Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых
первичная иммунная тромбоцитопения
Версия: Клинические рекомендации РФ 2018-2020 (Россия)
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (D69.3)
Онкогематология
Общая информация
Краткое описание
НАЦИОНАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЫ (ПЕРВИЧНОЙ ИММУННОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ) У ВЗРОСЛЫХ
(редакция 2018 г.)
Первичная иммунная тромбоцитопения - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) -- это аутоиммунное заболевание, обусловленное выработкой антител к структурам мембраны тромбоцитов и их предшественников - мегакариоцитов (МКЦ), что вызывает не только повышенную деструкцию тромбоцитов, но и неадекватный тромбоцитопоэз, характеризующийся изолированной тромбоцитопенией ниже 100,0 × 109/л и наличием/отсутствием геморрагического синдрома различной степени выраженности [1--3].
В связи с отсутствием четких критериев диагноз ИТП является диагнозом исключения, для установления которого требуется проведение комплексного обследования, исключающего заболевания и состояния иммунной и неиммунной природы, протекающие с тромбоцитопенией [3--5].
Заболеваемость ИТП в мире составляет 1,6--3,9 случаев на 100 000 населения в год, распространенность колеблется от 4,5 до 20 случаев на 100 000 населения [6, 7]. По данным Регистра национального гематологического общества заболеваемость ИТП в одном регионе РФ (Тульская область) насчитывает 3,2/100 000 человеко-лет: 2,29 и 3,91 среди мужчин и женщин соответственно. Распределение больных ИТП в РФ по возрасту составляет: до 30 лет -- 19,8% больных, от 30 до 40 лет -- 16,2%, от 41 до 50 лет -- 12,8%, от 51 до 60 лет -- 20,4%, от 61 до 70 лет -- 23%, старше 70 лет -- 7,8% больных. ИТП не имеет географических особенностей. Мужчины болеют в 2-3 раза реже женщин [8].
Пусковыми факторами ИТП могут быть инфекции (чаще вирусные) -- у 59% больных, беременность -- у 19%, стресс -- у 15%, хирургические манипуляции -- у 4%, физическая нагрузка -- у 2%, прививки -- у 1% больных [5, 7, 9].
Клинически ИТП проявляется геморрагическим синдромом: спонтанным или посттравматическим кожным (единичная или генерализованная петехиальная сыпь и экхимозы), петехиями и экхимозами на слизистых, носовыми и десневыми кровотечениями, мено- и метроррагиями, реже -- желудочно-кишечными кровотечениями и гематурией. Частота жизнеугрожающих субарахноидальных кровоизлияний не превышает 0,5% [2, 3, 5, 7]. Тяжелый геморрагический синдром, развивающийся при количестве тромбоцитов более 30,0 × 109/л, требует поиска дополнительных причин кровоточивости (коагулопатия, патология сосудов и др.).
Основная цель терапии ИТП - купирование геморрагического синдрома и повышение количества тромбоцитов до безопасного уровня [1, 2, 4--6, 9--12].
Заболеваемость ИТП в мире составляет 1,6--3,9 случаев на 100 000 населения в год, распространенность колеблется от 4,5 до 20 случаев на 100 000 населения [6, 7]. По данным Регистра национального гематологического общества заболеваемость ИТП в одном регионе РФ (Тульская область) насчитывает 3,2/100 000 человеко-лет: 2,29 и 3,91 среди мужчин и женщин соответственно. Распределение больных ИТП в РФ по возрасту составляет: до 30 лет -- 19,8% больных, от 30 до 40 лет -- 16,2%, от 41 до 50 лет -- 12,8%, от 51 до 60 лет -- 20,4%, от 61 до 70 лет -- 23%, старше 70 лет -- 7,8% больных. ИТП не имеет географических особенностей. Мужчины болеют в 2-3 раза реже женщин [8].
Пусковыми факторами ИТП могут быть инфекции (чаще вирусные) -- у 59% больных, беременность -- у 19%, стресс -- у 15%, хирургические манипуляции -- у 4%, физическая нагрузка -- у 2%, прививки -- у 1% больных [5, 7, 9].
Клинически ИТП проявляется геморрагическим синдромом: спонтанным или посттравматическим кожным (единичная или генерализованная петехиальная сыпь и экхимозы), петехиями и экхимозами на слизистых, носовыми и десневыми кровотечениями, мено- и метроррагиями, реже -- желудочно-кишечными кровотечениями и гематурией. Частота жизнеугрожающих субарахноидальных кровоизлияний не превышает 0,5% [2, 3, 5, 7]. Тяжелый геморрагический синдром, развивающийся при количестве тромбоцитов более 30,0 × 109/л, требует поиска дополнительных причин кровоточивости (коагулопатия, патология сосудов и др.).
Основная цель терапии ИТП - купирование геморрагического синдрома и повышение количества тромбоцитов до безопасного уровня [1, 2, 4--6, 9--12].
Безопасным считается количество тромбоцитов не менее 50,0 × 109/л, что обеспечивает хорошее качество жизни больного без спонтанной кровоточивости.
Лечение больных ИТП должно быть основано на индивидуальном подходе, который определяется выраженностью геморрагического синдрома, а не количеством тромбоцитов. При выборе терапии имеют значение коморбидность, образ жизни пациента, осложнения от ранее проводимого лечения, планируемые хирургические вмешательства и др. [2--5, 9, 10].
В настоящее время нет видов терапии, способных обеспечить полное выздоровление, однако при тяжелых хронически-рецидивирующих и рефрактерных формах заболевания адекватная терапия повышает качество жизни больных. Это позволяет сохранить трудоспособность, при правильной подготовке пациента проводить хирургические манипуляции и операции, дает возможность женщинам беременеть и рожать здоровых детей.
В данной редакции «Национальных клинических рекомендаций по диагностике и лечению ИТП» представлен новый расширенный и обновленный алгоритм диагностики ИТП, базирующийся на морфологии клеток крови, схема алгоритма терапии больных ИТП, расширены разделы спленэктомии (предоперационная подготовка, прогнозирование эффекта, преимущества) и комбинированной терапии рефрактерной ИТП, агонисты рецепторов тромбопоэтина (элтромбопаг и ромиплостим) введены в список препаратов 2-й линии терапии, уточнены показания к цитологическому и гистологическому исследованию костного мозга больным ИТП, введен новый раздел «Дифференциальный диагноз ИТП с жизнеугрожающими состояниями в акушерстве».
