Диагностика и лечение злокачественных новообразований: Рак ректосигмоидного соединения

ГЛАВА 1
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О TNM КЛАССИФИКАЦИИ

Система TNM для классификации злокачественных опухолей была разработана французом Р. Denoix в 1943–1952 гг. В 1953 г. Комитет по номенклатуре опухолей и статистике, организованный UICC, и Международная комиссия по стадированию рака достигли соглашения по классификации анатомической распространенности опухолей на основе системы TNM. В 1954 г. Международный противораковый союз (UICC) создает Комитет по клинической классификации и прикладной статистике, который в 1958 г. публикует первые рекомендации по клинической классификации рака молочной железы и гортани.

В результате многолетней деятельности Комитета в 1968 г. издается первая редакция TNM классификация злокачественных опухолей. По мере разработки классификации для новых локализаций опухолей и уточнения более ранних рекомендаций в 1974, 1978, 1987, 1997, 2002 и 2009 гг. публикуются 2-я, 3-я, 4-я, 5-я, 6-я и 7-я редакции.

Настоящая (8-я) редакция правил классификации и стадирования полностью соответствуют 8-й редакции руководства по стадированию рака и одобрена всеми национальными TNM комитетами.

В данном руководстве используются морфологические формы злокачественных новообразований в соответствии с классификацией МКБ-О-3, адаптированной под МКБ-10 (проставление кодов врачом-патологом в морфологическом заключении обязательно).

UICC признает необходимость постоянства TNM классификации в течение определенного периода времени, необходимого для накопления данных. Поэтому классификация не должна изменяться до тех пор, пока не будут сделаны крупные достижения в диагностике и лечении злокачественных опухолей, требующие пересмотра настоящей классификации.

Общие правила системы TNM.
TNM система для описания анатомической распространенности болезни основывается на оценке 3 компонентов:
Т – распространение первичной опухоли;
N – отсутствие или наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах и степень их поражения;
М – отсутствие или наличие отдаленных метастазов.
К этим трем компонентам добавляются цифры, указывающие на распространенность злокачественного процесса:
Т0, Т1, Т2, Т3, Т4; N0, N1, N2, N3; M0, M1.

В действительности система является «стенографическим» описанием распространенности злокачественной опухоли.

Общие правила классификации, применяемые для опухолей всех локализаций, следующие:

Для каждой локализации имеются две классификации:
Клиническая классификация, обозначаемая TNM (или cTNM). Она основывается на результатах обследования до лечения. Эти данные получают при врачебном осмотре, лучевой диагностике, эндоскопии, биопсии, хирургическом диагностическом вмешательстве и других методах обследования.

Патологическая классификация, обозначаемая pTNM. Она основана на данных обследования до лечения, дополненных или измененных в результате хирургического вмешательства и морфологического исследования. Гистологическая оценка первичной опухоли включает резецированную опухоль или биопсию, позволяющую оценить наивысшую Т категорию. Гистологическая оценка регионарных лимфатических узлов включает исследование удаленных узлов в количестве, адекватном для установления отсутствия метастазов в регионарных лимфатических узлах (pN0) и достаточном для оценки наиболее высокой pN категории. Отдаленные метастазы должны быть подтверждены при микроскопическом исследовании (рМ).

После обозначения Т, N, М и/или рТ, pN и рМ категорий они могут группироваться по стадиям. TNM классификация и стадии, установленные однажды, должны оставаться неизменными в медицинских документах. Клиническая стадия служит основой для выбора лечения, тогда как патологическая стадия обеспечивает наиболее точные данные для оценки прогноза и расчета конечных результатов.

При сомнении в правильности оценки Т, N или М категории должно быть выбрано меньшее значение категории, (т.е. меньшее распространение опухоли).

