Невирусные гепатиты (аутоиммунный гепатит) > Клинические протоколы МЗ РК

Общая информация

Версия для печати
Скачать или отправить файл

Краткое описание

Одобрен объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «28» ноября 2017 года
Протокол №33

Аутоиммунный гепатит – персистирующее (неразрешившееся) воспаление печени неизвестной этиологии, характеризующееся преимущественно перипортальным гепатитом или более обширным воспалительным процессом, сопровождающееся гипергаммаглобулинемией, присутствием тканевых аутоантител в сыворотке и в большинстве случаев отвечающее на иммуносупрессивную терапию.
NB! АИГ считается редким заболеванием, его распространенность составляет 16–18 случаев на 100 000 жителей Европы [5].

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:

МКБ-10
Код	Название
К75.4	Аутоиммунный гепатит

Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 год.

Сокращения, используемые в протоколе:

МКБ		–	Международная классификация болезней
АМА		–	антимитохондриальные антитела
АИГ		–	аутоиммунный гепатит
анти-LC		–	антитела к цитозольному антигену печени
анти-LKM		–	антитела к микросомам печени и почек
анти-LP		–	антитела к белкам печени и поджелудочной железы
анти-SLA		–	антитела к растворимым печеночным антигенам
АNCА		–	антитела к цитоплазме нейтрофилов
ВЗК		–	Воспалительные заболевания кишечника
АТ		–	антитела
АСХ		–	аутоиммунный склерозирующий холангит
ИК		–	иммунные комплексы
ИФА		–	иммуноферментный анализ
ИАГ		–	индекс активности гепатита
АИТ		–	аутоиммунный тиреоидит
ЛПП		–	лекарственное поражение печени
ММФ		–	микофенолата мофетил
ПБЦ		–	первичный билиарный цирроз
ПСХ		–	первичный склерозирующий холангит
РА		–	ревматоидный артрит
СОЭ		–	скорость оседания эритроцитов
СРБ		–	С-реактивный протеин
УЗИ		–	ультразвуковое исследование
6-МП		–	6-меркаптопурин
6-ТГН		–	6-тиогуаниновые нуклеотиды
IgA		–	иммуноглобулин А
ANA		–	антинуклеарные антитела
dsDNA	–		двух спиральная ДНК
IAIHG	–		Международная группа по изучению аутоиммунного гепатита
HLA	–		человеческие лейкоцитарные антигены
SMA	–		антитела к гладким мышцам
СКВ	–		системная красная волчанка

Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры, детские гастроэнтерологи.

Категория пациентов: дети.

Шкала уровня доказательности:

A	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
B	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
C	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.
GPP	Наилучшая клиническая практика.

Классификация

В настоящее время выделяют 3 типа аутоиммунного гепатита:
·          1-ый тип – характеризуется наличием в сыворотке антинуклеарных (antinuclear antibodies, ANA) и/или антигладкомышечных антител (smooth muscle antibody, SMA) в титре 1:20 у детей. На долю этого типа, представляющего собой классический вариант болезни, приходится более 90% всех случаев АИГ. АИГ 1-го типа встречается в любом возрасте, но чаще от 10 до 20 лет или от 45 до 70 лет.
·          2-ой тип – при АИГ 2-го типа в сыворотке определяются антитела к микросомам клеток печени и эпителиальных клеток клубочкового аппарата почек типа 1 (anti-LKM 1). АИГ 2-го типа составляет около 3-4% всех случаев АИГ, дети от 2 до 14 лет составляют большую часть больных. Заболевание может протекать тяжело, вплоть до развития фульминантного гепатита и быстрым прогрессированием до стадии цирроза. Возможно сочетание АИГ 2-го типа с инсулинзависимым диабетом, витилиго и тиреоидитом. АИГ 2-го типа более резистентен к иммуносупрессивной терапии; отмена препаратов обычно ведет к рецидиву.
·          3-ий тип – большинство специалистов не поддерживает, так как его серологический маркер антитела к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) встречается как при АИГ 1-го типа, так и при АИГ 2-го типа.

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [1-6]

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:
·          слабость;
·          дискомфорт в эпигастрии;
·          легкий кожный зуд;
·          анорексия;
·          тошнота;
·          миалгия;
·          диарея;
·          кушингоид;
·          артралгии;
·          акне;
·          отеки;
·          гирсутизм;
·          аменорея;
·          боль в груди при плеврите.

