Анкилозирующий спондилит

Специальной классификации АС в настоящее время не существует. Для использования в ежедневной клинической практике предлагается клиническая классификация
Основной диагноз: АС (М45)

Клиническая стадия:
— Ранняя (нерентгенологическая) стадия: отсутствуют достоверные рентгенологические изменения в КПС - сакроилиит (СИ) (двусторонний 2-й стадии и выше или односторонний 3-й стадии и выше по методу Келлгрена) и в позвоночнике (синдесмофиты), но имеется достоверный сакроилиит по данным  магнитно-резонансной томографии (МРТ) - это активное (острое) воспаление (остеит), характерное для СпА. СИ 1-й стадии (по данным рентгенографии) или односторонний 2-й стадии не является достоверным.
— Развернутая стадия: на обзорной рентгенограмме костей таза определяется достоверный СИ (двусторонний 2-й стадии и выше или односторонний 3-й стадии и выше по методу Келлгрена), но отсутствуют четкие структурные изменения в позвоночнике в виде синдесмофитов.
— Поздняя стадия: на обзорной рентгенограмме костей таза определяется достоверный СИ (двусторонний 2-й стадии и выше или односторонний 3-й стадии и выше по методу Келлгрена) и четкие структурные изменения в позвоночнике в виде синдесмофитов.

Активность болезни. Согласно рекомендациям Международного общества по изучению спондилоартритов (Аssessment of SpondyloArthritis International Society) (ASAS)  определение  активности должно основываться на индексах ASDAS (Ankylosing Spondilitis Disease Activity Score) и BASDAI (Bath Ankylosing Spondilitis Disease Activity Index; по числовой рейтинговой шкале – ЧРШ, 0 - 10):

• низкая
• умеренная
• высокая
• очень высокая

(поражение скелета, кроме позвоночника)
•   Артрит (отдельно отмечается коксит)
•   Энтезит
•   Дактилит

Внескелетные проявления (патология других, помимо опорно-двигательного аппарата, органов и систем, характерных для всей группы СпА):
•   Увеит
•   Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК): болезнь Крона, язвенный колит
•   Псориаз
•   IgA – нефропатия
•   Нарушение проводимости сердца и аортит

Дополнительная иммуногенетическая характеристика:
•    HLA-B27 - позитивный
•    HLA-B27 - негативный

Функциональный класс:
I — полностью сохранены самообслуживание, непрофессиональная и профессиональная деятельность;
II — сохранены самообслуживание и профессиональная деятельность, ограничена непрофессиональная деятельность;
III — сохранено самообслуживание, ограничена непрофессиональная и профессиональная деятельность;
IV – ограничены самообслуживание, непрофессиональная и профессиональная деятельность.

Осложнения – патологические состояния, которые могут значительно повлиять на жизненный прогноз, социализацию, терапию и качество жизни пациента:
•   вторичный системный амилоидоз
•   остеопороз (системный)
•   атеросклероз
•   аортальный порок сердца
•   нарушение ритма сердца
•   перелом синдесмофита
•   подвывих в атланто-аксиальном суставе, в том числе с миелопатией, нестабильностью шейного отдела позвоночника
•   анкилоз височно-нижнечелюстных суставов
•   контрактура периферических суставов
•   нарушение функции тазобедренных суставов (межлодыжечное расстояние <70 см)
•   шейно-грудной кифоз (расстояние затылок-стена >5 см)
 
Индекс активности BASDAI (Bath Ankylosing Spondilitis Disease Activity Index) [3] - основан на самостоятельном заполнении опросника больными и отражает их субъективные ощущения за последнюю неделю, оцениваемые по числовой рейтинговой шкале (0 – 10); при этом 0 – отсутствие признака, 10 – его максимальное проявление.

Пациенту необходимо ответить на каждый приведенный ниже вопрос, сделав отметку на каждой соответствующей клетке, оценив его от 0 до 10.
             Не было                                                           Очень выраженная  

 
1. Как бы Вы в целом оценили уровень общей слабости/утомляемости)?
2. Как бы Вы в целом расценили уровень боли в шее, спине или тазобедренных суставах?
3. Как бы Вы в целом расценили уровень боли (или степень припухлости) в суставах (помимо шеи, спины или тазобедренных суставов)?
4. Как бы Вы расценили степень неприятных ощущений, возникающих при дотрагивании каких-либо болезненных участков тела или давлении на них?
5. Как бы Вы расценили выраженность утренней скованности, возникающей после просыпания?
6. Как долго длится утренняя скованность, возникающая с момента Вашего пробуждения?
              Не было                                                             2 часа и более  

Расчет индекса BASDAI = (п.1 + п.2 + п.3 + п.4 + (пункт 5+пункт 6)/2) /5
 
Индекс активности ASDAS (Ankylosing Spondilitis Disease Activity Score) – комбинированный индекс, основан на сочетанном анализе субъективных ощущений пациента и лабораторных показателей системного воспаления (скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и C-реактивного белка (СРБ)) [4, 5].
В зависимости от используемого лабораторного маркера воспаления, имеется две версии индекса. Одна использует СРБ (определяемый высокочувствительным методом), а вторая – СОЭ (по Вестергрену).



ASDAS_СРБ является предпочтительным индексом, но ASDAS_СОЭ может быть использован в том случае, если исследование СРБ недоступно. С-РБ измеряется в мг/л, СОЭ - в мм/час (по Вестергрену), остальные параметры – по шкале числовой рейтинговой шкалы (ЧРШ) (0 – 10).
(программу расчета индекса ASDAS для установки на персональный компьютер можно скачать на официальном сайте ASAS -  www.asas-group.org).
 
Таблица - 1. Уровни активности, определяемые по индексам ASDAS и BASDAI

 
Оценка ответа на терапию:
       Изменение ASDAS ≥ 1,1 – клинически значимое улучшение
       Изменение ASDAS ≥ 2,0 – значительное улучшение.

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Основными клиническими проявлениями поражения аксиального скелета являются: воспалительная боль в спине, нарастающее ограничение подвижности всех отделов позвоночника [1].
Внеаксиальные поражения АС – это патология опорно-двигательного аппарата, напрямую связанная с заболеванием - к ним относятся артриты и энтезиты, и их производные – дактилиты [1].
Внескелетные поражения в виде увеитов, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника и сердца встречаются до 40% больных АС. Нередко заболевание дебютирует с внескелетных проявлений [1, 6, 7].

