Диагностика и лечение злокачественных новообразований: Лимфома Ходжкина

ГЛАВА 1
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О TNM КЛАССИФИКАЦИИ

Система TNM для классификации злокачественных опухолей была разработана французом Р. Denoix в 1943–1952 гг. В 1953 г. Комитет по номенклатуре опухолей и статистике, организованный UICC, и Международная комиссия по стадированию рака достигли соглашения по классификации анатомической распространенности опухолей на основе системы TNM. В 1954 г. Международный противораковый союз (UICC) создает Комитет по клинической классификации и прикладной статистике, который в 1958 г. публикует первые рекомендации по клинической классификации рака молочной железы и гортани.

В результате многолетней деятельности Комитета в 1968 г. издается первая редакция TNM классификация злокачественных опухолей. По мере разработки классификации для новых локализаций опухолей и уточнения более ранних рекомендаций в 1974, 1978, 1987, 1997, 2002 и 2009 гг. публикуются 2-я, 3-я, 4-я, 5-я, 6-я и 7-я редакции.

Настоящая (8-я) редакция правил классификации и стадирования полностью соответствуют 8-й редакции руководства по стадированию рака и одобрена всеми национальными TNM комитетами.

В данном руководстве используются морфологические формы злокачественных новообразований в соответствии с классификацией МКБ-О-3, адаптированной под МКБ-10 (проставление кодов врачом-патологом в морфологическом заключении обязательно).

UICC признает необходимость постоянства TNM классификации в течение определенного периода времени, необходимого для накопления данных. Поэтому классификация не должна изменяться до тех пор, пока не будут сделаны крупные достижения в диагностике и лечении злокачественных опухолей, требующие пересмотра настоящей классификации.

Общие правила системы TNM.
TNM система для описания анатомической распространенности болезни основывается на оценке 3 компонентов:
Т – распространение первичной опухоли;
N – отсутствие или наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах и степень их поражения;
М – отсутствие или наличие отдаленных метастазов.
К этим трем компонентам добавляются цифры, указывающие на распространенность злокачественного процесса:
Т0, Т1, Т2, Т3, Т4; N0, N1, N2, N3; M0, M1.

В действительности система является «стенографическим» описанием распространенности злокачественной опухоли.

Общие правила классификации, применяемые для опухолей всех локализаций, следующие:

Для каждой локализации имеются две классификации:
Клиническая классификация, обозначаемая TNM (или cTNM). Она основывается на результатах обследования до лечения. Эти данные получают при врачебном осмотре, лучевой диагностике, эндоскопии, биопсии, хирургическом диагностическом вмешательстве и других методах обследования.

Патологическая классификация, обозначаемая pTNM. Она основана на данных обследования до лечения, дополненных или измененных в результате хирургического вмешательства и морфологического исследования. Гистологическая оценка первичной опухоли включает резецированную опухоль или биопсию, позволяющую оценить наивысшую Т категорию. Гистологическая оценка регионарных лимфатических узлов включает исследование удаленных узлов в количестве, адекватном для установления отсутствия метастазов в регионарных лимфатических узлах (pN0) и достаточном для оценки наиболее высокой pN категории. Отдаленные метастазы должны быть подтверждены при микроскопическом исследовании (рМ).

После обозначения Т, N, М и/или рТ, pN и рМ категорий они могут группироваться по стадиям. TNM классификация и стадии, установленные однажды, должны оставаться неизменными в медицинских документах. Клиническая стадия служит основой для выбора лечения, тогда как патологическая стадия обеспечивает наиболее точные данные для оценки прогноза и расчета конечных результатов.

При сомнении в правильности оценки Т, N или М категории должно быть выбрано меньшее значение категории, (т.е. меньшее распространение опухоли).

В случае множественных опухолевых очагов в органе должна классифицироваться опухоль с более высокой Т категорией, а в скобках указываться множественность (т) или количество опухолей, например: Т2(т) или Т1(5). При одновременном поражении парных органов каждая опухоль должна классифицироваться отдельно. При опухолях печени, яичников и фаллопиевой трубы множественные очаги поражения являются критерием Т классификации.

