Аутоимунный гепатит
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2016 (Казахстан)
Другие болезни печени (K76)
Гастроэнтерология
Общая информация
Краткое описание
Одобрено
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан
от «10» ноября 2016 года
Протокол №15
Частота АИГ: 1,9 случаев на 100 000 населения в год.
Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9.
| МКБ-10 | МКБ-9 | ||
| Код | Название | Код | Название |
|
K76 |
Другие болезни печени | - | - |
Дата разработки протокола: 2016 год.
Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, гастроэнтерологи.
Категория пациентов: взрослые.
Шкала уровня доказательности:
| А | Высококачественный мета–анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты. |
| В | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай– контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай–контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с не высоким (+) риском систематической ошибки. |
| С | Когортное или исследование случай–контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). |
| D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование, или мнение экспертов. |
Классификация
По типу выявляемых специфических аутоантител:
| Аутоантитела | Типы АИГ | ||
| 1 | 2 | 3 | |
| Диагностически значимые ауто-АТ | ASMA, ANA, AAA | anti-LKM-1, anti-LC-1 | anti-SLA, anti-SLA/LP |
| Ауто-АТ, имеющие вспомогательное значение | anti-SLA-1, anti-SLA/LP, pANCA | ||
NB! При формулировке диагноза, помимо типа АИГ, необходимо также указывать активность (гистологическую и/или биохимическую), стадию заболевания, осложнения и внепеченочные проявления.
Диагностика (амбулатория)
ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ
Диагностические критерии:
Жалобы:
· слабость;
· повышенная утомляемость;
· тошнота/рвота;
· артралгии;
· миалгии;
· кожный зуд;
· сыпь;
· отеки.
Анамнез:
· анорексия;
· абдоминалгия;
· аменорея;
· гирсутизм;
· алопеция;
· кушингоид;
· акне.
NB! В поздних стадиях заболевания возможны специфические симптомы заболевания печени – проявления портальной гипертензии и печеночной недостаточности.
Физикальное обследование:
Осмотр:
· желтуха (69%);
· телеангиоэктазии (58%);
· асцит (20%);
· энцефалопатия (14%).
Пальпация:
· гепатомегалия (83%);
· спленомегалия (32%).
Ассоциированные с АИГ заболевания:
NB! В исходе (на фоне) АИГ могут развиться следующие осложнения:
· печеночная недостаточность;
· ЦП и его осложнения;
· ГЦК (реже чем при других гепатитах и строго ассоциируется с ЦП);
· внепеченочная онкопатология (у 5%);
· осложнения ИСТ (у 25% пациентов).
Лабораторные исследования
Основные лабораторные обследования:
· ОАК с определением уровня тромбоцитов;
· ОАМ;
· биохимический анализ крови (АСТ, АЛТ, ГГТП, ЩФ, общий билирубин, прямой билирубин, непрямой билирубин,альбумин, общий холестерин, креатинин, мочевина, глюкоза, натрий, калий, ферритин, церулоплазмин);
· коагулограмма (МНО/ПВ);
· гамма-глобулин;
· иммуноглобулин G (повышение IgG, особенно при отсутствии ЦП, а также изолированное повышение IgG при нормальных IgA IgM);
· непрямая иммунофлуоресценция – тест выбора для определения ANA, SMA, LKM, LC-1; ИФА (ELISA/Western blotting) тест выбора для определения SLA/LP
· альфа-фетопротеин (АФП);
· маркеры гепатитов В (HBsAg), С (anti-HCV), D (anti-HDV);
· определение чувствительности к антибиотикам.
Дополнительные лабораторные обследования:
· средний объем эритроцитов (с целью дифференциальной диагностики алкогольного поражения печени);
· среднее содержание гемоглобина в эритроците (с целью дифференциальной диагностики анемий);
· биохимический анализ крови (общий белок, ОЖСС, сывороточное железо, аммиак крови, калий, натрий, кальций, эргокальциферол);
· коагулограмма (ПТИ, АЧТВ, фибриноген, Д-димер);
· маркеры гепатитов А (anti-HAV IgM. IgG), B (HBeAg, анти-HBсоre IgM, анти-HBсоre IgG, aнти-HBs, анти-HBe) E (anti-HEV IgM, IgG);
· альфа 1-антитрипсин;
· иммуноглобулин A, иммуноглобулин M, иммуноглобулин E;
· ANCA;
· антитела к двуспиральной ДНК;
· гормоны щитовидной железы: Т4 свободный, ТТГ, антитела к тиреоидной пероксидазе;
· кортизол.
· при выявлении маркеров ВГ: соответствующие вирусологические исследования: ПЦР: HCV-РНК – качественный анализ; HBV-ДНК – качественный анализ; HDV-РНК – качественный анализ; HBV-ДНК – определение вирусной нагрузки; HCV-РНК – определение вирусной нагрузки; определение генотипа HCV; HDV-РНК – определение вирусной нагрузки;
· маркер ВИЧ;
· определение группы крови;
· определение резус-фактора;
· определение тиопуриновой метилтрансферазы.
Инструментальные исследования:
Основные (обязательные) инструментальные обследования:
· УЗ-исследование органов брюшной полости;
· ЭГДС;
· непрямая эластография печени (фиброскан).
Дополнительные инструментальные обследования:
· допплерографическое исследование сосудов печени и селезенки;
· КТ/МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастным усилением;
· УЗИ органов малого таза;
· ЭхоКГ;
· ЭКГ;
· R-денситометрия трубчатых костей, позвоночника;
· офтальмоскопия;
Диагностический алгоритм:Диагностические критерии:
Жалобы:
· слабость;
· повышенная утомляемость;
· тошнота/рвота;
· артралгии;
· миалгии;
· кожный зуд;
· сыпь;
· отеки.
Анамнез:
· анорексия;
· абдоминалгия;
· аменорея;
· гирсутизм;
· алопеция;
· кушингоид;
· акне.