В настоящее время нет видов терапии, способных обеспечить полное выздоровление, однако при тяжелых хронически-рецидивирующих и рефрактерных формах заболевания адекватная терапия повышает качество жизни больных. Это позволяет сохранить трудоспособность, при правильной подготовке пациента проводить хирургические манипуляции и операции, дает возможность женщинам беременеть и рожать здоровых детей.
Беременность больным ИТП не противопоказана, но ее планирование является условием ее благополучного течения. Начало беременности должно происходить в ремиссии или состоянии клинической компенсации [3, 5, 10--12].
В данной редакции «Национальных клинических рекомендаций по диагностике и лечению ИТП» представлен новый расширенный и обновленный алгоритм диагностики ИТП, базирующийся на морфологии клеток крови, схема алгоритма терапии больных ИТП, расширены разделы спленэктомии (предоперационная подготовка, прогнозирование эффекта, преимущества) и комбинированной терапии рефрактерной ИТП, агонисты рецепторов тромбопоэтина (элтромбопаг и ромиплостим) введены в список препаратов 2-й линии терапии, уточнены показания к цитологическому и гистологическому исследованию костного мозга больным ИТП, введен новый раздел «Дифференциальный диагноз ИТП с жизнеугрожающими состояниями в акушерстве».
Кодирование по МКБ-10:
D69.3 -- идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
D69.4 -- тромбоцитопении;
D69.5 -- вторичная тромбоцитопения;
D69.6 -- тромбоцитопения неуточненная.
Классификация
КЛАССИФИКАЦИЯ
1. По длительности течения заболевания [1, 5, 8]:
• впервые диагностированная с длительностью до 3 мес от момента диагностики;
• персистирующая с длительностью от 3 до 12 мес от момента диагностики;
• хроническая с длительностью более 12 мес от момента диагностики.
2. По характеру и выраженности геморрагического синдрома (классификация ВОЗ) [8]:
• 0-й степени -- отсутствие геморрагического синдрома;
• 1-й степени -- петехии и экхимозы (единичные);
• 2-й степени -- незначительная потеря крови (мелена, гематурия, кровохарканье);
• 3-й степени -- выраженная потеря крови (кровотечение, требующее переливания крови или кровезаменителей);
• 4-й степени -- тяжелая кровопотеря (кровоизлияния в головной мозг и сетчатку глаза, кровотечения, заканчивающиеся летальным исходом).
Рефрактерная форма ИТП определяется отсутствием непосредственного ответа на спленэктомию, потерей ответа после спленэктомии и необходимостью проведения дальнейшего лечения для купирования клинически значимых кровотечений [1, 8].
К резистентной форме ИТП следует относить случаи отсутствия или потери ответа после 2 и более курсов лекарственной терапии, требующие возобновления лечения.
• 4-й степени -- тяжелая кровопотеря (кровоизлияния в головной мозг и сетчатку глаза, кровотечения, заканчивающиеся летальным исходом).
К тяжелой ИТП относят случаи, сопровождавшиеся симптомами кровотечения в дебюте заболевания, потребовавшие назначения терапии, или случаи возобновления кровотечений с необходимостью проведения дополнительных терапевтических мероприятий, повышающих число тромбоцитов, или увеличения дозировки используемых лекарственных средств [1].
Рефрактерная форма ИТП определяется отсутствием непосредственного ответа на спленэктомию, потерей ответа после спленэктомии и необходимостью проведения дальнейшего лечения для купирования клинически значимых кровотечений [1, 8].
К резистентной форме ИТП следует относить случаи отсутствия или потери ответа после 2 и более курсов лекарственной терапии, требующие возобновления лечения.
Этиология и патогенез
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Этиология ИТП не известна. ИТП является аутоиммунным заболеванием, характеризующимся выработкой антител подкласса IgG1 к гликопротеинам (ГП) мембраны тромбоцитов, в основном к ГП IIb/IIIa, реже к ГП Ib-IX-V, Ia/IIa, IV или VI и формированием комплекса антиген--антитело, фиксирующегося своим Fc-фрагментом иммуноглобулина к Fcy-рецепторам макрофагов и дендритических клеток ретикулоэндотелиальной системы. Так как МКЦ экспрессируют ГП IIb/IIIa, Ib и другие антигены тромбоцитов, они также являются мишенью для аутоантител. Разрушение патологического комплекса антиген--антитело идет путем его деструкции в основном в селезенке, реже в печени и лимфатических узлах (ЛУ), а также путем цитотоксического и комплементзависимого лизиса.
Помимо антителообразования большую роль в патогенезе ИТП играют субпопуляции Т-лимфоцитов, дисбаланс Т-хелперов (Th) 1-го и 2-го типов, подтипов цитотоксических CD8+-клеток и регуляторных Т-лимфоцитов, цитокинов [13, 14].
Диагностика
ДИАГНОСТИКА ИТП
Диагноз ИТП является диагнозом исключения. Специфических диагностических маркеров в настоящее время не существует [1, 2, 15].
Диагноз устанавливается на основании следующих критериев:
• изолированная тромбоцитопения менее 100,0 × 109/л как минимум в двух последовательных анализах крови;
• отсутствие морфологических и функциональных аномалий тромбоцитов;
• отсутствие патологии лимфоцитов, гранулоцитов и эритроцитов;
• нормальные показатели гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов, если не было существенной кровопотери;
• повышенное или нормальное количество МКЦ в миелограмме;
• нормальные размеры селезенки;
• отсутствие других патологических состояний, вызывающих тромбоцитопению;
• наличие тромбоцитассоциированных антител в высоком титре (нормальный титр не исключает ИТП).
Для диагностики ИТП необходимо проведение комплексного обследования, исключающего заболевания и состояния иммунной и неиммунной природы, протекающие с тромбоцитопенией. Методы обследования подразделяются на основные (обязательные) и потенциально информативные [1--5, 10, 15] (табл. 2).