В анамнезе отсутствует недавний прием гепатотоксичных препаратов.
NB! Для АИГ характерно многообразие клинических проявлений: от бессимптомного до тяжелого, с наличием или без внепеченочных проявлений, которые могут касаться почти всех органов и систем. АИГ у детей в 50-65% характеризуется внезапным началом и проявлением клинических симптомов, сходных с симптомами острого вирусного гепатита (резкая слабость, тошнота, анорексия, выраженная желтуха, иногда лихорадка).
NB! Заболевание может развиваться незаметно - с астеновегетативных проявлений, артралгий, миалгий, болей в области правого подреберья, незначительной желтухи. Возможный вариант дебюта болезни – появление лихорадки с внепеченочными проявлениями (аутоиммунный тиреоидит, язвенный колит, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, сахарный диабет, целиакия, гломерулонефрит и др.). Желтуха при этом варианте течения появляется позже. Заболевание непрерывно прогрессирует и не имеет самопроизвольных ремиссий. Улучшения самочувствия бывают кратковременными, нормализации биохимических показателей не происходит. [2,4,6,].

Физикальное обследование [1-5]:
·          гепатомегалия;
·          желтуха;
·          спленомегалия;
·          телеангиоэктазы;
·          асцит;
·          энцефалопатия;
·          возможна манифестация АИГ с гематологических нарушений: гиперспленизм, аутоиммунная гемолитическая анемия (Кумбс-позитивная), пернициозная анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, эозинофилия.
NB! АИГ был описан как клиническое проявление идиопатического гиперэозинофильного синдрома.

Лабораторные исследования [1-6]:
·          общий анализ крови: лейкопения, нормохромная анемия, ретикулоцитоз, тромбоцитопения, ускоренная СОЭ, эозинофилия (редко);
·          общий анализ мочи: как правило, без особенностей;
·          биохимический анализ крови: увеличение уровня аминотрасфераз (в 1,5-50 раз); билирубин повышен более чем в 2 раза, преимущественно за счет прямой фракции; уровень щелочной фосфатазы обычно нормальный или слегка повышен; может быть повышена активность гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП) ; гипоальбуминемия; содержание γ-глобулинов или IgG более чем в 2 раза выше нормального уровня;
·          Серологические исследования: ANA, SMA, LKM, LC-1 – методом непрямой иммунофлуоресценции; SLA/LP – методом ИФА/Вестерн-иммуноблотингом. В детской популяции, титры аутоантител коррелируют с активностью болезни и могут быть использованы для мониторирования ответа на лечение. Высокий титр анти-LKM1 с высокой долей вероятности подтверждает диагноз АИГ, даже при неоднозначном результате биопсии печени. У некоторых пациентов, могут появляться через несколько месяцев после манифестации заболевания;
·          Коагулограмма – снижение протромбинового индекса, гипофибриногенемия, снижение тромбинового времени;
·          Проба Кумбса – положительный результат;
·          Электрофорез белковых фракций – относительно высокий уровень γ-фракции.

Инструментальные исследования [1-7]:
·          УЗИ печени и селезенки: позволяют выявить увеличение печени и реже селезенки, признаки портальной гипертензии и цирроза печени [5];
·          ЭКГ для исследования состояния сердечно-сосудистой системы [5,7];
·          Эзофагогастродуоденоскопия: на наличие варикозно расширенных вен пищевода и желудка [3,5,6];
·          Биопсии печени: определяет степень активности воспалительного процесса и стадии заболевания, а также исключает другие нозологические формы. Характерно наличие перипортального или перисептального гепатита: лимфоплазмоцитарная инфильтрация в сочетании или без лобулярного компонента и порто-портальных или порто-центральных ступенчатых некрозов, часто с образованием розеток печеночных клеток и узловой регенерации.
NB! Необходимо отметить, что специфических гистологических признаков АИГ не существует, и отсутствие плазмоцитарной инфильтрации не исключает диагноз. Портальные повреждения обычно не затрагивают желчные протоки, гранулемы встречаются редко. Иногда встречаются центролобулярные (в 3-й зоне ацинуса) повреждения. При всех формах заболевания присутствует выраженный в той или иной степени фиброз [1-7].

Показания для консультации специалистов [1-4]:
·          консультация ревматолога, гематолога — при появлении новых симптомов или признаков системного заболевания;
·          консультация хирурга – при риске пищеводно-желудочных кровотечений, для выявления показаний к проведению трансплантации печени у детей с признаками цирроза печени (ЦП), печеночно-клеточной декомпенсацией и развитием гепатоцеллюлярной карциномы;
·          консультация офтальмолога – для выявления колец Кайзера-Флейшера или катаракты с целью исключения болезней накопления;
·          консультация невролога – для исключения патологического состояния со стороны ЦНС;
·          консультация инфекциониста – при наличии вирусного гепатита;
·          консультация отоларинголога – при наличии инфекций верхних дыхательных путей.