Выявление второй опухоли в одном органе в течение 2 месяцев с момента выявления первой нужно расценивать как синхронное поражение.

TNM категории и стадия могут подразделяться или объединяться для клинических и научных целей (например, любые Т, N или М могут быть разбиты на подгруппы). Однако рекомендованные основные обозначения не должны изменяться.

Анатомические области и локализации.
Локализации в этой классификации обозначаются кодовым номером Международной классификации онкологических болезней.

TNM/pTNM классификация.
Используются следующие общие определения:
Т/рТ – первичная опухоль:
TX/рTX – первичная опухоль не может быть оценена;
Т0/рТ0 – нет доказательств первичной опухоли;
Tis/pTis – рак «in situ»;
Т1/рТ1, Т2/рТ2, ТЗ/рТЗ, Т4/рТ4 – размер или местное распространение опухоли в порядке увеличения.
N/pN – регионарные лимфатические узлы:
Nx/pNx – регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены;
N0/pN0 – отсутствуют метастазы в регионарных лимфоузлах;
Nl/pNl, N2/pN2, N3/pN3 – возрастающее поражение регионарных лимфатических узлов.

Непосредственное распространение первичной опухоли на лимфатические узлы классифицируется как метастазы в лимфатических узлах. Метастаз в любом лимфоузле, не относящемся к регионарному, расценивается как отдаленный метастаз.

Опухолевый узел в области регионарных лимфатических узлов, не имеющий гистологических признаков лимфоузла, классифицируется как метастаз в регионарном лимфатическом узле, если имеет форму и ровный контур лимфатического узла. Опухолевый узел с неровным контуром классифицируется в рТ категории.

Когда размер является критерием pN классификации, производится измерение метастатического очага, а не всего лимфатического узла.

Случаи с микрометастазами, когда размеры метастазов не превышают 0,2 см, могут обозначаться добавлением «(mi)», например: pNl(mi) или pN2(mi).

М/рМ – отдаленные метастазы:
МХ/рМХ – отдаленные метастазы не могут быть оценены;
М0/рМ0 – нет отдаленных метастазов;
М1/рМ1 – имеются отдаленные метастазы;

Категория М может быть в дальнейшем специфицирована в соответствии со следующими обозначениями (таблица 1.1):
 

• pNX(sn) – сигнальный узел не может быть оценен; pN0(sn) – нет поражения сигнального узла;
• pN1(sn) – есть поражение сигнального узла.

• pN0 – гистологически не выявляются метастазы в регионарных лимфатических узлах, не проводились исследования по выявлению ITC;
• pN0(i-) – гистологически нет метастазов в регионарных лимфатических узлах, негативные морфологические данные по выявлению ITC;
• pN0(i+) – гистологически нет метастазов в регионарных лимфатических узлах, позитивные морфологические данные по выявлению ITC;
• pN0(mol-) – гистологически нет метастазов в регионарных лимфатических узлах, негативные неморфологические данные по выявлению ITC;
• pN0 (mol+) – гистологически нет метастазов в регионарных лимфатических узлах, неморфологическими методами выявляются ITC.

• G1 – хорошо дифференцированные;
• G2 – умеренно дифференцированные;
• G3 – низко дифференцированные;
• G4 – недифференцированные.

• m – используется для обозначения множественных опухолей одной локализации;
• у – в тех случаях, когда классификация приводится в течение или после проведения комбинированного (многокомпонентного) лечения, cTNM или pTNM категория обозначается префиксом «у», например: ycTNM или ypTNM. При оценке распространения опухоли до начала комбинированного лечения символ «у» не исключается;
• r – рецидив опухоли после радикального лечения при классификации обозначается префиксом «r» (rcTNM или rpTNM);
• а – применяется для обозначения классификации опухолей, впервые выявленных при аутопсии.