2. Семейный анамнез: кровоточивость, тромбоцитопения, тромбозы и болезни системы кроветворения у кровных родственников;
3. Физикальное обследование: гипертермия, снижение массы тела, симптомы интоксикации, гепато- и спленомегалия, лимфаденопатия, патология молочных желез, сердца, вен нижних конечностей требуют дообследования для исключения заболеваний и синдромов, сопровождающихся тромбоцитопенией другого (вторичного) генеза (ВИЧ, СКВ, лимфопролиферативные заболевания -- ЛПЗ, онкопатология и др.).
4. Общий анализ крови с обязательным оптическим подсчетом числа тромбоцитов (по Фонио), определением количества ретикулоцитов, оценкой морфологии тромбоцитов (микроформы и гигантские тромбоциты), эритроцитов, нейтрофилов, СОЭ. Необходимо обращать внимание на наличие агрегатов тромбоцитов, в том числе для исключения тромбоцитопении потребления и «ложной» тромбоцитопении при использовании консерванта этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА).
Для диагностики ИТП необходимо проведение комплексного обследования, исключающего заболевания и состояния иммунной и неиммунной природы, протекающие с тромбоцитопенией. Методы обследования подразделяются на основные (обязательные) и потенциально информативные [1--5, 10, 15] (табл. 2).
Основные (обязательные) методы обследования:
1. Анамнез заболевания: необходимо устанавливать факторы, предшествующие развитию тромбоцитопении: бактериальная или вирусная инфекция, вакцинация, лекарственные препараты, стресс, алкогольные и хинин-содержащие напитки; наличие и длительность кровотечений после хирургических вмешательств, варикозная болезнь, тромбозы, сердечно-сосудистая патология и ее терапия антикоагулянтами и дезагрегантами, другие соматические заболевания, протекающие с тромбоцитопенией, ДВС-синдромом (диссеминированное внутрисосудистое свертывание), трансфузионный и трансплантационный анамнез, беременность;
2. Семейный анамнез: кровоточивость, тромбоцитопения, тромбозы и болезни системы кроветворения у кровных родственников;
3. Физикальное обследование: гипертермия, снижение массы тела, симптомы интоксикации, гепато- и спленомегалия, лимфаденопатия, патология молочных желез, сердца, вен нижних конечностей требуют дообследования для исключения заболеваний и синдромов, сопровождающихся тромбоцитопенией другого (вторичного) генеза (ВИЧ, СКВ, лимфопролиферативные заболевания -- ЛПЗ, онкопатология и др.).
4. Общий анализ крови с обязательным оптическим подсчетом числа тромбоцитов (по Фонио), определением количества ретикулоцитов, оценкой морфологии тромбоцитов (микроформы и гигантские тромбоциты), эритроцитов, нейтрофилов, СОЭ. Необходимо обращать внимание на наличие агрегатов тромбоцитов, в том числе для исключения тромбоцитопении потребления и «ложной» тромбоцитопении при использовании консерванта этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА).
При ИТП наблюдается только изолированная тромбоцитопения, другие показатели гемограммы -- без отклонений. Допустимы признаки постгеморрагической железодефицитной анемии (ЖДА) и ретикулоцитоз после массивной кровопотери.
Тщательное изучение морфологии клеток крови по мазку периферической крови на ранних этапах диагностики дает возможность заподозрить диагноз и проводить обследование в нужном направлении.
Алгоритм дифференциальной диагностики синдрома тромбоцитопений по мазку периферической крови представлен на схеме 1 [16].
6. Коагулограмма (АЧТВ, протромбиновый индекс, тромбиновое время, фибриноген). Расширенная коагулограмма – агрегация тромбоцитов с различными индукторами (АДФ, коллаген, ристомицин и адреналин), уровень антитромбина III, D-димер и фибринолитическая активность - назначается для дифференциальной диагностики ИТП с различными формами нарушений плазменного гемостаза, нарушениями реологических свойств крови и вторичными приобретенными тромбоцитопатиями [15, 17].
7. Количественный иммунохимический анализ крови для диагностики первичных или приобретенных иммунодефицитных заболеваний и состояний, при которых может измениться тактика лечения [2, 3].
9. Диагностика Helicobacter pylori у больных с отягощенным язвенным анамнезом и/или клиническими проявлениями язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [19].
11. Прямая проба Кумбса у больных с анемией и ретикулоцитозом (исключение аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА) и синдрома Фишера--Эванса) [17].
12. Маркеры тромбофилии (при отягощенном тромботическом анамнезе, наличии агрегатов тромбоцитов в мазке крови, нормальной агрегации тромбоцитов при глубокой тромбоцитопении) [7, 15, 17].
13. УЗИ или КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства позволяют исключить наличие лимфоидной гиперплазии и других объемных образований, исключающих диагноз ИТП [7, 15, 17].
15. Обследование для исключения онкологических заболеваний [2, 7].
5. Биохимический анализ крови с определением всех основных параметров для оценки состояния внутренних органов и выявления сопутствующей патологии.
6. Коагулограмма (АЧТВ, протромбиновый индекс, тромбиновое время, фибриноген). Расширенная коагулограмма – агрегация тромбоцитов с различными индукторами (АДФ, коллаген, ристомицин и адреналин), уровень антитромбина III, D-димер и фибринолитическая активность - назначается для дифференциальной диагностики ИТП с различными формами нарушений плазменного гемостаза, нарушениями реологических свойств крови и вторичными приобретенными тромбоцитопатиями [15, 17].
7. Количественный иммунохимический анализ крови для диагностики первичных или приобретенных иммунодефицитных заболеваний и состояний, при которых может измениться тактика лечения [2, 3].
8. Вирусологические исследования необходимы для исключения заболеваний вирусной природы, протекающих с тромбоцитопенией. Это исследования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), на антитела к вирусам гепатитов В и С, диагностический мониторинг семейства герпесвирусов (IgM и IgG). С целью определения вирусной нагрузки проводится исследование методом ПЦР в режиме реального времени [18].
9. Диагностика Helicobacter pylori у больных с отягощенным язвенным анамнезом и/или клиническими проявлениями язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [19].
