной клетчатки и (или) поражение регионарных лимфатических узлов.
Лучевая терапия проводят в конвенциальном (стандартном) или конформном режиме облучения в статическом многопольном режиме облучения, спустя 3-4 недели после операции в режиме мелкого фракционирования РОД 2-2,5 Гр, 5 раз в неделю, до СОД 40-60 Гр (в подвижном или статическом режиме с 2-х встречных полей). При возникновении хирургических осложнений лучевую терапию начинают спустя 10 дней после их ликвидации.
Облучение проводят на гамма-терапевтических аппаратах или линейных ускорителях.
 

Стандартная методика лучевой терапии как самостоятельного метода лечения (паллиативный режим)

Лучевая терапия первичной опухоли и области регионарного метастазирования проводится в конвенциальном (стандартном) или конформном режиме облучения в статическом многопольном режиме облучения РОД 1,8-2,0-2,5 Гр 5 фракций в неделю до СОД 60-70 Гр непрерывным или расщеплённым курсом.
Первичный очаг облучается только дистанционно при относительно небольшой первичной опухоли.  При низком расположении опухоли и возможности    введения эндостатов проводится сочетанная лучевая терапия: дистанционная лучевая терапия СОД 40-50 Гр изоэквивалентной дозе 70-74 Гр с последующей контактной лучевой терапией.
Облучение проводят на гамма-терапевтических аппаратах или линейных ускорителях, а также при при проведении внутриполостной лучевой терапии на брахитерапевтических установках.
При проведении лучевой терапии возможно применение препаратов, защищающих организм от лучевого повреждения.

Высокотехнологичная (IMRT, RAPID ARC) лучевая терапия:

Контроль качества во время лучевой терапии выполняется с помощью:

1. EPID – MV - megavoltage image;
2. kV – kilovoltage image;
3. CBCT – cone beam computed tomography. Для малого таза: РОД = 1.8 – 2.0Гр;

СОД = 45 – 50 Гр.

• Предоперационный «boost» на первичную опухоль - (операбельным опухолям) СОД = 5.4 Гр 3 фракции;
• Послеоперационный «boost» на ложе опухоли: СОД = 5.4 – 9.0 Гр 3 – 5 фракций;
• При неоперабельных опухолях РОД -1,8 Гр-2,0 Гр, 5 ФР, СОД ≥ 54 Гр;
• Переносимая (толерантная) доза тонкой кишки ≤ 45 Gy;
• При положительных или очень близких краях резекции– «boost»10 – 20 Гр сразу же после операции.

В качестве стандартного лечения T3/T4 (и / или N +) опухолями, используют классическую предоперационную лучевую терапию в комбинации с 5-FU.

Противопоказания к лучевой терапии:

1. Общее тяжелое состояние больного с выраженными явлениями интоксикации;
2. Лихорадочные состояния;
3. Кахексия;
4. Обширное поражение опухолью, распад, сопровождающийся кровотечением, раковый плеврит, прорастание опухоли в крупные сосуды или полые органы, наличие множественных метастазов;
5. Наличие у пациента лучевой болезни;
6. Тяжёлые сопутствующие заболевания (активная форма туберкулёза лёгких, сердечно-сосудистая недостаточность III ст. тяжести, инфаркт миокарда, острая и хроническая коронарная недостаточность, декомпенсированный диабет, заболевания почек, дыхательная недостаточность);
7. Выраженная анемия, лейкопения и тромбоцитопения;

 
Медикаментозное лечение
 
Патогенетическая тактика:

1. Проведение 6 курсов адъювантной полихимиотерапии после ранее проведённой радикальной операции. Обоснованием необходимости применения химиотерапии при раке ободочной кишки служит тот факт, что в момент выполнения 25–30% хирургических вмешательств, клинически оцениваемых как радикальные, уже имеются субклинические метастазы. В настоящее время фторурацил в комбинации с кальция/нария фолинатом считается главным (базовым) химиотерапевтическим препаратом при раке ободочной кишки.
2. Проведение самостоятельной полихимиотерапии при наличии рецидива опухоли или метастазирования (прогрессирование, генерализация процесса).
3. Проведение самостоятельной химиотерапии при IV стадии заболевания (неоперабельные и генерализованные формы).