Жалобы:

• постепенно нарастающие по интенсивности боли в нижней части спины, ягодицах или грудной клетке, периферических суставах. Боли сопровождаются утренней скованностью, усилением в покое, во вторую половину ночи и ранние утренние часы, уменьшающиеся при физической нагрузке (воспалительная боль);
• перемежающая боль в ягодицах, возникающая то с одной стороны, то с другой, иногда – двусторонняя – один из ранних симптомов, характеризует воспаление в области КПС;
• иррадиация боли по задней поверхности бедра до колена, имитирует неврологическую боль – отмечается у некоторых больных;
• ограничение движения в позвоночнике во всех направлениях;
• боль, дефигурация, местная гипертермия, ограничение объема движений – артрит, в большинстве случаев ассиметричный, нижних конечностей;
• боль в паху, ограничение движений при отведении нижних конечностей – поражение тазобедренных суставов (коксит);
• боль в покое и при движении в энтезисах, припухание в области энтезисов различной локализации (энтезиты);
• боль, плотный отек пальца, «сосискообразная» деформация пальца, цианотично-багровое окрашивание кожных покровов и болевое ограничение сгибания данного пальца – признаки дактилита;
• боль, покраснение глаз, снижение зрения;
• боль в области сердца, сердцебиение;
• возможно поражение кожи – псориатические бляшки;
• возможно поражение кишечника - при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК);
• субфебрильная температура тела, снижение массы тела, общая слабость.

 
Определение воспалительного характера боли в позвоночнике проводится в соответствии с критериями ASAS (Международного общества по изучению спондилоартритов) (2009)

Критерии воспалительной боли в спине (ASAS, 2009) [8]:
Для пациентов с хронической болью в спине (длительность более 3-х месяцев)

• Возраст начала <40 лет;
• Постепенное начало;
• Улучшение после выполнения физических упражнений;
• Отсутствие улучшения в покое;
• Ночная боль (с улучшением при пробуждении).

Боль в спине считается воспалительной при наличии минимум 4-х признаков из пяти.
 
Боль в спине у больных АС имеет хронический характер – более 3х месяцев. Однако, в начале заболевания боль может быть кратковременной (менее 3х месяцев), рецидивирующей через различные интервалы времени, обычно не менее 6 месяцев от момента окончания предыдущего обострения. Характерно постепенное (в течение нескольких недель или месяцев) нарастание интенсивности боли в спине. Усиление интенсивности боли и скованности происходит после длительного периода обездвиживания (отдых, сон), а ее уменьшение – после физической активности или приема суточной дозы НПВП. Ночная боль чаще развивается во второй половине ночи, из-за чего пациенты просыпаются. При этом, для уменьшения/купирования боли пациенты начинают двигаться и/или принимать НПВП.
Одним из основных клинических проявлений АС являются энтезиты - воспаление энтезисов (мест прикрепления к кости сухожилий, связок, суставных капсул). К типичной локализации энтезитов относятся: грудино-ключичные, ключично-акромиальные, место прикрепления ахиллова сухожилия, место прикрепления подошвенного апоневроза к пяточной кости, бугристость большеберцовой кости, область трохантера, костохондральные сочленения, остистый отросток 5-го поясничного позвонка, ости, гребни подвздошных костей. Так же встречаются энтезиты в области плечевых, локтевых, лучезапястных, коленных, голеностопных суставов, мелких суставов кистей и стоп.

Анамнез: необходимо выяснить характер болевого синдрома (тип боли, длительность), причины возникновения боли, наличие внескелетных (увеит, псориаз, признаков хронических воспалительных заболеваний кишечника) и внеаксиальных проявлений АС в дебюте заболевания и в настоящем. Собрать сведения о наличии у прямых родственников пациента заболеваний, ассоциированных с HLA-B27.
 
Физикальное обследование:

• оценка осанки и походки – изменение физиологических изгибов («поза просителя», «поза гордеца»), наличие сколиоза; изменение походки (хромота, утиная походка), определение причины нарушения походки
• осмотр кожных покровов, волосистой части головы, ногтей, слизистых, оценка лимфоузлов, температуры и массы тела;
• оценка состояния мышц спины, шеи, конечностей – повышение тонуса, гипотрофия/атрофия, болезненность при пальпации, слабость мышц
• оценка состояния позвоночника [9]

 
Подвижность позвоночника, грудной клетки определяется следующими тестами:

• ротация (повороты) в шейном отделе позвоночника
• расстояние «козелок-стена» – тест для оценки степени выраженности шейного кифоза
• экскурсия грудной клетки
• модифицированный тест Шобера – тест для выявления ограничения движений в поясничном отделе позвоночника в сагиттальной плоскости
• боковые наклоны позвоночника (тест для выявления ограничения движений в поясничном отделе позвоночника во фронтальной плоскости)

 
Ротация в шейном отделе позвоночника
 - Пациент сидит прямо на стуле.
 - Исследователь располагает гониометр над головой пациента на одной линии с его носом.
 - Затем пациента просят повернуть голову максимально влево, следуя за ней
гониометром и регистрируя угол поворота. Измерение проводится дважды, записывается лучший результат.
 - Процедура повторяется с правой стороны.
Результат (в градусах 0-90) - среднее арифметическое наилучших значений с правой и левой стороны. В норме угол поворота должен быть не менее 70⁰.
 
Расстояние «козелок – стена» / «затылок-стена»
- пациент находится в положении стоя, пятки, ягодицы и лопатки прижаты к стене; подбородок - на обычном уровне, максимально приближен к стене, не запрокидывая голову назад.
- измеряют расстояние между козелком и стеной. Измерение проводится два раза с двух сторон, фиксируется лучший результат с каждой стороны.
Также можно использовать тест – расстояние «затылок-стена»:
- пациент находится в положении стоя, пятки, ягодицы и лопатки прижаты к стене; подбородок - на обычном уровне, максимально приближен к стене, не запрокидывая голову назад.
- измеряют расстояние между затылком и стеной. Измерение проводится два раза, фиксируется лучший результат.
 