Диагностический алгоритм [8,9]

Таблица 2 - Критерии диагностики аутоиммунного гепатита, на которых основана диагностическая балльная система, предложенная IAIHG [8]:

Достоверный диагноз АИГ	Вероятный диагноз АИГ
Нормальный уровень α1-антитрипсина	Частичный дефицит α1-антитрипсина
Нормальный уровень церулоплазмина	Диагностически незначимый уровень церулоплазмина/меди
Нормальный уровень железа и ферритина	Диагностически незначимые изменения железа и/или ферритина
Отсутствует активная инфекция, вызванная вирусами гепатита А, В, С	Отсутствует активная инфекция, вызванная вирусами гепатита А, В, С
Отсутствие в анамнезе недавнего приема гепатотоксичных препаратов	Отсутствие в анамнезе недавнего приема гепатотоксичных препаратов
Преобладает повышенная активность АсАТ/АлАТ	Преобладает повышенная активность АсАТ/АлАТ
Уровень γ-глобулинов или IgG > 1,5 × ВГН	Гипергаммаглобулинемия любой степени
ANA, SMA, анти-LKM1 > 1:80 у взрослых и > 1:20 у детей	ANA, SMA, анти-LKM1 > 1:40 у взрослых
АМА отсутствуют	Другие аутоантитела
Гистология печени: Перипортальный гепатит, умеренный или тяжелый; Отсутствие поражения билиарного дерева, гранулем или выраженных изменений, характерных для другого заболевания	Гистология печени: Перипортальный гепатит, умеренный или тяжелый; Отсутствие поражения билиарного дерева, гранулем или выраженных изменений, характерных для другого заболевания

Таблица 3 - Упрощенные диагностические критерии IAIHG [9]

Признак/показатель	Дискриминатор	Оценка
ANA или SMA+	≥ 1:40	+1а
ANA или SMA+	≥ 1:80	+2а
или LKM+	≥ 1:40	+2а
или SLA/LP+	Любой титр	+2а
Уровень IgG или γ-глобулинов	> ВГН > 1,1 × ВГН	+1 +2
Гистология печени (наличие гепатита — необходимый признак)	Соответствует АИГ Типична для АИГ Нетипична	+1 +2 0
Отсутствие вирусного гепатита	Нет Да	0 +2

Аутоиммунный гепатит: ≥ 7. Вероятно аутоиммунный гепатит: ≥ 6.
а - Добавление баллов для каждого из определяемых антител (максимум 2 балла).
Типичная гистология АИГ предполагает наличие каждого из следующих признаков: перипортальный гепатит, лимфоцитарный/лимфоплазмоцитарный инфильтраты в портальных трактах и распространяющийся на дольки, эмпериполез (активное проникновение одной клетки в более крупную клетку без повреждения последней) и формирование гепатоцитарных розеток. Гистологическая картина, соответствующая АИГ: хронический гепатит с лимфоцитарной инфильтрацией без всего комплекса проявлений, считающихся типичными. Нетипичная картина — наличие признаков другого заболевания, например стеатогепатита.

Рисунок 1. Рекомендуемый алгоритм диагностики АИГ с определением четырех аутоантител [6]. Для подтверждения воспалительного гепатита, а также определения стадии поражения и активности всегда необходима биопсия печени. * Для того чтобы не пропустить поздний рецидив АИГ, необходимо длительное наблюдение (например, обследование каждые 6 мес. в течение 3 лет).

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований [10, 11]:
АИГ ассоциирован с наличием широкого спектра других аутоиммунных или иммуноопосредованных заболеваний: первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит (включая ПСХ малых потоков), IgG4-ассоциированный холангит, перекрестные синдромы (Overlap-синдром) [10, 11]. У пациентов с АИГ нередко встречаются сопутствующие аутоиммунные забо-левания, отражающие весь возможный диапазон данной патологии, таблица 1.

