Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

Этиология заболевания остается малоизученной. К доказанным факторам риска развития ДГПЖ относят возраст и гормональный статус. У мужчин, подвергнутых кастрации до достижения половой зрелости, ДГПЖ не развивается [4,5].

ДГПЖ – полиэтиологическое заболевание. В его патогенезе играют роль гормональные (андрогенно/эстрогенный сигнальный путь) и генетические факторы, стромально-эпителиальные взаимодействия и факторы роста, простатическая конгестия, тканевая гипоксия, оксидативный стресс, хроническое воспаление ткани ПЖ и др. [7]. Совокупность действия указанных факторов приводит к сдвигу тканевого равновесия в ПЖ в сторону пролиферации. Морфологически это проявляется неопролиферацией стромальной и железистой ткани с формированием новых железистых структур и представляет собой местный процесс, характеризующийся узлообразованием [7].

Исследования показали, что рост ДГПЖ начинается в периуретральной и транзиторной зонах ПЖ, где образуются первичные узелки гиперплазии. Это может быть связано с тем, что периферическая зона ПЖ развивается и регулируется под контролем андрогенов, тогда как центральная зона более чувствительна к влиянию эстрогенов. Пролиферация железистого эпителия вторична и индуцируется предшествующими стромальными изменениями.

Все клеточные элементы нормальной ПЖ могут принимать участие в развитии узловой гиперплазии. В зависимости от преобладающей тканевой композиции доброкачественную гиперплазию подразделяют на железистую, стромальную и смешанную. Нередко узлы различных гистологических типов сосуществуют в одной ПЖ [7].

Важно отметить, что одного увеличения предстательной железы часто недостаточно для возникновения клинически значимой обструкции мочевых путей. Чтобы бессимптомная ДГПЖ переросла в клинически манифестную, необходимо участие дополнительных факторов: воспалительного процесса, нарушения кровообращения (вплоть до инфаркта) и конгестии.

Одно из центральных положений патогенеза ДГПЖ касается роли 5α-редуктазы (5α-R) и дигидротестостерона (ДГТ). Основанием для разработки этой концепции стало наблюдение случаев псевдогермафродитизма, обусловленного врожденным отсутствием фермента 5α-R. На фоне нормальных показателей тестостерона сыворотки крови у этих мужчин было отмечено значительное снижение уровня ДГТ, сопровождавшееся недоразвитием или практическим отсутствием ПЖ. При ДГПЖ отмечают повышение активности 5α-R и нарушение гормонального равновесия, связанного с ДГТ: внутритканевая концентрация последнего в 5 раз превышает уровень в нормальной ткани ПЖ, причем в транзиторной зоне его содержание в 2 - 3 раза выше, чем в других областях органа [7].

Однако, одни андрогены не вызывают избыточного роста ПЖ. Возникновение ДГПЖ происходит под действием андрогенов только в присутствии эстрогенов.  Их биологическая роль в мужском организме заключается в стимулирующем влиянии на интерстициальные клетки половых желез, гладкие мышцы, соединительную ткань и эпителий, что имеет значение для развития ДГПЖ. Важную роль в регуляции ПЖ играют другие гормональные факторы: в ней обнаружены рецепторы к прогестерону, глюкокортикоидам, гормону роста, инсулину.

В нормальной ПЖ процессы пролиферации и гибели клеток (апоптоз) находятся в динамическом равновесии, которое обеспечивается балансом влияния стимулирующих и ингибирующих факторов. Подчеркивают значение стромы и стромально-эпителиальных взаимоотношений для индукции простатического роста при ДГПЖ. Взаимное влияние стромы и эпителия друг на друга, существовавшее в период эмбрионального развития ПЖ, и в дальнейшем продолжает оказывать воздействие как на процесс регуляции нормального роста железы, так и на возникновение в ней патологических процессов. Развитие, дифференциация, пролиферация и поддержание жизнеспособности простатических  клеток регулируются тонкими взаимодействиями стимулирующих и ингибирующих факторов роста. Множество подобных факторов (пептидов и протеинов) было выделено из ПЖ и к большинству из них идентифицированы специфические рецепторы. Факторы роста синтезируются в клетках и могут действовать на рецепторы внутри собственной клетки аутокринным, рецепторы соседних клеток паракринным или на рецепторы отдаленных клеток эндокринным способом. Клеточный рост стимулируют: эпителиальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста альфа (TGF-α) и основной фактор роста фибробластов (bFGF). Их эффект уравновешивается ингибирующим влиянием трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). Это состояние поддерживается необходимым уровнем андрогенных стероидов. В ситуации поломки гормональной регуляции органа наблюдается гиперэкcпрессия факторов стимуляции роста на фоне снижения экспрессии или уменьшения способности простатических клеток к реакции на ингибирующие факторы. Сбой в системе регуляции нормального роста ведет к чрезмерному увеличению ПЖ, то есть к развитию и прогрессированию ДГПЖ [7].

Возникновение и развитие обструкции при ДГПЖ определяется двумя составляющими: статической - в результате механического сдавления уретры гиперплазированной тканью ПЖ и динамической - обусловленной гиперактивностью a1- адренорецепторов (a1-AR) мочевого пузыря, его шейки, простатического отдела уретры и ПЖ. Именно эти два механизма и лежат в основе ИВО у больных ДГПЖ.

Прогрессирование ДГПЖ может вызвать драматические изменения во всех отделах мочевого тракта. Со стороны мочеиспускательного канала они проявляются сдавлением, деформацией и удлинением его простатической части. Шейка мочевого пузыря приподнимается и деформируется, просвет ее становится щелевидным. Мочевой пузырь также претерпевает глубокие изменения. Его реакция на нарастание ИВО проходит три стадии: раздражение, компенсация и декомпенсация. На возникновение обструкции мочевой пузырь отвечает усилением сокращений детрузора, что позволяет временно сохранить функциональный баланс и обеспечить полную эвакуацию мочи. Прогрессирование обструкции приводит к компенсаторной гипертрофии стенки мочевого пузыря, при этом она приобретает трабекулярный вид за счет утолщения и выбухания мышечных пучков. Появляется остаточная моча. В дальнейшем происходит разобщение гипертрофированных мышечных элементов с формированием так называемых ложных дивертикулов, стенки которых постепенно истончаются от повышенного внутрипузырного давления. Такие дивертикулы часто бывают множественными, а иногда достигают значительных размеров. В результате длительной обструкции развивается хроническая задержка мочи (вплоть до парадоксальной ишурии), возникают необратимые морфологические изменения стенки мочевого пузыря, которые не устраняются даже после оперативного лечения [3].

Выраженная ИВО приводит к повышению давления в мочевом пузыре, нарушению оттока мочи из верхних мочевых путей, возникновению пузырно-мочеточниковых, почечных рефлюксов, пиелонефрита и, как результат обструктивной уропатии – к хронической почечной недостаточности (ХПН). Своевременное устранение обструкции и восстановление нормального пассажа мочи благоприятствуют нормализации функции почек у большинства больных ДГПЖ.

Инфекция мочевых путей значительно осложняет течение заболевания. Пиелонефрит и почечная недостаточность составляют до 40% причин смерти больных ДГПЖ. Инфекция попадает в почку восходящим путем из мочевого пузыря, хроническое воспаление которого наблюдают примерно у одной трети больных ДГПЖ [7].

Большое значение в формировании клинической картины ДГПЖ играет сопутствующее хроническое воспаление в ПЖ, частота которого составляет 70%. Предпосылками этого являются: венозный стаз, ишемия, компрессия выводных протоков ацинусов гиперплазированной тканью, конгестия. Сопутствующий хронический простатит клинически может проявляться дизурией, что требует дифференциальной диагностики с нарушениями мочеиспускания, обусловленными собственно ДГПЖ. Кроме того, его наличие ведет к росту числа ранних и поздних послеоперационных осложнений, в связи с чем, необходимо целенаправленное выявление и лечение хронического простатита на этапе предоперационной подготовки.

Еще одно осложнение ДГПЖ - макрогематурия. Ее источником становятся расширенные варикозно измененные вены шейки мочевого пузыря. Камни мочевого пузыря при ДГПЖ образуются вторично вследствие нарушения опорожнения мочевого пузыря. Они могут быть единичными или множественными и обычно имеют правильную округлую форму.