Экскурсия грудной клетки - разница между ее окружностью при максимальном вдохе и максимальном выдохе
- Пациент - в положении стоя, руки за головой.
- Измерение проводят на уровне IV ребра (сзади – на уровне углов лопаток, спереди – по околососковой линии).
- Измерение повторяется дважды. Записывается результат лучшей из двух попыток. У мужчин (до 35 лет) ЭГК в норме должна быть не меньше 5 - 6 см, у женщин – 4 - 5 см (зависит от возраста)
 
Модифицированный тест Шобера
- в положении пациента стоя прямо, проводится воображаемая линия, соединяющая задние верхние ости подвздошных костей, и ставится отметка на ее пересечении со средней линией спины.
- вторая отметка отмечается на 10 см выше первой.
- просят пациента нагнуться максимально вперед, не сгибая колени, и вновь измеряют расстояние между двумя отметками.
- измерение повторяется дважды. Записывается результат лучшей из двух попыток.
В норме это расстояние увеличивается не менее чем на 5 см.
 
Боковое сгибание в поясничном отделе позвоночника
- пациент находится в положении стоя, пятки, ягодицы и лопатки прижаты к стене, ладони прижаты к бедрам.
- определяют расстояние между кончиком 3-го пальца и полом до и после максимального бокового сгибания. Регистрируется разница между измерениями до и после бокового сгибания.
- измерение проводится два раза для каждой стороны, записывается лучший результат.
В норме разница между измерениями до и после бокового сгибания должна составлять не менее 10 см
 
Для определения патологии тазобедренных суставов измеряют расстояние между медиальными лодыжками:
- пациент лежит на спине, ноги максимально разведены, коленные суставы выпрямлены, большие пальцы стоп направлены вертикально вверх.
- измеряют расстояние между медиальными лодыжками. Измерение повторяется дважды. Записывается результат лучшей из двух попыток. В норме расстояние должно быть 100 см и более.
Альтернативный метод измерения. Измерение проводится в положении пациента стоя, ноги должны быть при этом максимально расставлены.
 
Можно использовать метрологический индекс BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) [10-12] - пять компонентов, которые отражают подвижность позвоночника и тазобедренных суставов:

• Боковое сгибание в поясничном отделе позвоночника
• Расстояние от козелка до стены
• Сгибание в поясничном отделе позвоночника (модифицированный тест Шобера)
• Максимальное расстояние между лодыжками
• Ротация в шейном отделе позвоночника

Общий балл 0–10.
Оценка индекса проводится по шкале 0–2 балла или 0–10 балла или по линейному методу расчета.
 
Индекс BASMI, двухбалльная шкала (0 – 2 балла) – BASMI-2

 
Для подсчета индекса BASMI по двухбалльной шкале необходимо каждый показатель оценить по 0 – 2 баллам, затем баллы суммируются.
 
Индекс BASMI, 10-балльная шкала (0 – 10 баллов) – BASMI-10

 
Для подсчета индекса BASMI по 10-балльной шкале необходимо каждый показатель оценить по баллам от 0 до 10, затем вычисляется среднее арифметическое значение.
Более высокий балл отражает более значимое нарушение подвижности позвоночника.
 

• оценка состояния суставов с целью выявления периферических артритов, дактилитов;

- оценка периферических суставов, которая включает счет 44 суставов:


При АС оценивается наличие припухлости 44 суставов без учета степени выраженности изменений каждого отдельного сустава.
 

• оценка состояния энтезисов (осмотр и пальпация) для выявления энтезитов (болезненность и/или припухлость в местах прикреплений сухожилий и связок к костям). Для оценки числа пораженных энтезисов используется индекс MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score) [9, 13, 14]

Исследуют 13 областей:

• 1-ые грудино-реберные сочленения (2 области)
• 7-ые грудино-реберные сочленения (2 области)
• задне-верхние ости подвздошных костей (2 области)
• передне-верхние ости подвздошных костей (2 области)
• гребни подвздошных костей (2 области)
• остистый отросток 5-го поясничного позвонка (1 область)
• места прикрепления ахиллова сухожилия (2 области)

 
Оценивают наличие (1) или отсутствие (0) болезненности. Индекс MASES представляет собой сумму от 0 до 13.
  

• физикальное обследование пациента (органы дыхания, сердечно-сосудистая система, ЖКТ, мочевыделительная система)

 
Для определения функционального статуса пациента с АС используется функциональный индекс BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) [9, 14, 15] – опросник, состоящий из 10 вопросов, каждый из которых оценивается по ЧРШ/ВАШ за последнюю неделю.
Пациент отвечает на Вопросы «Можете ли Вы…»
 
Без всякого труда                                                           Не в состоянии сделать это

 
1. Надеть носки или колготки без посторонней помощи
2. Нагнуться вперед, чтобы поднять ручку с пола без использования приспособлений
3. Дотянуться рукой до высоко расположенной полки без посторонней помощи
4. Встать со стула без помощи рук и без посторонней помощи
5. Встать с пола из положения лежа на спине без посторонней помощи
6. Стоять без дополнительной опоры в течение 10 минут, не ощущая дискомфорта
7. Подняться вверх на 12–15 ступенек, не опираясь на перила или трость (опираясь одной ногой на каждую ступеньку)
8. Повернуть голову и посмотреть за спину, не поворачивая туловище
9. Заниматься физически активными видами деятельности (например, физическими упражнениями, спортом, работой в саду)
10. Сохранять активность в течение всего дня (дома или на работе)
 
Индекс вычисляется как среднее значение суммы 10 показателей:
индекс BASFI = (п.1 + п.2 + п.3 + п.4 + п.5 + п.6 + п.7 + п.8 + п.9 + п.10)/10
 
Величина индекса колеблется от 0 до 10 (по ЧРШ), или от 0 до 100 (по ВАШ)
Если индекс BASFI ≥ 4, то у пациента имеются выраженные функциональные нарушения.
 
Диагноз АС устанавливается согласно Модифицированным Нью-Йоркским критериям АС (1984г) [16]. Ранняя (нерентгенологическая) стадия может быть установлена на основании классификационных критериев ASAS (2009г) для аксиального спондилоартрита [17]. Развернутая и поздняя стадии соответствуют диагнозу АС, установленному согласно Модифицированным Нью-Йоркским критериям АС (1984г).
 
