Врожденная анемия вследствие кровопотери у плода и другие врожденные анемии новорожденных

Врожденные постгеморрагические анемии новорожденных классифицируются [15]:

- по времени возникновения: антенатальные, интранатальные (во время родов), постнатальные (сразу после рождения);

- по темпам развития: острая и хроническая.

Патологическая анемия у новорождённых бывает результатом одной или более из 3 главных причин: кровопотери (пренатальной, внутренней или наружной), повышенной деструкции эритроцитов (гемолиз) или следствием неадекватной продукции эритроцитов (врождённый дефицит или вторичное подавление эритропоэза [3].

Потеря крови у плода может происходить в пренатальном и интранатальном периоде. Трансплацентарная кровопотеря может быть как острой, так и хронической [4,5].

1. Кровопотеря.

Потеря крови у плода может происходить в пренатальном и интранатальном периоде. Трансплацентарная кровопотеря может быть как острой, так и хронической [4,5].

Основные причины кровопотери.

1.1. Пренатальные кровопотери:

• Трансплацентарная (фето-материнская трансфузия);

• Интраплацентарная;

• Ретроплацентарная;

• Фето-фетальная (монозиготные, монохориальные близнецы).

1.2.  Интранатальные:

• Патология и повреждение пуповины (разрыв нормальной пуповины, разрыв варикоза или аневризмы пуповины, гематома пуповины, разрыв аномальных сосудов, не защищенных Вартоновым студнем, предлежание сосудов);

• Патология плаценты (отслойка плаценты, предлежание плаценты, многодольчатая плацента с хрупкими сосудами к основной плаценте, повреждение плаценты при кесаревом сечении, травма сосудов при амниоцентезе, хорионангиома плаценты);

• Геморрагический синдром у матери, обусловленный тромбоцитопенией или дефицитом факторов свертывания.

1.3.  Внутриутробные или интранатальные кровотечения плода:

• Наружные кровопотери (желудочно-кишечные кровотечения);

• Внутренние кровотечения (внутричерепные, внутрижелудочковые, субапоневротические, субарахноидальные, субдуральные, внутрибрюшные (разрыв печени, селезенки, субкапсулярные гематомы паренхиматозных органов), забрюшинные (кровоизлияния в надпочечник), легочное кровотечение).

Факторами риска анемии являются переднее расположение плаценты, преждевременные роды и экстренное кесарево сечение [6]. У 10% всех детей, рожденных при предлежании плаценты, отмечается тяжелая анемия [7,8], которая наряду с преждевременными родами является основным фактором риска перинатальной смерти [9,10].

2. Гемолитические анемии [5,11]:

2.1. Врожденные дефекты эритроцитов:

а. Мембранопатии:

• наследственный сфероцитоз;

Заболевание вызвано мутацией в одном или нескольких генов, кодирующих белки цитоскелета мембраны эритроцитов и трансмембранные белки: α-спектрин (SPTA1), β спектрин (SPTB), анкирин-1(ANK1), анионный транспортный белок полосы 3 (SLC4A1) и белок полосы 4.2 (EPB42). У 75% семей наследственный сфероцитоз наследуется по аутосомно-доминантному типу. В оставшихся случаях, обычно семейный анамнез отсутствует либо из-за аутосомно-рецессивного наследования заболевания, либо из-за наличия аутосомно-доминантной мутации de novo. Аутосомно-рецессивный наследственный сфероцитоз может быть вызван би-аллельными мутациями в любом из пяти генов, тогда как аутосомно-доминантный сфероцитоз наблюдается только при мутациях генов SPTB, ANK1 и SLC4A1 [11].

