Остеосаркома у детей

РH-S-010

Версия: Архив - Клинические протоколы МЗ РК - 2012 (Приказы №883, №165)

Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечности неуточненной локализации (C40.9)

Общая информация

Краткое описание


Клинический протокол «Остеосаркома у детей»

Остеосаркома — высокозлокачественная опухоль, которая гистогенетический связана с примитивной мезенхимой или камбиальным резервом, обладающим потенцией к костеобразованию. Местом первичной опухоли являются преимущественно метафизы длинных трубчатых костей. Наиболее поражаемый возраст 2-я декада жизни. Ранними симптомами являются связанная с нагрузкой боль, часто расценивающаяся как последствие небольшой травмы, а позже появляется пальпируемая опухоль.
ОС у детей составляет до 4,5% всех костных опухолей и дисплазии и около 70% всех ЗО костей. На момент диагностики у 20-25% детей с ОС определяются отдалённые метастазы. Наиболее часто метастазами поражаются легкие и кости. Примерно 70-80% больных имеют метастазы, которые клинически не выявляются при первичной диагностике. Т.о., можно считать ОС детского возраста первично-диссеминированным процессом.
 
 
Название: Остеосаркома у детей
Код протокола: РH-S-010
Код по МКБ: С. 40-41
Сокращения, используемые в протоколе: 
ЗО – злокачественные образования
ОС остеосаркома
ВОЗ Всемирная организация здравоохранения
ОАК – общий анализ крови
ОАМ – общий анализ мочи
ЭКГ – электрокардиография
КТ – компьютерная томография
ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография
ВСМП – высокоспециализированная медицинская помощь
ВДМТ – высокодозная метотрексат-терапия
КСФ – колониестимулирующие факторы
ХТ – химиотерапия
МРТ – магнитно-резонансная томография
ГКО – гигантоклеточная опухоль
ИГХ – иммуногистохимия
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
ХТ – химиотерапия
ПХТ – полихимиотерапия
Дата разработки протокола: 2011 год.
Категория пациентов: дети до 15 лет с верифицированным диагнозом и/или с клиническими проявлениями заболевания.
Пользователи протокола: детские онкологи, онкологи, химиотерапевты.
Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Классификация


Классификация и стадирование
Клиническое и по ТNM (6-ая версия, 2002 г.)

ВОЗ-классификация остеосаркомы:
Классическая:
I. Хондробластическая.
II. Фибробластическая.
III. Остеобластическая.
IV. Телеангиэктатическая.
V. Мелкоклеточная.
VI. Низкозлокачественная центральная.
VII. Вторичная.
VIII. Параоссальная.
IX. Периостальная.
X. Высокозлокачественная поверхностная.

TNM классификация и стадирование остеосаркомы (2002г.)
Т – первичная опухоль:
ТХ первичная опухоль не может быть определена или не был определен
ТО нет признаков первичной опухоли
Т1 наибольший размер опухоли ≤ 8 см
Т2 наибольший размер опухоли > 8 см
Т3 несколько несвязанных опухолей в первичной зоне поражения кости

N – региональные лимфоузлы:
Nх нет регионарных метастазов в лимфоузлы
N1 регионарные метастазы в лимфоузлы

М – отдалённые метастазы:
Мх наличие отдалённых метастазов не может быть определено или исследование не проводилось
М0 отдалённые метастазы отсутствуют
М1 имеют место отдалённые метастазы
М1а – в легких
М1б - другие локализации

G: Гистопатологическая градация:
Gх степень дифференцировки не может быть определена или исследование не проводилось
Gl хорошо дифференцированная
G2 умеренно дифференцированная
G3 плохо дифференцированная
G4 недифференцированная

Группировка по стадиям (Оценка по данным Студий COSS):
Стадия:         IA       Gl,2              Тl                 NO                МО (10%)
                        IB       Gl,2              Т2                NO                МО l
                        ПА     G3,4             Tl                 NO                МО (менее 5%)
                        ПВ     G3,4             Т2               NO                 МО
                        ПI       не определено
                        IVA     любая G     любая Т     Nl                  МО (около 75%)
                        IVB     любая G     любая Т     любая N      Ml

Факторы и группы риска


Факторы риска:
- размеры опухоли более 10 см;
- 1-2 степени лечебного патоморфоза; 
- наличие метастазов в лёгких при первичной диагностике.

