Анемии при злокачественных новообразованиях у детей

По степени тяжести анемии, согласно критериям ВОЗ, выделяют [66]:

• легкая - концентрация Hb выше 90 г/л;

• средняя - концентрация Hb в пределах 90-70 г/л;

• тяжелая - концентрация Hb менее 70 г/л.

Патогенез анемии у детей со злокачественными новообразованиями (ЗНО) достаточно сложен и связан как с прямыми, так и с опосредованными эффектами опухолевого процесса на организм. К ним относятся: кровотечения, инфильтрация костного мозга (КМ) опухолевыми клетками, миелотоксические эффекты химиотерапии (ХТ), избыточная продукция провоспалительных цитокинов и связанные с ними нарушения метаболизма железа и эритропоэза. Совокупность указанных патофизиологических реакций, выраженных в той или иной мере, приводит к нарушению процессов пролиферации, дифференцировки и созревания костномозговых эритроидных коммитированных предшественников [2].

В патогенезе анемии злокачественных новообразований (АЗН) можно выделить три основных аспекта: анемия, как проявление паранеопластического процесса; анемия, индуцированная ХТ; анемия, вызванная другими причинами [3].

Паранеопластический процесс характеризуется повышенной продукцией ряда провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлeйкины (IL-1, IL-6), интерфероны (IFN-ɣ), которые ответственны за развитие анемии на фоне злокачественного опухолевого процесса [4]. Характерными патофизиологическими чертами АЗН являются:

• укорочение продолжительности жизни эритроцитов, связанное с опосредованным действием TNF-α и IL-1 [2,5];

• нарушение метаболизма железа вследствие повышенной продукции гепцидина, который уменьшает всасывание железа в желудочно-кишечном тракте и нарушает его реутилизацию из клеток моноцитарно-макрофагальной системы [5-6];

• супрессия эритроидных предшественников, вызванная действием IL-1, TNF-α, IFN-ɣ [5,7];

• снижение продукции эритропоэтина (ЭПО) в почках из-за прямого ингибирующего действия TNF-α и IL-1 [6-7].

Результаты проведенных исследований постулируют дефектный эритропоэз, как главную причину анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями [8-9]. У детей с острыми лейкозами результаты исследований демонстрируют сохраненную адекватную продукцию ЭПО степени тяжести анемии [10-14].

Большинство режимов ХТ подавляют пролиферацию клеток предшественников гемопоэза в КМ. Ряд цитостатических препаратов (АТХ Противоопухолевые препараты (L01): цисплатин**, карбоплатин**) непосредственно и избирательно подавляют продукцию ЭПО в почках, снижая чувствительность перитубулярных фибробластов к гипоксии. Некоторые противоопухолевые препараты, блокирующие синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК) (АТХ антрациклины и родственные соединения (L01DB), циклофосфамид**, ифосфамид**) или секрецию белка (винкристин**), вызывают угнетение синтеза ЭПО [15-19].

Другими причинами развития анемии у пациентов со ЗНО могут быть:

• кровотечения (экзогенные кровотечения, внутриопухолевые кровоизлияния);

• гемолиз (аутоимунный, микроангиопатический);

• вытеснение нормальных ростков кроветворения в КМ опухолевыми клетками при гемобластозах или метастазах солидных опухолей;

• дефицит железа, фолатов, витамина В12;

• нарушение функции почек;

• интеркуррентные заболевания [20].

Таким образом, патогенез анемии у пациентов со злокачественными новообразованиями достаточно сложен и связан как с прямыми, так и с опосредованными эффектами опухолевого процесса на организм, а также с возможным в ряде случаев угнетающим действием противоопухолевого лечения на клетки эритроидного ростка кроветворения [63].

Анемия является одной из самых частых проблем во время лечения детей со ЗНО и часто присутствует уже при постановке диагноза. Анемия и дефицит железа (ДЖ) - частые осложнения у пациентов с злокачественными новообразованиями, особенно, получающих противоопухолевые препараты) [64]. Согласно результатам European Cancer Anemia Survey (ECAS), у 15000 проанализированных пациентов со злокачественными новообразованиями на этапе постановки диагноза частота регистрации анемии составила 39,3%, а проведение специализированной терапии увеличило частоту регистрации анемии у этих пациентов до 67,0% [65].