• С1 – данные стандартных диагностических методов (осмотр, пальпация, рентгенологическое исследование, эндоскопическое исследование),
• С2 – данные, полученные при использовании специальных диагностических методов (рентгенологическое исследование в специальных проекциях, томография, компьютерная томография, ультразвуковое исследование, лимфография, ангиография, сцинтиграфия, магнитно-резонансная томография, ПЭТ/КТ, эндоскопия, биопсия, цитологическое исследование);
• С3 – данные хирургического диагностического вмешательства, включая биопсию и цитологическое исследование;
• С4 – данные, полученные после радикальной операции и гистологического исследования удаленного препарата;
• С5 – данные патологоанатомического вскрытия.

 

ЛИМФОМА ХОДЖКИНА (С81)

 

39.2. Гистологическая классификация

Диагноз должен быть установлен гистологически. Только конкретное описание диагностических клеток Березовского–Рид–Штернберга и клеток сопровождения позволяет считать диагноз бесспорным и окончательным. Не являются основанием для установления диагноза ни наличие характерной клинической картины, ни типичные данные рентгенологического исследования, ни предположительное гистологическое или цитологическое заключение. Первичная диагностика классической лимфомы Ходжкина предусматривает применение иммуногистохимической панели, включающей антитела к CD30, CD15, PAX5, CD20, EBV LMP1.

 

При необходимости дифференциальной диагностики классической лимфомы Ходжкина и опухолей с выраженным сходством гистологического строения, включая нодулярный тип лимфоидного преобладания лимфомы Ходжкина, анапластическую крупноклеточную неходжскинскую лимфому, лимфоматоидный Гранулематоз, медиастинальную В-крупноклеточную диффузную лимфому и В-крупноклеточную диффузную лимфому с обилием гистиоцитов и Т-лимфоцитов, основная панель может дополняться антителами к антигенам CD45, CD23, CD10, ОСТ-2, ВОВ-1, ЕМА, bcl-6, ALK, CD79a, CD3, MUM1, CD68, CD57 и т.д.

 

Выделяют следующие морфологические варианты лимфогранулематоза (классификация опухолей лимфоидной ткани ВОЗ, 2016 г.):

39.2.1. Лимфома Ходжкина, нодулярный тип лимфоидного преобладания [9659/3].

39.2.2. Классическая лимфома Ходжкина [9650/3]:

классическая лимфома Ходжкина, лимфоидное преобладание [9651/3];

классическая лимфома Ходжкина, нодулярный склероз [9663/3];

классическая лимфома Ходжкина, смешанно-клеточная [9652/3];

классическая лимфома Ходжкина, лимфоидное истощение [9653/3].

39.3. Клиническое стадирование

Цель стадирования – распределение пациентов на Группы, требующие различной интенсивности лечения.

 

Клиническое стадирование основано на данных анамнеза, клинического обследования, биопсии и результатов обследования, полученных с помощью методов визуализации.

 

Для правильного стадирования необходимо различать лимфатическое (нодальное) и экстралимфатическое (экстранодальное) проявление болезни.

39.3.1. К лимфатическим структурам относятся:

лимфатические узлы;

Вальдейерово кольцо;

селезенка;

аппендикс;

вилочковая железа;

Пейеровы бляшки.

39.3.2. Экстралимфатическое (экстранодальное) проявление – поражение нелимфатических структур и тканей, обозначается символом Е.

39.3.3. Классификация по стадиям (TNM-классификация, 8-е издание) (таблица 39.2)

 

Таблица 39.2. Классификация по стадиям

• Необъяснимая потеря массы тела более чем на 10 % за последние 6 месяцев.
• Необъяснимые подъемы температуры выше 38°С в течение 3 дней.
• Профузные ночные поты.

 

39.4. Диагностические мероприятия
 

Обычно необходимы следующие диагностические мероприятия:

При формулировке окончательного диагноза обязательно указываются стадия, морфологический вариант опухоли, перечисляются все зоны лимфатического поражения, зона массивного поражения (bulky disease), наличие или отсутствие В-симптомов, вовлечение селезенки и экстранодальных областей.

 

С женщинами детородного возраста следует обсуждать вопрос о необходимости гормональной контрацепции, а так же о методах возможной гормональной защиты яичников при проведении интенсивных программ лечения (введение агонистов гонадотропин-рилизинг гормона).Так как химиотерапия и лучевая терапия потенциально могут привести к необратимой стерильности пациента, необходимо обсуждать вопрос о возможной криоконсервации спермы/яйцеклеток и хирургической транспозиции яичников из зоны планируемого облучения.