• наследственный эллиптоцитоз (вызван аутосомно-доминантными мутациями генов, кодирующих α- или β-спектрин (SPTA1, SPTB) или белок полосы 4.1 (EPB41))

• наследственный стоматоцитоз;

• наследственный ксероцитоз;

• инфантильный пикноцитоз;

• пиропойкилоцитоз (вызван аутосомно-доминантными мутациями генов, кодирующих α- или β-спектрин (SPTA1, SPTB) или белок полосы 4.1 (EPB41));

• овалоцитоз Юго-Восточной Азии (заболевание является результатом гомозиготности по мутациям гена SLC4A1);

б. Гемоглобинопатии:

• a-талассемия:

- делеция одного гена a-глобина (бессимптомное носительство);

- делеция двух генов a-глобина (признак a-талассемии);

- делеция трех генов a-глобина (гемоглобин Нb4 и гемоглобина Барта);

- делеция четырех генов a-глобина (чаще всего, антенатальная гибель или смерть вскоре после рождения).

• gb - талассемия;

• egdb - талассемия;

• b - талассемия;

• Нестабильные варианты гемоглобина ((Hb Кöln, Hb F Poole, Hb Hasharon и др.).

в. Энзимопатии:

• Дефицит пируваткиназы (ПК);

Дефицит ПK передается по аутосомно-рецессивному типу наследования и обусловлен би-аллельными мутациями в гене PKLR, который кодирует фермент ПK.

• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (мутации в гене G6PD);

• Другие редкие дефициты ферментов: глюкозофосфатизомераза, гексокиназа, пиримидин-5-нуклеотидаза, фосфофруктокиназа, фосфоглицераткиназа, триозофосфатизомераза).

2.2.  Приобретенные дефекты эритроцитов:

а. иммунные:

• Аутоиммунная гемолитическая анемия у матери;

• Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (Rh, АВ0, минорные антигены);

б. неиммунные:

• Инфекция (цитомегаловирус, токсоплазма, простой герпес, краснуха, малярия, сифилис, бактериальный сепсис, в т.ч. E.coli);

• Микроагиопатическая гемолитическая анемия в сочетании или без диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС): диссеминированная герпетическая инфекция, инфекция, вызванная Коксаки В, Грам-отрицательная септицемия, тромбоз почечных вен, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), атипичный гемолитико-уремический синдром, врожденные гемангиомы;

• Дефицит витамина Е;

• Болезни обмена (галактоземия, остеопетроз).

3. Недостаточная продукция эритроцитов [3,5,11]:

3.1. Врожденная:

• Анемия Даймонда-Блекфана;

• Врожденный дискератоз;

• Анемия Фанкони;

• Синдром Аазе;

• Синдром Пирсона;

• Сидеробластная анемия;

• Врожденные дизэритропоэтические анемии.

3.2. Приобретенные

• Вирусные инфекции (вирусный гепатит, ВИЧ, цитомегаловирус, парвовирус В 19, краснуха, сифилис)

• Малярия

• Анемия недоношенных.

Бóльшая часть представленных нозологий проявляются врожденной анемией.

Анемия новорожденного вследствие кровопотери (потеря - более 30 мл крови) происходит в одном случае из 400 беременностей, а тяжелая (более 100 мл) - 1/2000 беременностей.

В 30% монохориальной беременности происходит фето-фетальная трансфузия с развитием анемии у одного плода из двойни [9], и в 15% случаев развивается трансфузия с разницей уровня гемоглобина между близнецами более 50 г/л [12].

Заболеваемость детей анемией Даймонда-Блекфена в России составляет 0,63 ± 0,034 случая на 100 тыс. живорожденных младенцев с одинаковым соотношением полов (1 : 1), Среднегодовой показатель распространенности анемии Даймонда-Блекфена в России составил 5,75 ± 0,87 случая на 100 тыс. новорожденных детей, рожденных живыми.  Распространенность анемии Даймонда-Блекфана в мире оценивается как 5-7 случаев на 1 млн. живорожденных младенцев [11,13].