В случае множественных опухолевых очагов в органе должна классифицироваться опухоль с более высокой Т категорией, а в скобках указываться множественность (т) или количество опухолей, например: Т2(т) или Т1(5). При одновременном поражении парных органов каждая опухоль должна классифицироваться отдельно. При опухолях печени, яичников и фаллопиевой трубы множественные очаги поражения являются критерием Т классификации.

Выявление второй опухоли в одном органе в течение 2 месяцев с момента выявления первой нужно расценивать как синхронное поражение.

TNM категории и стадия могут подразделяться или объединяться для клинических и научных целей (например, любые Т, N или М могут быть разбиты на подгруппы). Однако рекомендованные основные обозначения не должны изменяться.

Анатомические области и локализации.
Локализации в этой классификации обозначаются кодовым номером Международной классификации онкологических болезней.

TNM/pTNM классификация.
Используются следующие общие определения:
Т/рТ – первичная опухоль:
TX/рTX – первичная опухоль не может быть оценена;
Т0/рТ0 – нет доказательств первичной опухоли;
Tis/pTis – рак «in situ»;
Т1/рТ1, Т2/рТ2, ТЗ/рТЗ, Т4/рТ4 – размер или местное распространение опухоли в порядке увеличения.
N/pN – регионарные лимфатические узлы:
Nx/pNx – регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены;
N0/pN0 – отсутствуют метастазы в регионарных лимфоузлах;
Nl/pNl, N2/pN2, N3/pN3 – возрастающее поражение регионарных лимфатических узлов.

Непосредственное распространение первичной опухоли на лимфатические узлы классифицируется как метастазы в лимфатических узлах. Метастаз в любом лимфоузле, не относящемся к регионарному, расценивается как отдаленный метастаз.

Опухолевый узел в области регионарных лимфатических узлов, не имеющий гистологических признаков лимфоузла, классифицируется как метастаз в регионарном лимфатическом узле, если имеет форму и ровный контур лимфатического узла. Опухолевый узел с неровным контуром классифицируется в рТ категории.

Когда размер является критерием pN классификации, производится измерение метастатического очага, а не всего лимфатического узла.

Случаи с микрометастазами, когда размеры метастазов не превышают 0,2 см, могут обозначаться добавлением «(mi)», например: pNl(mi) или pN2(mi).

М/рМ – отдаленные метастазы:
МХ/рМХ – отдаленные метастазы не могут быть оценены;
М0/рМ0 – нет отдаленных метастазов;
М1/рМ1 – имеются отдаленные метастазы;

Категория М может быть в дальнейшем специфицирована в соответствии со следующими обозначениями (таблица 1.1):
 

• pNX(sn) – сигнальный узел не может быть оценен; pN0(sn) – нет поражения сигнального узла;
• pN1(sn) – есть поражение сигнального узла.

• pN0 – гистологически не выявляются метастазы в регионарных лимфатических узлах, не проводились исследования по выявлению ITC;
• pN0(i-) – гистологически нет метастазов в регионарных лимфатических узлах, негативные морфологические данные по выявлению ITC;
• pN0(i+) – гистологически нет метастазов в регионарных лимфатических узлах, позитивные морфологические данные по выявлению ITC;
• pN0(mol-) – гистологически нет метастазов в регионарных лимфатических узлах, негативные неморфологические данные по выявлению ITC;
• pN0 (mol+) – гистологически нет метастазов в регионарных лимфатических узлах, неморфологическими методами выявляются ITC.

• G1 – хорошо дифференцированные;
• G2 – умеренно дифференцированные;
• G3 – низко дифференцированные;
• G4 – недифференцированные.

• m – используется для обозначения множественных опухолей одной локализации;
• у – в тех случаях, когда классификация приводится в течение или после проведения комбинированного (многокомпонентного) лечения, cTNM или pTNM категория обозначается префиксом «у», например: ycTNM или ypTNM. При оценке распространения опухоли до начала комбинированного лечения символ «у» не исключается;
• r – рецидив опухоли после радикального лечения при классификации обозначается префиксом «r» (rcTNM или rpTNM);
• а – применяется для обозначения классификации опухолей, впервые выявленных при аутопсии.