Частым осложнением ДГПЖ является острая полная задержка мочеиспускания (ОЗМ), которая может возникнуть при любой стадии заболевания. В одних случаях - это кульминация обструктивного процесса в сочетании с декомпенсацией сократительной способности детрузора, в других - ОЗМ развивается внезапно на фоне умеренно выраженных симптомов нарушенного мочеиспускания, а иногда - становится первым клиническим проявлением ДГПЖ. Провоцирующими факторами ОЗМ могут быть: нарушение диеты, прием алкоголя или продуктов с большим количеством пряностей, переохлаждение, запор, несвоевременное опорожнение мочевого пузыря, стрессовые состояния, прием некоторых лекарств (антихолинергические  препараты, антидепрессанты, диуретики, антагонисты ионов кальция и др.) и инфаркт ПЖ. В начальной стадии ОЗМ внутрипузырное давление повышается за счет усиления сократительной активности детрузора. Последующая декомпенсация делает разрешение ОЗМ маловероятной [7].

1. Консервативное лечение

1.1. Немедикаментозное лечение

1.1.1 Динамическое наблюдение

• Динамическое наблюдение (ДН) рекомендуется пациентам с неосложненными СНМ легкой/умеренной степени, которые не обеспокоены своими симптомами [58].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Многие мужчины с СНМ не настолько обеспокоены своими симптомами, чтобы им требовалась медикаментозное или хирургическое лечение. Всех пациентов с СНМ необходимо обследовать до назначения любого вида лечения для оценки тяжести СНМ и разделения между подавляющим большинством больных с так называемыми неосложненными СНМ, которые не несут угрозы жизни, и более редкими пациентами с осложненными СНМ. ДН считается приемлемым вариантом для многих мужчин с невыраженными симптомами, поскольку только у части из них на фоне отсутствия лечения может развиться ОЗМ и такие осложнения, как почечная недостаточность или камни, а у других мужчин симптоматика остается стабильной при наблюдении в течение года [57].
 

1.1.2 Поведенческая терапия

Поведенческая терапия включает обеспечение пациента необходимым объемом знаний о его заболевании и изменение образа жизни, способного привести к улучшению клинической картины заболевания.
 

• Рекомендуется включать поведенческую терапию в алгоритм лечения всех пациентов с ДГПЖ/СНМП, которым предполагается проведение любого нехирургического вмешательства [58].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Поведенческая терапия проводится пациентам с умеренной симптоматикой как основной метод лечения или как дополнительный элемент к медикаментозной терапии. Изменение образа жизни  необходимо до начала терапии  или совместно с основной терапией. Контрольные обследования у уролога каждые 6–12 мес. Тактика выжидательного наблюдения при ДГПЖ заключается в повышении уровня образования пациента, динамическом наблюдении и рекомендациях по изменению образа жизни (поведенческая терапия) [58].
 

• Пациенту рекомендуются следующие мероприятия при проведении поведенческой терапии:

– уменьшение потребления жидкости в определенные периоды для снижения частоты мочеиспускания в наименее приемлемое время (на ночь или перед походом в общественные места);

– избегание или коррекция потребления кофеина или алкоголя, которые могут оказывать диуретический и ирритативный эффект, тем самым увеличивая диурез и частоту мочеиспускания и усиливая ургентность и ноктурию;

– использование техники расслабленного и двойного мочеиспускания;

– массаж бульбозного отдела уретры для профилактики постмиктурического подкапывания;

– техники прерывания, например, сжатие головки полового члена, дыхательные упражнения, сдавление промежности и психологические приемы, чтобы не думать о мочевом пузыре и туалете, чтобы лучше контролировать накопительные симптомы;

– тренировка мочевого пузыря, которая помогает сдерживать позыв, когда появляется сенсорная ургентность, для увеличения вместимости мочевого пузыря и времени между мочеиспусканиями;

– пересмотр препаратов и оптимизация времени приема или замена препаратов на другие с меньшим числом побочных эффектов со стороны мочевыводящих путей; эти рекомендации особенно применимы к диуретикам [58, 59].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
 

1.2 Медикаментозное лечение

1.2.1 Aльфа-адреноблокаторы

α1-блокаторы блокируют действие эндогенно выделяемого норадреналина на α1А- адренорецепторы гладкомышечных клеток ПЖ, и, тем самым, снижают тонус гладкомышечной стромы предстательной железы и уменьшают выраженность ИВО.
 

• Рекомендуется назначать альфа-адреноблокаторы как препараты «первой линии» у пациентов с умеренно выраженными с умеренными и тяжелыми симптомами нижних мочевыводящих путей [60].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: международные данные свидетельствуют об уменьшении балла IPSS на 30–40% и увеличении максимальной скорости потока мочи приблизительно на 20–25% при применении α1-блокаторов. Эти препараты могут уменьшать выраженность как симптомов фазы накопления, так и опорожнения. Эффективность α1-блокаторов не зависит от размера ПЖ и возраста пациента, но при длительном наблюдении их эффективность выше у пациентов с небольшим объемом железы [60].

Учитывая прогрессирующий характер данного заболевания, медикаментозную терапию СНМП следует проводить длительно (иногда в течение всей жизни пациента). В зависимости от превалирования симптомов фазы опорожнения или накопления, медикаментозная терапия может существенно различаться [61].

α1-блокаторы не оказывают неблагоприятного влияния на либидо, в небольшой степени улучшают эректильную функцию, но иногда приводят к нарушению эякуляции [220].

Эта группа препаратов представлена 5 медикаментами, эффективность которых при назначении в приведенных ниже дозах одинакова. Препараты различаются профилем безопасности — вероятностью развития побочных эффектов, наиболее частым из которых является снижение артериального давления. Эффективность их при назначении в адекватных (для титруемых препаратов – максимальных дозировках) – тождественна. В длительных исследованиях они не продемонстрировали способности предотвращать прогрессию ДГПЖ, не снижают вероятность развития острой задержки мочеиспускания, не влияют на объем простаты и не предотвращают постепенное увеличение предстательной железы в размерах [59-61].
 

• Тамсулозин** в дозе 0,4 мг/сут. Препараты на основе тамсулозина** обладают благоприятным профилем безопасности и удобством приема (не требуют подбора дозы, принимаются 1 раз в сутки).

• Алфузозин** назначается в дозе 10 мг/сут и также обладает высоким уровнем безопасности.

• Силодозин применяется в дозе 8 мг 1 раз в сутки. Препарат обладает большей избирательностью в отношении α1А -адренорецепторов предстательной железы по сравнению с α1В-адренорецепторами гладких мышц сосудов и  селективностью к рецепторам α1А-подтипа по сравнению с подтипами α1В и α1D [62]. При назначении препарата следует учитывать тот факт, что на фоне лечения силодозином более 20% пациентов отмечают расстройства эякуляции. Эффект является преходящим, исчезает вскоре после отмены препарата и очень редко бывает причиной отказа от лечения у пациентов с СНМП, резвившимися на фоне ДГПЖ.

• Теразозин — α-адреноблокатор, на фоне которого может регистрироваться некоторое снижение артериального давления. Дозу препарата повышают постепенно с 1 до 10 мг/сут и принимают преимущественно перед сном.

• Доксазозин** также относится к препаратам, нуждающимся в титровании дозы. Препарат назначают, начиная с 1 мг/сут, постепенно увеличивая дозу до 8 мг/сут. При его назначении также следует контролировать уровень артериального давления.

Ингибиторы тестостерон-5-альфа-редуктазы. Препараты этой группы блокируют фермент, способствующий переход тестостерона в предстательной железе в активную гормональную форму – дигидротестостерон, обладая, таким образом, периферическим антиандрогенным воздействием на ткань предстательной железы. Фермент 5-АР существует в виде двух изоформ: 5-АР 1-го типа, экспрессируемая в небольших количествах и малоактивная в ПЖ, но обеспечивающая основную часть активности фермента в других тканях, например в коже и печени; 5-АР 2-го типа, экспрессируемая   и действующая главным образом в предстательной железе.
 

