Болезнь Вильсона-Коновалова у детей
Гепатолентикулярная дегенерация, Гепатоцеребральная дистрофия
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2017 (Казахстан)
Нарушения обмена меди (E83.0)
Гастроэнтерология детская, Педиатрия
Общая информация
Краткое описание
Одобрен объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «28» ноября 2017 года
Протокол №33
Болезнь Вильсона-Коновалова (синонимы гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) – тяжелое прогрессирующее наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу, в основе которого лежит нарушение экскреции меди из организма, приводящее к избыточному накоплению этого микроэлемента в тканях и сочетанному поражению паренхиматозных органов (прежде всего печени) и головного мозга (преимущественно подкорковых ядер).
NB! Причиной возникновения БВК являются мутации гена ATP7B, который локализован на 13 хромосоме в локусе 13q14.3 и кодирует медь транспортирующую АТФ-азу Р-типа – ATP7B.
ВВОДНАЯ ЧАСТЬ
Код(ы) МКБ-10:
| МКБ-10 | |
| Код | Название |
| E83.0 |
Нарушение обмена меди (Болезнь Вильсона-Коновалова) |
Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 год.
Сокращения, используемые в протоколе:
| анти-LC | антитела к цитозольному антигену печени |
| анти-LKM | антитела к микросомам печени и почек |
| анти-LP | антитела к белкам печени и поджелудочной железы |
| анти-SLA | антитела к растворимым печеночным антигенам |
| БВК | болезнь Вильсона-Коновалова |
| БХАК | биохимический анализ крови |
| ГГТП | Гамма-глютамилтранспептидаза |
| ГЛД | гепатолентикулярная дегенерация |
| КТ | компьютерная томография |
| МРТ | магниторезонансная томография |
| ОАК | общий анализ крови |
| ОАМ | общий анализ мочи |
| СОЭ | скорость оседания эритроцитов |
| СРБ | С-реактивный протеин |
| УЗИ | ультразвуковое исследование |
| ЩФ | Щелочная фосфотаза |
| ЭКГ | электрокардиограмма |
| ЭНМГ | электронейромиография |
| ЭРХПГ | Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография |
| ЭЭГ | электроэнцефалография |
| ANA | антинуклеарные антитела |
| IgG | иммуноглобулин G |
| АNCА | антитела к цитоплазме нейтрофилов |
| АМА | антимитохондриальные антитела |
Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры, детские гастроэнтерологи, детские неврологи.
Категория пациентов: дети.
Шкала уровня доказательности:
| A | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| B | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| C | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов. |
| GPP | Наилучшая клиническая практика. |
Классификация
Клиническая картина гепатолентикулярной дегенерации характеризуется большим полиморфизмом в отношении как неврологических, так и соматических проявлений. Этот полиморфизм отражен в различных классификациях заболевания.
Формы болезни Вильсона [3]:
· Бессимптомная форма;
· Печеночная форма;
· Церебральная форма;
· Смешанная форма.
В зависимости от вовлечения в патологический процесс печени и центральной нервной системы и характера экстрапирамидной симптоматики, распознают 5 форм гепато-церебральной дистрофии [11]:
· Брюшная (абдоминальная) форма – манифестирует в возрасте от 5 до 17 лет и характеризуется различными вариантами поражения печени, нередко принимающими злокачественное «галопирующее» течение, приводящее к смерти раньше появления симптомов со стороны нервной системы. Её продолжительность от нескольких месяцев до 3-5 лет.
· Ригидно-аритмогиперкинетическая, или ранняя форма отличается быстрым течением; начинается также в детском возрасте. В клинической картине преобладают мышечная ригидность, приводящая к контрактурам, бедность и замедленность движений, хореоатетоидные или торсионные насильственные движения. Характерны дизартрия и дисфагия, судорожный смех и плач, аффективные расстройства и умеренное снижение интеллекта. Заболевание длится 2-3 года, заканчивается летально.
· Дрожательно-ригидная форма встречается чаще других; начинается в юношеском возраста, протекает медленнее, порой с ремиссиями и внезапными ухудшениями, сопровождающимися субфебрильной температурой; характеризуется одновременным развитием тяжѐлой ригидности и дрожания, дрожание очень ритмичное (2-8 дрожаний в секунду), резко усиливается при статическом напряжении мышц, движениях и волнении, в покое и во сне исчезает. Иногда обнаруживаются атетоидные хореоформные насильственные движения; наблюдаются также дисфагия и дизартрия. Средняя продолжительность жизни около шести лет.
· Дрожательная форма начинается в возрасте 20-30 лет, протекает довольно медленно (10-15 лет и больше); дрожание резко преобладает, ригидность появляется лишь в конце болезни, а порой наблюдается гипотония мышц; отмечается амимия, медленная монотонная речь, тяжѐлые изменения психики, часты аффективные вспышки. Наблюдаются эпилептиформные припадки.
· Экстрапирамидно-корковая форма встречается реже других форм. Типичные для гепатоцеребральной дистрофии нарушения в дальнейшем осложняются апоплектиформно развивающимися пирамидными парезами, эпилептиформными припадками и тяжѐлым слабоумием (обнаруживаются обширные размягчения в коре больших полушарий). Длится 6-8 лет, заканчивается летально.