• С1 – данные стандартных диагностических методов (осмотр, пальпация, рентгенологическое исследование, эндоскопическое исследование),
• С2 – данные, полученные при использовании специальных диагностических методов (рентгенологическое исследование в специальных проекциях, томография, компьютерная томография, ультразвуковое исследование, лимфография, ангиография, сцинтиграфия, магнитно-резонансная томография, ПЭТ/КТ, эндоскопия, биопсия, цитологическое исследование);
• С3 – данные хирургического диагностического вмешательства, включая биопсию и цитологическое исследование;
• С4 – данные, полученные после радикальной операции и гистологического исследования удаленного препарата;
• С5 – данные патологоанатомического вскрытия.

РАК РЕКТОСИГМОИДНОГО СОЕДИНЕНИЯ (С19)
 

10.1. Гистологическая классификация (Классификация опухолей пищеварительной системы, ВОЗ, 2010).

Более 90 % опухолей ректосигмоидного соединения толстой кишки – аденокарциномы [М8140/3], большинство из которых экспрессируют цитокератин 20 и фактор транскрипции CDX2, а также негативны к цитокератину 7. Часть опухолей негативны к цитокератину 20.

 

К слизистым аденокарциномам [М8480/3] относятся опухоли, более, чем на 50 %, состоящие из внеклеточного муцина. Аденокарциномы, содержащие менее 50 % экстрацеллюлярной слизи классифицируются как «содержащие слизистый компонент».

Перстневидноклеточный рак [М8490/3] – вариант аденокарциномы, более 50 % клеток которой представлены перстневидными клетками (большое количество внутриклеточной слизи, смещающее ядро на периферию клетки). Аденокарциномы, содержащие менее 50 % перстневидных клеток, классифицируются как «содержащие перстневидноклеточный компонент».

 

Медуллярный рак [М8510/3] – редкий вариант рака ректосигмоидного соединения толстой кишки, характеризующийся полями злокачественных клеток с везикулярным ядром с выраженным ядрышком и обильной эозинофильной цитоплазмой.

 

Зубчатая аденокарцинома [М8213/3] – редкий вариант рака ректосигмоидного соединения толстой кишки, характеризующийся строением, напоминающим зубчатую аденому (зубчатость желез и низкое ядерно-цитоплазматическое отношение).

 

Крибриформная комедо-карцинома [М8201/3] – редкий вариант аденокарциномы, напоминающий аналогичный вид рака молочной железы за счет преобладания больший крибриформных желез с некротическими массами в центре.

 

Микропапиллярная аденокарцинома [М8265/3] – редкий вариант рака ректосигмоидного соединения толстой кишки, построенный из мелких кластеров опухолевых клеток, отделенных от стромы пространством, что создает впечатление массивной инвазии в лимфатические сосуды.

 

Аденосквамозный рак [М8560/3] – необычная опухоль, построенная из двух злокачественных компонентов: аденокарциномы и плоскоклеточного рака. Следует отличать этот вариант от аденокарциномы с мелкими очагами плоскоклеточной дифференцировки.

 

Веретеновидноклеточный рак [М8032/3] – бифазная карцинома с веретеновидноклеточным саркоматоидным компонентом, при этом имеется хотя бы фокальная иммунопозитивность к цитокератину.

 

Недифференцированная карцинома [М8020/3] – редкая ситуация, при которой в эпителиальной злокачественной опухоли отсутствуют морфологические, иммуногистохимические и молекулярно-биологические признаки, по которым можно было бы ее классифицировать.

 

Другие редкие варианты рака ректосигмоидного соединения толстой кишки:

1) светло-клеточная карцинома;

2) папиллярная аденокарцинома, богатая клетками Панета.

10.2. Классификация TNM (UICC, 8-е издание, 2016 год).