Таблица - 2. Диагностические критерии АС

 
Лабораторные исследования [1]
Специфические лабораторные тесты АС отсутствуют.
Нередко отмечают увеличение СОЭ, СРБ сыворотки крови, анемию и тромбоцитоз
HLA-B27 экспрессируется у 90-95% пациентов; носительство HLA-B27 коррелирует с более тяжёлым течением заболевания, его выявление может быть полезным для прогнозирования течения заболевания. HLA-B27 не является специфическим тестом для АС.
 

• общий анализ крови (ОАК) – признаки анемии, тромбоцитоз/тромбоцит, ускорение СОЭ – активность заболевания
• общий анализ мочи (ОАМ) – протеинурия – при поражении почек
• Коагулограмма – по показаниям для выявления нарушений тромбоцитарного звена гемостаза при приеме НПВП, сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы
• БАК (АЛТ, АСТ, билирубин, ГГТП, общий белок, креатинин, мочевина, мочевая кислота, холестерин, глюкоза) – для оценки общего состояния и мониторинга безопасности проводимой терапии
• сывороточный кальций, фосфор, витамин Д, щелочная фосфатаза – по показаниям, выявление остеопороза
• С – реактивный белок (высокочувствительный метод) – для оценки активности процесса
• Ревматоидный фактор – отрицательный, определяется однократно с целью дифдиагностики при постановке диагноза
• HLA-B27 – признак генетической предрасположенности к развитию АС, прогноз течения заболевания; определяется однократно при постановке диагноза
• ИФА кала на кальпротектин – по показаниям, при наличии симптомов кишечной диспепсии для выявления ВЗК
• Реакция микропреципитации с кардиолипиновым антигеном на сифилис, ИФА/ПЦР крови на ВИЧ, маркеры вирусных гепатитов В, С; ПЦР на коронавирус SARS-CoV-2 – для дифференциальной диагностики, а также перед назначением и в период проведения ГИБТ или тофацитиниба
• Антистрептолизин -О, ИФА кровь на бруцеллез, Реакции Райта и Хеддельсона – для дифференциальной диагностики при постановке диагноза
• Определение антител классов IgA, IgM, IgG к бруцелле методом ИФА/ИХЛ/ЭХЛ, Реакции Райта и Хеддельсона – для дифференциальной диагностики при постановке диагноза, перед назначением ГИБТ или тофацитиниба
• ПЦР, ИФА: антитела классов IgM, IgA к инфекционным агентам (Chlamydia trachomatis, Yersinia enterocolica, Trichomonas vaginalis) -  для дифференциальной диагностики при постановке диагноза
• Определение суммарных антител к Treponema pallidum в сыворотке крови методом ИФА/ИХЛ/ЭХЛ - перед назначением и в период проведения ГИБТ или тофацитиниба
• Аллерген туберкулезный рекомбинантный в стандартном разведении (Диаскинтест)/квантифероновый тест – исключение туберкулезной инфекции при назначении ГИБТ или тофацитиниба (ТОФА)
• Тест на беременность (исследование мочи на хорионический гонадотропин) – перед назначением БПВП, ГИБТ
• Определение концентрации инфликсимаба/голимумаба/адалимумаба методом ИФА/ЭХЛ/ИХЛ и наличие антител к инфликсимабу/голимумабу/адалимумабу методом ИФА/ЭХЛ/ИХЛ – по показаниям, при появлении признаков «ускользания»/потери эффекта и других проявлений иммуногенности генно-инженерных биологических препаратов. 

Методы визуализации являются основными в диагностике аксСпА (АС, нр-аксСпА). К ним относятся: рентгенография, КТ и МРТ-диагностика, ультразвуковая диагностика.

• Инструментальное обследование пациентов с подозрением на АС должно начинаться с проведения стандартной рентгенографии КПС (обзорный снимок таза).

• Рентгенография крестцово-подвздошных сочленений в переднезадней проекции, захватывающая все кости таза и тазобедренные суставы – для диагностики сакроилиита, артрита тазобедренных суставов.
• После установки диагноза рентгенографию таза следует проводить не чаще 1 раза в 2 года при отсутствии коксита.
• При наличии клинических показаний (боль воспалительного характера в нижней части спины и относительно небольшой давности заболевания – до 2-3 лет) и отсутствии достоверных признаков сакроилиита на рентгенограммах целесообразно проведение МРТ КПС с обязательным использованием Т1 и Т2 FatSat (или Т2 STIR) импульсных последовательностей в полукоронарной плоскости с толщиной среза не более 4 мм.
• При наличии клинических показаний (боль воспалительного характера в определенном отделе позвоночника) с целью выявления распространенности процесса, а также дифференциальной диагностики с невоспалительными заболеваниями позвоночника, целесообразно проведение МРТ в режимах Т1 и Т2 FatSat (или Т2 STIR) в сагиттальной проекции с толщиной среза не более 4 мм в Т2 FatSat (или Т2 STIR) импульсной последовательности.
• КТ КПС целесообразно проводить в случае наличия сомнительных изменений по данным рентгенографии и отсутствия МРТ-признаков достоверного сакроилиита.
• КТ имеет вспомогательную роль в диагностике АС.