Таблица 1 - Ассоциированные с АИГ заболевания:

Гастроэнтерологические	· ВЗК (в случае язвенного колита необходимо исключить ПСХ); · целиакия
Гематологические	· гиперспленизм; · аутоиммунная гемолитическая анемия; · Кумбс-позитивная гемолитическая анемия; · пернициозная анемия; · идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; · эозинофилия.
Эндокринные	· АИТ; · Базедова болезнь; · сахарный диабет 1 типа; · полигландуллярный аутоиммунный синдром 1 типа (у детей с АИГ 2 типа); · первичная надпочечниковая недостаточность.
Ревматологические	· ревматоидный артрит, синдром Фелти; · СКВ; · полимиозит; · смешанное заболевание соединительной ткани; · синдром Шегрена; · узловатая эритема; · лейкоцитокластический васкулит (манифестирует язвами в области голеней); · болезнь Бехчета.
Другие	· фиброзирующий альвеолит; · плеврит; · пролиферативный гомерулонефрит; · фебрильный панникулит; · болезни кожи (отрубевидный лишай, красный плоский лишай, пузырчатка, витилиго, пигментная крапивница, синдром Свита); · перикардит, миокардит; · увеит; · несахарный диабет.

Таким образом, представляется целесообразным пациентов с АИГ более глубоко обследовать на другие аутоиммунные заболевания, особенно на аутоиммунный тиреоидит, как на этапе установления диагноза, так регулярно в период диспансерного наблюдения.

Таблица 4 – Дифференциальный диагноз АИГ

Диагноз	Обоснование для дифференциальной диагностики	Обследование	Критерии исключения диагноза
ПБХ	Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита	ЩФ, ГГТП, AMA, АМА2, IgM, липидограмма, в сложных случаях Биопсия печени	Отсутствие синдрома холестаза, дислипидемии, отрицательные результаты AMA, АМА2, нормальный уровень IgM
ПСХ	Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита	ЩФ, ГГТПб рANCA, ЭРХПГ, МР-холангиография, в сложных случаях Биопсия печени	Отсутствие синдрома холестаза, отсутствие изменений желчных протоков на холангиограммах
ОВГ	Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита	anti-HAV IgM, HbsAg, anti-HbcIgM, anti-HDV IgM, anti-HCV, anti-HEV IgM, ПЦР (HCV РНК)	Отсутствие маркеров вирусных гепатитов, отрицательные результаты молекулярных тестов
ХГС, ХГВ	Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита	HbsAg, anti-HDV, anti-HCV, ПЦР (HCV РНК, HBV ДНК, HDV РНК)	Отсутствие маркеров вирусных гепатитов, отрицательные результаты молекулярных тестов
НАСГ	Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита	Физикальный осмотр, ФПП, липидограмма, глюкоза крови, инсулин, HbA1c, УЗИ органов брюшной полости, в сложных случаях биопсия печени	Отсутствие признаков метаболического синдрома (в т.ч. ожирения, АГ, инсулинорезистентности, СД2, дислипидемии), признаков стетоза печени при УЗИ и биопсии печени
Гемохроматоз и симптомы перегрузки железом	Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита	Железо, ферритин в сыворотке крови, генетические исследования, в сложных случаях биопсия печени	Отсутствие клинико-лабораторных признаков перегрузки железом, отрицательные результаты генетических исследований, отсутствие сидероза печени
Дефицит альфа-1-антитрипсина	Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита	Исследования уровня альфа1-антитрипсина в сыворотке	Нормальный уровень альфа1-антитрипсина в сыворотке, Дебют заболевания в первые месяцы жизни
Метаболические поражения печени (болезни Гоше, Ниманна-Пика и болезни накопления эфиров холестерина)	Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита	Исследование уровней лизосомальных ферментов в лейкоцитах крови или в фибробластах	Нормальный уровень лизосомальных ферментов в лейкоцитах крови (соответственно глюкоцереброзидазы, сфингомиелиназы и кислой липазы)
Болезнь Вильсона-Коновалова	Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита	Определение уровня церуллоплазмина в сывортоке и экскреция меди с мочой. Кольца Кайзера–Флейшера с помощью щелевой лампы. Количественное определение концентрации меди в ткани печени. МРТ головного мозга	Нормальный уровень церуллоплазмина, экскреция меди с мочой не повышена. Отсутствие колец Кайзера-Флейшера, нормальная концентрация меди в ткани печени. На МРТ нет симптома «морда гигантской панды»
Лекарственное повреждение печени	Общие клинико-лабораторные симптомы гепатита	Анамнез, ФПП, IgE, тест повреждения нейтрофилов, генетические исследования, в сложных случаях биопсия печени	Отсутствие связи с приемом причинного препарата, отрицательные результаты аллерготестов и генетических исследований

Таблица 5 - Клинические, лабораторные и гистологические признаки
АИГ 1 и 2 типов против АСХ