Классификация применима только для карцином. Должно быть гистологическое подтверждение заболевания. Ниже указаны исследования для оценки категорий T, N и M:

10.2.1. Т – первичная опухоль.

TX – первичная опухоль недоступна оценке.

Т0 – нет признаков первичной опухоли.

Tis1 – рак insitu: интраэпителиальный рак или инвазия собственной пластинки слизистой оболочки

Т1 – опухоль врастает в подслизистую основу.

Т2 – опухоль врастает в мышечную оболочку.

Т3 – опухоль врастает в субсерозную оболочку или неперитонизированную периректальную клетчатку.

Т4 – опухоль непосредственно врастает в другие органы или структуры и/или перфорирует висцеральную брюшину.

Т4а – опухоль перфорирует висцеральную брюшину.

Т4b – опухоль непосредственно врастает в другие органы или структуры2, 3.

Примечания:

¹ Tis включает раковые клетки, находящиеся в пределах базальной мембраны желез (внутриэпителиальная) или собственной пластинки слизистой оболочки (внутрислизистая) без распространения через мышечную пластинку слизистой оболочки в подслизистую основу.

² Прямая инвазия при Т4b включает инвазию других органов и сегментов ободочной и прямой кишок через серозную оболочку, что подтверждается микроскопическим исследованием, или для опухолей, располагающихся ретроперитонеально или субперитонеально, прямую инвазию других органов или структур через распространение за пределы мышечной оболочки (в предстательную железу, семенные пузырьки, шейку матки или влагалище).

 

³ Опухоль, которая макроскопически сращена с другими органам или структурам, классифицируется как cT4b. Однако, если микроскопически злокачественный рост в месте сращения не определяется, опухоль должна классифицироваться как pT1-4a в зависимости от анатомической глубины инвазии стенки.

10.2.2. N – регионарные лимфатические узлы.

Регионарными лимфатическими узлами являются периколические, а также лимфатические узлы, располагающиеся вдоль нижней мезентериальной, сигмовидных и верхних прямокишечных сосудов.

 

Nx – недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов.

N0 – нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.

N1 – метастазы в 1–3 регионарных лимфоузлах.

N1а – метастаз в 1 регионарном лимфоузле.

N1b – метастаз в 2–3 регионарных лимфоузлах.

N1с – опухолевые депозиты4 в субсерозной оболочке или неперитонизированной периректальной кетчатке без метастазов в регионарных лимфоузлах.

N2 – метастазы в 4 или более регионарных лимфоузлах.

N2а – метастазы в 4–6 регионарных лимфоузлах.

N2b – метастазы в 7 или более регионарных лимфоузлах.

⁴ Перитуморозные опухолевые сателлиты в периколоректальной клетчатке вокруг первичной опухоли без гистологических признаков остаточного лимфоузла могут представлять собой либо прерывистое распространение опухоли, либо венозную инвазию с внесосудистым распространением (V1/2), либо полностью замещенный лимфоузел (N1/2). Замещенные лимфатические узлы (имеют ровный контур) должны учитываться отдельно как позитивные лимфоузлы в категории N, в то время как прерывистое распространение или венозная инвазия должны классифицироваться как опухолевые депозиты и учитываться в орган-специфической категории опухолевых депозитов (TD).

10.2.3. М – отдаленные метастазы.

М0 – отдаленные метастазы не определяются.

М1 – имеются отдаленные метастазы.

М1а – метастаз в пределах одного органа (печень, легкие, яичники, нерегионарные лимфоузлы) без метастатического поражения брюшины.

М1b – метастазы в более чем одном органе.

M1c – метастазы по брюшине с или без метастатического поражения других органов.

10.2.4. Патологическая классификация pTNM.

Категории pT и pN соответствуют категориям T и N.

pN0 – гистологическое заключение о состоянии регионарных лимфоузлов должно быть основано на исследовании 12 или более лимфатических узлов. Если в исследованных лимфатических узлах нет метастазов, но их количество менее 12 – случай классифицируется как pN0.