Диагностика
МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [1-6,10,19,20]: на БВ должны обследоваться дети в возрасте от 2 до 18 лет, имеющих необъяснимое повышение сывороточных аминотрансфераз, проявления фульминантной печеночной недостаточности, хронического гепатита, цирроза печени, неврологические нарушения неустановленной этиологии, Кумбс-негативную гемолитическую анемию, отягощенный семейный анамнез по БВ. Диагностика БВ базируется на комбинации клинических симптомов, данных лабораторного обследования и молекулярно-генетического тестирования.
Диагностические критерии [1-4]
Жалобы:
· боли в животе различной локализации;
· изменение цвета кожи;
· носовые кровотечения;
· тремор и непроизвольные движения;
· слюнотечение, дизартрия, нарушение глотания;
· мигренеподобные головные боли;
· бессонница;
· депрессия;
· невротическое поведение;
· изменения личности;
· психоз.
Анамнез: Первичная манифестация БВ может протекать в виде острого фульминантного гепатита, проявляющегося коагулопатией, энцефалопатией, Кумбс-негативной гемолитической анемией, печеночноклеточной и почечной недостаточностью, с выявлением значительного превышения меди в сыворотке крови и моче.
NB! Обратить внимание на возраст начала проявлений заболевания у пациента: до 5 летнего возраста проявления болезни Вильсона-Коновалова, как правило, отсутствуют. Болезнь манифестирует в возрасте 8-16 лет (хотя практически с рождения отмечается повышенная активность печеночных аминотрансфераз). Необходимо уточнить о наличии заболеваний печени и нейропсихических нарушений у ближайших родственников больного (стеатоза, гепатитов, цирроза печени, печеночной недостаточности).
NB! Первые симптомы заболевания начинается с симптомов поражения печени (в 42% случаев). Примерно у 25% пациентов заболевание начинается остро, с развития желтухи, астенического синдрома, анорексии, повышения температуры. Болезнь Вильсона-Коновалова может клинически протекать по типу аутоиммунного гепатита, с повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов и неспецифических аутоантител, в связи с чем необходимо исключать данное заболевание и у больных с аутоиммунным гепатитом. Неврологическая и психическая симптоматика наблюдается у 10% больных. У 15% пациентов болезнь Вильсона-Коновалова манифестирует гематологическими синдромами (прежде всего гемолитической анемией). Кольцо Кайзера-Флейшера не выявляется у детей до 5 лет.
Клинические признаки болезни отражены в таблице 1.
Таблица 1 - Клинические признаки болезни Вильсона.
| Проявления болезни Вильсона-Коновалова | Симптомы |
| Поражение печени | Бессимптомная гепатомегалия |
| Изолированная спленомегалия | |
| Стеатогепатит | |
| Острый (фульминантный) гепатит | |
| Аутоиммуноподобный гепатит | |
| Цирроз печени | |
| Поражение ЦНС | Двигательные нарушения (тремор, непроизвольные движения) |
| Слюнотечение, дизартрия | |
| Ригидная дистония | |
| Псевдобульбарный синдром | |
| Вегетососудистая дистония | |
| Мигренеподобные головные боли | |
| Бессоница | |
| Дистонические атаки | |
|
Психиатрические симптомы |
Депрессия |
| Невротическое поведение | |
| Изменения личности | |
| Психоз | |
| Другие системы | Офтальмология: кольца Кайзера-Флейшера, «медная» катаракта |
| Гемолитическая анемия | |
| Патология почек: аминоацидурия, нефролитиаз | |
| Патология скелета: ранний остеопороз, артрит | |
| Поражение сердца: кардиомиопатия, нарушения ритма | |
| Панкреатит, желчекаменная болезнь | |
| Гипопаратиреодизм, гигантизм |
Физикальное обследование [1-5]:
необходимо оценить наличие:
· смуглого («медный») цвета кожи;
· желтушности склер;
· незначительной или умеренной гепатомегалии;
· спленомегалии;
· неврологических нарушений и психических расстройств в виде непроизвольных движений в мышцах торса и конечностей;
· мигренеподобной головной боли;
· скованности в мышцах;
· эмоциональной лабильности;
· агрессивности.
Лабораторные исследования [1-6]:
· общий анализ крови: лейкопения, нормохромная анемия, тромбоцитопения, ретикулоцитоз, ускоренная СОЭ.
· общий анализ мочи: при поражении почек можно обнаружить микрогематурию, незначительную протеинурию, гиперкальциурию.
· суточная экскреция мочи: гиперкупренилурия, признаки развившейся тубулопатии с признаками: глюкозурией, аминоацидурией, фосфатурией, уратурией, протеинурией.
· биохимический анализ крови: снижение церулоплазмина и общей меди, увеличение уровней свободной меди (таблица 1), аминотрасфераз (в 1,5-50 раз); билирубин повышен более чем в 2 раза, преимущественно за счет прямой фракции; уровень щелочной фосфатазы обычно повышен; может быть повышена активность гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП); гипоальбуминемия.
· коагулограмма: снижение протромбинового индекса, гипофибриногенемия, снижение тромбинового времени.