Клиническая тактика: химиотерапия при раке ободочной кишки применяется в качестве адъювантной терапии после хирургического или комбинированного лечения (операция + лучевая терапия), в комбинации с лучевой терапией и как самостоятельный метод лечения при распространённом процессе.

Неоадъювантная химиолучевая терапия:

1. фторурацил + лучевая терапия:

• фторурацил 1000мг/м2/сут, в/в, длительная инфузия, на с 1-го по 5-й дни;
• повторение инфузии фторурацила на 1 и 5 неделе;
• лучевая терапия РОД 1,8 Гр 5 дней в неделю (СОД 50,4Гр).

В последующем операция и адъювантная химиотерапия с фторурацилом 500мг/м2 в/в в течение 5 дней каждые 28 дней до общих 4 курсов химиотерапии.
 

2. капецитабин + лучевая терапия:

• капецитабин 825мг/м², внутрь, дважды в день, ежедневно, на протяжении курса лучевой терапии;

или

• 900-1000мг/м², внутрь, дважды в день, с 1-го по 5-й дни каждой недели лучевой терапии.

Лучевая терапия РОД 1,8Гр 5 дней в неделю (СОД 50,4 Гр).
В последующем операция и адъювантная химиотерапия с фторурацилом или фторурацилом/кальция (динатрия) фолинатом до общих 4 курсов химиотерапии.

Адъювантная химиотерапия:

Адъювантная терапия должна начинаться сразу после восстановления пациента, в течение 28 дней после хирургического вмешательства. Увеличение срока начала терапии (> 2 месяцев), влияет на эффективность.
В адъювантной терапии не должны применяться иринотекан и таргетные препараты (бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб, рамуцирумаб, регорафениб). [57, 58]
 Адъювантная химиотерапия рекомендована пациентам:

• С раком pT4N0 или рТ1–4N+, а также пациентам с раком ободочной кишки pТ3N0M0 и факторами негативного прогноза (низкой степенью дифференцировки, лимфоваскулярной/периневральной инвазией, при проведении операции в условиях кишечной непроходимости/перитонита, при операции с неадекватным объемом лимфодиссекции (если изучено <12 лимфатических узлов), tumor-budding, РЭА >2,35 после операции). [36]
• С раком ободочной кишки pТ3N0M0 и единственным фактором негативного прогноза при неизвестном уровне MSI или MSS. Вариант выбора является химиотерапия фторпиримидинами в монорежиме в течение 6 месяцев или по схеме XELOX в течение 3 месяцев. При отсутствии MSI-H и двумя и более негативными факторами прогноза предпочтительна химиотерапия по схеме XELOX в течение 3 месяцев или по схеме FOLFOX в течение 6 месяцев. [28, 36, 59, 60]
• С Т4N0M0 и pT1–3N1M0 рака ободочной кишки вне зависимости от уровня MSI по схеме XELOX в течение 3 месяцев или по схеме FOLFOX в течение 6 месяцев. [36]
• С T4N1 или pT1–4N2 по схеме XELOX / FOLFOX в течение 6 месяцев. [36]

 
Схемы на основе фторпиримидинов для адъювантной химиотерапии рака ободочной кишки:

 
Схемы на основе фторпиримидинов и оксалиплптина для адъювантной химиотерапии рака ободочной кишки:

В режимах De Gramont, FOLFOX6 и FLOX могут применяться как фолинаты кальция, так и натрия. Дозы динатрия фолината и кальция фолината идентичны, так как данные препараты дозируются по фолинату. По сравнению с динатрия фолинатом дозы динатрия левофолината уменьшаются в два раза, так как препарат содержит только активный изомер фолината, тогда как кальция и динатрия фолинаты содержат смесь активного и неактивного изомеров фолината. Динатрия фолинат и динатрия левофолинат могут смешиваться в одном инфузоре с фторурацилом.

Лекарственная терапия метастатического рака ободочной кишки

Целью лекарственной терапии метастатического рака ободочной кишки является увеличение продолжительности жизни, снижение частоты симптомов заболевания и улучшение качества жизни пациентов.
Выбор схемы химиотерапии 1-й линии зависит от степени выраженности клинических симптомов.