10.2.5. Группировка по стадиям (таблица 10.2).
 

Таблица 10.2. Группировка по стадиям

10.2.6. Резюме (таблица10.3)
 

Таблица10.3. Предикторы T, N, M

Таблица 10.1. Основные статистические показатели С19

 

10.2.7. Прогностические факторы для выживаемости при раке ректосигмоидного соединения толстой кишки (таблица 10.4).

 

Таблица 10.4. Прогностические факторы для выживаемости при раке ректосигмоидного соединения толстой кишки

10.3. Диагностические мероприятия
 

10.3.1. Анамнез и физикальный осмотр

10.3.2. Лабораторные исследования:

10.3.3. Инструментальные исследования

ФДГ ПЭТ/КТ выполняется при наличии резектабельных метастазов, а также при подозрении на метастазы по данным КТ или МРТ для исключения нерезектабельных экстраорганных метастазов в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения;
 

компьютерная томография органов Грудной клетки, брюшной полости и таза обязательна при рецидивах и отдаленных метастазах.

• первый–второй годы – 1 раз в 6 мес.;
• третий–пятый – 1 раз в год.

• клиническое;
• лабораторное (по показаниям);
• раково-эмбриональный антиген (первый – второй годы: 1 раз в 6 месяцев, третий– пятый: 1 раз в 6 месяцев) при наличии исходных данных;
• колоноскопия через 1 и 3 года после резекции первичной опухоли, далее каждые 5 лет с целью выявления метахронной опухоли ободочной кишки. В случае стенозирующей опухоли – повторно колоноскопия не позднее 3-х месяцев после операции для осмотра проксимальных отделов ободочной кишки; ирригоскопия (при невозможности выполнения колоноскопии);
• рентгенография легких – 1 раз в год, компьютерная томография органов Грудной клетки – по показаниям;
• ультразвуковое исследование брюшной полости, забрюшинного пространства, таза;
• по показаниям – компьютерная томография органов брюшной полости и таза – первый– второй годы – 1 раз в 6 месяцев, в последующие годы (третий–пятый) – 1 раз в год;

10.4. Общие принципы лечения

10.4.1. Основным методом лечения рака ректосигмоидного соединения является хирургический – резекция ректосигмоидного соединения. Операция может быть выполнена как открытым, так и лапароскопическим способом.

10.4.2. Принципы радикальной операции:

10.4.2.1. Дистальный и проксимальный края отсечения кишки должны быть на достаточном расстоянии от опухоли: минимум 5 см (по клетчатке) на нефиксированном препарате. При их микроскопическом исследовании не должно определяться опухолевых клеток;

10.4.2.2. В едином блоке с опухолью должны быть удалены все регионарные лимфатические узлы.

10.4.2.3. Гистологически должны быть исследованы 12 и более регионарных лимфатических узлов.

10.4.2.4. В морфологическом заключении должны быть отражены следующие параметры:

 

Для патоморфологического заключения должна быть использована унифицированная форма (см. в приложении).

 

Исследование молекулярно-генетического профиля (MSI) у заболевших лиц до 50 лет, а также при планировании адъювантной химиотерапии у пациентов со II стадией опухолевого процесса.

 

10.4.3. Резекция ректосигмоидного соединения по Гартману является вынужденным хирургическим вмешательством, связанным с осложнением опухолевого процесса (кишечная непроходимость, перфорация опухоли) и/или декомпенсированным по сопутствующим заболеваниям состоянием пациента.

10.4.4. При распространении опухоли ректосигмоидного соединения толстой кишки на прилежащие органы и ткани, показано выполнение комбинированных операций с удалением препарата в едином блоке, а при наличии отдаленных синхронных метастазов (в печени, легких, яичниках и т.д.) – одномоментное или поэтапное их удаление.