• Рекомендуется назначать ингибиторы тестостерон-5-альфы-редуктазы пациентам с умеренными и тяжелыми СНМП и увеличенным объемом простаты (>40 см³) или повышенным значением ПСА (>1,4–1,6 нг/мл) [63,64].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: при нормальной переносимости необходимо принимать эти препараты длительно или пожизненно, поскольку эффект от их применения начинает проявляться не ранее, чем через 6-12 мес после начала лечения [65]. Применение коротких курсов ингибиторов тестостерон-5-альфы-редуктазы не оправдано. Ингибиторы тестостерон-5-альфы-редуктазы — единственная группа препаратов, уменьшающая объем предстательной железы. После 2–4 лет терапии ингибиторами 5-АР у пациентов с СНМП, вызванными увеличением ПЖ, выраженность симптоматики (по IPSS) снижает примерно на 15–30%, объем ПЖ – примерно на 18–28%, а максимальная скорость потока мочи повышается примерно на 1,5–2,0 мл/с. [67,86,87]

При постоянном длительном приеме ингибиторы 5α-редуктазы снижают риск оперативного вмешательства и острой задержки мочеиспускания [66,67].

• Финастерид**  (ингибирует тестостерон-5-альфы-редуктазу первого типа) назначается в дозе 5 мг/сут

• Дутастерид (ингибирует тестостерон-5-альфы-редуктазу первого и второго типа) назначается в дозе 0,5 мг/сут

Наиболее часто встречающийся побочный эффект препаратов этой группы — ухудшение сексуальной функции. В недавних исследованиях было показано, что выраженность этого эффекта уменьшается после года непрерывного приема препаратов [68,69]. Важно помнить, что ингибиторы тестостерон-5-альфы - редуктазы снижают концентрацию ПСА сыворотки крови в 2 раза, что имеет большое значение для диагностики рака простаты. На фоне терапии препаратами этой фармакологической группы следует для получения истинного значения ПСА увеличивать лабораторные показатели в 2 раза [70].
 

1.2.3 Антагонисты мускариновых рецепторов (входят в АТХ группу G04BD - Средства для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи)

• Рекомендуется назначать антагонисты мускариновых рецепторов (G04BD: Средства для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи) пациентам с умеренными и тяжелыми симптомами нижних мочевыводящих путей с сопутствующим ГАПМ, проявляющим себя преобладанием симптомов накопления [71].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: Детрузор иннервируется парасимпатическими нервами, основным нейротрансмиттером которых является ацетилхолин, обладающий способностью стимулировать мускариновые рецепторы (М-холинорецепторы) на поверхности гладкомышечных клеток. Однако мускариновые рецепторы плотно экспрессируются не только на гладкомышечных клетках, но и на клетках других типов, например, на переходно-клеточном эпителии мочевого пузыря. У человека описано 5 подтипов мускариновых рецепторов (M1–M5), из которых подтипы M2 и M3 представлены в основном в детрузоре. Хотя большую часть рецепторов относят к подтипу M2, функционально более важную роль в сокращении детрузора у здоровых лиц играет подтип M3. Препараты с антимускариновой активностью позволяют оказывать влияние на сократительную активность мочевого пузыря и уменьшать выраженность спонтанных сокращений детрузора, наблюдающихся при ГАМП [71]. При их назначении отмечается положительная динамика в отношении ноктурии, частоты дневных мочеиспусканий и выраженности ургентности. Отмечено также некоторое уменьшение балла IPSS. Основной принцип их действия — блокирование проводимости по волокнам парасимпатической нервной системы. Для лечения ГАМП/накопительных симптомов зарегистрированы следующие антагонисты мускариновых рецепторов (G04BD Средства для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи):  фезотеродин; оксибутинин; солифенацин** **); толтеродин и троспия хлорид. Применение  препаратов данной фармакотерапевтической группы требует ультразвукового мониторинга количества остаточной мочи [73].

Нежелательные явления, связанные с лечением, включают сухость во рту (до 16% случаев), запоры (до 4%), проблемы при мочеиспускании (до 2%), назофарингит (до 3%), головокружение (до 5%). Лекарственная терапия антагонистами мускариновых рецепторов (G04BD Средства для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи) может сопровождаться угнетением когнитивной дисфункции. Это особенно характерно для пациентов старше 65 лет, у которых наблюдается повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера. Следует с осторожностью использовать эти препараты у пациентов, получающие другие средства с антихолинергической активностью [221]. Антагонисты мускариновых рецепторов (G04BD Средства для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи) могут назначаться как терапия первой линии у больных с выраженными расстройствами мочеиспускания фазы накопления при отсутствии или минимальной выраженности расстройств фазы опорожнения. Еще одним официальным показанием для их назначения являются сохраняющиеся СНМП после месяца непрерывной терапии альфа- адреноблокаторами в активной терапевтической дозировке. Антагонисты мускариновых рецепторов (G04BD Средства для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи) уже более 20 лет являются препаратами «выбора» в лечении гиперактивного мочевого пузыря [71].
 

• Антагонисты мускариновых рецепторов (G04BD Средства для  лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи)рекомендуются к применению с осторожностью у пациентов с инфравезикальной обструкцией [72].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Назначение антагонисто мускариновых рецепторов (G04BD Средства для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи)у пациентов с выраженной инфравезикальной обструкцией и большим количеством остаточной мочи не показано ввиду риска развития острой задержки мочи [71]. У остальных пациентов вероятность развития ОЗМ на фоне терапии этими препаратами не превышает 1 случай на 10 000 назначений [73]. 
 

1.2.4 Агонисты бета-3-адренорецепторов (входят в АТХ-группу G04BD Средства для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи)

Бета-3-адренорецепторы являются преобладающим типом бета-рецепторов, экспрессируемых в гладких мышечных клетках детрузора, и их стимуляция, вызывает расслабление детрузора. Мирабегрон в дозе 50 мг стал первым агонистом бета-3- адренорецепторов, доступным для клинической практики, который одобрен для лечения ГАМП у взрослых. Следует понимать, что ГАМП более, чем в половине случаев сопутствует СНМП/ДГПЖ, зачастую является следствием ИВО и является причиной большинства расстройств мочеиспускания «фазы накопления». Эффективность Мирабегрона изучали в трех 12-недельных РКИ, проведенных в Европе, Австралии и Северной Америке [74,75]. Результаты показали эффективность мирабегрона в отношении симптомов ГАМП, включая учащенное мочеиспускание, ургентное недержание мочи, ургентность и восприятие пациентом эффективности лечения. В азиатском исследовании с более высокой пропорцией мужчин (примерно 1/3) описано превосходство мирабегрона перед плацебо в уменьшении частоты мочеиспускания [76].

На основании оценки уродинамических параметров у мужчин с сочетанием ИВО и ГАМП доказано, что мирабегрон не оказывает неблагоприятного влияния на уродинамические параметры по сравнению с плацебо в отношении Qмакс, давления детрузора при Qмакс и индекса сократимости мочевого пузыря [77,78].

По данным объединенного анализа трех исследований длительностью 12 недель и одного исследования длительностью один год, у пациентов старше 65 лет мирабегрон обладает более благоприятным профилем безопасности по сравнению с антагонистами мускариновых рецепторов [222]. В ретроспективном анализе продолжительности терапии и приверженности к лечению, включавшем 21 996 пациентов (30% мужчин), медиана времени  до прекращения приема  была выше в группе мирабегрона  (169 дней)   по сравнению с толтеродином (56 дней) и другими антагонистами мускариновых рецепторов (30–78 дней) (p <0,0001). Авторы не выявили различий в приверженности лечению между мужчинами и женщинами [ 224] 

В исследовании IV фазы PILLAR показана безопасность и эффективность мирабегрона 50 мг у 888 больных возрастом старше 65 лет (около 30% мужчин) [223]. Мирабегрон противопоказан пациентам с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление >180 мм рт. ст., или диастолическое >110 мм  рт. ст., или их сочетание).
 

• Рекомендуется назначать мирабегрон пациентам с умеренными и тяжелыми симптомами нижних мочевыводящих путей с сопутствующим ГАМП, проявляющим себя преобладанием симптомов накопления [74,75].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Мирабегрон противопоказан пациентам с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление >180 мм рт. ст. или диастолическое > 110 мм рт. ст. или их сочетание). Перед началом терапии необходимо измерять артериальное давление и контролировать его с регулярными интервалами. Пропорция пациентов с сухостью во рту и запорами в группе мирабегрона значительно ниже, чем показатели в РКИ по другим препаратам для лечения ГАМП или в группе активного контроля [77].
 