Клиническая картина

Клинические критерии диагностики

Наличие клинических симптомов заболевания и данных инструментальных методов исследования. Цитологическая и/или гистологическая верификация диагноза.

Диагностика


Жалобы и анамнез
Ведущим проявлением заболевания является всё возрастающая боль в пораженном регионе. В большинстве случаев локальная припухлость появляется не сразу, но позже отмечается вместе с ограничением свободы движений в прилегающем суставе. У некоторых пациентов появляется патологический перелом в кости, как первое проявление заболевания. Общие симптомы в большинстве случаев отсутствуют, а их наличие указывает на прогрессирующее метастазирование. В анамнезе заболевания предшествует травма.

Физикальные обследования: врачебный осмотр, сбор анамнеза; определение размера опухоли.

Инструментальные исследования: 
- рентгенография пораженной кости;
- КТ или МРТ пораженных костей, грудной клетки;
- сканирование скелета;
- ЭКГ;
- определение остроты слуха до начала химиотерапии.

Показания для консультации: по показаниям – кардиолог, ЛОР, уролог.
 
Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

Необходимый объём исследований перед плановой госпитализацией:
 Ультразвуковое исследование брюшной полости и забрюшинного пространства. 
 Рентгенографическое исследование органов грудной клетки для исключения метастатическогопоражения легких.
 Общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (общий белок, билирубин, мочевина, глюкоза, тимоловая проба).

Основные диагностические мероприятия: 
1. Рентгенография пораженной кости в 2х проекциях
2. Пункционная биопсия для цитологической верификации опухоли.
3. Преимущественно проведение открытой инцизионной биопсии для гистологического подтверждении опухоли.
4. ИГХ.
5. Поиск метастазов — проводится рентгенография и КТ грудной клетки. 
6. Неспецифическими маркерами опухоли служит повышение уровня щелочной фосфатазы (неблагоприятный прогностический критерий) или ЛДГ.

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
1. Сцинтиграфия скелета.
2. ПЭТ/КТ (позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией).

Перечень диагностических мероприятий в рамках ВСМП:
1. Лабораторные исследования.
2. Ультразвуковое исследование брюшной полости и забрюшинного пространства. 
3. Рентгенографическое исследование органов грудной клетки для исключения метастатического поражения легких и КТ.
4. Рентгенография пораженной кости в 2х проекциях и КТ.
5. Пункционная биопсия для цитологической верификации опухоли.
6. Открытая инцизионная биопсия или трепанбиопсия для гистологического подтверждения опухоли и ИГХ (иммуногистохимическое исследование).
7. Неспецифическими маркерами опухоли служит повышение уровня щелочной фосфатазы (неблагоприятный прогностический критерий) или ЛДГ.
8. Сцинтиграфия скелета.

Лабораторная диагностика


Лабораторные исследования: 
- клинический анализ крови;
- ОАМ;
- определение уровня мочевины, креатинина, печеночных ферментов, щелочной фосфатазы и общего билирубина в сыворотке крови.

Дифференциальный диагноз


Дифференциальная диагностика: 
- гематогенный остеомиелит;
- саркома Юинга; 
- гигантоклеточная опухоль.

Лечение


Цели лечения: целью терапии должна быть гарантия достаточного локального и системного контроля.

Тактика лечения

Немедикаментозное лечение:
- режим и диета по показаниям;
- иммобилизация конечности.

Медикаментозное лечение
Как и при других злокачественных опухолях у детей, терапию рекомендуется проводить в специализированных клиниках. Химиотерапия является необходимой из-за высокой частоты оккультной диссеминации и показана вследствие её доказанной эффективности. В предоперационном периоде можно уменьшить размер опухоли и тем самым облегчить и обезопасить проведение резекции. Лучевая терапия имеет только ограниченную эффективность. Широкая резекция/ ампутация является общепринятым стандартным оперативным методом удаления и контроля первичной опухоли.