10.4.5. Критерием радикально выполненной операции является гистологическое заключение об отсутствии злокачественного роста: в дистальном и проксимальном краях отсечения кишки; по окружности резецированного сегмента кишки (циркулярный край отсечения); удаление опухоли в едином блоке с окружающими органами и тканями в случае местнораспространенной опухоли.

10.4.6. При нерезектабельных опухолях ректосигмоидного соединения и/или множественных нерезектабельных метастазах в отдаленных органах при осложненном течении показано формирование колостомы.

10.4.7. В случае, когда операция выполняется в срочном или экстренном порядке по поводу кишечной непроходимости и в дальнейшем планируется радикальное хирургическое лечение, предпочтительнее формировать петлевую трансверзостому а не сигмостому и не илеостому (в связи с предстоящим формированием сигморектального анастомоза).

 

10.4.8. При наличии локорегионарного рецидива опухоли показано его хирургическое удаление (R0), при нерезектабельности – химиолучевое лечение. Целесообразность последующего специального лечения определяется консилиумом врачей в составе: врача-онколога-хирурга, врача-радиационного онколога, врача-онколога.

10.4.9. Послеоперационная лучевая терапия в случае хирургического лечения R1-2, а также распространение рака ректосигмоидного соединения толстой кишки на стенки живота, таза и забрюшинно определяется консилиумом в составе врача-онколога-хирурга, врача-радиационного онколога, врача-онколога. Лучевую терапию проводят на остаточную опухоль или зону врастания, Границы которой должны быть помечены скрепками интраоперационно, разовой очаговой дозой 1,8–2,0 Гр до суммарной очаговой дозы 50–60 Гр. Лучевую терапию начинают через 2–3 недели после операции.

10.4.10. Адъювантная химиотерапия показана пациентам с III стадией заболевания (N1-2).

 

При II стадии заболевания компенсированным пациентам с неблагоприятными гистологическими факторами прогноза: уровень инвазии Т4 (прорастание серозы), низко- и недифференцированный рак, аденокарцинома со слизеобразованием, опухолевая инвазия кровеносных и лимфатических сосудов, периневральных пространств, перфорация опухоли, возможно назначение адьювантной химиотерапии консилиумом. При выявлении микросателлитной нестабильности (MSI) назначение монотерапии фторпиримидинами нецелесообразно.

10.5. Схемы лечения пациентов с раком ректосигмоидного соединения в зависимости от стадии заболевания.

10.5.1.0 стадия
 

Операция:

Решение о возможности эндоскопического удаления опухоли (эндоскопическая резекция слизистой, эндоскопическая диссекция в подслизистом слое) принимается врачом-эндоскопистом при выполнении следующих условий:

Выбор между эндоскопическим и хирургическим методами лечения должен быть индивидуальным, с учетом технических возможностей, сопутствующей патологии и желания пациента.

Оценка радикальности эндоскопического лечения проводится после морфологического исследования удаленного образования. Эндоскопическое удаление является радикальным если:

______________________________

* При наличии позитивных горизонтальных краев в большинстве случаев возможно эндоскопическое удаление остаточного образования. В случае позитивных вертикальных краев показано хирургическое лечение.

 

При морфологическом исследовании эндоскопически удаленных образований весь операционный материал целиком подвергается гистологическому исследованию, при этом при морфологической диссекции важно сохранять правильную гистотопографическую ориентацию и следить за перпендикулярностью срезов. Мофрологическая диссекция полипов должна производиться строго через ножку полипа вдоль его оси.

Стадирование по Haggitt малигнизированных полипов на ножке толстой кишки.

уровень 0 – отсутствие инвазивной карциномы (внутриэпителиальный или внутрислизистый рак)

уровень 1 – инвазивный рост ограничен верхушкой полипа;

уровень 2 – инвазивный рост ограничен перешейком полипа;

уровень 3 – инвазивный рост ограничен ножкой полипа;

Рисунок 10.2 – Глубина инвазии в подслизистый слой для неполиповидных опухолей

 

Дополнительными критериями являются опухолевое почкование (отдельные кластеры, состоящие из 5 и менее опухолевых клеток) по фронту инвазии, а также инвазия в лимфатические и венозные сосуды.