1.2.5 Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ5) (входят в АТХ группу G04CB - Ингибиторы тестостерон-5-альфа-редуктазы)

• Рекомендуется назначать ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ5) пациентам с умеренными и средневыраженными симптомами нижних мочевых путей (СНМП) фаз опорожнения и накопления как при наличии, так и в отсутствии нарушения эректильной функции [82,83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ5) в последние годы с успехом применяются не только в лечении эректильной дисфункции, но и у больных СНМП. Препараты      этой  фармакологической группы за счет увеличения внутриклеточной концентрации циклического гуанозинмонофосфата снижают тонус гладких мышц детрузора, предстательной железы и уретры [79]. Другим доказанным механизмом их воздействия на органы малого таза является улучшение кровотока в этой области [80]. Они также способствуют уменьшению активности хронических воспалительных    процессов в простате и мочевом пузыре [81]. Единственным препаратом из этой группы, официально разрешенным к применению для лечения СНМП у больных ДГПЖ, является тадалафил, назначаемый ежедневно в дозировке 5 мг/сут. Он вызывает снижение балла IPSS на 22–37% за счет уменьшения выраженности обеих групп симптомов — фазы опорожнения и накопления. При этом существенного изменения  максимальной скорости потока мочи в большинстве проведенных исследований не зарегистрировано [82,83]. В Кокрейновском обзоре, включавшем 16 РКИ, сравнивали влияние ингибиторов ФДЭ–5, плацебо и других стандартных препаратов (α1- блокаторов  и ингибиторов  5–АР)  у мужчин  с СНМ.  По данным  этого  метаанализа, на фоне ингибиторов ФДЭ–5 наблюдается небольшое уменьшение выраженности показателя шкалы IPSS по сравнению с плацебо (среднее различие 1,89, 95% ДИ 2,27–1,50; n = 4293) [224].

Тадалафил может назначаться в режиме монотерапии и в комбинации с α- адреноблокаторами. Безопасным сочетанием является его одновременное назначение с тамсулозином или силодозином. Комбинированная терапия улучшает показатель шкалы IPSS (-1,8), МИЭФ (+3,6) и Qмакс (+1,5 мл/с) по сравнению с монотерапией α1- блокаторами [225]. Информация о влиянии иФДЭ5 на объем простаты и риск прогрессии заболевания отсутствует [82].

Стандартное противопоказание к назначению иФДЭ5 из-за высокого риска гипотонии — их сочетание с нитратами. Кроме того, они противопоказаны больным с инфарктом миокарда, перенесенным в течение последних 3 месяцев, нестабильной стенокардией или стенокардией, развивающейся во время половой активности (сердечная недостаточность  II класса и выше по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца  в течение последних 6 месяцев), больным с неконтролируемой аритмией, артериальной гипотензией (<90/50 мм рт. ст.) или плохо контролируемым артериальным давлением, инсультом (за последние 6 месяцев) [226].
 

1.2.6 Препараты из растительного сырья

Лекарственные препараты из растительного сырья изготавливают из корней, семян, цветочной пыльцы, коры, они могут быть из экстрактов одного растения (монопрепараты) или двух или более растений (комбинированные препараты). Самыми важными составляющими препаратов из растительного сырья служат фитостеролы, β-ситостерол, жирные кислоты и лектины [84]. В исследованиях in vitro показано, что они обладают противовоспалительным, антиандрогенным, антипролиферативным и эстрогенным действием; влияют на α-адренорецепторы и м-холинолинорецепторы; уменьшают уровень глобулина, связывающего половые гормоны; подавляют ароматазу, липооксигеназу, фибропластические факторы роста (FGF) и многими другими механизмами действия. Эти свойства в большинстве своем не подтверждены в условиях in vivo, и точный механизм действия препаратов из растительного сырья остается не вполне ясным [85].

Эффективность: экстракты одного и того же растения, произведенные разными компаниями, не всегда имеют одинаковые биологические или клинические свойства, поэтому эффективность одного и того же препарата, изготовленного разными производителями, может быть различной. Кроме того, даже две разные партии препарата, изготовленные одним производителем, могут содержать различные концентрации активных ингредиентов [227]. Согласно интерпретации Комитета по растительным медицинским продуктам (HMPC) Европейского медицинского агентства (EMA), только гексановый экстракт Serenoa repens получил статус - «твердо установившееся медицинское применение» («хорошо зарекомендовавшего себя при использовании». Другим препаратам – производным Serenoa repens, которые также проявили клиническую эффективность в ограниченных клинических исследованиях, присвоен статус HMPC «традиционное использование», что означает наличие достаточных данных о безопасности и вероятной эффективности на основе длительного применения и опыта. Результаты    систематических обзоров свидетельствуют о хорошем профиле безопасности и переносимости. Чаще всего у пациентов встречаются гастроинтестинальные нежелательные явления (средняя частота 3,8%). Экстракт Serenoa Repens оказывает минимальное воздействие на сексуальную функцию. [84]
 

• Рекомендуется назначать экстракты Serenoa Repens пациентам с незначительно и умеренно выраженными симптомами нижних мочевых путей (СНМП), которые хотят избежать побочных эффектов альфа-адреноблокаторов и ингибиторы тестостерон-5- альфа-редуктазы, особенно в отношении сексуальной функции, при условии обязательного контроля эффективности терапии каждые 6 мес. Также необходимо информировать пациентов об умеренном эффекте фитотерапии. [228-230]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: В крупном метаанализе 30 РКИ (n = 5222) с длительностью наблюдения от 4 до 60 недель не показано эффективности Serenoa repens по сравнению с плацебо в уменьшении выраженности СНМ[228]. В другом систематическом обзоре проанализированы 12 РКИ по эффективности и безопасности гексанового экстракта Serenoa repens [229]. Согласно результатам этого метаанализа, гексановый экстракт Serenoa repens превосходит по эффективности плацебо в уменьшении эпизодов ноктурии и улучшении Qмакс у пациентов с увеличенным объемом ПЖ. Уменьшение выраженности СНМ сопоставимо с тамсулозином** и коротким курсом финастерида**. В обновленном систематическом обзоре по сравнению с плацебо в группе фитотерапии количество эпизодов ноктурии уменьшилось на 0,64 (95% ДИ 0,98–0,31), а среднее увеличение Qмакс составило 2,75 мл/с (95% ДИ 0,57–4,93). Экстракт Serenoa repens вызывает сопоставимое   улучшение показателя шкалы IPSS с α1-блокаторами (взвешенная разность средних 0,57, 95% ДИ 0,27–1,42) и увеличение Qмакс по сравнению с тамсулозином** (взвешенная разность средних 0,02, 95% ДИ 0,71–0,66) [230].

В работах российских авторов представлен трехлетний опыт применения этанолового экстракта Serenoa Repens у 50 больных с начальными проявлениями и факторами риска прогрессии ДГПЖ и у того же числа лиц контрольной группы. Продемонстрировано снижение симптомов по шкале IPSS и улучшение качества жизни больных основной группы, по сравнению с контролем. Объем предстательной железы в группе больных, принимавших этаноловый экстракт Serenoa Repens , достоверно уменьшился, уровень ПСА не изменился. [243]. В 15 -летнем наблюдательном исследовании были получены данные об отсутствии прогрессирования ДГПЖ на фоне применения этанолового экстракта Serenoa Repens, при отсутствии побочных эффектов. [244].
 

1.2.7 Аналоги вазопрессина

• Рекомендуется назначать аналоги вазопрессина пациентам с СНМП для симптоматической терапии ноктурии, обусловленной ночной полиурией [86].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Десмопрессин** — синтетический аналог антидиуретического гормона, позволяющий значительно увеличить реабсорбцию в канальцах почек и снизить объем выделяемой мочи. Препарат является эффективным методом борьбы с ноктурией, если ее причиной — ночная полиурия. Десмопрессин** не оказывает влияния на все прочие СНМП. Десмопрессин** повышает реабсорбцию воды и осмолярность мочи, уменьшает выведение воды и сокращает общий объем мочи. Применять следует с осторожностью, контролируя уровень натрия в сыворотке крови через 3 дня, неделю, месяц после начала использования и далее каждые 3–6 мес при постоянном приеме. Назначать этот препарат лучше после консультации и под контролем терапевта [86].

1.3 Комбинированная медикаментозная терапия

1.3.1 Комбинированное применение ингибиторы тестостерон-5-альфа- редуктазы и альфа-адреноблокаторов.