· пеницилламиновый тест: необходимо исследовать мочу, собранную сразу после приема 500 мг пеницилламина и через 12 часов. У пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова суточная экскреция меди будет повышаться до более 1500 мкг/дл/сут (норма <50мкг/сут). У здоровых людей значительного увеличения экскреции меди с мочой не наблюдается.
Показатели лабораторных исследований представлены в таблице 2.
Таблица 2 - Лабораторные показатели при гепатолентикулярной дегенерации [6].
| Показатель | Норма | ГЛД |
| Церулоплазмин, мг/дл | 17–40 | < 17 |
| Общая медь в сыворотке крови, мкмоль/л | 12–32 | < 12 |
| Свободная медь в сыворотке крови, мкг/дл | 5–12 | > 50 |
| Суточная экскреция меди с мочой, мкг/сут | < 50 | > 100–1000 |
|
Суточная экскреция меди с мочой в пробе с Д-пеницилламином, мкг/сут |
600–800 |
1000–3000 |
|
Количественное содержание меди в печени, мкг/г |
15–55 |
> 250 |
· УЗИ печени и селезенки: позволяют выявить увеличение печени и реже селезенки, признаки портальной гипертензии и цирроза печени [5].
· ЭКГ – при поражении сердца можно выявить признаки гипертрофии левого или обоих желудочков, депрессию сегмента ST, инверсию зубца Т, различные виды нарушений ритма.
· ЭхоКГ – в ходе этого исследования можно выявить кардиомиопатию, гидроперикард.
· Электроэнцефалография – проводится пациентам с тяжелыми нарушениями со стороны ЦНС с эпилептическими приступами, регистрируется эпилептическая активность.
· Эзофагогастродуоденоскопия: на наличие варикозно расширенных вен пищевода и желудка.
· МРТ головного мозга: более информативно в диагностике, чем КТ головного мозга. Характерны билатеральные очаги пониженной плотности 3-15 мм в диаметре в области базальных ганглиев (хвостатое ядро, скорлупа и бледный шар), в таламусе, в области зубчатых ядер и коры мозжечка - симптом «морды гигантской панды» [19]. По мере прогрессирования процесса выявляются признаки диффузного атрофического процесса головного мозга с равномерным расширением субарахноидальных пространств и желудочковой системы [20]. Изменения МР-сигнала от структур головного мозга могут отсутствовать у 7-17% детей со смешанной формой болезни Вильсона при наличии неврологической симптоматики в виде тремора, дизартрии и изменения мышечного тонуса по экстрапирамидному типу [1-10].
· Пункционная биопсия печени: 1. для морфологического исследования биоптата печени, где выявляются дистрофические изменения клеток, некрозы, слабую воспалительную инфильтрацию и фиброз различной степени выраженности; 2. Определения концентрации меди в препарате печени - при ГЛД медь находится на уровне 1 000 мкг на 1 г сухого вещества печени. На доклинической стадии уровень печеночной меди не всегда превышает 250 мкг/г, у гетерозиготных носителей может быть в пределах 150–200 мкг/г. Нормальный уровень печеночной меди исключает ГЛД, тогда как повышенный подтверждает диагноз при наличии соответствующих клинических данных [1-7].
· Гистологическое исследование биоптата печени: морфологические изменения печени при болезни Вильсона не являются патогномоничными и включают в себя на ранних стадиях заболевания признаки жировой инфильтрации гепатоцитов (крупнокапельной и мелкокапельной), гликогеновой дегенерации ядер и фокальный гепатоцеллюлярный некроз, а также преобладание минимальной и низкой степени активности воспалительного процесса, нередко в сочетании с выраженными фибротическими изменениями. Могут быть изменения по типу аутоиммунного гепатита, вирусного, алкогольного и лекарственного поражения печени. По мере прогрессирования повреждений паренхимы, формируется фиброз и, впоследствии, цирроз печени. Обычно встречается гистологическая картина крупноузлового цирроза печени в исходе болезни Вильсона, однако, встречаются случаи и мелкоузлового цирроза.
Показания для консультации специалистов [1-4]:
· консультация офтальмолога – для выявления колец Кайзера-Флейшера, также на наличие катаракты у детей, с целью исключения других болезней накопления;
· консультация невропатолога – оценка неврологического статуса, нервно-психического статуса;
· консультация психиатра – диагностика психиатрических состояний;
· консультация психотерапевта – коррекция психологических проблем;
· консультация гастроэнтеролога – коррекция нарушений желудочно-кишечного тракта;
· консультация гематолога – при наличии симптомов гемолитической анемии, коагулопатии;
· консультация нефролога – при наличии патологии в анализах мочи;
· консультация сурдолога – определение остроты слуха;
· консультация физиотерапевта – определение методов физиотерапевтического лечения;
· консультация хирурга – при риске пищеводно-желудочных кровотечений, для выявления показаний к проведению трансплантации печени у детей с признаками цирроза печени (ЦП), печеночно-клеточной декомпенсацией;
· консультация инфекциониста – при наличии сопутствующего вирусного гепатита;
· консультация отоларинголога – при инфекциях верхних дыхательных путей.