NB! В поздних стадиях заболевания возможны специфические симптомы заболевания печени – проявления портальной гипертензии и печеночной недостаточности.
Физикальное обследование:
Осмотр:
· желтуха (69%);
· телеангиоэктазии (58%);
· асцит (20%);
· энцефалопатия (14%).
Пальпация:
· гепатомегалия (83%);
· спленомегалия (32%).
Ассоциированные с АИГ заболевания:
| Гастроэнтерологические |
· ВЗК (6%, в случае НЯК необходимо исключить ПСХ); · целиакия спру (до 10%). |
| Гематологические |
· гиперспленизм; · АИГА; · coombs-позитивная гемолитическая анемия; · пернициозная анемия; · идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; · эозинофилия. |
| Эндокринные |
· АИТ (12%); · базедова болезнь(6%); · сахарный диабет 1 типа; · полигландуллярный аутоиммунный синдром 1 типа (у детей с АИГ 2 типа); · первичная надпочечниковая недостаточность. |
|
Ревматологические |
· РА, синдром Фелти; · СКВ; · полимиозит; · смешанное ЗСТ; · синдром Шегрена; · ССД; · узловатая эритема; · лейкоцитокластический васкулит (манифестирует язвами в области голеней); · болезнь Бехчета. |
| Другие |
· фиброзирующий альвеолит; · плеврит; · пролиферативный гомерулонефрит; · фебрильный панникулит; · болезни кожи (отрубевидный лишай, КПЛ, пузырчатка, витилиго, пигментная крапивница, синдром Свита); · перикардит, миокардит; · увеит; · несахарный диабет. |
NB! В исходе (на фоне) АИГ могут развиться следующие осложнения:
· печеночная недостаточность;
· ЦП и его осложнения;
· ГЦК (реже чем при других гепатитах и строго ассоциируется с ЦП);
· внепеченочная онкопатология (у 5%);
· осложнения ИСТ (у 25% пациентов).
Лабораторные исследования
Основные лабораторные обследования:
· ОАК с определением уровня тромбоцитов;
· ОАМ;
· биохимический анализ крови (АСТ, АЛТ, ГГТП, ЩФ, общий билирубин, прямой билирубин, непрямой билирубин,альбумин, общий холестерин, креатинин, мочевина, глюкоза, натрий, калий, ферритин, церулоплазмин);
· коагулограмма (МНО/ПВ);
· гамма-глобулин;
· иммуноглобулин G (повышение IgG, особенно при отсутствии ЦП, а также изолированное повышение IgG при нормальных IgA IgM);
· непрямая иммунофлуоресценция – тест выбора для определения ANA, SMA, LKM, LC-1; ИФА (ELISA/Western blotting) тест выбора для определения SLA/LP
· альфа-фетопротеин (АФП);
· маркеры гепатитов В (HBsAg), С (anti-HCV), D (anti-HDV);
· определение чувствительности к антибиотикам.
Дополнительные лабораторные обследования:
· средний объем эритроцитов (с целью дифференциальной диагностики алкогольного поражения печени);
· среднее содержание гемоглобина в эритроците (с целью дифференциальной диагностики анемий);
· биохимический анализ крови (общий белок, ОЖСС, сывороточное железо, аммиак крови, калий, натрий, кальций, эргокальциферол);
· коагулограмма (ПТИ, АЧТВ, фибриноген, Д-димер);
· маркеры гепатитов А (anti-HAV IgM. IgG), B (HBeAg, анти-HBсоre IgM, анти-HBсоre IgG, aнти-HBs, анти-HBe) E (anti-HEV IgM, IgG);
· альфа 1-антитрипсин;
· иммуноглобулин A, иммуноглобулин M, иммуноглобулин E;
· ANCA;
· антитела к двуспиральной ДНК;
· гормоны щитовидной железы: Т4 свободный, ТТГ, антитела к тиреоидной пероксидазе;
· кортизол.
· при выявлении маркеров ВГ: соответствующие вирусологические исследования: ПЦР: HCV-РНК – качественный анализ; HBV-ДНК – качественный анализ; HDV-РНК – качественный анализ; HBV-ДНК – определение вирусной нагрузки; HCV-РНК – определение вирусной нагрузки; определение генотипа HCV; HDV-РНК – определение вирусной нагрузки;
· маркер ВИЧ;
· определение группы крови;
· определение резус-фактора;
· определение тиопуриновой метилтрансферазы.
Инструментальные исследования:
Основные (обязательные) инструментальные обследования:
· УЗ-исследование органов брюшной полости;
· ЭГДС;
· непрямая эластография печени (фиброскан).