10. Цитологическое и гистологическое исследование костного мозга для исключения острых лейкозов, ЛПЗ, миелодиспластического синдрома (МДС) и апластической анемии (АА), метастазов опухолей в костный мозг и др. Для ИТП характерно повышенное или нормальное количество МКЦ, их нормальные или гигантские формы без морфологических аномалий. Проведение трепанобиопсии показано при рецидивирующих и резистентных (в течение 6 мес) формах ИТП, перед спленэктомией, у пациентов старше 60 лет, при малом числе МКЦ в миелограмме, подозрении на вторичный генез тромбоцитопении [2, 3, 5].
11. Прямая проба Кумбса у больных с анемией и ретикулоцитозом (исключение аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА) и синдрома Фишера--Эванса) [17].
12. Маркеры тромбофилии (при отягощенном тромботическом анамнезе, наличии агрегатов тромбоцитов в мазке крови, нормальной агрегации тромбоцитов при глубокой тромбоцитопении) [7, 15, 17].
13. УЗИ или КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства позволяют исключить наличие лимфоидной гиперплазии и других объемных образований, исключающих диагноз ИТП [7, 15, 17].
14. Ретгенография или КТ органов грудной клетки для исключения других заболеваний (ЛПЗ, опухоли и др.) протекающих с тромбоцитопенией [7, 15, 17].
15. Обследование для исключения онкологических заболеваний [2, 7].
Потенциально информативные методы лабораторного обследования:
1. Специфические антитела к гликопротеинам мембраны тромбоцитов. Высокий титр тромбоцитассоциированных антител является дополнительным показателем, указывающим на иммунный генез тромбоцитопении [4, 20--22].
2. Волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипинам (IgM и IgG) и антитела к β-2-гликопротеину 1 (IgM и IgG) (для исключения антифосфолипидного синдрома -- АФЛС) [4, 20--23]. 3. Антититела к тироидной пероксидазе – ТПО и оценка функции щитовидной железы (для исключения аутоиммунного тиреоидита) [4, 20, 23].
4. Антинуклеарные антитела, антитела к нативной (двуспиральной) ДНК (для исключения СКВ) [4, 21, 24].
Эти методы исследований не являются абсолютно информативными и обязательными, однако имеют значение при оценке результатов комплексного обследования, необходимого для установления диагноза ИТП.
5. Тест на беременность у женщин детородного возраста [3, 9, 15].
Проведение дополнительного и повторного обследования в ходе течения ИТП
Обследование пациентов следует повторять при потере ответа на лечение, при наличии резистентности к терапии в течение 6 мес, перед спленэктомией, при сомнениях в диагнозе или при появлении признаков, не характерных для первичной иммунной тромбоцитопении (например, анемии нежелезодефицитного характера, лейкопении, ускорения СОЭ и др.).
Повторное и дополнительное обследование должно включать в себя исследование костно-мозгового кроветворения (цитологическое и гистологическое), а также тесты для исключения вторичной ИТП (герпес-вирусы, вирусы гепатитов В, С и др. -- антитела и ПЦР, антинуклеарные антитела, антитела к нативной ДНК, антитела к ТПО, антитела к кардиолипинам, β-2-гликопротеину 1, волчаночный антикоагулянт, тромбоцитассоциированные антитела). Необходимо исключить тромбоцитопению потребления (наличие агрегатов тромбоцитов в мазке периферической крови), тромбофилию, феномен «ложной» тромбоцитопении, проанализировать принимаемые пациентом лекарственные препараты.
При диагнозе иммунная тромбоцитопения и подозрении на вторичность процесса периодичность проведения повторных тестов на заболевания соединительной ткани (СКВ, АФС, РА, склеродермия и др.) должна составлять 1 раз в 12 недель. На фоне приема ГКС информативность результатов снижается [24].
Дифференциальный диагноз
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ИТП
Для подтверждения диагноза ИТП следует проводить дифференциальную диагностику со следующими заболеваниями и состояниями (табл. 3, Приложения) [3]
Лечение
ЛЕЧЕНИЕ ИТП
Основные принципы терапии
Современными методами терапии полного излечения от ИТП достигнуть не удается, возможно получение ремиссии различной длительности или состояния клинической компенсации. Основная цель терапии ИТП -- достижение безопасного купирующего геморрагический синдром количества тромбоцитов, а не коррекция их числа до нормальных показателей.
Безопасной считается концентрация тромбоцитов не менее 50 × 109/л, протекающая без спонтанного геморрагического синдрома. Спонтанная кровоточивость при таком количестве тромбоцитов обусловлена иными факторами: сосудистой патологией, тромбоцитопатиями, коагулопатиями и др.
Нормальное содержание тромбоцитов колеблется в пределах от 150,0 × 109/л до 450,0 × 109/л. Количество тромбоцитов 100,0 × 109/л и более при нормокоагуляции по коагулограмме полностью обеспечивает гемостаз и позволяет проводить оперативные вмешательства и родоразрешение без риска развития кровотечений.
Критическим для развития опасных для жизни геморрагических проявлений является уровень тромбоцитов ниже 10,0 × 109/л. Пациенты с такой тромбоцитопенией нуждаются в безотлагательной терапии, независимо от клинических проявлений.
При количестве тромбоцитов в интервале 30--50 × 109/л лечение следует проводить только при наличии геморрагических проявлений [1--6, 9--14, 24, 25].
Результативность проводимой терапии оценивают по следующим условным показателям (табл. 4, Приложения) [1]
Лечение больных ИТП должно быть основано на индивидуальном подходе и направлено на остановку кровотечений и обеспечение хорошего качества жизни больных. При выборе терапии имеет значение коморбидность, возраст и образ жизни пациента, наличие дополнительных факторов риска кровотечений, осложнения от ранее проводимого лечения, планируемые хирургические вмешательства, предпочтения самих больных и др. [3, 4, 25].
Четких прогностических факторов течения заболевания, ответа на терапию и исходов болезни не выделено.
Большинство пациентов могут получать лечение амбулаторно, они не нуждаются в госпитализации для обследования, установления диагноза и начала терапии.