 
Рентгенография
Рентгенологические стадии сакроилиита по Келлгрену:
Рентгенологическая норма: нормальная равномерная ширина суставных щелей. Суставные поверхности четкие, ровные. Вдоль суставной щели с двух сторон определяется узкая полоска кортикальной кости, имеющая четкий и ровный контур. Субхондральный остеосклероз не выявляется. Следует учитывать, что ширина щели крестцово-подвздошного сустава при ренгенографии в норме (после окостенения таза) составляет 3-5 мм, а ширина замыкательной костной пластинки – не более 0,6 мм в подвздошной кости и не более 0,4 мм в крестце [18].
I стадия (подозрение на наличие изменений) - патологические изменения определяются на ограниченных, незначительных по протяженности участках КПС со стороны крестца и/или подвздошных костей, чаще в центральных и нижних отделах КПС:
– суставная щель обычно равномерная на всем протяжении;
– суставные поверхности нечеткие и/или неровные;
– определяется слабовыраженный субхондральный остеосклероз, чаще в центральных отделах или на отдельных участках суставов, больше со стороны подвздошных костей.
II стадия (минимальные изменения) - патологические изменения определяются в центральных и нижних отделах КПС на большом протяжении суставных поверхностей, как со стороны крестца, так и со стороны подвздошных костей:
– отдельные участки суставной щели с незначительным или умеренно выраженным расширением чередуются с участками сужения;
– различные по протяженности участки суставных поверхностей имеют неровность (эрозии) и нечеткость (размытостью) контуров;
– субхондральный остеосклероз незначительный или умеренно выраженный определяется с обеих сторон суставной щели.
III стадия (умеренные изменения) - распространенность патологических изменений: локализуются в центральных, верхних и нижних отделах КПС на большом протяжении суставных поверхностей, как со стороны крестца, так и со стороны подвздошных костей:
– суставная щель: значительные частичные или на всем протяжении участки расширения чередуются с участками сужения (расширение щели говорит о выраженных деструктивных изменениях в суставах), в отдельных случаях при резко выраженном субхондральном остеосклерозе щели суставов могут не определяться, но замыкательная пластина тазового кольца в нижней части сустава не сливается в единый костный блок;
– суставные поверхности: выявляются множественные эрозии (неровные), часто неровность сочетается с нечеткостью суставных поверхностей;
– субхондральный остеосклероз выраженный и распространенный, определяется с обеих сторон суставной щели, возможен вариант не выраженного остеосклероза, но с обязательным выраженным эрозивным процессом в суставах. На данной стадии СИ субхондральный остеосклероз начинает регрессировать.
– иногда могут выявляться крупные кисты в субхондральном отделе КПС;
– могут появляться единичные или множественные, различные по выраженности, костные мостики (частичный костный анкилоз суставов).
IV стадия (выраженные (терминальные) изменения): 
– субхондральный остеосклероз: отсутствует (полностью регрессирует) и/или незначительно выражен на отдельных участках в проекции суставных щелей КПС;
– суставная щель и суставные поверхности: полный костный анкилоз суставов; в верхней половине суставов могут определяться нечетко выраженные участки суставных поверхностей. В нижней половине суставы полностью анкилозированы.
 
Рентгенологические признаки поражения позвоночника:

• квадратизация позвонков - уменьшение/исчезновение вогнутости тела позвонка в результате локальных эрозивных изменений в области передних отделов тел и углов позвонков и воспаления в передней продольной связки позвоночника (передний спондилит);
•  синдесмофиты – вертикально ориентированная оссификация связок позвоночника и/или наружных отделов фиброзного кольца межпозвонкового диска. Они превалируют в области передних и боковых участков тел позвонков и формируют костные мостики между телами позвонков. В поздних стадиях заболевания множественные синдесмофиты соединяются между собой на большом протяжении и формируют «бамбуковый» позвоночник. Синдесмофиты при АС имеют четкий, ровный контур шириной не более 1-2 мм, плавно переходящий от одного тела позвонка к другому;
• эрозирование суставных поверхностей и сужение одного или более межпозвонковых дисков (спондилодисциты). Исходом спондилодисцита может быть кальцификация межпозвонкового диска;
• остеопения/остеопороз позвонков;
• неровность суставных поверхностей и остеосклероз межпозвонковых и реберно-позвонковых суставов

•      МРТ может использоваться для диагностики аксСпА у взрослых, определения активности болезни (локальной), выбора терапии и оценки эффективности лечебных мероприятий.
•      При отсутствии СИ на рентгенографии, МРТ является основным методом диагностики сакроилиита.
•      Для диагностики СИ при АС основное значение имеет выявляемый при МРТ отек костного мозга в прилежащих к суставу костях - «достоверный сакроилиит». Наличие только синовита КПС, капсулита или энтезита без субхондрального отека костного мозга/остеита согласуется с диагнозом активного сакроилиита, но не является достаточным для его постановки.
•      Достоверный сакроилиит при МРТ – это не менее двух участков субхондрального отека костного мозга в области КПС, или по одному участку, но на двух и более последовательных МРТ- срезах;
•      Отек костного мозга (ОКМ) по МРТ - гиперинтенсивный сигнал на томограммах в STIR–режиме или T1 с подавлением сигнала от жировой ткани (fat-saturated) и контрастным усилением. Чем сильнее гиперинтенсивный сигнал, тем с большей вероятностью он отражает активное воспаление (интенсивность гиперинтенсивного сигнала аналогична таковому у кровеносных сосудов или ликвора). ОКМ выглядит как гипоинтенсивный сигнал в T1-взвешенном режиме. Пораженные области костного мозга расположены периартикулярно.
•      ОКМ является характерным для активного сакроилиита, но может обнаруживаться и при другой патологии КПС и костей таза (инфекционный сакроилиит, заболевания крови).
•      При МРТ можно выявить и другие признаки воспалительного поражения опорно-двигательного аппарата, такие как синовит и энтезит (симптомы активного воспаления).
Синовит - гиперинтенсивный сигнала в Т1-взвешенном режиме с подавлением сигнала от жировой ткани и контрастным усилением в синовиальной части КПС (аналогичный сигналу от кровеносных сосудов). STIR режим не позволяет отличить воспаление синовиальной оболочки от жидкости в полости сустава.
Энтезит - гиперинтенсивный сигнал в STIR режиме или в T1- взвешенном изображении с подавлением сигнала от жировой ткани и контрастным усилением в местах прикрепления связок и сухожилий к кости, включая область за суставом (межкостные связки). Сигнал может распространяться на костный мозг и мягкие ткани.
Помимо симптомов активного воспаления КПС при МРТ можно выявить признаки поствоспалительных (хроническое воспаление) изменений: склероз, эрозии, дегенеративная пролиферация жировой ткани, анкилоз
 
Ультразвуковое исследование (УЗИ)
•      УЗИ обладает более высокой чувствительностью при выявлении энтезита по сравнению с клиническим исследованием.
•      УЗИ тазобедренных суставов - информативный метод выявления воспалительного поражения сустава. УЗИ тазобедренных суставов рекомендуется проводить всем больным с АС, предъявляющим жалобы на боли и ограничение движений в этих суставах. Наличие выпота в тазобедренном суставе диагностируется, если расстояние между поверхностью шейки бедренной кости и суставной капсулой превышает 7 мм. Важным моментом при исследовании контралатеральных суставов является наличие асимметрии шеечно-капсулярного пространства. Разница значений с 2-х сторон более чем 1,5 мм (даже если при этом шеечно-капсулярное пространство не превышает 7 мм) считается признаком патологии.
 