• Пациентам рекомендуется применение комбинаций препаратов (FOLFOX, XELOX или XELIRI, FOLFIRI, FOLFOXIRI) на протяжении не менее 3–4 мес. с последующей возможной поддерживающей терапией фторпиримидинами. Применения оксалиплатина в монорежиме малоэффективно. [3, 61]
• Пациентам с клинически значимыми симптомами заболевания (ECOG 1–2) и обширной диссеминацией в 1‑й линии показано применение двойных комбинаций препаратов (FOLFOX, XELOX или XELIRI, FOLFIRI) на протяжении не менее 3–4 мес. с последующей возможной поддерживающей терапией фторпиримидинами. В случае прогрессии 2‑я линия терапии может быть назначена пациентам с ECOG ≤ 2. [3, 61]
• В случае химиорезистентной опухоли проведение дальнейшей ХТ не показано. [3, 61]
• В случае прогрессирования заболевания в ходе адъювантной ХТ или в течение 12 мес. после нее, оптимальным вариантом 1‑й линии терапии будет режим с применением иринотекана (FOLFIRI / XELIRI). [3, 61]
• Пациентам с функциональным статусом ECOG > 2 баллов рекомендуется монохимиотерапия фторпиримидинами или симптоматическое лечение. [3]
• К режимам химиотерапии рекомендуется добавление моноклональльных антител (бевацизумаб, цетуксимаб или панитумумаб). Бевацизумаб в монотерапии малоэффективен. В случае прогрессирования, возможно продолжение применения бевацизумаба со сменой режима. Анти-EGFR препараты (цетуксимаб и панитумумаб) эффективны в монотерапии и в комбинации с ХТ, но только у пациентов с отсутствием мутации RAS и BRAF и при локализации первичной опухоли в левых отделах толстой кишки. Анти-EGFR препараты не рекомендованы к применению с капецитабином, схемами FLOX, IFL, XELOX, XELIRI. Совместное применение бевацизумаба и анти-EGFR препаратов не рекомендуется из-за ухудшения результатов лечения. Самостоятельная активность цетуксимаба и панитумумаба позволяет рекомендовать их в режиме монотерапии в качестве 3–4‑й линий. [3, 62, 63]
• Во 2‑й линии терапии возможно назначение другого моноклонального антитела к VEGF рецептору второго типа - рамуцирумаба, который применяется только в сочетании с режимом FOLFIRI. [64-67]
• При MSI-H в 1-й и последующих линиях возможно назначить анти-PD1 антитело - пембролизумаб в монорежиме. [64-67]
• В 3-й и последующих линиях, у пациентов с прогрессированием заболевания при применении оксалиплатина, иринотекана и фторпиримидинов, бевацизумаба и анти-EGFR антител рекомендовано применение трифлуридин – типирацила (в монорежиме или с добавлением бевацизумаба) или регорафениба. [64-67] К настоящему времени очередность применения трифлуридин-типирацил и регорафениба не определена. При этом данные реальной клинической практики позволяют предположить, что терапия трифлуридин - типирацилом обеспечивает более лучшую приверженность к лечению в сравнении с регорафенибом [67, 68].
• При мутации в гене BRAF в качестве 1‑й линии при удовлетворительном состоянии пациента и отсутствии противопоказаний показан режим FOLFOXIRI или FOLFOX/XELOX в комбинации с бевацизумабом. При дальнейшем прогрессировании возможно назначение режима FOLFIRI с использованием рамуцирумаба или комбинации анти-EGFR препаратов с BRAF- и MEK-ингибиторами. [64-67]
• При сочетанных мутациях в гене BRAF и MSI-H предпочтительнее иммунотерапия пембролизумабом в монорежиме. [64-67]
• В 3‑й и последующих линиях терапии при гиперэкспрессии или амплификации HER2 при отсутствии мутаций в генах RAS возможно применение комбинаций трастузумаба и лапатиниба или трастузумаба и пертузумаба. [64-67]

 
Рекомендуемые режимы лекарственной терапии метастатического рака ободочной кишки [64-67]

 
Режимы применения препаратов во 2‑й и последующих линиях терапии КРР с мутацией в гене BRAF [64-67]