Наблюдение.

10.5.2. I стадия

Эндоскопическое удаление опухоли (согласно критериям в п. 10.5.1.)

Резекция ректосигмоидного соединения.

Наблюдение.

10.5.3. II стадия

Резекция ректосигмоидного соединения.

Послеоперационная лучевая терапия в случае хирургического лечения R1-2, а также распространение рака ректосигмоидного соединения толстой кишки на стенки таза и забрюшинно определяется консилиумом в составе врача-онколога-хирурга, врача-радиационного онколога, врача-онколога.

Наблюдение.

10.5.4. III стадия

Резекция ректосигмоидного соединения.

Послеоперационная лучевая терапия в случае хирургического лечения R1-2, а также распространение рака ректосигмоидного соединения толстой кишки на стенки живота, таза и забрюшинно определяется консилиумом в составе врача-онколога-хирурга, врача-радиационного онколога, врача-онколога.

Адъювантная химиотерапия

Наблюдение.

10.5.4.1. Адъювантное лечение должно проводиться в течение 3 месяцев. У пациентов старше 75 лет возможно проведение адъювантного лечения назначением монохимиотерапии фторпиримидинами.

10.5.4.1.1. Флуороурацил в дозе 400 мг/м2 + кальция фолинат (лейковорин) в дозе 20 мг/м2; оба препарата вводят внутривенно в течение 5 дней. Кальция фолинат вводят в течение 15 мин и через 45 мин вводят 5-фторурацил.Интервалмежду курсами 4 недели.

10.5.4.1.2. Капецитабин по 1250 мг/м2 2 раза в день внутрь в 1–14-й дни, Начало следующего курса – на 21–22-й дни от начала предыдущего.

10.5.4.1.3. FOLFOX

Оксалиплатин 85 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1-й день, кальция фолинат 400 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1-й день (одновременно с оксалиплатином через двухпросветный катетер, при отсутствии двухпросветного катетера первым вводят оксалиплатин), флуороурацил 400 мг/м2 в/в струйно (сразу после инфузии кальция фолината), затем 46-часовая в/в инфузия флуороурацила 2400 мг/м2 (1200 мг/м2 в сутки). Интервал между курсами – 2 недели.

10.5.4.1.4. CapeOx

Оксалиплатин 130 мг/м2в/в 2-часовая инфузия в 1-й день, капецитабин внутрь 1700– 2000 мг/м2/сутки (850–1000 мг/м2 утром и вечером) в 1–14-й дни. Начало следующего курса – на 22-й день от начала предыдущего.

10.5.5. IV стадия

10.5.5.1. Резекция ректосигмоидного соединения толстой кишки при:

10.5.5.2. Тактика лечения пациентов метастатическим раком ректсигмоидного соединения определяется на основании данных многосрезовой спиральной компьютерной томографии ОГК, ОБП с внутривенным болюсным контрастным усилением или магнитно-резонансной томографии с внутривенным контрастированием. При необходимости по показаниям выполняется волюмометрия печени, опухоли и остающейся части печени.

10.5.5.3. Критериями резектабельности метастазов в печени являются отсутствие нерезектабельных экстрапеченочных метастазов, функциональная переносимость (ECOG 0–1 и отсутствие сопутствующих заболеваний в стадии суб- и декомпенсации), возможность удаления всех метастазов с клиренсом не менее 0,1 см без опухолевого роста и поражение менее 70 % или 6 сегментов печени. При резекции показано выполнение интраоперационного УЗИ.

 

10.5.5.4. После хирургического лечения проводится адьювантная химиотерапия в случае циторедукции R0.