Кроме того, пациенту АС назначаются следующие инструментальные методы обследования:
•      Рентгенография суставов – по показаниям при наличии периферического артрита
•      УЗИ периферических суставов – по показаниям для исключения синовита
•      ЭКГ– оценка общего состояния, нарушение проводимости сердца
•      ЭхоКГ – при поражении сердца, аорты
•      Денситометрия (DEXA) – по показаниям, диагностика остеопороза
•      ФЭГДС – для исключения эрозивного, язвенного повреждения желудка, контроля безопасности длительного применения НПВП
•      УЗИ органов брюшной полости и почек, органов малого таза – по показаниям
•      Рентгенография органов грудной клетки – мониторинг безопасности терапии, исключение противопоказаний для назначения терапии (в частности, ингибиторы ФНО-α, ТОФА)
 
Показания для консультации специалистов:
•      Окулист – диагностика и лечение увеита, ирита, иридоциклита;
•      Гастроэнтеролог – диагностика и лечение воспалительных заболеваний кишечника, НПВП-гастропатий;
•      Дерматолог – диагностика и лечение псориаза;
•      Кардиолог – по показаниям, диагностика и лечение аортита, недостаточности аортального клапана или нарушения проводимости;
•      Нефролог – по показаниям при поражении почек;
•      Ортопед-травматолог – по показаниям при значительных нарушениях функций тазобедренных или коленных суставов, суставов стопы, выраженный кифоз, развитие остеопоротических переломов позвоночника для определения хирургической тактики лечения;
•      Уролог/гинеколог – по показаниям для исключения реактивного артрита, связанного с урогенитальной инфекцией
•      Инфекционист - по показаниям для исключения артрита, связанного с инфекцией (бруцеллез, сальмонеллез, иерсиниоз и тд)
•      Фтизиатр – для исключения туберкулеза перед применением ГИБТ, ТОФА, развитие туберкулезной инфекции на фоне применения БПВП (1 раз в 6 месяцев);
•      Онколог – по показаниям, при назначении ГИБТ
•      Хирург - при подозрении на желудочно-кишечное кровотечение при применении НПВП
•      Врач физиотерапевт – физиолечение
•      Врач по лечебной физкультуре - подбор лечебных упражнений для улучшения функции суставов и позвоночника.

Диагностический алгоритм: (схема)



 

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ:

• АС, нр-аксСпА являются потенциально тяжелым заболеваниями, с разнообразными клиническими проявлениями, обычно требующими мультидисциплинарного подхода, координируемого ревматологом.
• Основная цель лечения больных аксСпА (АС, нр-аксСпА) – максимальное улучшение качества жизни, обусловленное здоровьем, посредством контроля симптомов воспаления, предупреждения прогрессирования структурных повреждений, сохранения/нормализации двигательной функции и социальной активности.

• Оптимальное ведение больных аксСпА требует комбинации нефармакологических и фармакологических лечебных мероприятий.
• Лечение больных должно быть нацелено на наилучший исход и основываться на общем решении пациента и ревматолога.
• Персонифицированная терапия согласно выраженности клинических проявлений болезни, наличия факторов неблагоприятного прогноза и общего клинического статуса (пол, возраст, коморбидность, проводимая сопутствующая терапия, психосоциальные факторы, экономическое благосостояние).

• Систематические занятия ЛФК улучшают течение и прогноз заболевания.
• Занятия ЛФК должны быть постоянными
• Обучение пациентов состоит из предоставления информации о заболевании, принципах терапии, методов немедикаментозного и медикаментозного лечения
• Отказ от курения

• Нестероидные противовоспалительные препараты
• Анальгетики
• Глюкокортикоиды (ГК)
• Базисные противовоспалительные препараты
• Генно-инженерные биологические препараты (ингибиторы ФНО-α, интерлейкина – 17), тофацитиниб

• НПВП являются препаратами первой линии и рекомендуются для непрерывного приема для замедления прогрессирования болезни при наличии у пациента боли, скованности [24, 25].
• НПВП должны быть назначены больному АС сразу после установления диагноза, независимо от стадии заболевания.

• Непрерывное использование НПВП предпочтительнее применения «по требованию». Решение о постоянном применении НПВП принимается с учетом наличия/отсутствия сопутствующих заболеваний, в частности заболеваний желудочно-кишечного тракта, почек, сердечно-сосудистой системы, системы гемостаза.
• Использование НПВП в режиме «по требованию» возможно после достижения клинической ремиссии (по индексу ASDAS), лабораторной и МРТ-ремиссии (полное исчезновение острых воспалительных изменений в позвоночнике, КПС и тазобедренных суставах (при наличии коксита)).
• Отсутствие факторов риска прогрессирования заболевания (индекс активности BASDAI≥4, повышение уровня СРБ в 3 раза и более, наличие синдесмофитов, воспалительных и поствоспалительных изменений по данным МРТ позвоночника) и/или наличие полного анкилоза позвоночника являются показанием для назначения НПВП в режиме «по требованию».
• Неэффективность или неполная эффективность первого НПВП является показанием для замены другим. Не рекомендуется одновременное назначение двух НПВП и более.
• Перед назначением НПВП необходимо оценить риск возникновения или ухудшения течения имеющейся желудочно-кишечной, сердечно-сосудистой или почечной патологии, системе гемостаза (нарушения в тромбоцитарном звене гемостаза).
• Пациентам с высоким риском желудочно-кишечных осложнений рекомендуется назначение НПВП в комбинации с ингибиторами протонной помпы.
• Назначение пациентам стандартных БПВП или ГИБП не является основанием для отмены НПВП.
• При длительном применении НПВП на протяжении всего времени приёма препаратов необходимо регулярно проводить оценку безопасности лечения: ОАК (с подсчетом тромбоцитов), ОАМ, коагулограмма (при необходимости), АЛТ, АСТ, билирубин, ГГТП, креатинин, мочевина, скорость клубочковой фильтрации, эзофагогастродуоденоскопия, контроль АД [1].
• Пациентам с аксиальным спондилоартритом, соответствующим критериям ASAS, рекомендуется назначать НПВП по тем же принципам, что и пациентам АС, соответствующим модифицированным Нью-Йоркским критериям

• Системное применение ГК как при аксиальной форме АС, так и при наличии артрита (ов) периферических суставов не рекомендуется. Исключение: сочетание АС с ВЗК
• Локальное введение ГК можно использовать при периферическом артрите, сакроилиите и энтезитах. Повторные инъекции в один и тот же сустав проводятся не чаще 3 раз в год.
• Местное лечение эффективно при увеите
• Применение высоких доз ГК («пульс-терапия») имеет краткосрочный эффект и может быть использовано в отдельных клинических ситуациях. У больных с высокой активностью, недостаточным эффектом НПВП, БПВП можно использовать «пульс-терапию» в течение 1-3 дней.