Проведенный в Европе анализ, охвативший 18 крупных детских онкологических центров и включивший данные о 25093 пациентах, показал, что среди детей со ЗН независимо от типа опухоли анемичными являются более 80%, тогда как у детей с острым лейкозом анемия регистрируется в 97% случаев. На фоне интенсивной противоопухолевой терапии распространенность анемии в данной группе пациентов значительно возрастает, при этом тяжесть анемии и соответственно потребность в заместительной гемотрансфузионной терапии увеличиваются с повышением интенсивности ХТ [21]. Таким образом, анемия является одним из типичных проявлений злокачественного неопластического процесса у детей и частым осложнением проводимого им химиотерапевтического лечения.

Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

1. Жалобы и анамнез

2. Физикальное обследование

3. Лабораторные диагностические исследования

4. Инструментальные диагностические исследования

5. Иные диагностические исследования

• Пациентам с концентрацией гемоглобина ниже 70 г/л и/или с клиническими проявлениями анемической гипоксии (в том числе при более высоком содержании гемоглобина) рекомендовано проведение гемотрансфузии эритроцитсодержащих компонентов донорской крови (эритроцитная взвесь лейкоредуцированная, эритроцитная взвесь, полученная методом афереза, и др.) [24-28,60,63,81].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: гемотрансфузии назначаются исходя из клинических показаний, и содержание гемоглобина является одним из ориентиров. Так, трансфузии эритроцитсодержащих компонентов донорской крови могут быть показаны при более легкой степени анемии с содержанием гемоглобина 80 – 100 г/л, если предстоит обширное хирургическое пособие, если анемия приводит к гипоксическим симптомам и т.д.

Заместительные трансфузии эритроцитсодержащих компонентов донорской крови являются традиционным методом коррекции сниженного Hb и жизнеугрожающих ситуаций, связанных с острой кровопотерей (обширные операции). Однако для лечения анемии, связанной с опухолевым процессом (распад опухоли, интоксикация) и противоопухолевым лечением, гемотрансфузии не являются однозначно безопасным и эффективным методом. Так, гемотрансфузии могут сопровождаться гемолитическими реакциями, в том числе фатальными (частота – 1 : 1000), трансфузионными поражениями лёгких (частота – 1 : 5000), бактериальной контаминацией, в том числе фатальным сепсисом (частота – 1 : 10000), передачей вирусов гепатита В (частота – 1 : 30000), гепатита С и вируса иммунодефицита человека (частота – 1 : 1000000) [31,83]. Кроме того, многие потенциально опасные вирусные инфекции в настоящее время у доноров не тестируются. Наряду с вышесказанным, иммунодепрессия, вызванная гемотрансфузией, приводит к повышению риска тромбозов, инфекционных осложнений и снижением безрецидивной и общей выживаемости при ряде опухолевых заболеваний (колоректальный рак, рак мочевого пузыря) [33,82]. Повышение концентрации Hb после гемотрансфузий является кратковременным, и для поддержания его нормального значения их необходимо повторять. В связи с этим ВОЗ рекомендует максимально регламентировать заместительные гемотрансфузии у онкологических больных и использовать альтернативные методики коррекции Hb.

Гемотрансфузии при снижении концентрации Hb <70–80 г / л показаны только в случае острых постгеморрагических анемий при одномоментном снижении гематокрита до ≤ 25 %. При хронических анемиях главной задачей является устранение причины, вызвавшей анемию, и гемотрансфузии назначаются только для коррекции клинически значимых симптомов, обусловленных гипоксией вследствие снижения Hb и не поддающихся патогенетической терапии. Таким образом, концентрация Hb изолированно не может служить абсолютным критерием необходимости гемотрансфузий, поэтому решение всегда должно быть результатом клинического суждения лечащего врача, и основываться в первую очередь на объективных признаках гипоксии с учетом сопутствующих факторов риска (кровотечения, интеркуррентные инфекции, предстоящая химио/лучевая терапия и др.).

Трансфузии могут не потребоваться для хорошо компенсированных пациентов, восстанавливающихся после ХТ-индуцированной аплазии [24-27]. Однако, в случае предстоящей интенсивной ХТ трансфузии в отсутствии клинических проявлений оправданы [24,28-29].