Химиотерапия нейроэндокринных опухолей

Химиотерапия назначается при невозможности хирургического лечения, после циторедуктивных операций.
Функционирующие НЭО G1-G3:
аналоги соматостатина – октреотид (симптоматическая терапия).
Октреотид 0,1 мг п/к 3 раза в сутки в течение короткого периода времени (примерно 2 недели) с целью оценки его эффективности и общей переносимости затем Октреотид (пролонгированного действия) 20 мг внутримышечно 1раз/28 дней
Если в течение 3 месяцев обеспечивается адекватный контроль клинических проявлений и биологических маркеров заболевания – октреотид (пролонгированного действия)   10 мг внутримышечно 1раз/28 дней.
Если в течение 3 месяцев обеспечивается только частичный контроль клинических проявлений и биологических маркеров заболевания – октреотид (пролонгированного действия)  30 мг внутримышечно каждые 4 недели.
Распространенные нейроэндокринные опухоли толстой кишки или с неизвестной локализацией первичной опухоли – октреотид (пролонгированного действия) 30 мг внутримышечно  1раз/28 дней до прогрессирования.
 
Нефункционирующие НЭО
Ki67 <2-10%, G1/G2:

1. аналоги соматостатина
2. α-ИФН,
3. эверолимус 10 мг внутрь ежедневно до прогрессирования,
4. эверолимус 10 мг внутрь ежедневно в комбинации с октреотид (пролонгированного действия) 1раз/28 дней, до прогрессирования

Ki67 3-20%, G1/G2:

1. фторурацил+эверолимус,
2. темозоломид+капецитабин,
3. аналоги соматостатина

Ki67>20%, G3:

1. карбоплатин/цисплатин+этопозид,
2. темозоломид+бевацизумаб,
3. темозоламид+капецитабин+бевацизумаб,
4. аналоги соматостатина

Проводится с целью профилактики и лечения побочных эффектов химиотерапии проводится соответственно протоколам лечения развившихся осложнений.
 
Перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска со 100% вероятность применения:

 
Перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска с вероятность применения менее 100%:

Хирургическое вмешательство:

Основным методом лечения рака ободочной кишки является хирургический. Виды хирургических вмешательств:

• правосторонняя гемиколэктомия (код операции по МКБ 9- 45.73);
• резекция поперечной ободочной кишки (код операции по МКБ 9- 45.74);
• левосторонняя гемиколэктомия (код операции по МКБ 9- 45.75);
• резекция сигмовидной кишки (код операции по МКБ 9- 45.76);
• частичная резекция толстой кишки (код операции по МКБ 9- 45.70);

Эндоскопическое лечение раннего рака ободочной кишки рекомендуется выполнять при:

• тубулярно-ворсинчатых аденомах с тяжёлой степенью дисплазии эпителия;
• аденокарциномах с инвазией в пределах слизистого слоя по данным УЗИ/МРТ;
• умеренная или высокая степень дифференцировки аденокарцином.

Противопоказания:

• низкодифференцированная или слизистая аденокарцинома
• лимфоваскулярная инвазия
• стадия> pT1sm1 поражение краёв резекции Возможные варианты:
• эндоскопическая полипэктомия
• эндоскопическая подслизистая резекция

 
Рекомендуется при технической доступности проводить хирургическое лечение рака ободочной кишки лапароскопическим доступом. Рассечение тканей предпочтительнее проводить с помощью электрохирургических и ультразвуковых инструментов высокой энергии с целью снижения кровопотери. Для пересечения кишки и формирования анастомоза возможно использование линейно-режущих сшивающих аппаратов.
Лапароскопические резекции ободочной кишки имеют ряд преимуществ, включая раннюю реабилитацию пациентов, снижение частоты развития и выраженности спаечного процесса, меньшее использование опиоидных анальгетиков, снижение сроков госпитализации, меньший риск развития послеоперационных грыж.