Наследственный сфероцитоз является наиболее распространенным из мембранопатий эритроцитов, вызывающий симптоматическую анемию от 1 на 2000 до 1 на 5000 случаев живорожденных младенцев у родителей североевропейского происхождения [11].

Распространенность наследственного эллиптоцитоза оценивается как от 1 на 2000 до 1 на 4000 популяции, но эти цифры значительно варьируют в различных странах мира. Например, наследственный эллиптоцитоз более распространен в областях, эндемичных по малярии, особенно среди людей африканского и среднеземноморского происхождения [11].

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6-ФДГ) имеют около 400 млн человек в мире, в основном в странах Средиземноморья, Африки и Китая. В подавляющем большинстве болеют мальчики, девочки являются носителями этого заболевания. Однако с частотой 1 на 5 млн чел. могут болеть и девочки [3]. В противоположность дефициту Г6-ФДГ, дефицит пируваткиназы (ПK) встречается довольно редко; по оценкам, заболеваемость составляет 1 на 20 000 среди европеоидов[11].

Альфа-талассемия является одним из самых часто встречающихся наследственных заболеваний, распространенность носителей которого по всему миру составляет приблизительно 5%. Наиболее значимая форма этого заболевания поражает семьи преимущественно Юго-Восточного азиатского происхождения, где распространенность носителей достигает 40%, хотя она также часто встречается в некоторых частях Индии и Средиземноморья (Греция, Турция, Кипр и Сардиния)[11].

Распространенность анемий, обусловленных врожденными инфекциями, зависят от их распространенности. Например, перинатально приобретенный сифилис остается серьезной проблемой во многих странах, затрагивая, по оценкам, 713 600–1 575 000 беременностей во всем мире [11]. Эпидемиология врожденной цитомегаловирусной инфекции представлена в клинических рекомендациях «Врожденная цитомегаловирусная инфекция»[14].

1. Консервативное лечение

Этиотропная и патогенетическая терапия

• Новорожденному с уровнем гемоглобина менее 120 г/л в первые 24 часа жизни для коррекции анемии рекомендуется гемотрансфузия лейкоредуцированных эритроцитсодержащих компонентов крови (ЭСК) [61–66].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: При анемии, сопровождающейся развитием гиповолемического шока вследствие острой кровопотери сразу после родов возможно использование O (I) Rh (-) D-отрицательного лейкоредуцированного ЭСК [67].

Объем трансфузируемого лейкоредуцированного эритроцитсодержащего компонента крови, как правило, составляет 10-20 мл/кг [38,61].

Рекомендуемая длительность трансфузии не более 4 часов [61,62,68,69].

Возможные риски и осложнения гемотрансфузии [70]:

- Переливание неверного компонента ЭСК (по группе крови, резусу и т.д.);

- Острая / отсроченная трансфузионная реакция;

-  Передача бактериальных и вирусных инфекций;

- Трансфузионно-ассоциированное осложнение «трансплантат против хозяина» – редкое, но часто смертельное состояние, которое предотвращается гамма-облучением продуктов крови;

- Иммунный и неиммунный гемолиз;

- Метаболические нарушения (гиперкалиемия, гипокальциемия) и нарушение кислотно-основного состояния крови;

- Острое повреждение легких, связанное с переливанием компонентов крови («TRALI») с развитием респираторных нарушений;

- TANEC – трансфузия ассоциированный некротизирующий энтероколит – энтероколит, развившийся в течение 48-72 ч после проведенной гемотрансфузии ЭСК крови;

- Посттрансфузионная тромбоцитопеническая пурпура, при которой количество тромбоцитов катастрофически падает через 5-9 дней после переливания;

- Аллергические реакции;

- Перегрузка объемом;

- Перегрузка железом;

- Апноэ;

- Нарушения сердечного ритма;

- Судороги;

- Эмболия (воздух / тромб);

- Гемодинамические нарушения;

- Инфекция;

- Нестабильность температуры тела;

- Тромбоцитопения;

- Внутрижелудочковое кровоизлияние.
 