Показаниями к госпитализации являются:
1) геморрагический синдром III--IV степени;
Показания к спленэктомии при впервые диагностированной ИТП:
Элтромбопаг используется в таблетированной форме в дозах 25, 50 и 75 мг ежедневно внутрь за 2 ч до или после еды. При употреблении в пищу молочных продуктов или минеральных добавок, содержащих алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк, а также лекарственных препаратов с обволакивающим действием этот интервал увеличивается до 4 ч. Исключается сочетание агонистов тромбопоэтина и статинов. Доза элтромбопага (Револейда) индивидуальна и подбирается постепенно, начиная с дозы 50 мг в сутки ежедневно внутрь. При количестве тромбоцитов менее 50,0 × 109/л доза элтромбопага (Револейда) повышается до максимальной (75 мг в сутки) при еженедельном контроле ОАК. При достижении количества тромбоцитов от 50,0 × 109/л до 150,0 × 109/л доза Револейда не меняется. При показателе тромбоцитов от 150,0 × 109/л до 250,0 × 109/л доза снижается до стабилизации тромбоцитов в интервале от 50,0 × 109/л до 200,0 × 109/л. Это является индивидуальной дозой. При повышении количества тромбоцитов выше 250,0 × 109/л необходим недельный и более перерыв в лечении с контролем количества тромбоцитов 2 раза в неделю. При снижении тромбоцитов до 100,0 × 109/л и ниже лечение возобновляется, но со снижением суточной дозы на 25 мг (схема 5). Если пациент первоначально получает сочетанную терапию -- ГКС и элтромбопаг, при количестве тромбоцитов 100,0 × 109/л первоначально производится постепенная отмена ГКС. При этом следует ожидать транзиторного снижения количества тромбоцитов. При полной отмене ГКС и стабильных показателях тромбоцитов от 100,0 × 109/л до 200,0 ×109/л начинается снижение дозы элтромбопага (Револейда). До установления индивидуальной дозы мониторинг количества тромбоцитов (по мазку) проводится еженедельно, показатели функции печени - каждые 2 недели. После отработки индивидуальной дозы -- 1 раз в месяц.
Клинико-гематологический эффект в виде купирования геморрагического синдрома и повышения содержания тромбоцитов выше безопасного (50,0 × 109/л) наступает через 2 нед после начала лечения [52, 53, 55]. Побочные действия – головная боль и гепатобилиарные события в виде транзиторного повышения концентрации трансаминаз различной степени у 13% больных приводит к необходимости назначения гепатопротекторов, снижению дозы, а в тяжелых случаях -- к отмене препарата [54, 57].
2. Комбинированная терапия
Своевременность диагностики осложнений беременности, сопровождающихся ТМА, чрезвычайно важна ввиду значительного повышения риска материнской смертности. В частности, одной из причин смертей, связанных с беременностью, является такое осложнение, как преэклампсия. Преэклампсия (ПЭ) – это мультисистемное патологическое состояние, возникающее после 20 недели беременности и характеризующееся прогрессирующей артериальной гипертензией с протеинурией 0,3 г/сутки и выше. Тяжелая ПЭ и HELLP синдром сопровождаются тромбоцитопенией вследствие ТМА. При ПЭ происходит неполная инвазия трофобласта в клетки спиральных артерий (только в децидуальном участке, миометральный участок сохраняет гладкомышечные клетки, чувствительные к прессорам), что является причиной прогрессирующего ухудшения состояния как матери, так и плода. В настоящее время не существует патогенетического терапевтического подхода при ПЭ, и единственным методом лечения является родоразрешение [76-78].
Основными причинами материнской смерти в случае своевременно выполненного родоразрешения являются уже так называемые «имитаторы ПЭ», состояния, клинически и лабораторно схожие с ПЭ, однако, имеющие другие причины, а соответственно, требующие иных терапевтических подходов. Клинико-лабораторными особенностями любой ТМА во время беременности является тромбоцитопения (менее 150 тыс или снижение количества тромбоцитов более, чем на 25% от исходного) в сочетании с микроангиопатической гемолитической анемией (повышение лактатдегидрогеназы, снижение гемоглобина, шизоцитоз). При HELLP синдроме данный симптомокомплекс усугубляется нарастанием трансаминаз. Клинически данные состояния характеризуются полиорганной дисфункцией вследствие микрососудистых тромбозов. Объем вовлечения различных органов и систем может быть различным, наиболее часто поражаются почки и ЦНС.
Главное в случае выявления ТМА во время беременности даже до уточнения достоверной этиологии – экстренное родоразрешение. В случае чисто акушерских осложнений (ПЭ и HELLP синдром), этого бывает достаточно, чтобы состояние больной стало улучшаться. Однако, в случае наличия других видов ТМА требуется ургентная терапия. Основные виды «неакушерских» ТМА включают тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС) и атипичный гемолитико-уремический синдром (АГУС). Данные состояния могут возникнуть как вне беременности, так и на ее фоне, а также в ряде случаев триггером для развития, к примеру, АГУС, может явиться ПЭ. В любом случае, для обеспечения максимально возможно благоприятных исходов требуется скорейшее уточнение вида ТМА. Для этого исследуется содержание в крови металлопротеиназы ADAMTS13 (снижение менее 10% является субстратом диагноза ТТП) и антифосфолипидные антитела (IgM, IgG к кардиолипину и к в2-гликопротеину, волчаночный антикоагулянт). При наличии положительного теста на антифосфолипидные антитела при ТМА данное состояние рассматривается как КАФС. При отрицательном результате и отсутствии дефицита ADAMTS13 у родильницы с прогрессирующими клинико-лабораторными признаками ТМА диагностируется АГУС.
Важность полноты и своевременности диагностических мероприятий состоит в определении прецизионной терапии, которая отличается в зависимости от нозологии. При развитии любого вида ТМА в отсутствии адекватного терапевтического воздействия риск неблагоприятных исходов беременности, как для матери, так и для плода, чрезвычайно высок.
Показания к назначению терапии:
2) глубокая тромбоцитопения не более 20,0 × 109/л при наличии выраженного геморрагического синдрома в анамнезе;
3) наличие отягощающих состояние больного сопутствующих заболеваний;
4) осложнения от проводимой терапии;
5) несоблюдение пациентом лечебного режима в амбулаторных условиях.