Все педиатрические онкологические пациенты должны получать облученную, обедненную лейкоцитами эритроцитную взвеси [30]. Было показано, что лейкоредукция достоверно уменьшает риск фибрильных негемолитических трансфузионных реакций, а также передачу инфекционных патогенов, в частности, цитомегаловируса (ЦМВ) [31,32]. Облучение эритроцитной взвеси предотвращает развитие трансфузионно-ассоциированной реакции трансплантант-против-хозяина у иммунокомпромитированных пациентов [33,34].

Общим правилом для принятия решения о необходимости гемотрансфузии в педиатрической практике является ориентация, прежде всего, на клинические показатели, такие как:

• клинические симптомы и функциональные показатели анемии (прежде всего скорость ее нарастания);

• наличие или отсутствие сердечно-сосудистых и\или дыхательных симптомов, анемической гипоксии, нарушений со стороны ЦНС;

• физическое состояние и активность ребенка;

• отсутствие методов альтернативной терапии.

Концентрация Hb изолированно не может служить абсолютным критерием необходимости гемотрансфузий. Поэтому решение всегда должно быть результатом клинического суждения лечащего врача, и основываться в первую очередь на объективных признаках гипоксии, принимая во внимание сопутствующие факторы риска (кровотечения, интеркуррентные инфекции, предстоящая химио/лучевая терапия и др.) [28,35-36].

Обычная доза трансфузии эритроцитной взвеси составляет 10-15 мл/кг. Трансфузия детям эритроцитной взвеси в объеме 10 мл/кг повышает концентрацию гемоглобина в среднем на 10-20 г/л. В случае неадекватно низкого прироста концентрации гемоглобина должны быть приняты во внимание следующие условия:

• скрытые кровотечения;

• повторные заборы крови для лабораторных исследований;

• лихорадка;

• гиперспленизм;

• первичные и вторичные иммунологические причины;

• механический или другой тип гемолиза [28,37-38].

Недостатками гемотрансфузионной терапии являются непродолжительность достигнутого результата, риск развития ряда острых и отдаленных реакций и осложнений [28,30,39]. 
 

• Пациентам с АЗН при наличии абсолютных или относительных противопоказаний к трансфузиям эритроцитсодержащих компонентов донорской крови рекомендовано проведение лекарственной терапии эритропоэзстимулирующими препаратами (ЭСП, В03ХА1 и В03ХА2) в монорежиме или в комбинации с препаратами железа [24,30,42-51,57-60,63].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: данные рандомизированных исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности терапии ЭСП у детей со ЗН [20,42-51]. Несмотря на данные этих исследований, рчЭПО не рекомендован для рутинного использования у детей с ЗН. Это связано в первую очередь с несостоятельностью научно обоснованной доказательной базы в отношении влияния терапии ЭСП на качество жизни и выживаемость детей с онкологическими заболеваниями, а также с возникшими противоречиями в вопросе влияния терапии ЭСП на выживаемость взрослых пациентов с ЗН. Результаты нескольких рандомизированных исследований показали более низкие показатели общей выживаемости среди взрослых пациентов со ЗН, получавших ЭСП, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.  Хотя большинство из этих исследований имели методологические проблемы, их результаты послужили поводом для настороженного отношения к использованию ЭСП у онкологических пациентов [52,53]. Кроме того, ряд преклинических исследований свидетельствует о присутствии рецепторов к эритропоэтину (ЭПОр) на некоторых опухолевых клетках, посредством которых ЭСП потенциально могут влиять на процессы пролиферации и апоптоза экспрессирующих ЭПОр опухолевых клеток [54-56]. Большинство последних исследований свидетельствует, что экспрессия на злокачественных клетках рецепторов к ЭПО не приводит к стимулирующему опухолевый рост эффекту и не защищает их от лекарственного апоптоза. Опубликованные за последние несколько лет результаты больших контролируемых исследований, оценивавших влияние терапии ЭСП на показатели выживаемости взрослых пациентов, не поддерживают гипотезу об ЭСП-индуцированной опухолевой прогрессии и/или уменьшении выживаемости [57]. До настоящего времени нет достоверных данных о влиянии терапии ЭСП на выживаемость детей со ЗН. В единичных публикациях, оценивающих выживаемость небольших групп детей с ЗН, получающих терапию ЭСП, не выявлено их негативного влияния [20,58].

Применение рчЭПО у детей с ЗН до настоящего времени носит экспериментальный характер и должно проводиться в рамках крупных контролируемых рандомизированных исследований.