• Для лечения АС только с поражением аксиального скелета не рекомендуется назначение сульфасалазина, метотрексата или лефлуномида.
• Сульфасалазин (в дозе до 3 г/сут) может использоваться у пациентов с периферическим артритом. Эффективность терапии оценивается не ранее чем через 3 мес.
• Лечение метотрексатом может быть рассмотрено у пациентов с периферическим артритом, а также при поражении тазобедренных суставов (коксит)

• Генно-инженерная биологическая терапия (ГИБТ) должна назначаться пациентам со стойкой высокой активностью заболевания, несмотря на применение традиционных методов терапии (НПВП, БПВП, ГК); обычно начинают с ингибиторов ФНО-α
• ГИБТ назначается при ASDAS> 2,1 или BASDAI> 4, повышенным СРБ и/или активным воспалением КПС/позвоночника по данным МРТ
• Терапия ингибиторами ФНО-альфа должна быть назначена больному с установленным диагнозом АС при стойкой высокой активности заболевания, которая сохраняется несмотря на терапию НПВП при аксиальном варианте, и применении сульфасалазина и локальной терапии ГК при периферическом артрите, а именно:

• Эффективность всех разрешенных к использованию при АС ингибиторов ФНО – α (ИНФ, АДА, ЭТН, ГЛМ, ЦЗП) в отношении основных клинических проявлений АС (боль, скованность, периферические артриты, энтезиты) практически одинакова. Рекомендаций в качестве предпочтительного выбора какого-либо конкретного ингибитора ФНО-α нет [26]. Однако, необходимо учитывать наличие внесуставных проявлений, таких как увеит, ВЗК, псориаз. При выборе конкретного ингибитора ФНО-α следует взвесить предпочтения пациента относительно частоты и пути введения.
• Пациенты, принимающие инфликсимаб, могут иметь повышенный риск развития туберкулеза и инфекций в целом [27, 28].
• Ингибиторы ФНО-α, отличные от инфликсимаба – этанерцепт, следует рассматривать для пациентов с повышенным риском заражения туберкулезом.
• Пациентам с АС и рецидивирующим увеитом рекомендуется лечение моноклональными антителами к ФНО-α по сравнению с лечением другими биологическими препаратами [29-33]. Адалимумаб или инфликсимаб предпочтительнее этанерцепта для лечения АС с рецидивирующим увеитом.
• Пациентам с АС и ВЗК рекомендуется лечение моноклональными антителами к ФНО-α. Инфликсимаб, адалимумаб и цертолизумаб одобрены для лечения болезни Крона, а инфликсимаб, адалимумаб и голимумаб одобрены для лечения язвенного колита. Этанерцепт не рекомендуется (противопоказан) для лечения этих заболеваний [34-38]. Выбор конкретного моноклонального антитела к ФНО-α должен производиться после консультации пациента гастроэнтерологом.
• У пациентов с сопутствующим язвенным колитом, если лечение ингибиторами ФНО-α невозможно, применение тофацитиниба следует рассматривать в качестве альтернативы [39].
• При наличии только аксиальных симптомов АС не обязательно назначение синтетических БПВП перед терапией ингибиторами ФНО-α и одновременно с ней
• Эффективность терапии ингибиторами ФНО-α выше на ранней стадии болезни и при ее высокой активности, однако и при развернутой и поздней стадии заболевания они часто дают хороший клинический эффект.
• Имеются данные об улучшении функциональных возможностей у больных АС, получающих ингибиторы ФНО-α даже при полном анкилозе позвоночника по данным рентгенологического исследования.

• Перед назначением ингибиторов ФНО-α рекомендовано проводить двойной скрининг на туберкулез – внутрикожная проба (проба Манту или Аллерген туберкулезный рекомбинантный в стандартном разведении (Диаскинтест)) и рентгенография легких с последующим их повторением каждые 6 месяцев на фоне терапии.

• Больным с АС, у которых имеются признаки возможного латентного туберкулеза (туберкулез в анамнезе или изменения на рентгенограмме органов грудной клетки), до начала ГИБТ должны быть даны рекомендации по профилактической противотуберкулезной терапии (консультация фтизиатра).
• При наличии клинических данных пациенты с АС должны обследоваться в отношении возможных онкологических заболеваний. В случае выявления злокачественной опухоли анти-ФНО терапия не назначается, а в случае применения ингибиторов ФНО-α лечение данными препаратами должно прекращаться.
• При потере эффективности одного из ингибиторов ФНО-α (вторичная неэффективность) целесообразно назначение другого ингибитора ФНО-α или ингибиторов интерлейкина-17 (ИЛ-17).
• При первичной неэффективности ингибиторов ФНО-α рекомендуется лечение ингибиторами ИЛ-17 (секукинумабом или иксекизумабом) [23].
• При первичной неэффективности ингибиторов ФНО-α не рекомендуется назначать ГИБП, отличные от ингибиторов ФНО-α/ИЛ-17, или добавлять сульфасалазин, метотрексат [23]