Дополнительные инструментальные обследования:
· допплерографическое исследование сосудов печени и селезенки;
· КТ/МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастным усилением;
· УЗИ органов малого таза;
· ЭхоКГ;
· ЭКГ;
· R-денситометрия трубчатых костей, позвоночника;
· офтальмоскопия;
Особенности манифестации АИГ у отдельных категорий пациентов
| Категории пациентов | Особенности АИГ |
|
АИГ с чертами с ПБХ (перехлестные с ПБХ/вариантные формы) |
· 8–10% · По крайней мере 2 из 3 «Парижских» критериев для каждого из заболеваний · Для ПБХ: · ↑ ЩФ ≥ 2 ВГН/ГГТ ≥ 5 ВГН · Наличие АМА · LBx: поражение желчных протоков · Для АИГ: · ↑ АЛТ ≥ 5 ВГН · ↑ IgG ≥ 2 ВГН/наличие SMA · LBx: тяжелый перипортальный/перисептальный лимфоцитарный ступенчатый некроз |
|
АИГ с чертами с ПСХ (перехлестные с ПСХ/вариантные формы) |
· 7–14% · поражение крупных желчных протоков диагностируется с помощью ХПГ; МРХПГ может давать ложноположительные результаты · дифференцировать от слерозирования внутрипеченочных желчных протоков при заболеваниях печени с обширным фиброзом, узловой регенерацией и ЦП) · может быть показана ИСТ |
|
АИГ у беременных |
· редко манифестирует во время беременности, чаще – в послеродовом периоде · во время и после беременности АИГ должен быть заподозрен при поражении печени, сопровождающемся гипергаммаглобулинемией с изолированным повышением IgG · прогноз, как правило, благоприятный · у пациенток с ранее установленным АИГ во время беременности наступает ремиссия и заболевание активируется после родов |
|
АИГ после ТП |
· возможен рецидив ранее существовавшего АИГ · вновь возникший АИГ: · у реципиентов трансплантата печени (после ТП по поводу других причин) · не является истинным АИГ · другие названия: посттрасплантационный иммунный гепатит, АИГ-подобная дисфункция графта, посттрасплантационный плазмаклеточный гепатит · своевременная диагностика позволяет избежать потери графта · тактика: усиление ИСТ, включая КС и AZA |
| Манифестация АИГ после вирусных инфекций | · возможна связь с вирусами гепатита А, Эпштейна-Барр, герпеса человека, кори |
|
Манифестация АИГ после приема ЛС |
· чаще после приема нитрофуранов, миноциклина, биологических препаратов: anti-TNF, интерферона), БАДов, трав · необходимо дифференцировать лекарственно-индуцированное повреждение печени от лекарственно-индуцированного АИГ |
| АИГ на фоне других аутоиммунных заболеваний |
· тиреоидит Хашимото, базедова болезнь, витилиго алопеция, РА, СД1, ВЗК, псориаз, СКВ, синдром Шегрена, целиакия, панникулит, мононеврит, пигментная крапивница, синдром Свита, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, полимиозит, гемолитическая анемия, увеит · у пациент/родственников 1 линии |
NB! В диагностике АИГ следует учитывать также особенности клинического течения и ассоциации с другими аутоиммунными заболеваниями
Клинические особенности различных типов АИГ
| Клинические особенности | Типы АИГ | ||
| 1 | 2 | 3 | |
| Возраст | 10 лет - взрослые | Дети (2-14 лет) |
Взрослые (30-50 лет) |
| Женщины (%) | 78 | 89 | 90 |
| Сопутствующие аутоиммунные заболевания (%) | 41 | 34 | 58 |
| ↑ γ-глобулинов | +++ | + | ++ |
| HLA-ассоциации | B8, DR3, DR4 | B14, Dr3, C4AQO | не установлены |
| Ответ на КС | +++ | ++ | +++ |
| Прогрессирование до ЦП (%) | 45 | 82 | 75 |
Внепеченочные проявления в зависимости от типа АИГ
| АИГ 1 типа | АИГ 2 типа |
|
· тиреоидит · базедова болезнь · НЯК · увеит, целиакия, пернициозная анемия, синдром Шегрена, смешанное ЗСТ, CREST-синдром |
· сахарный диабет 1 типа · аутоиммунный тиреоидит · витилиго · синдром витилиго + дистрофия ногтей + алопеция, ПГАИС 1 типа |
С целью стандартизации диагностики АИГ используются упрощенная и оригинальная балльные системы оценки Международной группы по аутоиммунному гепатиту (IAIHG, International Autoimmune Hepatitis Group 1999 г.).
Упрощенная система оценки АИГ
| Критерии / Баллы | 1 балл | 2 балла |
| Антитела | ANA и/или ASMA ≥ 1:40 | ANA и/или ASMA ≥ 1:80 |
| LKM ≥ 1:40 | SLA (+) | |
| Ig G | > верхней границы нормы | > в 1,1 раза верхней границы нормы |
| Гистология | соотносится (признаки хронического гепатита с лимфоцитарной инфильтрацией) | типична (наличие пограничного гепатита, лимфоцитарной /лимфоплазмацитарной инфильтрации портальных трактов с распространением в дольки, формирование розеток из гепатоцитов) |
| Наличие ВГ | отсутствуют |
Интерпретация: Сумма ≥ 6: вероятный АИГ, сумма ≥ 7: определенный АИГ.
Оригинальная система оценки АИГ
| Категория | Фактор | Баллы |
| Пол | Женский | +2 |
|
ЩФ/АСТ (АЛТ) (количество норм) |
>3 | -2 |
| <1,5 | +2 | |
|
γ-глобулин/IgG (количество норм) |
>2,0 | +3 |
| 1,0-2,0 | +2 | |
| 1,0-1,5 | +1 | |
| <1,0 | 0 | |
| Титры ANA, SMA/LKM-1 | >1:80 | +3 |
| 1:80 | +2 | |
| 1:40 | +1 | |
| <1:40 | 0 | |
| AMA | + | -4 |
| Маркеры активной инфекции ВГ | + | -3 |
| -- | +3 | |
| Прием гепатотоксичных ЛС | + | -4 |
| -- | +1 | |
| Прием алкоголя | <25 г/сутки | +2 |
| >60 г/сутки | -2 | |
| Сопутствующие АИЗ | Любое внепеченочное АИЗ | +2 |
| Другие ауто-АТ | Anti-SLA/LP, AAA, pANCA | +2 |
| Гистологические особенности | пограничный гепатит | +3 |
| плазматические клетки | +1 | |
| розетки | +1 | |
| ничего из указанного | -5 | |
| билиарные изменения | -3 | |
| атипичные изменения | -3 | |
| HLA | DR3/DR4 | +1 |
| Ответ на терапию | ремиссия | +2 |
| ремиссия с рецидивом | +3 |
Интерпретация:
| Оценка перед лечением, баллы | Оценка после лечения, баллы | |
| Диагноз точен | >15 | >17 |
| Диагноз вероятен | 10-15 | 12-17 |
Диагностика (стационар)
ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ
Диагностические мероприятия
Жалобы и анамнез: см. амбулаторный уровень.
Диагностический алгоритм: см. амбулаторный уровень.
Перечень основных диагностических мероприятий: см. амбулаторный уровень.
Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
· допплерографическое исследование сосудов печени и селезенки;
· КТ/МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастным усилением;
· УЗИ органов малого таза;
· ЭхоКГ;
· ЭКГ;
· R-денситометрия трубчатых костей, позвоночника;
· офтальмоскопия;
· биопсия печени – гистологическое исследование (пограничный гепатит перипортальный некроз, розеткообразование, эмпериополез).
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз АИГ
| Диагноз | Обоснование для дифференциальной диагностики | Обследование | Критерии исключения диагноза |
| ПБХ | Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита | ЩФ, ГГТП, AMA, АМА2, IgM, липидограмма, в сложных случаях LBx | Отсутствие синдрома холестаза, дислипидемии, отрицательные результаты AMA, АМА2, нормальный уровень IgM |
| ПСХ | Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита | ЩФ, ГГТПб рANCA, ЭРХПГ, МР-холангиография, в сложных случаях LBx |
Отсутствие синдрома холестаза, отсутствие изменений желчных протоков на холангиограммах |
| ОВГ | Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита | anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBcIgM, anti-HDV IgM, anti-HCV, anti-HEV IgM, ПЦР (HCV РНК) | Отсутствие маркеров вирусных гепатитов, отрицательные результаты молекулярных тестов |
| ХГС, ХГВ | Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита | HBsAg, anti-HDV, anti-HCV, ПЦР (HCV РНК, HBV ДНК, HDV РНК) | Отсутствие маркеров вирусных гепатитов, отрицательные результаты молекулярных тестов |
| НАСГ | Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита | Физикальный осмотр, ФПП, липидограмма, глюкоза крови, инсулин, HbA1c, УЗИ органов брюшной полости, в сложных случаях LBx | Отсутствие признаков метаболического синдрома (в т.ч. ожирения, АГ, инсулинорезистентности, СД2, дислипидемии), признаков стетоза печени при УЗИ и LBx |
| Гемохроматоз и симптомы перегрузки железом | Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита |
Железо, ферритин в сыворотке крови, генетические исследования, в сложных случаях LBx |
Отсутствие клинико-лабораторных признаков перегрузки железом, отрицательные результаты генетических исследований, отсутствие сидероза печени |
| Лекарственное повреждение печени | Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита |
Анамнез, ФПП, IgE, тест повреждения нейтрофилов, генетические исследования, в сложных случаях LBx |
Отсутствие связи с приемом причинного препарата, отрицательные результаты аллерготестов и генетических исследований |
Лечение
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
| Азатиоприн (Azathioprine) |
| Алендроновая кислота (Alendronic acid) |
| Альфакальцидол (Alfakaltsidol) |
| Ацикловир (Acyclovir) |
| Будесонид (Budesonide) |
| Ганцикловир (Ganciclovir) |
| Ибандроновая кислота (Ibandronic acid) |
| Кальцитриол (Calcitriol) |
| Кальция карбонат (Calcium carbonate) |
| Кальция лактоглюконат (Calcium lactogluconate) |
| Колекальциферол (Kolekaltsiferol) |
| Метилпреднизолон (Methylprednisolone) |
| Микофеноловая кислота (Микофенолата мофетил) (Mycophenolic acid (Mycophenolate mofetil)) |
| Офлоксацин (Ofloxacin) |
| Пантопразол (Pantoprazole) |
| Преднизолон (Prednisolone) |
| Рабепразол (Rabeprazole) |
| Ранитидин (Ranitidine) |
| Урсодезоксихолевая кислота (Ursodeoxycholic acid) |
| Цефотаксим (Cefotaxime) |
| Цефтриаксон (Ceftriaxone) |
| Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin) |
| Эзомепразол (Esomeprazole) |
Лечение (амбулатория)
ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ
Тактика лечения
Цель лечения:
· достижение полной ремиссии заболевания
· предупреждение дальнейшего прогрессирования заболевания и развития осложнений
Немедикаментозное лечение и общие мероприятия включают:
· при высокой активности и декомпенсации цирроза - полупостельный режим;
· рекомендации по питанию в рамках диеты № 5:
− исключение алкоголя;
− ограничение животного жира;
− при асците - ограничение поваренной соли с сохранением достаточной калорийности и потреблением белка не менее 1,3 г/кг/сутки;
− у пациентов с избыточным весом – гипокалорийная диета
− упациентов, получающих КС – сапплементация витамином D, адекватное потребление кальция (молоко и молочные продукты, содержащие кальций добавки к пище);
· физические упражнения;
· вакцинация против гепатитов А, В и ежегодная вакцинация против гриппа;
· защита от УФО у пациентов, находящихся на ИСТ.
Медикаментозное лечение включает иммуносупрессивную терапию, а также терапию осложнений в случае продвинутого заболевания печени.
Показания к назначению иммуносупрессивной терапии
| Показания к ИСТ |
Критерии |
| Абсолютные |
· АСТ >10 ВГН* · АСТ >5 ВГН + γ-глобулины >2 ВГН* · Мостовидный/мультицинарный некроз (гистологически)* · АЛТ >3 ВГН или ИГА >4 ВГН при тяжелом фиброзе / ЦП# |
| Относительные |
· наличие симптомов (слабость, артралгия, желтуха)*# · АСТ и/или γ-глобулины ниже пороговых значений*# · пограничный гепатит (при отсутствии других гистологических признаков АИГ)* |
| Нет показаний или имеются противопоказания |
· бессимптомные формы с нормальными/почти нормальными показателями АСТ и/или γ-глобулинов*# · неактивный ЦП/минимальное портальное воспаление* · тяжелая цитопения (Лейк < 2,9x109/л/Тц < 50x109/л)/известный дефицит TPMT (для AZA)* · компрессионные переломы позвоночника, психоз, тяжелый СД, неконтролируемая АГ, известная непереносимость преднизолона, AZA* |
* Рекомендации AASLD 2010
# Рекомендации EASL 2015
При проведении ИСТ учитывают следующие положения:
· ИСТ назначается по строгим показаниям
· Режимы ИСТ включают монотерапию преднизолоном/его комбинацию с азатиоприном/другими препаратами
· Комбинированная терапия (преднизолон с одновременным/последующим добавлением AZA) рекомендуется в качестве первой линии
· Начальная доза преднизолона составляет 0,5-1 кг/сутки; более высокие дозы могут быстрее индуцировать ремиссию
· AZA назначается при уровне билирубина ниже 100 мкмоль/л в начальной дозе 50 мг/сутки, которая может повышаться до 1-2 мг/кг
· Лечение зависит от ответа и может быть индивидуализировано
· Индукцию ИСТ предпочтительно начинать в стационаре
· Режимы ИСТ, рекомендуемые различными международными сообществами, могут отличаться. Ниже приводятся рекомендации AASLD 2010 (таблица 12).