• Рекомендуется комбинированная терапия препаратами из группы альфа- адреноблокаторов и ингибиторов тестостерон-5-альфа-редуктазы пациентам с умеренными и тяжелыми симптомами нижних мочевыводящих путей, увеличенным объемом предстательной железы (>40 см³) и сниженным значением Qmax (высоким риском прогрессии заболевания). При этом длительность терапии должна быть не менее 12 мес [67, 87, 88].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Это оптимальная медикаментозная терапия для пациентов высокого риска прогрессии заболевания: пациенты со среднетяжелыми и тяжелыми симптомами ДГПЖ. До начала лечения необходимо оговорить с пациентом длительный характер такого лечения — более 12 мес. У больных с умеренно выраженными СНМП может обсуждаться возможность последующей (не ранее, чем через 6 мес) отмены альфа- адреноблокатора [89].

Работы последних лет доказали сложный патогенез расстройств мочеиспускания у больных ДГПЖ. Причины нарушения мочеиспускания — инфравезикальная обструкция и ослабление функции детрузора. Выше приводилась информация о способности ингибиторов тестостерон-5-альфа-редуктазы снижать риск прогрессирования ДГПЖ.  В основе механизма действия альфа-адреноблокаторов лежит расслабление гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и уретры вследствие блокады альфа1- адренорецепторов и устранения динамического компонента инфравезикальной обструкции. Комбинированное назначение препаратов двух  различных фармакологических групп позволяет оказывать воздействие на сложные механизмы патогенеза СНМП и вызывать существенное улучшение качества жизни больных ДГПЖ [67,87]. Наиболее значительные результаты в этой области достигнуты благодаря исследованиям MTOPS и CombAT [67,86,87]. В первом риск прогрессии ДГПЖ на фоне комбинированной терапии финастеридом и доксазозином оказался на 64% ниже, чем в группе плацебо, а вероятность оперативного вмешательства была ниже на 67%. Результаты 4-летнего комбинированного назначения ингибиторов тестостерон-5- альфа-редуктазы обоих типов— дутастерида и суперселективного альфа- адреноблокатора тамсулозина** (исследование CombAT) показали, что общий риск прогрессии ДГПЖ снизился на 41%, вероятность развития острой задержки мочи — на 68%, а необходимость оперативного вмешательства — на 71%. Следует отметить, что CombAT — единственное в своем роде исследование, включавшее пациентов высокого риска прогрессии ДГПЖ. В MTOPS и CombAT было доказано однозначное преимущество длительной комбинированной терапии над монотерапией ингибитором тестостерон-5- альфа-редуктазы или альфа-адреноблокатором по всем исследуемым параметрам — динамике СНМП, показателю качества жизни и риску прогрессирования заболевания. Причем эффективность комбинированной терапии была доказана для всех пациентов, включенных в исследование, независимо от исходных данных (первоначальной степени тяжести симптомов, исходного объема простаты, предыдущей терапии, возраста пациента, исходного значения ПСА и других факторов [67,86,87]. и предупреждает прогрессирование заболевания. Однако комбинированная терапия сопровождается не только более высокой эффективностью, но и большим риском развития побочных эффектов, поэтому показана прежде всего мужчинам с СНМ умеренной или тяжелой степени и риском прогрессирования заболевания (высокий объем ПЖ, повышенный уровень ПСА, пожилой возраст, высокий ООМ, низкая Qмакс и др.).
 

1.3.2   Комбинированное применение альфа-адреноблокаторов и антагонистов мускариновых рецепторов (входят в АТХ группу G04BD - Средства для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи)

В ряде РКИ и проспективных исследований оценивали эффективность комбинации альфа-адреноблокаторов и антагонистов мускариновых рецепторов (G04BD: - Препараты для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи) как для стартовой терапии у мужчин с ГАМП и предполагаемой ИВО, так и для последовательной терапии у мужчин с сохранением накопительных симптомов, несмотря на терапию α-блокаторами. Комбинированная терапия более эффективна в отношении уменьшения выраженности ургентности, частоты мочеиспускания, ноктурии, показателя IPSS и качества жизни по сравнению с монотерапией альфа- блокаторами или плацебо [90]. Результаты двух систематических обзоров эффективности и безопасности холиноблокаторов свидетельствуют об эффективности такой комбинированной терапии [91,92]. В большинстве публикаций последних 5 лет в качестве альфа-адреноблокатора использовались тамсулозин**, силодозин или доксазозин**, а из антагонистов мускариновых рецепторов (G04BD Средства для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи) – толтеродин и солифенацин** [91].

При приеме препарата, содержащего фиксированную дозу солифенацина** (6 мг)  и тамсулозина** (0,4 мг), наблюдалось уменьшение обеспокоенности симптомами ГАМП у >80% пациентов с СНМ, сохраняющимися на фоне монотерапии, с высокой приверженностью к терапии (77% с 40-й по 52-ю недели) и низким риском  ОЗМ [231].  По данным РКИ, посвященного  сравнению  комбинированных  поведенческих  стратегий и лекарственной терапии при симптомах ГАМП у мужчин, поведенческая терапия повышает эффективность лекарственной, несмотря на отсутствие обратной зависимости [232]
 

• Рекомендуется комбинированная терапия препаратами из группы альфа- адреноблокаторов и антагонистов мускариновых рецепторов (G04BD Средства для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи) пациентам с умеренными и тяжелыми симптомами нижних мочевыводящих путей, при неэффективности предшествующей монотерапии одной из вышеуказанных групп препаратов [91].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Больным, у которых имеется выраженная инфравезикальная обструкция, это лечение следует назначать с осторожностью, под контролем исследования объема остаточной мочи [93].

Для понимания патогенеза СНМП определенный интерес представляет теория, объясняющая значение мышцы мочевого пузыря (детрузора) в процессе формирования симптомов расстройства мочеиспускания. Доказано, что спонтанные сокращения детрузора приводят к возникновению частых, а иногда и императивных позывов к мочеиспусканию. Такая совокупность симптомов расстройства фазы накопления объединяется понятием «гиперактивный мочевой пузырь». Высокая вероятность наличия ГАМП у больных с ДГПЖ обуславливает эффективность комбинированного применения альфа-адреноблокатора и средств с антимускариновой активностью. Первый класс препаратов эффективно устраняет симптомы инфравезикальной обструкции, в то время как второй способен значительно снизить выраженность накопительных расстройств.
 

1.3.3 Комбинированное применение альфа-адреноблокаторов и агонистов бета-3-адренорецепторов (входят в АТХ-группу G04BD Средства для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи)

На фоне комбинированной терапии α-адреноблокаторами и агонистами бета-3- адренорецепторов (G04BD Средства для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи) отмечалось улучшение показателя шкалы симптомов ГАМП, уменьшение выраженности ургентности  и частоты  мочеиспусканий  в дневное  время, а также накопительных симптомов и индекса качества жизни шкалы IPSS по сравнению с монотерапией 233]. В исследовании IV фазы PLUS сравнивали эффективность мирабегрон и плацебо у больных, получавших стандартную дозу тамсулозина** (0,4 мг). После 4-недельного периода монотерапии, 715 пациентов рандомизировали в группу плацебо и мирабегрона 25 мг с увеличением дозы до 50 мг через 1 месяц. В лечебной группе наблюдалось снижение среднего числа мочеиспусканий (среднее скорректированное различие 0,39 в сутки). Аналогичные результаты получены для среднего объема мочеиспускания и числа эпизодов ургентности. При этом общий показатели шкалы IPSS, и шкалы симптомов ГАМП не отличались между группами. [234] Самые частые нежелательные    явления    включали    артериальную    гипертензию,    головную     боль  и назофарингит) [234].
 

• Рекомендуется комбинированная терапия препаратами из групп альфа-адреноблокаторов и агонистов бета-3-адренорецепторов (G04BD Средства для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи) пациентам с сохранением накопительных симптомов на фоне монотерапии альфа-адреноблокаторами. Такая терапия позволяет несколько уменьшить число мочеиспусканий и эпизодов ургентности за сутки по сравнению с монотерапией альфа-адреноблокаторами. [234]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: дополнительный прием мирабегрона при сохранении симптомов ГАМП у мужчин,   получающих    альфа-адреноблокаторы,  оценивали   только   в исследованиях с коротким наблюдением. Учитывая небольшой размер эффекта в уменьшении частоты мочеиспусканий по сравнению с плацебо, краткосрочная эффективность остается противоречивой, в связи с чем необходимо провести исследования с большей длительностью наблюдения. Концепция        добавления медикаментозной терапии препаратами для устранения симптомов ГАМП у пациентов с сохранением данных симптомов на фоне терапии альфа-адреноблокаторы доказала свою состоятельность в отношении добавления к лечению антагонистов мускариновых рецепторов (входят в АТХ группу G04BD - Препараты для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи). По данным РКИ солифенацин** и мирабегрон имеют эквивалентную эффективность в качестве элемента комбинированной терапии, но у мирабегрона более благоприятный профиль безопасности [235].