Неоадъювантная химиотерапия: 
1. Внутривенно системно:
- цисплатин: 100 мг/м2, в/в, капельно, с гипергидратацией – 1-й день;
- доксорубицин: 30 мг/м2, в/в, капельно – 2, 3, 4 дни. 
3-4 курса с интервалом 3 недели.
2. Внутриартериально, суточным введением, на инфузомате:
- цисплатин: 100 мг/м2, доксорубицин: 40 мг/м2, на инфузионных растворах в количестве 3,0 л/м2
3-4 курса с интервалом 3 недели.

Хирургическое лечение
При выборе способа оперативного вмешательства необходимо принимать во внимание, кроме возможностей и возраста ребенка, локальное распространение опухоли и её ответ на терапию, а так же индивидуальные особенности в каждом данном случае. 
1. При III-IV степени патоморфоза и размеры опухоли до 10 см проводится органосохранная операция с эндопротезированием или другие виды сохранных операций.
2. При I-II степени патоморфоза, или прогрессировании процесса на фоне лечения, проводится калечащие операции в виде ампутации и зкзартикуляции. 
3. При наличии солитарных метастазов в легких, возможно, их радикальное удаление. 

Адьювантная полихимиотерапия:
1. При 3-4 степени патоморфоза проводится системная химиотерапия, аналогично предоперационной, до 6-8 циклов, с 3-х недельными перерывами.
2. При 1-2 степени патоморфоза, при прогрессировании процесса или при метастазах проводится химиотерапия по схеме: 
 ифосфамид: 1,6-3,0 г/м2, в/в, капельно с уромитексаном – 1-5 дни;
 этопозид: 100 мг/м2, в/в, капельно - с 1-го по 5-й дни. 
Пациентам с лёгочными метастазами также может оказаться эффективной химиотерапия по схеме:
– карбоплатин: 100 мг/м2, в/в, капельно – с 1-го по 5-й дни;
– вепезид: 100 мг/м2 – с 1-го по 5-й дни. 

Протокол лечения остеосарком (Т-10):
Предоперационная ВДМТ: 5–12 мг/м2, разведенный в 1,0л - 5% растворе глюкозы, в течение 4 часов, в/в + параллельно бикарбонат натрия – 1,0 л, в/в, оральная гидратация – 1400-1600 мл/м2/сут.
Натрия бикарбонат: для поддержания рН мочи выше 7,0.
Кальция фолинат: 10-15 мг/м2 - каждые 6 часов х 10 раз (начинают через 20 часов после ВДМТ) или до уровня метотрексата не составить 1,0 х 10/7 моль/л.
По показаниям можно включить в схему винкристин: 1,5 мг/м².

Лучевая терапия
Для резектабельных остеосарком лучевая терапия в настоящее время не применяется, поскольку с её помощью локальный контроль даже в комбинации с химиотерапией достигается не с такой же степенью надежности, как после оперативной терапии опухоли. 
Казуистические наблюдения в литературе сообщают, однако, что лучевая терапия в сочетании с эффективной ХТ в отдельных случаях может дать продолжительный локальный контроль опухоли.
При неоперабельной первичной опухоли, а также в отдельных случаях в качестве дополнительной подготовки к резекции наряду с химиотерапией лучевая терапия может оказаться полезной. 
При отказе от хирургического лечения, а так же при метастазах в лёгких, лучевая терапия может применяться с паллиативной целью.

Альтернативные протоколы лечения
Европейское межгрупповое исследование по остеосаркоме (1993-2002) - при локализованной форме ОС конечностей предложены следующие схемы:

РЕЖИМ С:
Неоадъювантная химиотерапия (2 цикла с 3-х нед. перерывами):
1. Цисплатин: 100 мг/м2, в/в, - 1-й день.
2. Доксорубицин: 25 мг/м2, в/в – с 1-го по 3-й дни.
Хирургическое лечение.