Признаки	АИГ 1 типа	АИГ 2 типа	АСХ
Средний возраст дебюта	11	7	12
Женский пол (%)	75	75	55
Первичная манифестация (%)
Острый гепатит	47	40	37
Острая печеночная недостаточность	3	25	0
Скрытое начало	38	25	37
Проявление хронического гепатита	12	10	26
Ассоциация с другими аутоиммунными заболеваниями (%)	22	20	48
ВЗК (%)	20	12	44
Случаи аутоиммунных заболеваний в семье (%)	43	40	37
Нарушения при холангиографии (%)	0	0	100
АНА/SMA (%)	100	25	96
Anti LKM 1 (%)	0	100	4
pANCA (%)	45	11	74
Anti SLA (%)	58	58	41
Повышение IgG (%)	84	75	89
Частичный дефицит IgA (%)	9	45	5
Низкий уровень С4-комплемента (%)	89	83	70
Переходный гепатит (%)	66	72	35
Признаки поражения билиарного тракта (%)	28	6	31
Цирроз (%)	69	38	15
Ремиссия после иммуносупрессивной терапии (%)	97	87	89

Вариантные синдромы
АИГ и аутоиммунный склерозирующий холангит (АСХ). АСХ часто неотличим от АИГ 1 типа, и имеет такую же частоту в детском возрасте. Лечение АСХ аналогично лечению АИГ, с добавлением препаратов урсодезоксихолевой кислоты в дозировке 20-30мг/кг/сутки.

Лечение

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Азатиоприн (Azathioprine)
Ацикловир (Acyclovir)
Будесонид (Budesonide)
Ганцикловир (Ganciclovir)
Кальцитриол (Calcitriol)
Меропенем (Meropenem)
Микофеноловая кислота (Микофенолата мофетил) (Mycophenolic acid (Mycophenolate mofetil))
Пантопразол (Pantoprazole)
Преднизолон (Prednisolone)
Ранитидин (Ranitidine)
Такролимус (Tacrolimus)
Урсодезоксихолевая кислота (Ursodeoxycholic acid)
Цефтриаксон (Ceftriaxone)
Циклоспорин (Cyclosporine)
Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)
Эзомепразол (Esomeprazole)

Лечение (стационар)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [1-4, 7, 8, 11, 12]: все пациенты с данным диагнозом лечатся на стационарном уровне.

Цель лечения: достижение регрессии заболевания, предупреждение дальнейшего прогрессирования заболевания и развития осложнений. В отделении гастроэнтерологии проводится подбор иммуносупрессивной терапии с учетом индивидуальных особенностей пациента.И в хирургическом отделении проводится ортотопическая трансплантация печени.

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента:

Немедикаментозное лечение:
·          при высокой активности и декомпенсации цирроза - полупостельный режим;
·          питание по возрасту, диета №5 по Певзнеру, при наличии отеков или асцита - с ограничением поваренной соли и жидкости с оценкой баланса жидкости; у пациентов, получающих КС – дополнительно продукты богатые кальцием (молоко и молочные продукты);
·          ЛФК;
·        защита от УФО пациентов, находящихся на ИСТ;
·        обучение пациента: контроль баланса жидкости, соблюдение диеты.

Медикаментозное лечение [1,7, 8, 11 – 16]

Таблица 6 - Показания к иммуносупрессивной терапии.

Абсолютные	Относительные	Нет показаний
Увеличение АСТ ≥10 раз (УД – А) Увеличение АСТ ≥5 раз и гаммаглобулины ≥2 раз(УД – А) Мостовидные некрозы или мультиацинарные некрозы по гистологии	Симптомы (слабость, артралгии, желтуха) Сывороточные АСТ и/или гаммаглобулины менее абсолютных критериев Переходный гепатит Остеопения, эмоциональная нестабильность, гипертензия, диабет, или цитопения (лейкоциты ≤2,5х10⁹/л или тромбоциты ≤50х10⁹/л)	Асимптоматическое течение с нормальными или около нормы уровнями АСТ и гаммаглобулинов Неактивный цирроз или легкое портальное воспаление (портальный гепатит) Тяжелая цитопения (лейкоциты <2,5х10⁹/л или тромбоциты <50х10⁹/л) или известный дефицит ТПМТ* в случае лечения азатиоприном Компрессия позвонков, психоз, неконтролируемый диабет и гипертензия