• Для коррекции анемии у новорожденного с показателем Hb менее 80 г/л в сочетании с гиповолемическим шоком (потерей ОЦК 20% и более) объем гемотрансфузии может превышать 20 мл/кг и расчет лейкоредуцированного трансфузируемого ЭСК рекомендуется проводить по формуле [18]:

                                 целевой Ht –Ht больного

Объем крови (мл)= –––––––––––––––––––––––        × объем крови новорожденного

                                       Ht эр.компонента

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Объем крови новорожденного: 80 мл/кг – доношенные, 100 мл/кг- недоношенные, Ht целевой не менее 0,35.

Во избежание осложнений массивной гемотрансфузии общий объём ЭСК не должен превышать 60% ОЦК.

Трансфузию следует прекратить при появлении следующих побочных реакций [61]:

- тахикардия, брадикардия или аритмия;

- тахипноэ;

- увеличение систолического артериального давления (АД) более, чем на 15 мм.рт.ст., если только это не является желательным эффектом;

- повышение температуры выше 38оС и/или повышение температуры ≥ 1о С;

- цианоз;

- кожная сыпь, крапивница, гиперемия;

- гематурия/ гемоглобинурия;
 

• Новорожденному с симптомами анемии и/или снижением уровня гемоглобина до значений, требующих коррекции, для достижения целевого уровня гемоглобина рекомендуется гемотрансфузия лейкоредуцированных эритроцитсодержащих компонентов (ЭСК) крови с учетом потребности в проведении респираторной терапии [63,64,71–74].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств-1).

Комментарии: Показания для заместительной гемотрансфузии лейкоредуцированных эритроцитсодержащих компонентов крови у новорожденных представлены в таблице 5 [74].

Таблица 5. Концентрации гемоглобина (г/л), при которых рекомендована трансфузия ЭСК крови у новорожденных детей, в зависимости от их респираторного статуса и постнатального возраста (модифицирована из Whyte R., Kirpalani H., 2011 ) [74].

^êвключает все виды респираторной терапии и поддержки адекватного самостоятельного дыхания, включая масочную или диффузную подачу кислорода

Рекомендованные уровни гемоглобина в качестве критериев проведения трансфузии не могут применяться в случае крупных хирургических вмешательств, сепсиса, шока, кровотечения или симптомов, присущих анемии (тахикардия, тахипноэ) [18,75].

Решение о проведении плановой трансфузии целесообразно принимать с учетом оценки пользы над риском при сопутствующих заболеваниях и состояниях (например, прогрессирующая ретинопатия, перегрузка объемом, течение некротизирующего энтероколита, острое почечное повреждение и т.п..).

Симптоматическая терапия

Симптоматическая терапия включает в себя инфузионную терапию кристаллоидными растворами для поддержания нормоволемии, гемостатическую терапию при наличии проявлений активного геморрагического синдрома, респираторную и кардиотоническую терапию при наличии показаний.
 

• При тяжелой анемии вследствие кровопотери у новорожденного для экстренной коррекции гиповолемии до трансфузии ЭСК рекомендуется введение растворов электролитов (код АТХ В05ХА) - натрия хлорида** 0,9% раствора в дозе 20 мл/кг [18,76,77].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

• Новорожденному с непрямой гипербилирубинемией вследствие гемолиза рекомендуется проведение фототерапии кожи для снижения уровня билирубина и профилактики развития ядерной желтухи [78].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Уровень непрямого билирубина, требующий проведения фототерапии, зависит от гестационного и постнатального возраста (см. Приложение А3.2).
 

• Новорожденному с непрямой гипербилирубинемией вследствие гемолиза при неэффективности фототерапии кожи и/или повышения уровня непрямого билирубина, требующего операции заменного переливания, рекомендуется проведение операции заменного переливания для снижения уровня билирубина и профилактики развития ядерной желтухи [3,11,79].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Уровень непрямого билирубина, требующий проведения операции заменного переливания, зависит от гестационного и постнатального возраста (см. Приложение А3.2).
 