• Если противопоказанием к применению ингибиторов ФНО-α было наличие застойной сердечной недостаточности или демиелинизирующего заболевания, рекомендуются ингибиторы ИЛ-17
• У пациентов с сопутствующей болезнью Крона не рекомендуется секукинумаб [40-42]. Повышенный риск обострения ВЗК также возникает при приеме иксекизумаба [43].
• Секукинумаб эффективен у пациентов с аксСпА и сопутствующем псориазе [44].
• Секукинумаб и иксекизумаб не рекомендуются пациентам с рецидивирующим увеитом; моноклональные антитела к ФНО-α являются лучшим вариантом.
• Лечение ритуксимабом, абатацептом, устекинумабом или ингибиторами IL-6 не рекомендуется даже пациентам с противопоказаниями к ингибиторам ФНО-α из-за недостаточной эффективности [23].
• Тофацитиниб - потенциальный препарат второй линии для пациентов с противопоказаниями к иФНО-α, за исключением инфекций [45].
• Оценка эффективности ГИБТ проводится через 12 недель. Ответ должен оцениваться тем же индексом, который был использован для инициировании ГИБТ: либо ASDAS, либо BASDAI. Для продолжения ГИБТ требуется клинически значимое улучшение ASDAS на ≥1,1, для BASDAI – на ≥2,0 [20].
• При достижении клинического эффекта, не следует снижать дозу ГИБП или удлинять интервал между введениями или его отменять [23].
• При достижении клинического эффекта и сохранении его, как минимум, в течении 6 месяцев у пациентов, принимающих ГИБП и синтетические БПВП, НПВП рекомендуется отменить синтетические БПВП, НПВП и продолжать лечение ГИБП [20, 23].
• Прекращение лечения ГИБТ, в частности ингибиторы ФНО-α, может быть рассмотрено у пациентов с устойчивой ремиссией (то есть несколько лет) с ожиданием того, что только у одной трети пациентов не будет рецидива. При выборе этого решения следует руководствоваться предпочтениями пациента. В целом, прекращение приема ГИБП не рекомендуется из-за вероятности повторения симптомов [23].
• Пациентам с нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом, соответствующим критериям ASAS, и наличием повышенного СРБ и / или активном воспалении КПС или позвоночника по данным МРТ рекомендуется назначать ГИБТ по тем же принципам, что и пациентам АС, соответствующим модифицированным Нью-Йоркским критериям [1, 23].
• Подбор, определение показаний и противопоказаний для ГИБП и их первое инфузионное введение проводится в специализированных ревматологических стационарах, персонал которых обладает навыками проведения ГИБТ, имеющих необходимое оборудование и лекарственные препараты для оказания помощи пациентам в случае развития инфузионных реакций. Последующие инфузионные введения должны проводиться исключительно в кабинетах антицитокиновой (биологической) терапии, а при их отсутствии – в палате (отделении) дневного стационара при ревматологическом отделении (стационаре), а также в стационар замещающих учреждениях при наличии палаты интенсивной терапии / отделения реанимации и интенсивной терапии. Препараты, вводимые шприц-ручкой (смартджектом) предполагают самостоятельное введение пациентом, желательно под контролем лечащего врача.

• Клинический протокол: Острый и подострый иридоциклит.

• Клинический протокол: Глаукома вторичная вследствие других болезней глаз.

• Клинический протокол: Катаракта.

• Клинический протокол: Артериальная гипертензия.
• Поражение клапанного аппарата сердца с поражением митрального, аортального и трикуспидального клапанов с развитием недостаточности или стеноза: Клинический протокол: Хроническая сердечная недостаточность.
• Клинический протокол: Нарушения проводимости сердца (АВ-блокада).

• Клинический протокол: Амилоидоз почек.
• Клинический протокол: Нефротический синдром.
• Клинический протокол: Хроническая болезнь почек у взрослых.

• Клинический протокол: Гастропатии, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.
• Клинический протокол: Болезнь Крона.
• Клинический протокол: Язвенный колит.

• Клинический протокол: Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых.
•  Клинический протокол: Хронический холецистит.
• Клинический протокол: Хронический панкреатит у взрослых.

• Клинический протокол: Железодефицитная анемия.

• Клинический протокол: Остеопороз.

• Клинический протокол: Остеохондроз позвоночника.

• достижение ремиссии/низкой активности заболевания (по индексам активности),
• максимально улучшенное качество жизни, посредством контроля симптомов воспаления, нормализации двигательной функции и социальной активности,
• снижение/купирование темпа прогрессирования рентгенологических изменений.

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

 карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента:


Немедикаментозное лечение:
Режим 3;
Диета №15
отказ от курения;
лечебная физкультура;
 
Медикаментозное лечение:
Основу лекарственной терапии АС составляют НПВП, базисные противовоспалительные препараты (при наличии периферических артритов, увеитов), ГИБП.
У больных с высокой активностью, недостаточным эффектом НПВП можно использовать внутривенное введение высоких доз ГК (250 - 1000 мг) в течение 1-3 дней («пульс-терапия»).
В составе комбинированной терапии можно использовать миорелаксанты [46], препараты, улучшающие микроциркуляцию [55]. Использование миорелаксантов и препаратов, улучшающих микроциркуляцию позволяет быстрее снизить активность заболевания, улучшить функциональное состояние пациентов.
 
При наличии у пациентов осложнений заболевания, сопутствующих заболеваний, а также побочных эффектов проводимой терапии рекомендована соответствующая терапия (гепатопротекторы, гастропротекторы, гипотензивные препараты, статины, препараты кальция, витамина Д3, бисфосфонаты) – см. Амбулаторный уровень. (Перечень дополнительных лекарственных средств)
 
Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность приме-нения): 

Хирургическое вмешательство [1, 20]:

• снижение клинико-лабораторной активности;
• замедление прогрессирования заболевания;
• предотвращение осложнений заболевания;
• улучшение качества жизни;
• предотвращение инвалидизации пациентов.

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ:

• Отсутствие эффекта от амбулаторного лечения
• Подбор или коррекция БПВП/ГИБТ
• Высокая степень активности АС без внескелетных проявлений
• АС с внескелетными проявлениями умеренной и высокой степени активности
• Развитие интеркуррентной инфекции, осложнений болезни или лекарственной терапии. 
• Плановое проведение первых 1-2 инфузий ГИБТ.

• Высокая и очень высокая степень активности с выраженным болевым синдромом аксиальной и внеаксиальной локализации, с выраженными внескелетными проявлениями.
• Развитие тяжелой интеркуррентной инфекции у пациента, получающего БПВП/ГИБТ.
• Осложнения лекарственной терапии (тяжелые гематологические и геморрагические осложнения, поражение легких, ЖКТ, токсический гепатит)
• Развитие полной атриовентрикулярной блокады (в целях установки искусственного водителя ритма) - в профильное кардиохирургическое отделение
• Проведение экстренных хирургических вмешательств на суставах, позвоночнике

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.