*ТПМТ – тиопурин метилтрансфераза

При проведении иммуносупресивной терапии (ИСТ) учитывают следующие положения [7, 8, 11, 12]:
·          ИСТ назначается по строгим показаниям. Режимы ИСТ включают монотерапию преднизолоном/его комбинацию с азатиоприном (1–2 мкг/кг/сут) или 6-МП(1,5 мг/кг/сут) (УД – А).
·          Комбинированная терапия (преднизолон с одновременным/последующим добавлением азатиоприн) рекомендуется в качестве первой линии (УД – В);
·          Начальная доза преднизолона составляет 0,5-1 мг/кг/сутки; более высокие дозы могут быстрее индуцировать ремиссию, но ценой побочных эффектов, характерных для кортикостероидов;
·          Азатиоприн назначается при уровне билирубина ниже 100 мкмоль/л в начальной дозе 0,5 мг/кг в сутки. Ее повышают с учетом токсических проявлений и ответа до поддерживающей дозы, не более 100мг/сут;
·          Лечение зависит от ответа и может быть индивидуализировано.
Индукцию ИСТ предпочтительно начинать в стационаре.

Таблица 6 - Режим иммуносупрессивной терапии при АИГ у детей [6].

Инициация	Поддерживающая терапия	Завершение лечения
Преднизолон 1-2мг/кг/сут (до 60мг/сут) на 2 недели в виде монотерапии или в комбинации с азатиоприном 1-2мг/кг/сут	Снижать преднизолон в течении 6-8 недель (по 5мг в неделю с последней дозы) до 0,1-0,2мг/кг/сут или 5мг ежедневно Азатиоприн в прежней дозе Возможно применение преднизолона по альтернирующей схеме (через день)	Нормальные печеночные тесты в течении 1-2 лет лечения Отсутствие рецидивов Нет признаков воспаления в биоптате печени

Лечение АИГ должно быть направлено на достижение полного биохимического и гистологического разрешения заболевания, чтобы предупредить дальнейшее прогрессирование поражения печени.
Альтернативным преднизолону препаратом является топический кортикостероид Будесонид [13]. Будесонид (6-9 мг/сут) в сочетании с азатиоприном следует применять у пациентов без цирроза, ранее не получавших лечения, с ранней стадией заболевания и высоким риском выраженных побочных эффектов при использовании кортикостероидов. Однако пока не накоплено достаточной информации для определения лучшей тактики снижения дозы будесонида. Циклоспорин А также используется в качестве альтернативного индукционного режима, по 3–6 мг/кг массы тела × 2 раза в сутки в течение 10 недель, хотя преимуществ по сравнению со стандартной терапией не установлено [14]. Микофенолата мофетил (ММФ) у детей применяется в качестве терапии «спасения» при отсутствии эффекта от стандартного лечения. Начальная доза ММФ составляет 20 мг/кг в сут, и за 2 нед ее увеличивают до максимальной (40 мг/кг в сут). При назначении ММФ азатиоприн отменяется [15, 16].
В случае отсутствия улучшения (или при очень слабом улучшении) всегда следует пересмотреть диагноз и/или проанализировать соблюдение пациентом режима лечения.
Пациентов с острым тяжелым АИГ следует как можно раньше начинать лечить высокими дозами в/в вводимых кортикостероидов (≥ 1 мг/кг). Отсутствие улучшения в течение нескольких дней служит показанием к включению пациента в лист ожидания для первоочередной трансплантации печени [12].
Лечение должно продолжаться минимум 3 года и в течение не менее 24 мес. после полной нормализации активности аминотрансфераз сыворотки и уровня IgG (биохимическая ремиссия). У пациентов без биохимической ремиссии лечение не прекращают. Если биохимическая ремиссия сохраняется в течение более 2 лет, перед прекращением лечения следует провести биопсию печени. Если гистологическая активность заболевания сохраняется (ИАГ > 3), лечение не прекращают.
В случае рецидива повышение уровня IgG может предшествовать повышению активности аминотрансфераз.
Во всех других случаях целью поддерживающей терапии является нестероидная монотерапия азатиоприном (или ММФ). Дозу препаратов при поддерживающей терапии следует подбирать так, чтобы обеспечить стабильную ремиссию с нормальным уровнем аминотрансфераз и IgG. Частоту рецидивов после отмены преднизолона можно уменьшить путем применения азатиоприна в дозе до 2 мг/кг/сут [17].
Всем пациентам, получающим кортикостероидную терапию, необходимо принимать препараты кальция.
У пациентов без цирроза в качестве индукционной терапии можно использовать будесонид в сочетании с азатиоприном. Эта же комбинация рекомендуется пациентам с сопутствующими заболеваниями, которые могут обостриться на фоне лечения преднизолоном.
Всем пациентам с АИГ следует проводить вакцинацию против гепатитов А и В, а также ежегодную противогриппозную вакцинацию.