2. Хирургическое лечение

Хирургическое лечение зависит от топики и степени тяжести кровотечений.

3. Иное лечение

Лечебно-охранительный режим подразумевает создание оптимальных условий выхаживания новорожденных.

- В зависимости от тяжести состояния новорожденный, которому требуется проведение гемотрансфузии, должен быть переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных, палату интенсивной терапии (ПИТ) или в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей;

- Ребенку показано пребывание в условиях поддержания термонейтральной среды, ограничение сенсорной стимуляции (защита от света, шума, прикосновений), контроль температуры тела;

- Ребенку показано адекватное энтеральное и, при необходимости, парентеральное питание. Преимущество в энтеральном вскармливании отдается материнскому молоку. При недостаточной лактации или противопоказаний к грудному вскармливанию со стороны матери вскармливание новорожденного проводится сухой адаптированной молочной смесью для вскармливания детей с рождения или сухой/готовой специальной молочной смесью для вскармливания недоношенных и маловесных детей.

Проводится профильными специалистами (врач-невролог, врач-офтальмолог, врач-хирург и др.) в зависимости от сопутствующей патологии и осложнений.

Прогноз заболевания при анемии вследствие кровопотери у плода при отсутствии сопутствующих заболеваний, как правило, благоприятный. При тяжелой анемии при рождении вследствие кровопотери возможен летальный исход, развитие полиорганной недостаточности (в частности, острое повреждение почек), поражение ЦНС вследствие гемической гипоксии. Прогноз также зависит от сопутствующих заболеваний, локализации кровоизлияний.

Исход анемий вследствие вирусных инфекций с развитием водянки плода, а также других врожденных анемий, различен, вплоть до летального исхода.

Гемотрансфузия новорожденным проводится только в стационарных условиях. При выявлении у ребенка врожденных дефектов эритроцитов или врожденной недостаточности продукции эритроцитов, пациент должен быть переведен в профильный гематологический стационар. При антенатальном выявлении тяжелой анемии плода, в т.ч. в сочетании с водянкой плода, при принятии решения вопроса о проведении внутриутробных переливаний крови плоду беременная женщина переводится в стационар III уровня с наличием специалистов, владеющих данным методом лечения.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

1) Стабильное удовлетворительное состояние ребенка;

2) Стабилизация лабораторных показателей с уровнем гемоглобина, не требующим трансфузии ЭСК;

3) Отсутствие противопоказаний к выписке.

• Для профилактики анемии у новорожденного рекомендуется отсроченное пережатие и пересечение пуповины спустя 60-120 сек при отсутствии необходимости в немедленном оказании помощи матери или ребенку [80–82].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Альтернативой отсроченному пережатию может являться сцеживание пуповины. Рутинное применение сцеживания пуповины не рекомендуется глубоко недоношенным детям в связи с отсутствием достаточных доказательств его безопасности у глубоко недоношенных новорожденных [80].
 

• При антенатально выявленной тяжелой анемии у плода рекомендуется проведение внутриутробного переливания крови плоду отмытыми эритроцитами для повышения уровня гемоглобина у плода и улучшения неонатальных исходов [11,83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Критерии тяжелой анемии плода и техника проведения представлены в клинических рекомендациях «Резус-иммунизация. Гемолитическая болезнь плода». Процедура внутриутробного переливания крови плоду проводится в МО III уровня, при наличии в ней специалистов, владеющих данным методом.

Диспансерное наблюдение

Диспансерное наблюдение профильными специалистами в зависимости от топики кровоизлияний.
 

• Детям с анемиями вследствие врожденных дефектов эритроцитов или врожденной недостаточности продукции эритроцитов рекомендуется диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-гематолога [3].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).