 

2. Хирургическое лечение

Суть любого оперативного вмешательства при ДГПЖ — устранение механической обструкции на уровне простатического отдела мочеиспускательного канала. В последние годы, в дополнение к исторически сложившимся открытой аденомэктомии и монополярной трансуретральной резекции гиперплазии простаты, все большую популярность приобретают малоинвазивные операции с использованием биполярных и лазерных технологий. Несмотря на активное внедрение в клиническую практику фармакотерапии ДГПЖ, доля пациентов, подвергаемых оперативному лечению (в частности - трансуретральной резекции простаты) увеличилась с 22.9% в 1988 г. до 42.9% в 2008 г. [94]. В среднем 30% мужчин в течение жизни переносят ту или иную операцию по поводу этого заболевания [95], а риск развития острой задержки мочи увеличивается с достижением 70 лет в 5 раз [96].
 

Показания к оперативному лечению ДГПЖ [2,4,97]:

• рецидивирующая задержка мочеиспускания;

• выраженная инфравезикальная обструкция;

• камни мочевого пузыря;

• интермиттирующая макрогематурия;

• гидронефроз, обусловленный ДГПЖ, с или без ХБП;

• большое количество остаточной мочи (хроническая задержка мочеиспускания);

• неэффективность предшествующей медикаментозной терапии.

Относительным показанием к операции является наличие «средней доли», присутствие которой, как известно, существенно снижает вероятность успеха медикаментозной терапии.

Увеличение простаты, даже весьма выраженное, не сопровождаемое тяжелой симптоматикой, не является показанием к выполнению оперативного вмешательства, но в то же время это один из факторов прогрессии заболевания.

В арсенале современного уролога имеются множество различных хирургических методик лечения СНМП, обусловленных ДГПЖ, которые разделяются на 5 основных видов:

1. Резекция предстательной железы (MТУРП, БиТУРП, ТhuFVARP, ТУИП);

2. Энуклеация предстательной железы (открытая - OAЭ, биполярная - БиТУЭП, лазерная - HoLEP, ThuLEP, ThuFLEP, ThuVEP, ThuFVEP, DiLEP, эндовидеохирургическая - ЛАЭ, роботассистированная - РААЭ);

3. Вапоризация (биполярная - БиТУВП, лазерная);

4. Альтернативные методы – Эндоваскулярная эмболизация сосудов (ЭПА);

5. Неаблативные методы - простатические стенты (установка стента в мочевыводящие пути)

С учетом имеющихся в литературе данных долгосрочных наблюдений, в качестве эталона для оценки эффективности малоинвазивных оперативных методов лечения ДГПЖ должны выступать МТУРП и открытая аденомэктомия [97].

Метаанализ 23 современных КИ, сравнивающих функциональные результаты и осложнения после моно- и БиТУРП, БиТУЭП, БиТУВП и лазерной энуклеации по поводу ДПО с максимальной длительностью наблюдения 5 лет, показал статистически сопоставимую эффективность и безопасность данных методик, а выбор метода оперативного лечения для каждого пациента должен быть индивидуальным и зависеть от его клинического статуса [98].

Необходимо отметить, что в особенно тяжелых случаях декомпенсированной ДПО при выраженной хронической задержке мочеиспускания, тяжелой ХБП и других состояниях возможно выполнение «двухэтапного лечения». При этом первым этапом является суправезикальная деривация мочи (цистостомия), позволяющая в  последующем назначить пациенту специфическую терапию по восстановлению сократительной способности мочевого пузыря и устранению клинических проявлений ХБП. Позднее выполняется «отсроченная операция» по удалению аденоматозных узлов одним из перечисленных выше способов. Система скрининга заболеваний предстательной железы, приведенная нами в начале данной главы, существенно сократила количество пациентов, нуждающихся в «двухэтапном лечении».
 

• Рекомендуется пациентам с СНМП умеренной и тяжелой степени, обусловленными ДПO, выполнение MТУРП и БиТУРП [102-111]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: в некоторых клиниках, располагающих большим опытом выполнения М- и БиТУРП, верхняя граница объема простаты может повышаться до 120 см³. Метод эффективен у 80% пациентов. Результатом этой операции является увеличение максимальной скорости потока мочи на 163%, снижение балла IPSS на 70% и балла QoL на 69%. Количество остаточной мочи уменьшается на 77% [98].

ТУР предстательной железы многие годы считается «золотым стандартом» оперативного лечения ДГПЖ размерами до 80 см³.

В зависимости от объема удаленной ткани простаты следует различать следующие виды ТУРП:

• «псевдо-ТУР» (удаляется лишь небольшая часть гиперплазированной ткани — 10–20% объема, не более 10–15 г) преимущественно из области шейки мочевого пузыря, или часть средней доли ДГПЖ (создание «мочевой дорожки»);

• «парциальная ТУР» (удаляется 30–80%). В зависимости от объема резекции «парциальную ТУР» подразделяют на «паллиативную ТУР» и «субтотальную ТУР»;

• «тотальная ТУР» (трансуретральная аденомэктомия): удаляется практически 90-100% объема гиперплазированной ткани, что соответствует открытой операции.

Радикальность выполнения ТУРП определяет риск необходимости повторного вмешательства. В среднем этот риск составляет 1–2% в год. На примере более чем 20 000 пациентов было продемонстрировано, что повторная операция (повторная ТУРП, уретротомия или резекция шейки мочевого пузыря) потребовалась 5,8, 12,3 и 14,7% пациентов через 1 год, 5 и 8 лет наблюдения [99].
 

Осложнения ТУРП:

Смертность после ТУРП на сегодняшний день составляет всего 0,1%. Тогда как доля осложнений до сих пор остается значительной и составляет 11,1% и увеличивается с объемом предстательной железы [98,100].

К интра- и ранним послеоперационные осложнениям относятся:

Ø ТУР-синдром может развиться в 0,8-1,4%. Частота его возникновения увеличивается с объемом простаты [100];

Ø Кровотечение, требующее переливания крови, достигает 2,9% [98,100];

Ø Гемотампонада мочевого пузыря м о ж е т р а з в и т ь с я в 4,9% [98,100];

Ø Инфекционные осложнения достигают 22%;

Ø ОЗМ наблюдаются в среднем в 4,5%;

Отдаленные осложнения [98,100]

Ø ретроградная эякуляция после ТУРП встречается в среднем у 65,4% пациентов;

Ø склероз шейки мочевого пузыря наблюдается у 4,7%;

Ø стриктура уретры может возникнуть у 3,8%;

Ø эректильная дисфункция развивается у 6,5%;

Ø недержание мочи встречается в 2%.

Показания к выполнению БиТУРП совпадают с таковыми для стандартной МТУРП. Техника выполнения оперативного вмешательства идентична монополярной трансуретральной резекции простаты. Отличие «стандартной» и «биполярной» М- ТУРП состоит в том, что биполярная операция выполняется в физиологическом растворе (натрия хлорид** 0,9% Код ATX: B05BB01 Электролиты), и энергия не проходит через тело пациента, распространяясь между двумя полюсами на петле (истинная биполярная резекция) или петлей и тубусом резектоскопа (псевдобиполярная резекция). У биполярной резекции более выраженный коагуляционный эффект и более высокий профиль безопасности у пациентов с повышенной кровоточивостью и/или использующими кардиостимуляторы. Отдельные публикации, посвященные сравнению ближайших и отдаленных результатов операции, не выявили статистически значимой разницы между биполярным и монополярным вариантом выполнения МТУРП [101-113] . Осложнения БиТУРП имеют более благоприятный профиль, нежели МТУРП в связи с отсутствием ТУР-синдрома, более низкую кровопотерю и частоту возникновения гемотампонады [104-106].
 