Таблица 7 - Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

*Лекарственная* *группа*	*Лекарственные средства*	*Способ* *применения*	*Уровень* *доказательности*
Глюкокортикостероиды	Преднизолон	по 1-2 мг/кг/сут (не более 60 мг) в 2-3 приема через рот, продолжительность – см.таблицу 6	В
Иммунодепрессанты	Азатиоприн*	0,5-1 мг/кг/сут, не более 100мг в 2-3 приема, длительно до достижения ремиссии, таблица 6. (если нет улучшения в течение 3 месяцев – замена на другие препараты)	В
Препарат, влияющий на функции печени	Урсодезоксихолевая кислота	10 -15 мг/кг 2-3 р/сут – 30 дней	D

* - применение возможно после регистрации на территории РК.

Таблица 8 - Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения):

*Лекарственная* *Группа*	*Лекарственные средства*	*Способ применения*	*Уровень* *доказательности*
Иммунодепресант	Микофенолата мофетил	20-40 мг/кг массы тела внутрь, при неэффективности 1 линии с азатиоприном	С
	Циклоспорин А	3–6 мг/кг массы тела × 2 раза в сутки, при неэффективности 1 линии с азатиоприном	С
	Такролимус	2–3 мг/кг массы тела × 2 раза в сутки в течение 12 месяцев	С
Глюкокортикостериоды	Будесонид*	6-9 мг/сут Дети 6 — 12 лет: 200 мкг 1-2 раза в сутки	С
Противовирусный препарат	Ацикловир	200 мг 5 раз в сутки каждые 4 часа	В
Противовирусный препарат	Ганцикловир	Начальная терапия: в/в инфузия в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа через каждые 12 часов (10 мг/кг/сут) на протяжении 14-21 дня. Поддерживающая терапия: применяться у лиц с иммунодефицитами при риске рецидива. По 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа ежедневно на протяжении 7 дней в неделю или по 6 мг/кг ежедневно на протяжении 5 дней в неделю. Продолжительность индивидуальна для каждого пациента.	В
Ингибитор протонной помпы	Пантопразол	старше 12 лет назначают по 40-80 мг в день, 7-14 дней	С
Ингибитор протонной помпы	Эзомепразол	старше 12 лет 40-80 мг 1-2 раз в сутки, 7-14 дней	В
Н2-гистаминоблокатор	Ранитидин	старше 14 лет – 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг на ночь, 7-14 дней	С
Препараты кальция	Кальцитриол*	применяется один раз в день до макс. 30% поверхности тела до 4 недель; Максимум. 75 г в неделю; если необходимо, лечение следует продолжать через 4 недели или повторять, только по рекомендации специалиста. Детям до 12 лет – с информированного согласия родителей или опекунов	В
Цефалоспорины III поколения	Цефтриаксон	Детям старше 12 лет и массой более 50 кг: 1-2 г каждые 24 часа, при тяжелых инфекциях 4 г в сутки. Новорожденные и дети до 12 лет: 20-50 мг/кг/сутки (не более 50 мг/кг/сутки), при тяжелых инфекциях до 80 мг/кг/сутки, в течение 7-10 дней	С
Ципрофлоксацин	Фторхинолоны	по250-750 мг каждые 12 часов, в течение 7-10 дней	С
Антибиотик группы карбапенемов	Меропенема тригидрат	в возрасте от 3 мес до 12 лет разовая доза для в/в введения - 10-20 мг/кг 3 раза/сут; в течение 7-10 дней	С

* - применение возможно после регистрации на территории РК.

Хирургическое вмешательство [7, 12]:
1)      Трансплантация печени [7, 12].
Показания:
·         резистентность к проводимой терапии и неуклонное прогрессирование заболевания;
·          выраженные побочный эффект к стероидной и цитостатической терапии;
·          появление признаков декомпенсации цирроза;
·         кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода.
Противопоказания:
·          тяжелые болезни сердца, легких;
·          активный инфекционный процесс;
·          злокачественные новообразования с метастазами;
·          тяжелые поражения головного мозга.

Дальнейшее ведение:
·          диспансерное наблюдение пожизненное (в первый год – ежеквартально с обязательным определением лабораторных и серологических маркеров активности процесса в течение 2 лет; далее – 2 раза в год);
·          на амбулаторном этапе после выписки из стационара: профилактика интеркуррентных заболеваний, диета по возрасту, обычный режим, дозированные физические упражнения;
·          длительно сохраняющиеся другие симптомы (отсутствие полной ремиссии) не являются противопоказанием к посещению школы.