Терапия в экстренных ситуациях
Экстренными ситуациями являются кровотечения (маточные, желудочно-кишечные, почечные, внутрибрюшные, носовые) и кровоизлияния в жизненно важные органы (головной мозг, орбиту, яичники).
Трансфузии тромбоцитов нежелательны из-за риска аллоиммунизации, однако в качестве исключения применяются при массивном некупируемом кровотечении [25].
Варианты терапии в экстренных ситуациях:
• пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 500--1000 мг/сут (внутривенная капельная инфузия в течение 1--2 ч) 3--5 дней, 2--6 циклов с интервалом 10--21 день [25];
• дексаметазон по 40 мг внутривенно (в/в) ежедневно в течение 4 последовательных дней, каждые 2--4 недели, 1--4 цикла [26, 27];
• ВВИГ в дозе 2 г на 1 кг массы тела (курсовая доза), распределенный на 2--5 последовательных введений. Суточная доза в зависимости от количества дней введения колеблется от 0,4 г/кг (при 5-дневном лечении) до 1 г/кг массы тела (при 2-дневном). Эта терапия «скорой помощи» обеспечивает купирование геморрагического синдрома в течение суток [25];
• спленэктомия -- в экстренных ситуациях применяют при неэффективности консервативных методов лечения [25];
Трансфузии тромбоцитов нежелательны из-за риска аллоиммунизации, однако в качестве исключения применяются при массивном некупируемом кровотечении [25].
Терапия больных с впервые диагностированной ИТП (длительность болезни до 3 мес).
При количестве тромбоцитов не менее 30--50,0 × 109/л и отсутствии геморрагий или геморрагическом синдроме 1-й степени патогенетическая терапия не показана. Больные нуждаются в диспансерном наблюдении с ангиопротективной терапией: дицинон (этамзилат) по 0,25--0,5 г 3--4 раза в сутки внутрь или внутривенно, аскорутин по 1--2 таблетки 3 раза в день внутрь, фитотерапия (настой крапивы) курсами до 1--2 мес и в зависимости от геморрагических проявлений. Назначение специфического лечения при таком уровне тромбоцитов производят в виде исключения (при травме, оперативном вмешательстве, необходимости антикоагулянтной терапии, профессии и образе жизни, связанных с повышенной травматизацией) [2--5, 28].
Относительными противопоказаниями для назначения ГКС являются: сахарный диабет, тяжелые формы артериальной гипертензии, аритмии, инфекционные заболевания, психические расстройства. Лечение можно проводить на фоне назначения инсулина и гипотензивных препаратов.
Показаниями к назначению терапии при впервые диагностированной ИТП являются геморрагический синдром (в качестве основного определяющего фактора) и тромбоцитопения менее 30--50,0 × 109/л или при отсутствии геморрагического синдрома при тромбоцитопении < 20,0х109/л (схема 2) [29].
Последовательность в назначении различных лечебных средств при ИТП, разработанная на основании многолетнего клинического опыта, получила название линий терапии [2, 3].
1. Глюкокортикостероиды (ГКС):
• Стандартная терапия -- преднизолон в дозе 1 мг/кг массы тела внутрь в течение 2--4 нед. Возможно снижение дозы до 0,5 мг/кг в зависимости от возраста, состояния больного, сопутствующих заболеваний. Увеличение времени применения полной лечебной дозы недопустимо из-за развития осложнений. После купирования геморрагического синдрома и повышения количества тромбоцитов выше 50,0 × 109/л необходимо начать постепенное снижение дозы препарата по схеме: 1 таблетка в 3 дня (10 мг в неделю) при дозе выше 60 мг, по ½ таблетки в 3 дня (5 мг в неделю) при дозе от 60 до 40 мг/сут, по 1/4 таблетки в 3 дня (2,5 мг в неделю) при дозе от 40 до 20 мг/сут под контролем уровня тромбоцитов и степени геморрагического синдрома. При снижении количества тромбоцитов и появлении геморрагий обязателен возврат к предыдущей дозировке. При отсутствии эффекта от терапии преднизолоном необходима его полная отмена к концу 5-й недели от начала терапии [30--31]. Эффективность первого курса ГКС-терапии составляет 70--80%, однако ремиссия редко (20--30% больных) бывает стабильной и продолжительной. У большинства пролеченных через несколько недель или месяцев после прекращения лечения наступает рецидив. Уровень доказательности В.
• Метил-преднизолон (в таблетках по 4 мг), дексаметазон (в таблетках по 0,5 мг) назначают в полном количественном соответствии таблеток при терапии преднизолоном. Например, 60 мг преднизолона (12 таблеток по 5 мг) соответствуют 48 мг метипреда (12 таблеткам по 4 мг). Могут использоваться препараты метилпреднизолона в таблетках с другой дозировкой -- 16, 32 и 64 мг. Принципы назначения (длительность терапии и медленная отмена) те же. Неконтролируемые исследования показали, что высокие дозы внутривенного метил-преднизолона по сравнению с преднизолоном вызывают более быстрое, но непродолжительное повышение количества тромбоцитов.
• Поддерживающая терапия малыми дозами преднизолона по 10--15 мг/сут, затем через день длительностью 4--8 мес не сопровождается выраженным побочным действием и стабилизирует достигнутый лечебный эффект, не нарушая качества жизни и трудоспособности больных.
Эффективность ГКС ограничена дозозависимыми нежелательными явлениями: снижение толерантности к глюкозе, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко--Кушинга, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит и эзофагит, кровотечения и перфорация желудка и кишечника, метеоризм, артериальная гипертензия, гиперкоагуляция, бессонница, икота, эйфория, возбуждение, тревога, депрессия, развитие вторичных бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, повышение массы тела, остеопороз, гипер/гипопигментация кожи, генерализованные и местные аллергические реакции [3, 4].
Терапия 1-й линии [2--5, 25, 28, 30--33].
Эффективность первого курса ГКС терапии составляет 70-80%, однако ремиссия редко (у 20-30% больных) бывает стабильной, и наступает рецидив. Высокие дозы дексаметазона эффективны у 86% больных с сохранением ответа в течение 8 мес. Стойкий ответ достигается у 50% больных с впервые выявленной ИТП.