Диагностический алгоритм:
Рисунок 1- Алгоритм диагностики болезни Вильсона [3]. КФ – кольца Кайзера-Флейшера; Цер – церулоплазмин; 24-h Cu – суточная экскреция меди с мочой.
Ни один лабораторный тест (за исключением полного секвенирования патологического гена АТР7В) не обладает 100% чувствительностью и не обеспечивает 100% специфичность, таблица 3.
Таблица 3 - Тесты для диагностики болезни Вильсона.
| Тест | Характерные находки | Ложноотрицательный результат | Ложноположительный результат |
| Сывороточный церулоплазмин | Уменьшение на 50% относительно нормы |
Нормальный уровень у пациентов с выраженным воспалением в печени. Завышение результата при иммунологических методах исследования. Беременность, прием эстрогенов. |
Низкий уровень при: -мальабсорбции; -ацерулоплазминемии; -гетерозиготы |
| Суточная экскреция меди с мочой | >0,64мкмоль/24часа |
Норма: -неправильный сбор мочи; -дети без вовлечения печени |
Повышение: -гепатоцеллюлярный некроз; -холестаз; -контаминация |
| Свободная медь сыворотки | >1,6мкмоль/л | Норма при завышении уровня церулоплазмина иммунологическими методами | |
| Печеночная медь | >4мкмоль/г сухого вещества |
В зависимости от места взятия материала: -активная болезнь печени; -узелки регенерации |
Синдромы холестаза |
| Кольцо Кайзера-Флейшнера (при использовании щелевой лампы) | Наличие кольца |
Отсутствует: -у 50% пациентов с печеночной формой; -у большинства асимптоматических сибсов |
Первичный биллиарный цирроз |
Таблица 4 - Лейпцигские балльные критерии диагностики болезни Вильсона [11]
| Типичные клинические симптомы и признаки | Другие тесты |
|
Кольцо Кайзера-Флейшнера: Присутствует 2 Отсутствует 0 |
Печеночная медь (при отсутствии холестаза) >5х верхней границы нормы (>4мкМ/г) 2 0,8-4мкМ/г 1 Норма (<0,8мкМ/г) -1 Роданин-позитивные гранулы при невозможности количественного определения меди в печени 1 |
|
Неврологическая симптоматика или типичные изменения на МРТ головного мозга: Тяжелая 2 Средняя 1 Отсутствует 0 |
Медь в моче (в отсутствии острого гепатита) Норма 0 1-2х верхней границы нормы 1 >2х верхней границы нормы 2 Норма, но увеличение >5х верхней границы нормы после пеницилламина 2 |
|
Церулоплазмин сыворотки Норма (>0,2г/л) 0 0,1-0,2 г/л 1 <0,1г/л 2 |
Анализ мутаций Обе хромосомы 4 На одной хромосоме 1 Не выявлено мутаций 0 |
|
Кумбс-негативная гемолитическая анемия Присутствует 1 Отсутствует 0 |
|
| Интерпретация результата | |
| 4 и более | Диагноз установлен |
| 3 | Диагноз возможен, необходимы дальнейшие исследования |
| 2 и менее | Диагноз маловероятен |
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований [11-20]
Таблица 5– Дифференциальный диагноз болезни Вильсона-Коновалова.
| Диагноз | Обоснование для дифференциальной диагностики | Обследование | Критерии исключения диагноза |
| Первичный склерозирующий холангит | Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита |
ЩФ, ГГТПб рANCA, ЭРХПГ, МР-холангиография, в сложных случаях -Биопсия печени |
Отсутствие синдрома холестаза, отсутствие изменений желчных протоков на холангиограммах |
| ОВГ | Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита | anti-HAV IgM, HbsAg, anti-HbcIgM, anti-HDV IgM, anti-HCV, anti-HEV IgM, ПЦР (HCV РНК) | Отсутствие маркеров вирусных гепатитов, отрицательные результаты молекулярных тестов |
| ХГС, ХГВ | Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита | HbsAg, anti-HDV, anti-HCV, ПЦР (HCV РНК, HBV ДНК, HDV РНК) | Отсутствие маркеров вирусных гепатитов, отрицательные результаты молекулярных тестов |
| Неалкогольный стеатогепатит | Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита | Физикальный осмотр, ФПП, липидограмма, глюкоза крови, инсулин, HbA1c, УЗИ органов брюшной полости, в сложных случаях биопсия печени | Отсутствие признаков метаболического синдрома (в т.ч. ожирения, АГ, инсулинорезистентности, СД2, дислипидемии), признаков стетоза печени при УЗИ и биопсии печени |
| Гемохроматоз и симптомы перегрузки железом | Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита |
Железо, ферритин в сыворотке крови, генетические исследования, в сложных случаях биопсия печени |