Режимы ИСТ
| Монотерапия | Комбинированная терапия | ||
| преднизолон, мг/сутки | преднизолон, мг/сутки | азатиоприн, мг/сутки | |
| 1 неделя | 60 | 30 | 50 |
| 2 неделя | 40 | 20 | 50 |
| 3 неделя | 30 | 15 | 50 |
| 4 неделя | 30 | 15 | 50 |
| Далее | 20 | 10 | 50 |
| Основания для выбора |
· цитопения · дефицит TPMT · беременность · онкопатология · предполагаемый короткий/пробный курс (менее 6 мес.) |
· постменопауза · остепороз · лабильный диабет · ожирение · акне · эмоциональная лабильность · гипертензия |
|
Исходы ИСТ при АИГ и тактика.
Исходы ИСТ
| Исход | Критерии | Тактика |
|
Полный ответ (ремиссия) |
· исчезновение симптомов · нормализация трансаминаз/↑ не > 2N · нормальные уровни БИЛ и глобулинов · нормальная гистология/минимальное воспаление без пограничного гепатита (запаздывает на 3-6 месяцев) |
· ИСТ должна быть продолжена не менее 3 лет в общей сложности и не менее 2 лет после полной нормализации активности трансаминаз и уровня IgG · у пациентов с биохимической ремиссией свыше 2 лет, перед отменой терапии показана LBx, и в случае наличия гистологической активности (HAI >3) лечение не должно прекращаться · ↓ дозы преднизолона в течение 6 неде (2,5 мг/нед;) с последующей отменой AZA · мониторинг рецидивов |
| Частичный ответ |
· незначительное / отсутствие улучшения клинических, лабораторных, гистологических данных во время ИСТ · отсутствие ремиссии в течение 3 лет ИСТ |
· при подтверждении АИГ и приверженности, дозы преднизолона, AZA должны быть повышены/использованы альтернативные режимы терапии · у пациентов с частичным ответом на комбинированный режим AZA+ преднизолон возможно увеличение дозы AZA до 2 мкг/сутки совместно с преднизолоном 5-10 мг/сутки с повторной биопсией в течение следующих 12-18 месяцев · у пациентов с частичным ответом на будесонид*-содержащий режим, показана замена будесонида* на преднизолон (>20 мг/сутки) · в целом, ИСТ неопределенной длительности с подбором минимальных поддерживающих доз, предотвращающих ухудшение · мониторинг декомпенсации |
| Неудачи терапии |
· ухудшение клинических, лабораторных, гистологических показателей несмотря на приверженность к терапии · развитие желтухи, асцита, ПЭ |
· повод для оценки диагноза и приверженности к лечению · преднизолон 60 мг/сутки + AZA 150 мг/сутки не < 1 мес, ↓ доз Преднизолона на 10 мг и AZA на 50 мг ежемесячно при улучшении до стандартных поддерживающих · альтернативные режимы ИСТ |
| Рецидив | · появление симптомов после отмены ИСТ |
· возобновление ИСТ, чаще в индукционном режиме · в ряде случаев ранняя диагностика рецидива позволяет обойтись меньшими дозами ИСТ · пациенты с рецидивом после отмены адекватной ИСТ/с активацией АИГ во время поддерживающей ИСТ нуждаются в ИСТ неопределенной длительности |
NB! В ряде случаев ИСТ сопровождается развитием побочных явлений и осложнений, требующих ее модификации.
Наиболее частые побочные явления стандартной ИСТ
| Побочные явления | Проявления | Тактика |
| Общие для преднизолона и AZA |
· непереносимость, противопоказания (10%) · инфекции |
· ↓ дозы/отмена причинного препарата · прием переносимого препарата в подобранной дозе · назначение антибактериальных и противовирусных препаратов |
| Для преднизолона |
· стероидозависимость · кушингоид (у 80% в течение 2 лет ИСТ) · остеопороз с компрессионными переломами позвоночника · СД · катаракта · эмоциональная лабильность · акне · ульцерогенный эффект |
· отмена у пациентов с развывшимся тяжелым ожирением, косметическими дефектами/остеопорозом · у пациентов без ЦП при нежелательности приема преднизолона в качестве индукционной терапии может быть использована комбинация Будесонид* + AZA. · назначение антисекреторных препаратов · препараты кальция, витамин Д3, бисфосфонаты |
| Для AZA |
· побочные явления минимальны при используемых поддерживающих дозах (50 мг/сутки) · холестаз, тошнота, рвота, высыпания, цитопения (лейкопения), панкреатит, тератогенность (требует уточнения), онкогематологические заболевания (требует уточнения) |
· отмена у пациентов с резвившимися побочными явлениями · у пациентов с непереносимостью AZA, препаратом выбора второй линии терапии является MMF (эффективность и длительность при длительном применении требуют изучения). Альтернативной опцией является 6-MP · использование AZA во время беременности только в случаях, когда риск превышает пользу |
Помимо стандартных режимов в случаях их неэффективности и/или развития побочных эффектов, возможны альтернативные режимы терапии.