Рисунок 39.1 – Зоны (мелким шрифтом) для определения стадии лимфомы и области (крупным шрифтом) для определения прогностической Группы

 

39.5. Общие принципы лечения пациентов с лимфомой Ходжкина

Лечение проводится с учетом стадии заболевания и факторов риска. Программы лечения классической лимфомы Ходжкина и варианта нодулярного типа лимфоидного преобладания отличаются.

 

Общие принципы лечения классической лимфомы Ходжкина

Лечение пациентов классической лимфомой Ходжкина всегда начинается с химиотерапии. После 2 курсов с целью оценки эффекта и определения дальнейшей терапевтической практики выполняется ПЭТ/КТ.

 

Стандартным режимом химиотерапии для первичного лечения классической лимфомы Ходжкина является схема ABVD, при ее неэффективности – схема BEACOPPesc.

39.5.1. Схема ABVD:

Доксорубицин 25 мг/м2 внутривенно в течение 20–30 мин, дни 1-й и 15-й.

Блеомицин 10 мг/м2 внутривенно в течение 10 мин, дни 1-й и 15-й.

Винбластин 6 мг/м2 внутривенно струйно, дни 1-й и 15-й.

Дакарбазин 375 мг/м2 внутривенно в течение 15–30 мин, дни 1-й и 15-й.

Начало следующего курса на 29-й день после начала предшествующего курса лечения.

 

39.5.2. Схема BEACOPP-escalated:

Циклофосфамид 1250 мг/м2 внутривенно в течение 60 мин, день 1-й.

Доксорубицин 35 мг/м2 внутривенно в течение 20–30 мин, день 1-й.

Этопозид 200 мг/м2 внутривенно в течение 60 мин, дни 1-й, 2-й и 3-й.

Прокарбазин 100 мг/м2 внутрь, дни 1–7-й.

Преднизолон 40 мг/м2 внутрь, дни 1–14-й.

Винкристин 1,4 мг/м2 внутривенно струйно, день 8-й (максимально 2 мг).

Блеомицин 10 мг/м2 внутривенно в течение 10–15 мин, день 8-й.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) подкожно в 8–14-й день.

Начало очередного курса через 7 дней после окончания приема преднизолона или на 22-й день от начала предыдущего курса.

 

Применение Гранулоцитарного колониестимулирующего фактора при использовании BEACOPP-esc. является обязательным, при использовании схемы ABVD – при необходимости. Применение эритропоэтина не показано. С целью коррекции анемии необходимо проводить гемотрасфузии.

 

После завершения химиотерапии у пациентов с ранними стадиями без факторов риска проводится облучение зон исходного поражения. У пациентов с распространенными стадиями и ранними стадиями с неблагоприятным прогнозом облучаются либо зоны массивного исходного поражения, либо ПЭТ – позитивные зоны.

При необходимости применения лучевой терапии используются РОД в диапазоне 1,8–2,0 Гр, облучение проводится 5 раз в неделю, при определении объемов облучения используется концепция IFRT (involved fild radiation therapy – лучевая терапия исходно пораженных зон) либо ISRT (involved site radiation therapy – лучевая терапия исходно пораженных мест (очагов): лимфатических узлов и/или внутренних органов).

 

ISRT следует использовать только в том случае, когда при постановке диагноза и определении степени распространенности опухоли использовалась ПЭТ/КТ. При описании очагов опухолевого поражения должна быть четко указана анатомическая локализация очагов поражения, их количество и максимальные размеры в 3-х измерениях, а при необходимости – соотношение очагов поражения с близлежащими анатомическими структурами (например, с костями).

Объемы облучения при использовании ISRT:

GTV (gross tumor volume) – определяемый на основании клинических данных и данных инструментального исследования (ПЭТ/КТ, МРТ, УЗИ и т.д.) объем очагов опухолевого поражения, диагностированный как до, так и после (при прогрессировании после ПХТ либо хирургического лечения) проведения ПХТ либо хирургического лечения.