Отсутствие клинико-лабораторных признаков перегрузки железом, отрицательные результаты генетических исследований, отсутствие сидероза печени |
| Дефицит альфа-1-антитрипсина | Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита | Исследования уровня альфа1-антитрипсина в сыворотке |
Нормальный уровень альфа1-антитрипсина в сыворотке, Дебют заболевания в первые месяцы жизни |
| Метаболические поражения печени (болезни Гоше, Ниманна-Пика и болезни накопления эфиров холестерина) | Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита | Исследование уровней лизосомальных ферментов в лейкоцитах крови или в фибробластах |
Нормальный уровень лизосомальных ферментов в лейкоцитах крови (соответственно глюкоцереброзидазы, сфингомиелиназы и кислой липазы) |
| Лекарственное повреждение печени | Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита |
Анамнез, ФПП, IgE, тест повреждения нейтрофилов, генетические исследования, в сложных случаях биопсия печени |
Отсутствие связи с приемом причинного препарата, отрицательные результаты аллерготестов и генетических исследований |
| Аутоиммунный гепатит* | Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита | Исследование уровеней IgG или γ-глобулинов; аутоантител: ANA, SMA, анти-LKM1, SLA/LP; пробы Кумбса |
Нормальный уровень IgG или γ-глобулинов; нет аутоантител. |
| Хорея Гентингтона | Гипотонически-гиперкинетический синдром; ригидно-аритмогиперкинетический синдром; дистония; псевдобульбарный синдром; когнитивные расстройства |
Генеалогический метод; прямая ДНК-диагностика наличия экспансии тринуклеотидных CAG-повторов в локусе 4p16.3 с точной количественной оценкой степени экспансии методом фрагментного анализа; ЭЭГ; МРТ головного мозга |
отсутствие семейного анамнеза; CAG-повторы менее 35; На ЭЭГ амплитуда и частота альфа ритма в пределах нормы; На МРТ головного мозга нет атрофии головки хвостатого ядра, бикаудатный индекс Эванса в норме. |
| Болезнь Паркинсона |
Тремор; ригидность; ригидно-аритмогиперкинетический синдром, когнитивные расстройства |
генеалогический метод; молекулярно-генетические метод; проба с леводопой |
отсутствие семейного анамнеза; отсутствие патологии генов – SNCA, LRRK2, VPS35, PRKN (PARK2), PINK1, PARK7; отрицательная проба с леводопой; |
| Болезнь Сегава | Дистония, гиперкинезы | генеалогический метод; проба с леводопой; молекулярно-генетический; |
отсутствие семейного анамнеза; нет дневных колебаний симптомов; отсутствие эффекта от терапии леводопой; нет мутации гена GCH1 |
Лечение
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
| Клоназепам (Clonazepam) |
| Пантопразол (Pantoprazole) |
| Пеницилламин (Penicillamine) |
| Пиридоксин (Pyridoxine) |
| Ранитидин (Ranitidine) |
| Тиаприд (Tiapride) |
| Тригексифенидил (Trihexyphenidyl) |
| Триентин (Trientine) |
| Цинка ацетат (Zinc acetate) |
| Цинка оксид (Zinc oxide) |
| Цинка сульфат (Zinc sulfate) |
| Эзомепразол (Esomeprazole) |
Лечение (амбулатория)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [1-4,11]:
· поддерживающая хелатная терапия;
· диспансерное наблюдение.
Лечение (стационар)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [1-4,9-11]: все пациенты с данным диагнозом лечатся на стационарном уровне. Проводится подбор хелатной терапии с учетом индивидуальных особенностей пациента, подбор/коррекция хелатной терапии и подбор симптоматической терапии, м при необходимости ортотопическая трансплантация печени.
Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента:
Немедикаментозное лечение [9]:
· полупостельный режим – при высокой активности и декомпенсации цирроза;
· диета, направленная на уменьшение поступления меди в организм - ограничиваются продукты с высоким содержанием меди (печень, креветки, орехи, шоколад, грибы), таблица 6. Диетическое всасывание меди должно быть менее чем 1,0 мг в день [9]. Запрещается использовать медную посуду для приготовления пищи и еды. Необходимо избегать витаминные и минеральные препараты, содержащие медь.
· питание по возрасту, при печеночной форме - диета №5 по Певзнеру, при наличии отеков или асцита - ограничение поваренной соли и жидкости с оценкой баланса жидкости.
Таблица 6 - Содержание меди в некоторых продуктах питания.