Альтернативные режимы ИСТ
| Препарат | Режим | Комментарии |
| Будесонид* | · 3 мг 3 раза в сутки со снижением дозы по достижении ответа | · в комбинации с AZA (1-2 мг/кг/ сутки) у пациентов без ЦП |
| Мофетила микофенолат | · 1 г 2 раза в сутки, поддерживающие дозы – 500 мгх2/сутки |
· у сложных пациентов, при непереносимости AZA · в комбинации с преднизолоном · противопоказан при беременности |
NB! Существуют особые случаи АИГ, которые требуют дифференцированного подхода.
Особые случаи АИГ
| Особые случаи | Тактика |
| Острое начало/выраженная активация/тяжелый АИГ |
· диагноз при остром начале сложен [ANA (-), низкий IgG] · риск острой печёночной недостаточности при отсутствии лечения · начало лечения возможно с пульс-терапии (метилпреднизолон 1000 мг/сутки – 3 дня) · должны быть назначены высокие дозы КС в/в (≥1 мг/кг) как можно раньше. При отсутствии эффекта в течение 7 дней пациент рассматривается в качестве кандидата для экстренной ТП |
| Фулминантный гепатит |
· высокие дозы иммуносупрессоров · ТП (5-летняя выживаемость – до 90%) |
| Мягкий АИГ (с низкой активностью трансаминаз) |
· наблюдение в динамике, биопсия печени каждые 2 года · УДХК 500-1000 мг/сутки |
| ЦП в исходе АИГ |
· адекватная ИСТ · при неактивном ЦП ИСТ не показана · скрининг ГЦК (опухолевые маркеры + УЗИ) · при конечной стадии – ТП |
| АИГ в сочетании с ПБХ (синдром «перехлеста», АИГ-ПБХ вариантный синдром) |
· показана комбинация УДХК с ИСТ, а также патогенетическая терапия ПБХ согласно соответствующему протоколу (препараты кальция и/или бисфосфонаты, жирорастворимые витамины, противозудные препараты) · у пациентов с превалирующими чертами АИГ альтернативным подходом является начало лечения с ИСТ и добавление УДХК при недостаточной эффективности в отношении ПБХ |
| АИГ в сочетании с ПСХ (синдром «перехлеста», АИГ-ПСХ вариантный синдром) |
· показана комбинация УДХК с ИСТ, а также патогенетическая терапия ПБХ согласно соответствующему протоколу (противозудные препараты) · у пациентов с превалирующими чертами АИГ альтернативным подходом является начало лечения с ИСТ и добавление УДХК при недостаточной эффективности в отношении ПБХ |
| АИГ в сочетании с ХГС |
· первоочередное лечение АИГ · высокие дозы ИСТ могут вызвать активацию ВГС · применение интерферона противопоказано · при использовании безинтерфероновых режимов учитываются лекарственные взаимодействия |
| АИГ после ТП (рецидив/вновь возникший) | · лечится согласно стандартным подходам при АИГ |
| АИГ и беременность |
· контролируемый АИГ не является противопоказанием для беременности и грудного вскармливания · согласно рекомендациям AASLD (2010), BSG (2011), EASL (2015), поддерживающая терапия AZA±преднизолон должна быть продолжена · активация возможна в 1 триместре и особенно после родов, что может потребовать интенсификации ИСТ · MMF противопоказан при беременности |
NB! В случае наличия осложнений цирроза печени/печеночной недостаточности, помимо ИСТ, назначается их лечение согласно соответствующим протоколам.
Перечень основных лекарственных средств.
| МНН | Фармакотерапевтическая группа |
| Преднизолон | глюкокортикостериоды |
| Азатиоприн | иммунодепрессанты |
| Урсодезоксихолевая кислота | препарат, влияющий на функции печени |
Перечень дополнительных лекарственных средств
| МНН | Фармакотерапевтическая группа |
| Будесонид* | глюкокортикостериоды |
| Мофетила микофенолат | иммунодепрессанты селективные |
| Цефотаксим | цефалоспорины III поколения |
| Цефтриаксон | цефалоспорины III поколения |
| Ципрофлоксацин | фторхинолоны |
| Офлоксацин | фторхинолоны |
| Ацикловир | противовирусный препарат |
| Ганцикловир | противовирусный препарат |
| Пантопразол | ингибитор протонной помпы |
| Эзомепразол | ингибитор протонной помпы |
| Рабепразол | ингибитор протонной помпы |
| Ранитидин | Н2-гистаминоблокатор |
| Кальцитриол | витамин D и его аналоги |
| Кальций д3 | препараты кальция |
| Альфакальцидол | Витамин D и его аналоги |
| Кальция карбонат + колекальциферол | |
| Кальция карбонат + кальция лактоглюконат | |
| Алендроновая кислота | бисфосфонаты |
| Ибандроновая кислота | бисфосфонаты |
NB! *Применение препарата после регистрации в РК.
Показания для консультации специалистов:
· при сочетании АИГ с другими аутоиммунными заболеваниями, а также при развитии побочных эффектов ИСТ может потребоваться консультация ревматолога, гематолога, дерматолога, офтальмолога, эндокринолога, инфекциониста;
· на стадии цирроза показана консультация хирурга-трансплантолога.
Профилактические мероприятия: нет.
Мониторинг состояния пациента
| Клинические ситуации | Объем обследования |
| Все пациенты |
· ФПП (как минимум АЛТ, АСТ, БИЛ, МНО, альбумин, общие глобулины/γ-глобулин) еженедельно в первые 6-8 недель ИСТ, далее – каждые 2-3 месяца · биопсия печени (верификация заболевания, его активности и тяжести; спустя 1 год после нормализации трансаминаз - гистологической ремиссии) · дерматологический мониторинг немеланомного рака кожи у пациентов на длительной ИСТ |
| ЦП | · АФП + УЗИ каждые 6 месяцев (скрининг ГЦК) |
| Лечение КС |
· денситометрия позвоночника и бедренных костей перед началом терапии и далее ежегодно · офтальмологический осмотр (на предмет катаракты, глаукомы) периодически · ОАК, глюкоза крови – периодически |
| Лечение AZA |
· ОАК ежемесячно в период ИСТ · функциональные пробы почек – ежемесячно · при возможности – определение TPMT |
Индикаторы эффективности лечения:
· нормализация ФПП
· отсутствие прогрессирования/ регрессия заболевания печени.