1. Глюкокортикостероиды (ГКС):
• Стандартная терапия -- преднизолон в дозе 1 мг/кг массы тела внутрь в течение 2--4 нед. Возможно снижение дозы до 0,5 мг/кг в зависимости от возраста, состояния больного, сопутствующих заболеваний. Увеличение времени применения полной лечебной дозы недопустимо из-за развития осложнений. После купирования геморрагического синдрома и повышения количества тромбоцитов выше 50,0 × 109/л необходимо начать постепенное снижение дозы препарата по схеме: 1 таблетка в 3 дня (10 мг в неделю) при дозе выше 60 мг, по ½ таблетки в 3 дня (5 мг в неделю) при дозе от 60 до 40 мг/сут, по 1/4 таблетки в 3 дня (2,5 мг в неделю) при дозе от 40 до 20 мг/сут под контролем уровня тромбоцитов и степени геморрагического синдрома. При снижении количества тромбоцитов и появлении геморрагий обязателен возврат к предыдущей дозировке. При отсутствии эффекта от терапии преднизолоном необходима его полная отмена к концу 5-й недели от начала терапии [30--31]. Эффективность первого курса ГКС-терапии составляет 70--80%, однако ремиссия редко (20--30% больных) бывает стабильной и продолжительной. У большинства пролеченных через несколько недель или месяцев после прекращения лечения наступает рецидив. Уровень доказательности В.
• Метил-преднизолон (в таблетках по 4 мг), дексаметазон (в таблетках по 0,5 мг) назначают в полном количественном соответствии таблеток при терапии преднизолоном. Например, 60 мг преднизолона (12 таблеток по 5 мг) соответствуют 48 мг метипреда (12 таблеткам по 4 мг). Могут использоваться препараты метилпреднизолона в таблетках с другой дозировкой -- 16, 32 и 64 мг. Принципы назначения (длительность терапии и медленная отмена) те же. Неконтролируемые исследования показали, что высокие дозы внутривенного метил-преднизолона по сравнению с преднизолоном вызывают более быстрое, но непродолжительное повышение количества тромбоцитов.
• Дексаметазон 40 мг/сут внутрь в течение 4 дней -- 4 цикла каждые 14 дней эффективны у 86% больных с сохранением ответа в течение 8 мес. Стойкий ответ достигается у 50% больных с впервые выявленной ИТП. Рандомизированных исследований не проводилось [28, 29]. В нескольких исследованиях было продемонстрировано, что эффективность такой терапии выше, чем стандартный преднизолон, однако это требует дальнейшего подтверждения.
• Поддерживающая терапия малыми дозами преднизолона по 10--15 мг/сут, затем через день длительностью 4--8 мес не сопровождается выраженным побочным действием и стабилизирует достигнутый лечебный эффект, не нарушая качества жизни и трудоспособности больных.
Эффективность ГКС ограничена дозозависимыми нежелательными явлениями: снижение толерантности к глюкозе, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко--Кушинга, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит и эзофагит, кровотечения и перфорация желудка и кишечника, метеоризм, артериальная гипертензия, гиперкоагуляция, бессонница, икота, эйфория, возбуждение, тревога, депрессия, развитие вторичных бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, повышение массы тела, остеопороз, гипер/гипопигментация кожи, генерализованные и местные аллергические реакции [3, 4].
Относительными противопоказаниями для назначения ГКС являются: сахарный диабет, тяжелые формы артериальной гипертензии, аритмии, инфекционные заболевания, психические расстройства. Лечение можно проводить на фоне назначения инсулина и гипотензивных препаратов.
Сопутствующая терапия при лечении ГКС:
• протекторы слизистой оболочки желудка с целью профилактики стероидассоциированных гастритов и язвенной болезни (антацидные препараты);
• препараты калия (аспаркам, панангин и другие по 1--2 таблетки 3 раза в день внутрь) с целью профилактики стероидассоциированной гипокалиемии.
2. ВВИГ -- высокие дозы нормального человеческого иммуноглобулина G эффективны в 80%, гемостатический эффект наступает на 1--2-й день, длительность ответа -- 1--4 недели [2, 5, 10, 25, 32, 34]. Уровень доказательности В.
Курсовая доза препарата составляет 2 г на 1 кг массы тела. Распределение дозы возможно на 2--5 в/в введений. Разовая доза на 2-дневный курс: 1 г на 1 кг массы тела, на 5-дневный -- 0,4 г на 1 кг массы тела. Препарат вводят в/в капельно: скорость введения 40--60 капель в 1 мин. Применение ВВИГ возможно в условиях стационара одного дня.
• препараты калия (аспаркам, панангин и другие по 1--2 таблетки 3 раза в день внутрь) с целью профилактики стероидассоциированной гипокалиемии.
2. ВВИГ -- высокие дозы нормального человеческого иммуноглобулина G эффективны в 80%, гемостатический эффект наступает на 1--2-й день, длительность ответа -- 1--4 недели [2, 5, 10, 25, 32, 34]. Уровень доказательности В.
Показания к ВВИГ при впервые диагностированной ИТП:
• ургентные ситуации (массивные кровотечения: маточные, желудочно-кишечные, кровотечения при родах, угроза кровоизлияния в мозг, органы зрения, неотложные хирургические вмешательства);
• противопоказания к лечению ГКС при инсулинзависимом диабете, тяжелой гипертензии и т.д.;
• лечение и родоразрешение беременных женщин с ИТП.
Курсовая доза препарата составляет 2 г на 1 кг массы тела. Распределение дозы возможно на 2--5 в/в введений. Разовая доза на 2-дневный курс: 1 г на 1 кг массы тела, на 5-дневный -- 0,4 г на 1 кг массы тела. Препарат вводят в/в капельно: скорость введения 40--60 капель в 1 мин. Применение ВВИГ возможно в условиях стационара одного дня.
Терапия 2-й линии [2, 5, 35]
При впервые диагностированной ИТП спленэктомию (из-за малого срока болезни) проводят редко.