| Продукт | Медь, мг в 100г | Продукт | Медь, мг в 100г |
| Печень телячья жареная | 23,9 | Малина | 0,170 |
| Печень баранья жареная | 13,5 | Абрикос | 0,170 |
| Устрицы | 7,5 | Редис | 0,150 |
| Угри вареные | 6,6 | Яйца куриные | 0,150 |
| Дрожжи сухие | 5,0 | Картофель | 0,140 |
| Какао-порошок | 3,9 | Свекла | 0,140 |
| Пюре томатное | 2,9 | Баклажан | 0,135 |
| Семена подсолнечника | 2,3 | Киви | 0,135 |
| Орехи кешью | 2,1 | Чеснок | 0,130 |
| Креветки вареные | 1,9 | Крыжовник | 0,130 |
| Крабы вареные | 1,8 | Смородиначерная | 0,130 |
| Орехи бразильские | 1,8 | Земляника садовая | 0,125 |
| Семена тыквенные | 1,6 | Салат | 0,120 |
| Семена кунжута | 1,5 | Груша | 0,120 |
| Тахини | 1,5 | Капуста брокколи | 0,120 |
| Омары вареные | 1,4 | Яблоки | 0,110 |
| Орехи грецкие | 1,3 | Помидор | 0,110 |
| Орехи кедровые | 1,3 | Редька | 0,100 |
| Фундук | 1,2 | Огурцы | 0,100 |
| Арахис | 1,0 | Перец красный сладкий | 0,100 |
| Кальмары | 1,0 | Вишня | 0,100 |
| Миндаль | 1,0 | Лук зеленый | 0,092 |
| Фисташки жареные соленые | 0,8 | Слива | 0,087 |
| Смородина | 0,8 | Лук репчатый | 0,085 |
| Горошек зеленый | 0,75 | Морковь | 0,080 |
| Арахисовое масло | 0,7 | Виноград | 0,080 |
| Грибы | 0,7 | Капуста зеленая | 0,075 |
| Чечевица | 0,66 | Сыр Чеддер | 0,070 |
| Греча ядрица | 0,64 | Сыр российский | 0,070 |
| рис | 0,560 | Сыр рассольный | 0,070 |
| геркулес | 0,450 | Апельсин | 0,067 |
| кукуруза | 0,290 | Сыр адыгейский | 0,060 |
| лимон | 0,240 | Дыня | 0,047 |
Медикаментозное лечение [10,11]:
Современная патогенетическая терапия ГЛД основана на использовании медьэлиминирующих препаратов [10,11], главным образом Д-пеницилламина, триентина и солей цинка. Д-пеницилламин и триентин – хелатные комплексоны, образующие с медью прочные соединения, которые легко выводятся из организма с мочой.
Препаратом выбора при ГЛД является Д-пеницилламин. Лечение начинают с небольшой дозы с постепенным увеличением ее до терапевтической, под контролем выделения меди с мочой. Начальные дозы составляют 250-500 мг/сут с постепенным (каждые 4-7 дней) увеличением дозы на 250 мг до лечебной дозировки 1000-1500 мг/сут, которая дается в 2-4 приема. Д-пеницилламин назначается за 1 час или через 2 часа после приема пищи, т.к. еда снижает кишечную абсорбцию препарата. Когда клиническое состояние пациента стабилизируется, а экскреция меди с мочой снизится, дозу препарата уменьшают. На фоне приема Д-пеницилламина у больных со смешанной (неврологической) формой БВ может отмечаться ухудшение неврологической симптоматики, обусловленное индуцированной высокой мобилизации меди из печени и отложением ее в базальных ядрах головного мозга, что провоцирует или усиливает неврологическую симптоматику. Побочные явления на фоне терапии Д-пеницилламином (лихорадка, кожная сыпь, тромбоцитопения, лейкопения и пр.) наблюдаются у 25% пациентов. Возможно развитие подострой токсической реакции в виде протеинурии, угнетения костномозгового кровообращения или хронического токсического действия на кожу (преждевременное старение, дефекты в формировании рубцовой ткани, серпингинозный перфорирующий эластоз, вследствие токсического воздействия на коллагеновые волокна, возможно развитие слабости сосудистой стенки), иммунную систему с развитием аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, артриты, повышение антинуклеарного фактора), а также снижение резистентности к инфекциям. Прием препарата прекращают, после исчезновения побочных эффектов возобновляют с минимальной дозы.
Д-пеницилламин является антагонистом пиридоксина, поэтому к терапии следует добавить пиридоксин в дозе 25-50 мг в сутки.
При выраженной и сохраняющейся непереносимости Д-пеницилламина назначаются препараты цинка.
Цинк (оксид, сульфат, ацетат) индуцирует синтез медьсвязывающих белков (металлотионинов) в эпителии тонкой кишки и гепатоцитах, что препятствует абсорбции меди в портальную циркуляцию. При лечении цинком медь выводится через кишечник. Рекомендуемая доза – 25 мг 3 раза в день, у детей и беременных в 2 раза меньше. Недостаточный ответ на лечение сопровождается повышенной экскрецией меди с мочой (более 125 мкг/сут). Показаниями к назначению препаратов цинка являются: стойкий резидуальный неврологический синдром, остающийся на фоне многолетней терапии Д- пеницилламином; обострение неврологической и (или) печеночной симптоматики в начальной стадии терапии Д-пеницилламина; доклиническая и доневрологическая стадии ГЛД. Лечение также проводится пожизненно.
Таблица 7 - Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):
|
Лекарственная группа |
Лекарственные средства | Способ применения |
Уровень доказательности |
| Хелатор меди | Д-пеницилламин | 20мг/кг/сут в 2-4 приема, через 2ч после приема пищи. Последняя таблетка через 3ч после ужина. | В |
| Триентин* | Дети < 12 лет: 500—750 мг/сут в 2—4 приема, максимальная доза 1,5 г/сут. Дети > 12 лет и взрослые: 750—1250 мг/сут в 2—4 приема; максимальная доза 2 г/сут. | В | |
| Витамины | Пиридоксина гидрохлорид | 10мг по 1таблетке 2 раза в день после еды | С |
Таблица 8 - Нежелательные эффекты терапии болезни Вильсона.