Адъювантная химиотерапия (4 цикла с 3-х недельными перерывами):
1. Цисплатин: 100 мг/м2, в/в – 1-й день.
2. Доксорубицин: 25 мг/м2, в/в – с 1-го по 3-й дни.

РЕЖИМ DI:
Неоадъювантная химиотерапия (2 цикла с 3-х нед. перерывами):
1. Цисплатин: 100 мг/м2, в/в, - 1-й день.
2. Доксорубицин: 25 мг/м2, в/в – с 1-го по 3-й дни.
3. Г-КСФ: 5 мкг/кг, п/к – с 4-го по 13-й дни.
Хирургическое лечение.

Адъювантная химиотерапия (4 цикла с 2-х недельными перерывами):
1. Цисплатин: 100 мг/м2, в/в – 1-й день.
2. Доксорубицин: 25 мг/м2, в/в – с 1-го по 3-й дни.
3. Г-КСФ: 5 мкг/кг, п/к – с 4-го по 13-й дни.

Протокол ISG/SSG-1 по лечению локализованной остеосаркомы конечностей (с 1997г.)

Неоадъювантная ХТ:
 Метотрексат: 12 г/м2, в/в 4-х часовая инфузия в 1-й и 7-й неделе (42-й день).
 Доксорубицин: 75 мг/м2, в/в 24-часовая инфузия на 2-й (14-й день) и 8-й (56-й день) неделях.
 Цисплатин: 120 мг/м2, в/в, 48-часовая инфузия на 2-й (14-й день) и 8-й (56-й день) неделях.
 Ифосфамид: 15 г/м2, в/в 24-часовая инфузия в течение 5 дней на 4-й (28-31–й день) и 10-й (70-74-й день) неделях.

Адъювантная химиотерапия (при хорошем патоморфозе):
 Метотрексат: 12 г/м2, в/в 4-х часовая инфузия в 19-й и 28-й неделях.
 Доксорубицин: 75 мг/м2, в/в 24-часовая инфузия на 14-й и 23-й.
 Цисплатин: 120 мг/м2, в/в, 48-часовая инфузия на 20-й, 29-й и 35-й неделях.
 Ифосфамид: 15 г/м2, в/в 24-часовая инфузия в течение 5 дней на 17-й и 26-й неделях.

Адъювантная химиотерапия (при плохом патоморфозе):
5.Метотрексат: 12 г/м2, в/в 4-х часовая инфузия в 19-й и 28-й и 34-й неделях.
6.Доксорубицин: 75 мг/м2, в/в 24-часовая инфузия на 14-й и 23-й неделях.
7.Цисплатин: 150 мг/м2, в/в, 48-часовая инфузия на 20-й, 29-й и 35-й неделях.
8.Ифосфамид: 15 г/м2, в/в 24-часовая инфузия в течение 5 дней на 17-й, 26-й и 32-й неделях.