Лечение (стационар)
ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ
Тактика лечения: см. амбулаторный уровень.
Хирургическое вмешательство, с указанием показаний для оперативного вмешательства:
Жизнеугрожающие осложнения ЦП (варикозное расширение вен пищевода и желудка, резистентный асцит) служат показанием к выполнению хирургических вмешательств, таких как:
· склерозирование/лигирование варикозных вен;
· наложение портокавальных анастомозов;
· трансюгулярное портокавальное шунтирование;
· трансплантация печени.
Показания для консультации специалистов: см. амбулаторный уровень.
Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
· острая печеночная недостаточность
Индикаторы эффективности лечения.
· нормализация функциональных проб
· отсутствие прогрессирования/ регрессия заболевания печени.
Госпитализация
Показания для плановой госпитализации:
· тяжелые формы АИГ;
· фульминантный гепатит;
· цирроз печени с осложнениями;
· аутоиммунный гепатит у беременных;
· биопсия печени;
· неэффективность терапии и токсичность препаратов на амбулаторном уровне.
Показания для экстренной госпитализации:
· фульминантный гепатит/тяжелые, молниеносные формы гепатита;
· цирроз печени с осложениями;
Информация
Источники и литература
-
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗСР РК, 2016
- 1) Guideline] Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, Krawitt EL, Mieli-Vergani G, Vergani D, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. Jun 2010; 51(6):2193-213. 2) Gleeson D, Heneghan MA. British Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for management of autoimmune hepatitis. Gut. Jul 13 2011; iLiver: http://www.iliver.eu/ 3) Czaja et al. Hepatology 2002;36:479 4) Manns et al. Hepatology 2006;43:S132 5) Czaja AJ. Autoimmune hepatitis. In: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Company; 1998:1265-1274.; DC Wolf, UV Raghuraman, BS Anand, R Baldassano et al. Autoimmune Hepatitis . Medscape (Updated: Oct 31, 2014): http://emedicine.medscape.com/article/172356-clinical. 6) DC Wolf, UV Raghuraman, BS Anand, R Baldassano et al. Autoimmune Hepatitis Clinical Presentation. Medscape (Updated: Oct 31, 2014): http://emedicine.medscape.com/article/172356-clinical 7) Caprai S, Vajro P, Ventura A, et al. Autoimmune liver disease associated with celiac disease in childhood: a multicenter study. Clin Gastroenterol Hepatol. Jul 2008;6(7):803-6.; DC Wolf, UV Raghuraman, BS Anand, R Baldassano et al. Autoimmune Hepatitis . Medscape (Updated: Oct 31, 2014): http://emedicine.medscape.com/article/172356-clinical. 8) Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. J Hepatol. Nov 1999;31(5):929-38; Wiegard C, Schramm C, Lohse AW. Semin Liver Dis. Aug 2009;29(3):254-61. 9) Hepatology 2010; 51: 2193-2213 10) Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W, Lurie Y, Rust C, Zuckerman E, et al. Gastroenterology. Oct 2010;139(4): 1198-206 11) Manns MP1, Strassburg CP. Therapeutic strategies for autoimmune hepatitis. 12) Dig Dis. 2011;29(4):411-5. doi: 10.1159/000329805. Epub 2011 Aug 30; iLiver: http://www.iliver.eu/ 13) Ishibashi H, Komori A, Shimoda S,Gershwin E. Semin Liver Dis. 2007;27(2):214-226; 14) Miyake Y, Iwasaki Y, Kobashi H et al. Hepatol Int. 2009;3:556-562; 15) Manns MP1, Strassburg CP. Dig Dis. 2011;29(4):411-5. doi: 10.1159/000329805; 16) Strassburg CP, Manns MP. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2011;25:673-687; 17) *Chazouillères O, Wendum D, Serfaty L, et al. Long term outcome and response to therapy of primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome. J Hepatol. Feb 2006;44(2):400-6. [Medline]. 18) Tripathi D, Neuberger J. Autoimmune hepatitis and liver transplantation: indications, results, and management of recurrent disease. Semin Liver Dis. Aug 2009;29(3):286-96. [Medline]. 19) Reich DJ, Fiel I, Guarrera JV, et al. Liver transplantation for autoimmune hepatitis. Hepatology. Oct 2000;32(4 Pt 1):693-700. [Medline]. 20) Duclos-Vallee JC, Sebagh M, Rifai K, et al. A 10 year follow up study of patients transplanted for autoimmune hepatitis: histological recurrence precedes clinical and biochemical recurrence. Gut. Jun 2003;52(6):893-7. [Medline].; Montano-Loza AJ, Mason AL, Ma M, Bastiampillai RJ, Bain VG, Tandon P. Risk factors for recurrence of autoimmune hepatitis after liver transplantation. Liver Transpl. Sep 29 2009;15(10):1254-1261. [Medline]. 21) Kirk AP, Jain S, Pocock S, et al. Late results of the Royal Free Hospital prospective controlled trial of prednisolone therapy in hepatitis B surface antigen negative chronic active hepatitis. Gut. 1980;21:78-83 22) Czaja AJ, Freese DK. American Association for the Study of Liver Disease. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2002;36:479-4972; 23) Michael P. Manns, Albert J. Czaja, James D. Gorham, Edward L. Krawitt, Giorgina Mieli-Vergani, Diego Vergani, and John M. Vierling. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis 2010 (AASLD)
Информация
Сокращения, используемые в протоколе
| 6-MP | 6-меркаптопурин |
| AAA | антиактиновые антитела |
| AASLD | Американская ассоциация по изучению заболеваний печени |
| ANA | антинуклеарные антитела |
| ANCA | антинейтрофильные цитоплазматические антитела |
| Anti-HAV IgM | антитела класса IgM к вирусу гепатита А |