| Препарат | Неврологическое ухудшение | Побочные эффекты | Комментарии |
| Д-пеницилламин | В начале лечения в 10-20% |
-лихорадка, сыпь, протеинурия, волчаночноподобные реакции -апластическая анемия -лейкопения -тромбоцитопения -нефротический синдром -дегенеративные изменения кожи -серозный ретинит -гепатотоксичность |
Уменьшение дозы при операциях для улучшения заживления раны и во время беременности. Уменьшение дозы на 25% при ремиссии |
| Цинк1 | Возможно при начале лечения |
-гастрит; биохимический панкреатит -аккумуляция цинка -возможные изменения в иммунной системе |
Нет необходимости уменьшения дозы при операции или во время беременности |
| Триентин | В начале лечения в 10-15% |
-гастрит - редко апластическая анемия -сидеробластная анемия |
Уменьшение дозы при операциях для улучшения заживления раны и во время беременности. Уменьшение дозы на 25% при ремиссии |
Таблица 9 - Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения):
|
Лекарственная группа |
Лекарственные средства | Способ применения |
Уровень доказательности |
| Индуктор металлотинеинов, блокирует всасывание меди в кишечнике | Цинк |
По 25мг х 3 раза в день за 30мин до еды |
С |
| Ингибитор протонной помпы | Пантопразол | старше 12 лет назначают по 40-80 мг в день | В |
| Эзомепразол | старше 12 лет 40-80 мг 1-2 раз в сутки | В | |
| Н2-гистаминоблокатор | Ранитидин | старше 14 лет – 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг на ночь | С |
| Антихолинергические средства | Тригексифенидила гидрохлорид | 5-15 мг/сут, максимально до 40 мг/сут; в 2-3 приема | В |
| Атипичный нейролептик | Тиаприд | 3-6 мг/кг/сут в 2-3 приема | В |
| Производное бензодиазепина | Клоназепам |
от 1 года до 5 лет — 1,5—3 мг в сутки; от 6 до 16 лет — 3—6 мг в сутки, в 2- 3 приёма. |
В |
Хирургическое вмешательство:
1) Трансплантация печени
Показания:
· развитие фульминантной печеночной недостаточности;
· неэффективность терапии хелаторами меди в течение нескольких месяцев у пациентов с декомпенсированным циррозом печени;
· возникновение тяжелой прогрессирующей печеночной недостаточности при самостоятельном прекращении лечения, прогрессирующих и необратимых неврологических нарушениях.
2) Склеротерапия, облитерация, лигирование, прошивание варикозных вен пищевода
Показания:
· варикозное кровотечение.
Дальнейшее ведение:
· диспансерное наблюдение пожизненное (в первый год – ежемесячно с контролем лабораторных показателей; далее – 4 раза в год);
· на амбулаторном этапе после выписки из стационара: профилактика интеркуррентных заболеваний, диета с низким содержанием меди, обычный режим, дозированные физические упражнения;
· длительно сохраняющиеся соматические симптомы не являются противопоказанием к посещению школы; при выраженных неврологических и психических изменениях – обучение в специализированных школах или индивидуальное.
Индикаторы эффективности лечения:
· нормализация функциональных проб печени;
· уменьшение/исчезновение симптомов заболевания.
NB! Прогноз и исходы болезни Вильсона/
Болезнь Вильсона является прогрессирующим заболеванием и при отсутствии своевременной терапии больные умирают от осложнений цирроза печени и/или реже от прогрессирующей неврологической симптоматики. При хелирующей терапии и трансплантации печени длительная выживаемость пациентов с болезнью Вильсона стала нормой, хотя и не оценивалась проспективно.
Прогноз при болезни Вильсона связан со степенью декомпенсации печеночных функций, тяжестью неврологической симптоматики и приверженностью терапии. Нормализация печеночных функций происходит на 1-2 году терапии и не прогрессирует при полном выполнении всех рекомендаций. Консервативная терапия не эффективна при фульминантном течении заболевания. Был разработан прогностический индекс болезни Вильсона (Dhawan et al.), согласно которому оценка свыше 11 баллов связана с высокой вероятностью летального исхода при отсутствии срочной ортотопической трансплантации печени, таблица 10.
Таблица 10 - Прогностический индекс болезни Вильсона.
| Показатель | 1 балл | 2 балла | 3 балла | 4 балла |
| Билирубин (мкмоль/л) | 100-150 | 151-200 | 201-300 | >300 |
| АСТ (Ед/л) | 100-150 | 151-300 | 301-400 | >400 |
| МНО | 1.3-1.6 | 1.7-1.9 | 2.0-2.4 | >2.4 |
| Лейкоциты (109) | 6.8-8.3 | 8.4-10.3 | 10.4-15.3 | >15.3 |
| Альбумин г/л | 34-44 | 25-33 | 21-24 | <21 |
Неврологическая симптоматика болезни Вильсона частично обратима при терапии хелаторами и проведении трансплантации печени, что связано с необратимыми поражениями подкорковых ядер головного мозга токсическими концентрациями меди.
Госпитализация
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ [1-4]
Показания для плановой госпитализации [1-4]:
· для уточнения диагноза;
· подбор схемы терапии;
· декомпенсация, резистентность к лечению, побочные эффекты терапии.
· контроль эффективности терапии (оценка метаболизма меди, степень фиброзирования печеночной паренхимы и нарушения психо-неврологических функций, с определением показаний для своевременного выполнения ортотопической трансплантации печени.