Протокол НИИ ДОГ РОНЦ ОС-2006

Неоадъювантная ХТ (4 блока):
БЛОК А (1-я неделя):
– Цисплатин: 50 мг/м2, 24-часовая инфузия в 1-й и 2-й день.
– Доксорубицин: 45 мг/м2, в/в, 24-часовая инфузия в 3-й и 4-й день.
БЛОК В (4-я неделя):
 Метотрексат: 12  г/м2 (максимальная доза – 20 г), в/в 4-х часовая инфузия в 1-й и 8-й день.
 Лейковорин: 15 мг/м2, в/в струйно каждые 6 часов спустя 24 часа от начала инфузии метотрексата, 10-12 введений.
 Ифосфамид: 3 г/м2, в/в 1-часовая инфузия в 15-17 дни.
 Этопозид: 150 мг/м2 – 1-часовая инфузия в 15-17 дни.
БЛОК С (7-8 неделя):
 Метотрексат: 12 г/м2 (максимальная доза – 20г), в\в 4-х часовая инфузия в 1-й и 8-й день.
 Лейковорин: 15 мг/м2, в/в струйно каждые 6 часов спустя 24 часа от начала инфузии метотрексата, 10-12 введений.
 Цисплатин: 50мг/м2, 24-часовая инфузия в 15-й и 16-й день.
 Доксорубицин: 45 мг/м2, в\в 24-часовая инфузия в 17-й и 18-й день.
БЛОК D (12-я неделя):
– Цисплатин: 50 мг/м2, 24-часовая инфузия в 1-й и 2-й день.
– Ифосфамид: 3 г/м2, в/в 1-часовая инфузия в 3-5-й дни.
Адъювантная ХТ (5 блоков) при 3 – 4 степени лечебного патоморфоза:
БЛОК Е (16-я неделя):
– Ифосфамид: 3 г/м2, в/в 1-часовая инфузия в 1-3-й дни.
– Этопозид: 150 мг/м2, 1-часовая инфузия в 1-3-й дни.
БЛОК АА (19-я неделя):
– Метотрексат: 12 г/м2 (максимальная доза – 20 г), в/в 4-х часовая инфузия в 1-й и 8-й день.
– Кальция фолинат: 8 мг/м2, в/в струйно каждые 6 часов спустя 24 часа от начала инфузии метотрексата, 10-12 введений.
– Цисплатин: 50 мг/м2, 24-часовая инфузия в 15-й и 16-й день.
– Доксорубицин: 45 мг/м2, в/в 24-часовая инфузия в 17-й и 18-й день.
БЛОК ВВ (22-я неделя):
 Ифосфамид: 3 г/м2, в/в 1-часовая инфузия в 1-3-й дни.
 Этопозид: 150 мг/м2, 1-часовая инфузия в 1-3-й дни.
БЛОК СС (25-я неделя):
– Метотрексат: 8 г/м2 (максимальная доза – 20 г), в/в 4-х часовая инфузия в 1-й и 8-й день.
– Кальция фолинат: 15 мг/м2, в/в струйно каждые 6 часов спустя 24 часа от начала инфузии метотрексата, 10-12 введений.
– Ифосфамид: 3 г/м2, в/в 1-часовая инфузия в 15-17-й дни.
– Этопозид: 150 мг/м2, 1-часовая инфузия в 15-17-й дни.
БЛОК DD (28-я неделя):
– Цисплатин: 50 мг/м2, 24-часовая инфузия в 1-й и 2-й день.
– Ифосфамид: 3 г/м2, в/в 1-часовая инфузия в 3-5-й дни.

Адъювантная ХТ (4 курса) при 1 – 2 степени лечебного патоморфоза:
КУРСЫ 1, 3 (19-я и 25-я недели соответственно):
– Этопозид: 100 мг/м2, 1-часовая инфузия в 1-5 дни.
– Циклофосфамид: 400 мг/м2, 1-часовая инфузия в 1-5 дни.
– Карбоплатин: 500 мг/м2, 2-часовая инфузия в 4-й день.
Далее применяется аутологичная дендритная вакцина в течение года (всего 15 введений).

Существует так же следующие схемы ПХТ:
1. Цисплатин: 150 мг/м2, 24-часовая инфузия в 1-й день.
Доксорубицин: 30 мг/м2 – 1-3 день.
2. Ифосфамид: 1,6 г/м2, в/в 1-часовая инфузия с 1-го по 5-й дни.
Цисплатин: 20 мг/м2 – 1-5 день.
3. Ифосфамид: 1,8 г/м2, в/в 1-часовая инфузия с 1-го по 5-й дни.
Этопозид: 100 мг/м2 – с 1-го по 5-й дни.
4. Циклофосфан: 600 мг/м2 – 1-й день.
Доксорубицин: 40 мг/м2 – 1-й день.
5. Цисплатин: 100 мг/м2 – 1-й день или по 30 мг/м2 – с 1-го по 3-й дни.
Интервалы между циклами 21 дней, всего – 6 - 10 циклов.

Протокол EURAMOS (в настоящее время проводятся в клиниках Европы и США)
Протокол характеризуется тем, что к традиционной ПХТ комбинациями с платиной, доксорубицином, ифосфамидом и хирургическому лечению включают иммунотерапию ПЭГ-интерфероном на каждом курсе. 