Принципы радикальной операции:

• дистальный и проксимальный края отсечения кишки должны быть на достаточном расстоянии от опухоли, чтобы при микроскопическом исследовании они не содержали опухолевых клеток;
• вместе с опухолью должны быть удалены все регионарные лимфатические узлы.
• объем и характер хирургического вмешательства зависят от ряда факторов, важнейшими из которых являются локализация опухоли, степень распространенности процесса, наличие или отсутствие осложнений основного заболевания.
• при расположении опухоли в правой половине ободочной кишки (червеобразный отросток, слепая кишка, восходящая ободочная кишка, печеночный изгиб, правая половина поперечной ободочной кишки) показана правосторонняя гемиколэктомия.
• если опухоль локализуется в левой половине поперечной ободочной кишки, селезеночном изгибе, нисходящей ободочной кишке, проксимальной части сигмовидной кишки, выполняют левостороннюю гемиколэктомию.
• при небольших опухолях, локализующихся в средней части поперечной ободочной кишки, возможна ее резекция. при расположении опухоли в средней и нижней части сигмовидной кишки показана её резекция.
• при осложненном течении опухолевого процесса (кишечная непроходимость, перфорация опухоли и др.) может быть выполнена обструктивная резекция ободочной кишки с последующим возможным восстановлением непрерывности толстой кишки.
• при распространении опухоли толстой кишки в прилежащие органы и ткани, показано проведение комбинированных операций, а при наличии солитарных и единичных метастазов (в печени, легких, яичниках и т.д.) – одномоментное или отсроченное их удаление.
• при нерезектабельных опухолях толстой кишки и множественных метастазах в отдаленных органах по показаниям необходимо выполнение паллиативных операций (формирование обходных анастомозов, наложение колостом).

 
Рекомендуется проводить гистологическое исследование хирургически удаленного опухолевого препарата, при этом в морфологическом заключении рекомендуется отразить следующие параметры:

1. Расстояние до проксимального и дистального краёв резекции;
2. Размеры опухоли;
3. Гистологическое строение опухоли;
4. Степень дифференцировки опухоли;
5. рТ;
6. рN (с указанием общего числа исследованных и поражённых лимфоузлов);
7. Наличие поражения проксимального края резекции (отрицательный результат также должен быть констатирован);
8. Наличие поражения дистального края резекции (отрицательный результат также должен быть констатирован);
9. Наличие лимфоваскулярной, периневральной инвазии             (отрицательный результат также должен быть констатирован);
10. Степень регрессии опухоли по шкалам Mandard/Dworak (при наличии предшествующего комбинированного лечения);
11. Поражение апикального лимфатического узла (отрицательный результат также должен быть констатирован).

Дальнейшее ведение

Наблюдение

1. первый год – 1 раз в 3 мес.;
2. второй год – 1 раз в 6 мес.;
3. в последующем, пожизненно – 1 раз в год.

Объем обследования:

• физикальное;
• лабораторное – ОАК, БАК, ОАМ, коагулограмма;
• ирригоскопия (по показаниям);
• фиброколоноскопия (по показаниям);
• ультразвуковое исследование брюшной полости, забрюшинного пространства;
• рентгенография обзорная органов грудной клетки (1 проекция);
• МРТ, КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства (по показаниям);
• ПЭТ (по показаниям);
• другие методы исследования (экскреторная урография, ФЭГДС и т.д.) и консультации специалистов (гинеколог, уролог и др.) по показаниям.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе.

• удовлетворительное состояние при условии отсутствия осложнений               и заживления п/о раны;
• данные, свидетельствующие об отсутствии признаков прогрессирования процесса, полученные клиническими и/или визуализирующими методами исследования, а также повышение качества жизни больного.

Критерии эффективности лечения:

• полный эффект – исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4х недель;
• частичный эффект – большее или равное 50% уменьшение всех или отдельных опухолей при отсутствии прогрессирования других очагов;
• стабилизация – (без изменений) уменьшение менее чем на 50% или увеличение менее чем на 25% при отсутствии новых очагов поражения;
• прогрессирование – увеличение размеров одной или более опухолей более 25% либо появление новых очагов поражения.

 
Показания для плановой госпитализации:

• подозрение или верифицированный рак ободочной кишки, II клиническая группа.

 
Показания для экстренной госпитализации:

• острая кишечная непроходимость;
• кишечное кровотечение;
• распад опухоли.

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.