Показания для экстренной госпитализации [1,2,4]:
· в неврологическое отделение - эпилептические приступы; гиперкинезы; психозы, галлюцинации;
· в соматическое отделение – фульминантный гепатит.
Информация
Источники и литература
-
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2017
- 1) Sturm E., Piersma F.E., Tanner M.S., Socha P., Roberts E.A., Shneider B.L.Controversies and Variation in Diagnosing and Treating Children With Wilson Disease: Results of an International Survey. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016; 63 (1): 82-7. 2) Weiss KH, Gotthardt DN, Klemm D, Merle U, Ferenci-Foerster D, Schaefer M, Ferenci P, Stremmel W. Zinc monotherapy is not as effective as chelating agents in treatment of Wilson disease. Gastroenterology. -2011;140.-Р.1189–1198. 3) European Association for Study of Liver; EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease. J Hepatol. 2012;56:671–85. 4) Merle U, Schaefer M, Ferenci P, Stremmel W. Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson’s disease: a cohort study. Gut 2007; 56 (1): 115–20. 5) Розина Т.П., Рахимова О.Ю., Лопаткина Т.Н. Значение определения уровня меди в сыворотке крови и моче в диагностике и лечении болезни Вильсона–Коновалова // Рос. педиатр. журн. 2004.- № 5.- С. 49–50. 6) Roberts E.A., Schilsky M.L. Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update.Hepatology.- 2008; 47.-№ 6.-Р. 2089-2111. 7) Четкина Т.С., Потапов А.С., Цирульникова О.М., Сенякович В.М., Туманова Е.Л.Болезнь Вильсона у детей: варианты манифестации и трудности ранней диагностики. Вопросы диагностики в педиатрии. 2011; 3 (1): 41-47. 8) Brewer G.J., Yuzbasiyan-Gurcan V. Wilson disease // Medicine. V. 71. P. 139–164. 9) Durand F., Bernuau J., Giostra E. et al. Wilson's disease with severe hepatic insufficiency: beneficial effects of early administration of D-penicillamine // Gut. V. 48. P. 49–52. 10) Ferenci P, Caca K, Loudianos G, Mieli-Vergani G, Tanner S, Sternlieb I, et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int 2003;23:139–142. 11) Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) у детей/Клинические рекомендации. Союз педиатров России.-2016 .-36 с. 12) Клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Гентингтона./Всероссийское общество неврологов.-2013 г.- 20 с. 13) Селиверстов Ю.А., Клюшников С.А. Дифференциальная диагностика хореи/ Нервные болезни.-2015 .-№ 1.-С 6-15. 14) Huntington Disease Simon C. / Warby, PhD, Rona K Graham, PhD, and Michael R Hayden, MB, ChB, PhD, FRCP(C), FRSC// GeneReviews (доступно по ссылке – www.ncbi.nlm.nih.gov. Huntington Disease – GeneReviews -NCBI Bookshelf). 15) Parkinson Disease Overview/ Janice Farlow, BS, BA, Nathan D Pankratz, PhD, Joanne Wojcieszek, MD, and Tatiana Foroud, PhD.// GeneReviews (доступно по ссылке – www.ncbi.nlm.nih.gov. Parkinson Disease Overview – GeneReviews -NCBI Bookshelf). 16) Ferreira J.J. и др. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson’s disease. // Eur. J. Neurol. 2013. Т. 20. № 1. С. 5– 15. 17) Клинический протокол диагностики и лечения РК «Болезнь Паркинсона».-2016.-49 с. (доступно по ссылке - www.rcrz.kz Болезнь Паркинсона). 18) В. М. Студеникин, В. И. Шелковский, C. Ш. Турсунхужаева, Н. Г. Звонкова Паркинсонизм в детском возрасте и роль нейродиетологии/Лечащий врач.-2012 .-№ 5. (доступно по ссылке - https://www.lvrach.ru/2012/05/15435429/). 19) EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015; 63:971–1004. 20) Costa da M., Spitz M., Bacheszhi L., et al. Cоrrelation to pretreatment and posttreatment brain MRI//Neuroradiology.-2009.-Vol.21.-P. 627-633.
Информация
ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА
Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:
1) Шарипова Майра Набимуратовна – доктор медицинских наук, детский гастроэнтеролог клинико-диагностического отделения РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
2) Карсыбекова Ляйля Мауленовна – доктор медицинских наук, профессор, педиатр клинико-диагностического отделения РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
3) Мухамбетова Гульнар Амерзаевна – кандидат медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней №1, РГП на ПХВ «Казахский национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова».
4) Калиева Шолпан Сабатаевна – кандидат медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины РГП на ПХВ «Карагандинский государственный медицинский университет», клинический фармаколог.
Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.
Рецензенты:
Кульниязова Гульшат Матаевна – доктор медицинских наук, профессор кафедры Общей врачебной практики №1 с курсом коммуникативных навыков РГП на ПХВ «Западно-Казахстанский государственный медицинский университет им. М. Оспанова».
Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования или при наличии новых методов с уровнем доказательности.
Прикреплённые файлы
Внимание!
- Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
- Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
- Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
- Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
- Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.