Перечень лечебных мероприятий в рамках ВСМП:
- неоадъювантная, адъювантная химиотерапия;
- хирургическое лечение;
- лучевая терапия.
 
Дальнейшее ведение: рентгенография через каждые 3 мес. - в первый год, и через 6 мес.- второй год. В последующие 5 лет: через каждые 6 мес. 
Больным с метастазами в легких при первичной диагностике необходимо проводить КТ органов грудной клетки через такие же интервалы. Реабилитация, протезирование.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе
Оценка эффективности лечения по рекомендации ВОЗ, 1977г.
Критериями эффективности проведенного лечения является отсутствие рецидива основного процесса и отсутствие метастазирования в другие органы. 

Госпитализация


Показания к госпитализации: плановая. Наличие клинических проявлений заболевания, верификация диагноза, направительная выписка с предварительными данными исследований.

Информация

Источники и литература

  1. Периодические протоколы диагностики и лечения злокачественных новообразований у детей МЗ РК (Приказ №883 от 25.12.2012)
    1. 1. Руководство по детской онкологии. Москва, 2003. Л.А. Дурнов. 2. Справочник по химиотерапии злокачественных новообразований у детей. Душанбе, 2001. Л.А. Дурнов, Д.З. Зикиряходжаев. 3. Противоопухолевая химиотерапия. Справочник под редакцией Н.И. Переводчиковой. 4. Детская онкология. Москва, 2002. Л.А. Дурнов, Г.В. Голдобенко. 5. Pediatric oncology. New York, 1981. Konrad P.N., Ertl J.E. 6. Лучевая терапия в детской онкологии. 1999. Эдвард К.Гальперин 7. Детская онкология. Санкт-Петербург, 2002. М.Б.Белогурова. 8. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний, под редакцией Н.И.Переводчиковой, 2011. 9. Стандарты оказания специализированной помощи детям и подросткам с гематологическими и онкологическими заболеваниями у детей и подростков. Медпрактика-М, Москва, 2009.

Информация


Критерии оценки для проведения мониторинга и аудита эффективности внедрения протокола: 

1. Процент вновь выявленных пациентов со злокачественным новообразованием костной ткани, получающих начальное лечение в течение двух месяцев после начала заболевания = (Количество пациентов, с установленным диагнозом остеосаркомы, получающих начальное лечение в течение двух месяцев после начала заболевания/Все пациенты с впервые установленным диагнозом остеосаркомы) х 100%.
 
2. Процент онкологических больных, получающих химиотерапию в течение двух месяцев после проведения оперативного лечения = (Количество онкологических больных, получающих химиотерапию в течение двух месяцев после проведения оперативного лечения/Количество всех больных остеосаркомой после проведения оперативного лечения, которым требуется проведение химиотерапии) х 100%.
 
3. Процент рецидивов остеосаркомы у пациентов в течение двух лет = (Все пациенты с рецидивами остеосаркомы в течение двух лет/Все прооперированные пациенты с диагнозом остеосаркомы) х 100%.

Рецензенты:
Кожахметов Б.Ш. – зав.каф.онкологии Алматинского государственного института усовершенствования врачей, д.м.н., проф.
Абисатов Г.Х. – зав.каф.онкологии, маммологии Казахстанско-Российского медицинского университета, д.м.н., проф.
Список разработчиков протокола:
 Жумадуллаев Б.М. – к.м.н., зав.отд. детской онкологии, высшей категории, Каз. НИИОиР.
 Серикбаев Г.А. к.м.н., зав. отд. ОКиМ тканей, врач-онколог, высшей категории, Каз.НИИОиР.
 Быковская А.Н. – врач-педиатр-онколог, высшей категории, Каз. НИИОиР. 
 Тохмолдаева К.А. - врач-педиатр-онколог, высшей категории, Каз. НИИОиР.
 Савхатова А.Д. – кмн, зав. отд ДСЛТ, Каз. НИИОиР.

Указания условий пересмотра протокола: через 3 года или по мере поступления новых методов имеющих уровень доказательности.

Внимание!

  • Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
  • Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
  • Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
  • Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
  • Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.
На главную
Наверх