10.5.5.5. Химиотерапия с лечебной целью проводится в случае невозможности выполнения циторедукции R0:

10.5.5.5.1. Тегафур по 800 мг внутрь 2 раза в сутки ежедневно в 1–21-й дни, интервал между курсами 2 недели;

10.5.5.5.2. Капецитабин по 850–1250 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки в течение 14 дней, интервал между курсами 1 неделя;

 

10.5.5.5.3. FOLFOX

Оксалиплатин 85 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1-й день, кальция фолинат 400 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1-й день (одновременно с оксалиплатином через двухпросветный катетер, при отсутствии двухпросветного катетера первым вводят оксалиплатин), флуороурацил 400 мг/м2 в/в струйно (сразу после инфузии кальция фолината) затем 46-часовая инфузия флуороурацила 2400 мг/м2 (1200 мг/м2 в сутки) в/в.

Интервал между курсами – 2 недели;

10.5.5.5.4. CapeOx

Оксалиплатин 130 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1-й день, капецитабин 1700–2000 мг/м2/сутки (850–1000 мг/м2 утром и вечером) в 1-й – 14-й дни. Начало следующего курса – на 22-й день от начала предыдущего.

10.5.5.5.5. FOLFIRI

Иринотекан 180 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1-й день, кальция фолинат 400 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1-й день (одновременно с иринотеканом через двухпросветный катетер, при отсутствии двухпросветного катетера первым вводят кальция фолинат),

флуороурацил 400 мг/м2 в/в струйно (сразу после окончания инфузия иринотекана).

Затем 46-часовая инфузия флуороурацила 2400 мг/м2 (1200 мг/м2 в сутки) в/в. Курсы – каждые 2 недели (начало очередного курса на 15-й день).

 

Пациентам с низким уровнем прямого(конъюгированного) билирубина при нормальном (<20 % от общего билирубина) рекомендовано проведение молекулярно-генетического тестирования полиморфных вариантов гена UGT1A1 (УДФ-глюкуронилтрансфераза 1, полипептид 1A) для оценки риска развития токсических проявлений (нейтропения, диарея, рвота) на фоне приема иринотекана. В случае выявления гомозиготного генотипа UGT1A1*28/*28 (синдром Жильбера) рекомендуется уменьшение стартовой дозы препарата.

10.5.5.6. У пациентов с нерезектабельными синхронными и метахронными метастазами в печени и/или экстрапеченочными метастазами при компенсированном состоянии (по ECOG 0-1) проводится не менее 3-х курсов ПХТ. После проведения 3-х курсов проводится оценка эффекта путем выполнения многосрезовой спиральной компьютерной томографии ОГК, ОБП с внутривенным болюсным контрастным усилением или магнитно-резонансной томографии с внутривенным контрастированием. При переходе в резектабельное состояние выполняется хирургическое лечение и/или методы локального воздействия (радиочастотная аблация, криодеструкция).

10.5.5.7. В схемы химиотерапии при метастатическом раке могут быть включены средства таргетной терапии: моноклональные антитела – ингибиторы рецепторов васкулярно-эндотелиального фактора роста (VEGF): (бевацизумаб) и эпидермального фактора роста (EGFR), (цетуксимаб или панитумумаб) при отсутствии мутаций во 2, 3 и 4 экзонах генов KRAS/NRAS.

 

В случаях химиорезистентной опухоли (прогрессирование заболевания после проведения химиотерапии с включением иринотекана, оксалиплатина, фторпиримидинов и моноклональных антител) или у пациентов, которым не показана химиотерапия фторпиримидиновыми лекарственными средствами, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального (VEGF) и эпидермального факторов роста (EGFR) при диком типе KRAS, применение мультикиназного ингибитора регорафениба увеличивает продолжительность жизни. Назначается регорафениб решением мультидисциплинарного консилиума. Рекомендуемая доза препарата составляет 160 мг (по 4 таблетки) внутрь один раз в день в течение 3 недель терапии с последующим перерывом в приеме таблеток в течение одной недели. Цикл терапии составляет 4 недели.

 

10.5.5.8. Симптоматическое лечение.