Однако, в отдельных случаях, при относительных противопоказаниях к трансфузиям эритроцитной взвеси (острая печеночная недостаточность, декомпенсация кровообращения, тяжелые расстройства мозгового кровообращения, тромбофилические/тромбоэмболические состояния), в случае редкой группы крови или аллоиммунизации, либо при отказе пациента/родителей от трансфузий по религиозным соображениям коррекция анемии может проводиться применением рчЭПО с препаратами железа. Кроме того, такая терапия оправдана для пациентов на паллиативном лечении. Терапия ЭСП может проводиться только на фоне химиотерапии и только с информированного согласия родителей/законных опекунов или самого пациента в случае достижения им возраста 16 лет [58,59].

Применение рчЭПО для профилактики анемии не проводится [57].

Перед началом ЭПО терапии следует установить и устранить любые другие (кроме связанных с опухолью) причины развития анемии.

РчЭПО терапию следует начинать при Hb < 100 (110) г/л в зависимости от симптомов анемии. МНН: Эпоэтин бета** вводится внутривенно в дозе 600 МЕ/кг один раз в неделю. Допустимо подкожное введение препаратов МНН: Эпоэтин бета**  при отсутствии венозных катетеров. В качестве стартовой разовой используется доза 600 МЕ/кг. При отсутствии полного терапевтического ответа через 4 недели применения МНН: Эпоэтин бета** , определяемого как повышение уровня гемоглобина на 20 г/л от исходного при отсутствии трансфузий эритроцитной массы, разовая доза препарата увеличивается на 100 МЕ/кг. Последующее увеличение дозы МНН: Эпоэтин бета** предусматривается каждые 2 недели на 100 МЕ/кг при условии недостаточной скорости прироста уровня гемоглобина (< 5 г/л в неделю), максимально 900 МЕ/кг. Если доза 900 МЕ/кг не дает эффекта, дальнейшая терапия МНН: Эпоэтин бета**  нецелесообразна.

При лечении АЗН не следует стремиться к значительному повышению концентрации гемоглобина (выше 110-120 г/л), даже несмотря на отсутствие данных о развитии тромбоэмболических осложнений у детей на фоне рчЭПО терапии. Наиболее важное значение при оценке эффективности проводимой рекомбинантным человеческим эритропоэтином терапии следует уделять не достижению целевого уровня гемоглобина, а поддержанию удовлетворительного качества жизни пациента. Для взрослых онкологических пациентов Американское общество клинических онкологов (ASCO) и Американское общество гематологов (ASH), а также Национальная всеобщая онкологическая сеть (NCCN) основными целями терапии ЭСП считают устранение симптомов анемии и предотвращение трансфузий [60,61].

Если Hb повышается чрезмерно быстро (более чем на 20 г/л в неделю) или если его концентрация ≥ 120 г/л, следует прекратить введение препарата. Введение препарата возобновляется при снижении Hb ˂ 100 (110) г/л в зависимости от симптомов анемии.

Противопоказания к применению ЭСП (В03ХА1, В03ХА2):

• известная гиперчувствительность к ЭСП или их компонентам;

• неконтролируемая АГ;

• высокий риск тромбоэмболических осложнений (тромбоз в анамнезе, обширное хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация или ограничение активности, лечение леналидомидом** в комбинации с доксорубицином** и глюкокортикоидами; данные о роли профилактического использования АТХ Антитромботических средств отсутствуют).

Учитывая развитие функционального дефицита железа (ФДЖ) у всех пациентов, получающих терапию ЭСП, универсальным правилом при проведении терапии ЭСП является назначение препаратов железа.
 

• Пациентам с доказанным абсолютным дефицитом железа рекомендуется назначение лекарственных препаратов железа в соответствии с протоколами лечения ЖДА [13,19,40].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у ряда пациентов на фоне интенсификации эритропоэза в результате терапии ЭСП (В03ХА1 или В03ХА2) развивается абсолютный дефицит железа, что обусловливает необходимость контроля параметров метаболизма железа у пациентов с АЗН как исходно, так и в динамике. Лабораторным критерием абсолютного дефицита железа служит снижение коэффициента НТЖ менее 20%, СФ менее 100 нг/мл.

Выбор предпочтительной лекарственной формы (пероральной или парентеральной) и дозы препарата железа зависит от ряда факторов: степени тяжести анемии, наличия сопутствующего воспаления (в частности, на фоне опухолевого процесса), наличия продолжающейся кровопотери, а также индивидуальной переносимости различных форм препаратов железа.