• ТУИП рекомендуется пациентам с СНМП умеренной и тяжелой степени и объем простаты <30 cм³ без средней доли [112-113].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Обязательным условием для выполнения этой операции является отсутствие «средней доли» и объем простаты <30 см³ с учетом большего числа проведенных КИ с установленным порогом объема простаты до 30 см³, однако в трех исследованиях объем простаты был до 60 см³. Эффективность ТУИП сопоставима с ТУРП, однако имеет более низкую частоту осложнений (отсутствие ТУР-синдрома, низкий риск кровотечений), но следует помнить, что по данным мета-анализа 6 КИ, повторное оперативное лечение более чем в два раза чаще выполняется после ТУИП (18,4%), чем после ТУР ПЖ (7,2%) [112-113].
 

• Рекомендуется выполнение ТhuFVARP пациентам с СНМП умеренной и тяжелой степени, обусловленными ДПО, в качестве альтернативы МТУРП и БиТУРП и предпочтительна пациентам, принимающим антиагрегантную/антикоагулянтную терапию без возможности ее отмены, либо перевода на низкомолекулярные гепарины (Код ATX: B01AB06 Надропарин натрия) [114-128].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: В самый крупный метаанализ включено 9 РКИ и 7 нерандомизированных исследований. Результаты свидетельствуют об отсутствии клинически значимых различий по эффективности (показатель шкалы IPSS, качества жизни и Qмакс) между ТhuFVARP и моно- или биполярной ТУРП через 12 месяцев наблюдения [120-124].
 

• Открытая аденомэктомия (чреспузырная, позадилонная, промежностная) рекомендуется пациентам с СНМП умеренной и тяжелой степени, обусловленными ДПО, и объемом простаты >80 см³, при невозможности выполнения БиТУЭП, HoLEP, ThuLEP, ThuFLEP, ThuVEP, ThuFVEP, ЛАЭ, РААЭ [129-141].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: При высокой эффективности этот вариант оперативного вмешательства наиболее инвазивный и сопряжен с более высоким риском осложнений по сравнению с эндоскопическими методами [132-140]. . В долгосрочной эффективности данной операции сомнений нет, что демонстрируют множество РКИ [129, 130].

Эффект операции стойкий, рецидивы регистрируются очень редко и в основном являются «ложными» (обусловлены разрастанием резидуальной аденоматозной ткани, не удаленной в ходе первой операции.

Смертность после открытой аденомэктомии составляет <1 %, частота гемотрансфузии - 7–14%, вероятность недержания мочи - до 10%, склероз шейки мочевого пузыря и стриктуры уретры регистрируются у 6% пациентов [129, 130].

Одним из главных условий оказания качественной хирургической помощи пациентам с ДГПЖ является минимизация инвазивности и осложнений при высокой эффективности. Альтернативой открытой аденомэктомии при объеме простаты >80 см³ явилась трансуретральная энуклеация гиперплазии простаты, которая стала возможна с внедрением в клиническую практику современных лазерных технологий и биполярных инструментов. Данные операции обладают сопоставимой с открытой аденомэктомией эффективностью и меньшим риском осложнений [132-140].
 

• Трансуретральная энуклеация гиперплазии простаты (БиТУЭП, HoLEP, ThuLEP, ThuFLEP, ThuVEP, ThuFVEP) рекомендуется пациентам с СНМП умеренной и тяжелой степени, обусловленными ДПО и является предпочтительной у пациентов с объемом простаты >80 см³, однако, может применяться и при меньших объемах, а также у пациентов, принимающих антикоагулянты (АТХ код: B01AА Антагонисты витамина K) и антиагреганты (АТХ код: B01AC Антиагреганты кроме гепарина) [168,169,182,183,190].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Техника выполнения этих операций имеет свои особенности и требует специального обучения, так как наиболее важным фактором высокой эффективности и снижения частоты осложнений является опыт хирурга [170-173]. Следует отметить, что большинство публикаций на эту тему освещают методику HoLEP. Однако за последние 10 лет опубликовано множество РКИ и систематических обзоров, сравнивающих различные методики трансуретральной энуклеации гиперплазии простаты, где показаны сопоставимые по эффективности и безопасности результаты [141-169, 174-190]. В качестве альтернативы методики HoLEP может рассматриваться ThuFLEP. Так, в нескольких исследованиях показано, что ThuFLEP обладает сопоставимой с HoLEP эффективностью и безопасностью [245-247]. Более того, ThuFLEP как и HoLEP характеризуется высокой эффективностью и низкой частотой осложнений при оценке долгосрочных результатов [248].
 

• Рекомендуется выполнение DiLEP пациентам с СНМП умеренной и тяжелой степени, обусловленной ДПО и объемом простаты <80 см³ в качестве альтернативы БиТУРП и БиТУЭП [192-194].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: в нескольких РКИ с длительностью наблюдения до 12 месяцев сравнивали DiLEP («зеленый» лазер ) с БиТУРП, БиТУЭП и HoLEP у пациентов с объемом ПЖ <80 см³ и показали сопоставимую эффективность в показателе шкалы IPSS, качества жизни и Qмакс. [192-196]. Данный метод может считаться альтернативным и требует дальнейшего изучения.
 

• ЛАЭ, РААЭ рекомендуется выполнять пациентам с СНМП умеренной и тяжелой степени, обусловленным ДПО, при объеме простаты >80 см³ как альтернативу трансуретральной энуклеации гиперплазии предстательной железы и ОАЭ [199,200,201,202].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: эндовидеохирургическая аденомэктомия может быть выполнена лапаро- и экстраперитонеоскопически, а также робот-ассистированно. Являясь альтернативой открытой аденомэктомии, она показывает сопоставимые с ней функциональные результаты при меньшей кровопотере, длительности госпитализации и катетеризации. В ряде случаев, когда инфравезикальная обструкция, обусловленная ДГПЖ, сопровождается  камнями и дивертикулами мочевого пузыря больших размеров, эндовидеохирургическая аденомэктомия является безопасной и эффективной альтернативой открытой аденомэктомии [197-204].
 

• БиТУВП рекомендуется пациентам с СНМП умеренной и тяжелой степени, обусловленными ДПО, при объеме простаты от 30 до 80 см³ и предпочтительна у пациентов, принимающих антикоагулянты (АТХ код: B01AА Антагонисты витамина K) и антиагреганты (АТХ код: B01AC Антиагреганты кроме гепарина). [102, 196, 205-209]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Современные лазерные и биполярные технологии позволяют выполнять не только эффективную эндоскопическую аденомэктомию, но вапоризацию/резекцию простаты, сопоставимую с ТУРП по кратко- и среднесрочным результатам лечения. К таким методам относятся вапоризация с использованием гольмиевого, тулиевого, «зеленого» и диодного лазеров, а также биполярных систем. Эти методы считаются альтернативными ТУРП. Следует отметить, что в последние годы в литературе встречается все меньше публикаций относительно данных методов, что связано с возросшим опытом применения более радикальных операций - энуклеаций гиперплазии простаты. [137, 205-209].

В последние 10 лет изучается только плазменная система с электродом типа «mushroom» или «button». Результаты РКИ объединены в три метаанализа и два систематических обзора с описательным синтезом [102, 205-209]. В большинстве РКИ длительность наблюдения составила 12 месяцев. Самый длительный период наблюдения (36 месяцев) был в небольшом РКИ (n = 40), а в следующем РКИ (n = 340) он составил 18 месяцев. Ранние объединенные результаты свидетельствуют об отсутствии различий в краткосрочной эффективности (до 12 месяцев, показатель шкалы IPSS, качества жизни, Qмакс) плазмакинетической вапоризации и ТУР ПЖ.
 

• Эндоваскулярная эмболизация сосудов (ЭПА рекомендуется пациентам с абсолютными противопоказаниями к оперативному вмешательству по поводу СНМП, обусловленных ДПО [215-218].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: принцип метода основан на снижении артериального притока к предстательной железе, что приводит к достаточно быстрому уменьшению ее объема и снижению выраженности симптомов нижних мочевых путей. В условиях рентгеноперационной производится селективная эмболизация простатических артерий микрочастицами диаметром от 45-700 мкм. По данной методике имеются систематическое ревю и мета-анализ [215, 216]. С апреля 2018 года ЭПА входит в перечень методов, рекомендованных для лечения ДГПЖ в Великобритании, по данным NICE (National Institute for Health and Care Excellence) [217]. В августе 2016 года FDA (Food and Drug Administration) одобрила проведение ЭПА в США [218].
 