CTV (clinical target volume)

a. При поражении лимфоузлов – GTV + 1 см в осевом направлении и 1–4 см в кранио-каудальном направлении вдоль путей лимфооттока. В случае расстояния между пораженными лимфоузлами <5 см их можно включать в 1 объем, если расстояние между пораженными лимфоузлами ≥5 см – следует использовать разные объемы облучения. При облучении медиастинальных лимфоузлов после окончания ПХТ Границы CTV не должны превышать боковые Границы средостения. Лимфоузлы корней легких при отсутствии их поражения в CTV не включаются.

 

b. При экстранодальном поражении – в большинстве случаев в CTV включается весь пораженный орган (например желудок, слюнная железа, щитовидная железа и т.д.). Для орбиты, молочной железы, мягких тканей, костей и локализованного облучения кожи после проведения ПХТ возможно включение в CTV части пораженного органа.

PTV (planning target volume) – CTV + 0,5 см, однако при поражении средостения или верхних отделов брюшной полости PTV может быть увеличен до 1,5–2 см в зависимости от смещения опухоли при дыхании.

При использовании IFRT в клинический объем облучения (CTV) включаются все исходно пораженные зоны.

 

Оценка эффекта лечения

Оценку эффекта проводят по данным ПЭТ/КТ с использованием критериев Довиль. Эта пятибалльная шкала учитывает различия в накоплении радиоактивного фтора в различных участках тела: 1-нет накопления в ранее определяемых зонах поражения, 2-накопление в ранее определяемых зонах поражения < чем накопление в просвете дуги аорты, 3-накопление в ранее определяемой зоне поражения > чем накопление в просвете дуги аорты, но < чем накопление в печени, 4 – накопление в ранее определяемой зоне поражения > чем накопление в печени, 5-существенное увеличение накопления в ранее определяемых зонах поражения или появление ранее неопределяемых очагов гиперметаболизма.

 

39.6. Лечение пациентов с лимфомой Ходжкина в зависимости от стадии и факторов риска.

 

39.6.1. Лечение пациентов с ранними стадиями (I–II) без факторов риска.

Программа лечения.

Лечение начинают с химиотерапии по схеме ABVD. После проведения 2 курсов через 2 недели выполняется ПЭТ/КТ:

• при критерии Довиль 1–2 проводится еще 2 курса ABVD (суммарно до 4), затем лучевая терапия.
• при критерии Довиль 3–4 пациентам проводится 2 курса BEACOPP esc,
• или 2 курса ABVD (суммарно до 4) и лучевая терапия. Спустя 3 месяца выполняется ПЭТ/КТ. При негативном результате пациенты далее наблюдаются, при позитивном – мультидисциплинарным консилиумом решается вопрос о дальнейшей терапевтической тактике.
• при критерии Довиль 5 выполняется биопсия. При позитивном результате – мультидисциплинарный консилиум и решение вопроса о дальнейшей терапевтической тактике.

Рисунок 39.4 – Алгоритм лечения пациентов с ранними стадиями (I–II) и факторами риска 3 и 4

39.6.4. Лечение пациентов с распространенными стадиями (III–IV).
 

Программа лечения.

Лечение начинают с химиотерапии по схеме ABVD. После проведения 2 курсов через 2 недели выполняется ПЭТ/КТ:

В первом случае (продолжение лечения по схеме ABVD):

Во втором случае (переход на режим BEACOPP esc.):

Необходимо учитывать то, что риск поздних осложнений химиолучевого лечения, наиболее серьезными из которых являются индуцированные злокачественные опухоли и сердечно-сосудистая патология, увеличивается с каждым годом наблюдения. Через 15 лет смертность от таких осложнений уже превышает смертность от собственно прогрессирования лимфомы Ходжкина. Поэтому в наблюдении за пациентами, завершившими программное лечение, обязательным является участие онколога, в зависимости от характера проведенной химиотерапии (количество и доза алкилирующих препаратов, суммарная доза доксорубицина и блеоцина) и зон облучения в индивидуальном порядке определяющего целесообразность скрининга определенных форм рака и функциональных нарушений со стороны легких и сердечно-сосудистой системы.