В случае анемии легкой или умеренной степени тяжести, при отсутствии продолжающегося кровотечения и нормальных показателях СРБ целесообразно проводить коррекцию железодефицита препаратами железа в лекарственной форме для перорального применения, в дозах для детей соответственно клиническим рекомендациям по лечению ЖДА – до регресса лабораторной картины ЖДА (ферритин 40-60 нг/мл при СРБ <5 нг/мл).

При тяжелой анемии, продолжающемся кровотечении (которое невозможно купировать хирургическими и/или консервативными методами), а также при повышении СРБ >5 нг/мл (на фоне опухолевого процесса) целесообразно проводить лечение парентеральными препаратами железа, используемыми у детей в дозах в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению ЖДА (МНН железа карбоксимальтозат** или МНН: Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс** или Железа [III] гидроксид декстран).

При наличии инфекционных осложнений применение как пероральных, так и внутривенных препаратов железа откладывается до купирования инфекционного процесса.

В связи с возможным взаимодействием железа и некоторых противоопухолевых препаратов (антрациклины и родственные соединения, препараты платины) необходимо воздерживаться от введения препаратов железа в дни введения противоопухолевых препаратов. Рекомендуемые дозы и режим парентерального введения препаратов железа представлены в табл. 2 (см. приложение А3).
 

• Пациентам с развитием аутоиммунной гемолитической анемии на фоне ЗНО рекомендуется проведение терапии в соответствии с протоколами лечения аутоиммунных гемолитических анемий [41,42].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: в ряде случаев, развитие аутоиммунного гемолиза, например, при лимфопролиферативных заболеваниях, является показанием к проведению специфической химиотерапии.

Специфических методов реабилитации и санаторно-курортного лечения для больных с АЗН не разработано. Реабилитация пациентов с АЗН должна проходить в соответствии с индивидуально разработанной программой реабилитационных мероприятий для каждого пациента с учетом иных осложнений онкологического заболевания. Подобная программа разрабатывается врачом физической и реабилитационной медицины, медицинским психологом при участии врача-онколога, врача-гематолога, врача-детского онколога-гематолога на основании Международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья. Кроме этого, программа реабилитации должна учитывать социальные и психологические проблемы пациента и включать (по показаниям) социальных работников и психологов.

На клиническом уровне связь между анемией и утомляемостью считается обоснованной. У взрослых доказано прямое влияние уровня Hb на утомляемость и другие параметры качества жизни.  У детей, особенно младшего возраста, оценка качества жизни связана с техническими сложностями, так как требует заполнения анкетных опросников самими детьми и их родителями. По данным исследований качества жизни у детей со ЗНО, утомляемость так же идентифицирована детьми и подростками как один из самых тягостных симптомов, которые они испытывают [38]. Кроме того, дети разных возрастов по-разному интерпретируют ощущение утомляемости: так дети 7-12 лет подчеркивают физическую усталость, в то время как подростки 13-18 лет отмечают еще и умственное ощущение усталости [39]. Имеются единичные публикации, показавшие улучшение качества жизни детей с ЗНО, коррелирующее с повышением концентрации Hb на фоне терапии ЭСП.

Несмотря на это, утомляемость редко отмечается в жалобах пациентов и их родителей, что приводит к недооценке этого.

Учитывая, что анемия является типичным осложнением как самого онкологического заболевания, так и проводимого химиотерапевтического лечения, то ее коррекция проводится в рамках лечения основного заболевания.

В случае проведения амбулаторного этапа химиотерапии показаниями к госпитализации будут служить выраженная анемия (Нв ≤ 70 г/л, Ht ≤ 25-30 %), либо наличие симптомов и признаков анемической гипоксии даже при более высоких показателях концентрации Hb.

Показания к выписке пациента из медицинской̆ организации:

1) разрешение анемии (повышение или нормализация уровня гемоглобина на фоне проводимого лечения);

2) разрешение симптомов анемической гипоксии.

Специфических профилактических мероприятий в отношении пациентов с анемией злокачественных новообразований не разработано. Для своевременного выявления АЗН необходим регулярный контроль клинического анализа крови в период терапии и диспансерное наблюдение по основному заболеванию (злокачественному новообразованию).