• Простатические стенты рекомендуется применять у пациентов с противопоказаниями к оперативному вмешательству по поводу ДПО. Они могут быть альтернативой дренированию мочевого пузыря постоянным уретральным катетером или само- катетеризации [219].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Простатические стенты могут быть постоянными и временными и, будучи эндоскопически помещенными в простатический отдел мочеиспускательного канала, расширяют его просвет. Мета-анализ результатов их применения свидетельствует, что у 16% больных эффективность применения стентов может быть признана неудовлетворительной в первые 12 мес. после установки. Основная причина — произвольная миграция стента (37%) и рецидив инфравезикальной обструкции (14%). В течение первых 5 лет после установки стенты оказываются неэффективными приблизительно у 1/3 пациентов [219].
 

2.1 Послеоперационное ведение больных

• Рекомендуется использовать послеоперационное наблюдение/лечение у всех пациентов, перенесших оперативные вмешательства по поводу ДГПЖ [2,4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: послеоперационные мероприятия направлены на нормализацию функции мочевого пузыря, прямой кишки и половой функции и включают как применение лекарственных препаратов, так и физиотерапевтические и санаторно-курортные методы лечения. Объём реабилитационных    мероприятий зависит от тяжести имеющихся после операции нарушений и определяется в каждом конкретном случае лечащим врачом.

Необходимость послеоперационного наблюдения обусловлена тем фактом, что раневая поверхность после большинства операций на предстательной железе имеет контакт с мочой, поэтому процесс заживления послеоперационной раны может занять срок до 2,5-3 месяцев. В течение этого времени качество мочеиспускания может прогрессивно улучшаться. В течение этого периода времени мониторинг активности потенциального воспалительного процесса в зоне простаты должен проводиться на основании анализ крови, поскольку анализ мочи может быть мало информативен.

Несмотря на четко определенные критерии отбора пациентов для оперативного лечения ДГПЖ, часть больных остается неудовлетворенной результатами операции. По данным разных авторов, эта группа пациентов достигает 25%, при этом основной проблемой для перенесших операцию остаются длительные ирритативные расстройства мочеиспускания. Патогенез этих расстройств многообразен, однако исходными причинами принято считать детрузорно-сфинктерную диссинергию на фоне хронической мочевой инфекции, сопутствующего хронического простатита и гиперактивного мочевого пузыря, а также инволютивными изменениями нижних мочевых путей в пожилом возрасте и др. Следует дифференцировать причину послеоперационных расстройств мочеиспускания и проводить патогенетически оправданную терапию. Изолированная антибактериальная, противовоспалительная терапия у данной категории пациентов не всегда обеспечивает хороший результат и практически всегда требует дополнения. В случае длительно сохраняющихся в послеоперационном периоде выраженных расстройств мочеиспускания, устойчивых к проводимой медикаментозной терапии, показано выполнение цистоскопии для уточнения структурного состояния нижних мочевыводящих путей и комплексного уродинамического обследования с целью выявления гиперактивности детрузора и коррекции терапии.
 

• Рекомендуется назначение антикоагулянтной терапии (препаратами группы гепаринов) пациентам, которым предполагается выполнение трансуретральных и открытых оперативных вмешательств по поводу ДГПЖ [236-240].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Основным методом профилактики флеботромбоза и связанной с ним легочной эмболии у пациентов умеренного и высокого риска должна быть фармакопрофилактика. Доказанной эффективностью обладают антикоагулянты прямого и непрямого действия. В клинической практике предпочтение сегодня отдано низкомолекулярным гепаринам, преимущество и безопасность которых подтверждено многочисленными исследованиями [238-240]. Первую инъекцию нефракционированного либо низкомолекулярного препарата из АТХ-группы гепаринов назначают за 3 - 12 ч до операции, а затем повторяют через равный промежуток времени после оперативного вмешательства. При высокой вероятности технических проблем во время вмешательства, опасности кровотечений профилактика может быть начата через 6 - 12 ч после ее завершения, но не позднее этого срока, так как формирование тромба, как правило, начинается уже на операционном столе, либо тотчас после окончания вмешательства. Гепарин натрия** вводят 3 раза в сутки по 5000 ЕД через каждые 8 ч, низкомолекулярные - однократно подкожно. Ориентировочные дозировки составляют   при умеренном/высоком риске: эноксапарин натрия** 20/40 мг, надропарин кальция 0,3/0,6 мл. Как правило, длительность фармакопрофилактики составляет 7 - 10 дней. [238-240].
 

• Рекомендуется назначать антикоагулянтную терапию в комплексе с немедикаментозными методами профилактики развития тромбоэмболических осложнений пациентам, которым предполагается выполнение трансуретральных и открытых оперативных вмешательств по поводу ДГПЖ [236, 237, 239].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Тромбоэмболические осложнения у пациентов с урологической патологией и, в частности, с ДГПЖ, являются крайне актуальной проблемой. Это обусловлено, с одной стороны, обилием венозных сплетений малого таза, длительностью и масштабом операций  с другой, зачастую пожилым возрастом и наличием сопутствующей терапевтической и кардиологической патологией с третей [238]. Из 8000 вскрытий за пятилетний период в  двух крупнейших городских больницах г. Москвы ТЭЛА послужила причиной смерти каждого 10 пациента вообще, каждого 6 - из хирургических пациентов и каждого 4 - из послеоперационных [236]. Было доказано, что при относительно низком риске тромбоза глубоких вен таза после трансуретральной резекции простаты вероятность тромбоэмболии ветвей легочной артерии признана "средней" [237]. По совокупности предрасполагающих факторов, урологические пациенты, подвергнутые хирургическому лечению, относятся к группам умеренного или среднего риска развития тромбоэмболических осложнений, в связи с чем нуждаются в проведении комплексных профилактических мер: следует максимально быстро активизировать, использовать компрессионный трикотаж интраоперационно и в послеоперационном периоде [237].

 

3. Иное лечение

Среди медикаментозных препаратов, применяемых для лечения пациентов с гиперплазией простаты, в Российской Федерации также существует две группы лекарственных средств, разработанных российскими учеными, не попадающие в вышеприведенные группы фармакологического классификатора.

Одним из таких препаратов является созданный на основе технологически обработанных (сверхвысокие разведения) аффинно очищенных антител к NOS - синтазе оксида азота и простатическому специфическому антигену (ПСА). Антитела к ПСА модифицируют функциональную активность эндогенного ПСА, измененную при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, что сопровождается усилением регуляторного влияния данного антигена на функциональные и метаболические процессы в ткани предстательной железы, оказывая профилактическое и лечебное действие. Антитела к эндотелиальной NO-синтазе способствуют увеличению скорости кровотока в сосудах полового члена и предстательной железы; оказывают протективное действие по отношению к эндотелию (способствуют снижению реактивности сосудов, уменьшению сосудистого спазма и улучшению периферической микроциркуляции). В недавно опубликованном мультицентровом, плацебо-контролированном, двойном слепом, рандомизированном исследовании, которое продолжалось 12 месяцев, была показана достоверная эффективность по сравнению с плацебо в улучшении выраженности симптомов нарушенного  мочеиспускания и уменьшении объема простаты. [241]

Вторая группа - биорегуляторные пептиды - биологически активный экстракт предстательных желез бычков. Наиболее полный анализ отечественных фундаментальных и клинических исследований представлен в метаанализе И.А. Корнеева [242]. Проанализировав результаты 9 исследований, проведенных российскими урологами, было сделано заключение, что полученные данные подтверждают эффективность применения препарата на основе предстательных желез бычков при лечении пациентов с умеренно выраженными СНМП и инфравезикальной обструкцией, обусловленной ДГПЖ, с целью снижения степени дизурии, повышения качества жизни и нормализации уродинамических показателей. Однако, эти исследования объединили лишь 380 пациентов и ни одно из них не было плацебо- контролированным. Требуется проведение дальнейших длительных, рандомизированных, плацебоконтролируемых исследований [242].

Разработки Российских ученых и создание новых групп лекарственных препаратов для лечения пациентов с гиперплазией простаты требуют проведения дальнейших исследований, которые позволят подтвердить их эффективность и определить те категории пациентов, которым данная терапия наиболее целесообразна.