| Anti-HCV | антитела к антигенам вируса гепатита C |
| Anti-HEV Ig M | антитела класса IgM к вирусу гепатита Е |
| anti-LC-1 | антитела к цитозольному антигену печени 1 типа |
| anti-LKM-1 | Аутоантитела к микросомам печени и почек 1 типа |
| anti-SLA | антитела к растворимому антигену печени |
| anti-SLA/LP | антитела к растворимому антигену печени/антитела против антигена печени и поджелудочной железы |
| ASMA | антитела к гладкой мускулатуре |
| AZA | азатиоприн |
| BSG | Британское общество гастроэнтерологов |
| HBsAg | поверхностный антиген вируса гепатита B |
| HCV RNA | рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С |
| HВV DNA | дезоксирибонуклеиновая кислота вируса гепатита В |
| IAIHG | международная группа по изучению аутоиммунного гепатита |
| LBx | биопсия печени |
| LKM | антитела к микросомам печени |
| MMF | мофетила микофенолат |
| pANCA | перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела |
| TPMT | тиопуриновая метилтрансфераза |
| АГ | артериальная гипертония |
| АИГ | аутоиммунный гепатит |
| АИГА | аутоиммунная гемолитическая анемия |
| АИЗ | аутоиммунное заболевание |
| АЛТ | аланинаминотрансфераза |
| АМА/АМА-М2 | антимитохондриальные антитела |
| Анти-ТГ | антитела к тиреоглобулину |
| АСТ | аспартатаминотрансфераз |
| Ауто-АТ | ауто-антитела |
| АЧТВ | активированное частичное тромбопластиновое время |
| БАК | биохимический анализ крови |
| БИЛ | билирубин |
| ВГН | верхняя граница нормы |
| ГГТП | гамма-глутамилтранспептидаза |
| ГЦК | гепато-целлюлярная карцинома |
| ЖКТ | желудочно-кишечный тракт |
| ЗСТ | заболевания соединительной ткани |
| ИГА | индекс гистологической активности |
| ИПП | ингибитор протонной помпы |
| ИСТ | иммуносупрессивная терапия |
| ИФН-терапия | интерфероновая терапия |
| КС | кортикостероиды |
| КТ | компьютерная томография |
| МНО | международное нормализованное отношение |
| МРТ | магнитно-резонансная томография |
| НАСГ | неалкогольный стеатогепатит |
| НПВП | нестероидные противовоспалительные препараты |
| НЯК | неспецифический язвенный колит |
| ОАК | общий анализ крови |
| ОАМ | общий анализ мочи |
| ОБП | органы брюшной полости |
| ОВГ | острый вирусный гепатит |
| ОЖСС | общая железосвязывающая способность сыворотки |
| ПБЦ(Х) | первичный билиарный цирроз (холангит) |
| ПВ | протромбиновое время |
| ПСХ | первичный склерозирующий холангит |
| ПТИ | протромбиновый индекс |
| ПЦР | полимеразная цепная реакция |
| СД | сахарный диабет |
| СКВ | системная красная волчанка |
| СРБ | С-реактивный белок |
| ССЗ | сердечно-сосудистые заболевания |
| Т4 | тироксин |
| ТП | трансплантация печени |
| ТТГ | тиреотропный гормон |
| Тц – | тромбоциты |
| ТЦП | тромбоцитопения |
| ТЦПП | тромбоцитопеническая пурпура |
| УДХК | урсодезоксихолевая кислота |
| УЗДГ | ультрозвуковая допплерография |
| УЗИ | ультразвуковое исследование |
| ФПП | функциональные пробы печени |
| ХВГ | хронический вирусный гепатит |
| ХГ | хронический гастрит |
| ЦП | цирроз печени |
| ЩФ | щелочная фосфатаза |
| ЭГДС | эзофагогастродуоденоскопия |
| ЭКГ | электрокардиограмма |
| ЭхоКГ | эхокардиография |
Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:
1) Нерсесов Александр Витальевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гастроэнтерологии и гепатологии НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗСР РК, председатель Казахской ассоциации по изучению печени, член EASL, AASLD, APASL, Комитета экспертов ВОЗ, Алматы, Казахстан;
2) Калиаскарова Кульпаш Сагындыковна – доктор медицинских наук, руководитель Центра гепатологии АО «Национальный научный центр онкологии и трансплантологии», главный внештатный гастроэнтеролог-гепатолог МЗСР РК, заместитель председателя Казахской ассоциации по изучению печени, член EASL, Астана, Казахстан;
3) Джумабаева Алмагуль Еркиновна – магистр медицины, ассистент кафедры гастроэнтерологии и гепатологии НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗСР РК, секретарь Казахской ассоциации по изучению печени, член EASL, Алматы, Казахстан;
4) Конысбекова Алия Анапьяровна – ведущий специалист Республиканского координационного центра гепатологии и гастроэнтерологии КФ «UMC»;
5) Мажитов Талгат Мансурович – доктор медицинских наук, профессор АО «Медицинский университет Астана», профессор кафедры клинической фармакологии и интернатуры, клинический фармаколог.
Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.
Список рецензентов: Маевская Марина Викторовна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением гепатологии Клиники пропедевтики внутренних болезней им. В.Х. Василенко Первого Московского медицинского университета им. И.М. Сеченова, Вице-президент Российского общества по изучению печени, член EASL, Москва, Россия;
Жанкалова Зульфия Мейрхановна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней РГП на ПХВ «Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова».
Условия пересмотра: пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов диагностики и лечения с уровнем доказательности.
Прикреплённые файлы
Внимание!
- Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
- Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
- Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
- Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
- Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.