Индикаторы эффективности лечения:
·          нормализация функциональных проб печени;
·          нормальные уровни IgG в крови;
·          отрицательные или низкие титры аутоантител при отсутствии воспалительной активности по данным биопсии печени;
·          уменьшение/исчезновение симптомов интоксикации.

Госпитализация

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ [1-4]

Показания для плановой госпитализации [1-4]:
·          Гепатомегалия и нарушение функции печени неинфекционной этиологии;
·          контроль эффективности иммуносупрессивной терапии.

Показания для экстренной госпитализации [1,2,4]:
·          высокий риск варикозного кровотечения;
·          фульминантное течение болезни.

Информация

Источники и литература

Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2017
1. 1) Manns M.P., Czaja A.J., Gorham J.D. et al. AASLD practice guidelines. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010; 51: 2193– 2213. 2) Гундобина О.С. Диагностика и течение аутоиммунного гепатита у детей. Российский педиатрический журнал, 2001.№6, с. 36-37. 3) Лопаткина Т.Н. Аутоиммунный гепатит и его вариантные формы: новый взгляд и новые возможности лечения. Пособие для врачей. М., 2014. 34с. 4) Тюрина Е.А., Горелов А.В., Сичинава И.В., Ратникова М.А., Полотнянко Е.Ю. Особенности клинического течения и терапии аутоиммунного гепатита у детей. Вопросы практической педиатрии 2008; 4: 16-20. 5) Feld JJ, Heathcote EJ. Epidemiology of autoimmune liver disease. J Gastroenterol Hepatol 2003;18:1118–1128. 6) EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015; 63:971–1004. 7) Maggiore G, Bernard O, Hadchouel M, Hadchouel P, Odievre M, Alagille D. Treatment of autoimmune chronic active hepatitis in childhood. J Pediatr;104:839–844. 8) Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, Cancado EL, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: re-view of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 2005;31:929–938. 9) Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos GN, Krawitt EL, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 2008;48:169–176. 10) Gregorio GV, Portmann B, Karani J, Harrison P, Donaldson PT, Vergani D, et al. Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: a 16-year prospective study. Hepatology ;33:544–553. 11) Gregorio GV, Portmann B, Reid F, Donaldson PT, Doherty DG, McCartney M, et al. Autoimmune hepatitis in childhood: a 20-year experience. Hepatology ; 25:541–547. 12) Martin SR, Alvarez F, Anand R, Song C, Yin W. Outcomes in children who underwent transplantation for autoimmune hepatitis. Liver Transpl. 2011;17:393–401. 13) Woynarowski M, Nemeth A, Baruch Y, Koletzko S, Melter M, Rodeck B, et al. Budesonide versus prednisone with azathio-prine for the treatment of autoimmune hepatitis in children and adolescents. J Pediatr 2013;163:e1. 14) Cuarterolo M, Ciocca M, Velasco CC, Ramonet M, Gonzalez T, Lopez S, et al. Follow-up of children with autoimmune hepatitis treated with cyclosporine. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43:635–639. 15) Aw MM, Dhawan A, Samyn M, Bargiota A, Mieli-Vergani G. Mycophenolate mofetil as rescue treatment for autoimmune liver disease in children: a 5-year follow-up. J Hepatol 2009;51:156–160. 16) Kostyrko, O. et al. Mycophenolate Mofetil for the Treatment of Autoimmune Hepatitis in Children. Journal of Hepatology , 2010; 64:640 17) Banerjee S, Rahhal R, Bishop WP. Azathioprine monotherapy for maintenance of remission in pediatric patients with autoimmune hepatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43:353–356.

Информация

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:
1) Шарипова Майра Набимуратовна – доктор медицинских наук, детский гастроэнтеролог клинико-диагностического отделения РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
2) Адамова Гаухар Сармантаевна – кандидат медицинских наук, заведующая отделением сложной соматической патологии РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
3) Калиева Шолпан Сабатаевна – кандидат медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины РГП на ПХВ «Карагандинский государственный медицинский университет», клинический фармаколог.

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Рецензенты:
Кульниязова Гульшат Матаевна – доктор медицинских наук, профессор кафедры Общей врачебной практики №1 с курсом коммуникативных навыков РГП на ПХВ «Западно-Казахстанский государственный медицинский университет им. М. Оспанова».

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Прикреплённые файлы

1. ( Невирусные_гепатиты_(аутоиммунный_гепатит).pdf )

читать/скачать файл

Внимание!

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.