Показания к спленэктомии при впервые диагностированной ИТП:
• неэффективность ГКС терапии;
• потеря ответа или полного ответа после терапии 1-й линии (ГКС и ВВИГ);
• непереносимость ГКС и ВВИГ;
• необходимость получения быстрого эффекта в ургентных ситуациях при массивных кровотечениях (маточные, желудочно-кишечные, угроза кровоизлияния в мозг) и при тяжелых некупируемых обострениях ИТП у беременных женщин в I--II триместрах беременности.
При тромбоцитах более 30--50,0 × 109/л и отсутствии геморрагического синдрома показано динамическое наблюдение. Варианты терапии персистирующей формы ИТП суммированы на схеме 3.
Терапия персистирующей ИТП (длительность болезни от 3 до 12 мес)
Показаниями к назначению лечения при персистирующей ИТП являются:
• геморрагический синдром (основной определяющий фактор) и тромбоцитопения менее 30--50,0 × 109/л;
• тромбоцитопения менее 20,0 × 109/л без геморрагического синдрома.
При тромбоцитах более 30--50,0 × 109/л и отсутствии геморрагического синдрома показано динамическое наблюдение. Варианты терапии персистирующей формы ИТП суммированы на схеме 3.
Терапия персистирующей ИТП 1-й линии
Лечение 1 линии следует проводить по программам, рекомендованным для впервые диагностированной ИТП -- ГКС и ВВИГ. Уровень доказательности В.
Показаниями к спленэктомии у больных с персистирующей ИТП являются:
Терапия персистирующей ИТП 2-й линии
К методам терапии 2-й линии относится спленэктомия и агонисты рецепторов тромбопоэтина.
1. Спленэктомия обеспечивает самый длительный безрецидидивный период [1, 5, 15, 25, 36-37]. Частота полных и частичных непосредственных постоперационных ответов на спленэктомию составляет 80--88%, долгосрочных (на протяжении 5 лет и более) -- 60--70%. Частота рецидивов за период от нескольких недель до 5 лет составляет 20--33%; частота осложнений при лапароскопической операции -- 9,6% (выше у больных старше 65 лет); летальность -- 0,2--1%. Уровень доказательности В.
Показаниями к спленэктомии у больных с персистирующей ИТП являются:
• потеря ответа после терапии 1-й линии, требующая проведения лечения;
• неэффективность лечения ГКС и ВВИГ;
• выраженные побочные действия и противопоказания к ГКС и ВВИГ;
• необходимость получения быстрого эффекта в ургентных ситуациях при неэффективности ГКС и ВВИГ;
• недоступность ВВИГ.
Предоперационная подготовка больных
При отсутствии геморрагических проявлений выполнение лапароскопической операции возможно без предоперационной подготовки, направленной на увеличение количества тромбоцитов.
При тромбоцитопении менее 20,0 × 109/л, сопровождающейся геморрагическим синдромом рекомендуется:
• Пульс-терапия метил-преднизолоном в дозе 500--1000 мг в сутки в течение 3 дней (в/в капельная инфузия в течение 1--2 ч);
• ВВИГ 1 г/кг массы тела (суточная доза) в течение 2 дней;
• сочетанное применение метил-преднизолона и ВВИГ.
Прогнозирование эффекта спленэктомии: четких прогностических критериев эффективности не существует. Лучший ответ на спленэктомию отмечается у молодых больных, лиц с хорошим эффектом на терапию 1-й линии и больных с минимальным количеством предшествовавших методов терапии. Спленэктомия эффективна у 85,5% пациентов с одним курсом ранее проведенного лечения и у 60% при 2 курсах терапии и более. Радиологическая доказанность преимущественной секвестрации тромбоцитов в селезенке является гарантом эффективности операции [38, 39].
Прогнозирование эффекта спленэктомии: четких прогностических критериев эффективности не существует. Лучший ответ на спленэктомию отмечается у молодых больных, лиц с хорошим эффектом на терапию 1-й линии и больных с минимальным количеством предшествовавших методов терапии. Спленэктомия эффективна у 85,5% пациентов с одним курсом ранее проведенного лечения и у 60% при 2 курсах терапии и более. Радиологическая доказанность преимущественной секвестрации тромбоцитов в селезенке является гарантом эффективности операции [38, 39].
Преимуществами спленэктомии перед другими методами лечения:
• длительность ремиссий;
Отрицательные моменты спленэктомии:
• невысокие финансовые затраты.
Отрицательные моменты спленэктомии:
• отсутствие эффекта у 20% больных [2];
• пожизненный риск синдрома отягощенной постспленэктомической инфекции (OPSI-синдрома) [2];
• риск постоперационных тромбозов в системе воротной вены [40];
• необходимость вакцинации [41, 42].
После спленэктомии необходимо проводить вакцинацию поливалентной пневмококковой вакциной к Streptococcus pneumonia (Pneumovax 23) подкожно каждые 5 лет; вакциной к Haemophilus influenza тип (HibTITER) внутримышечно без ревакцинации; четырехвалентной комбинированной вакциной к Neisseria meningittidis (группы A, C, Y и W-135) с дифтерийным токсоидом (Menacta) внутримышечно больным в возрасте от 16 до 55 лет с ревакцинацией каждые 3--5 лет или четырехвалентной менингококковой вакциной к Neisseria meningittidis (Menomune-A/C/Y/W-135) подкожно больным старше 55 лет с ревакцинацией каждые 3--5 лет [41, 42].
После спленэктомии необходимо проводить вакцинацию поливалентной пневмококковой вакциной к Streptococcus pneumonia (Pneumovax 23) подкожно каждые 5 лет; вакциной к Haemophilus influenza тип (HibTITER) внутримышечно без ревакцинации; четырехвалентной комбинированной вакциной к Neisseria meningittidis (группы A, C, Y и W-135) с дифтерийным токсоидом (Menacta) внутримышечно больным в возрасте от 16 до 55 лет с ревакцинацией каждые 3--5 лет или четырехвалентной менингококковой вакциной к Neisseria meningittidis (Menomune-A/C/Y/W-135) подкожно больным старше 55 лет с ревакцинацией каждые 3--5 лет [41, 42].
2) Агонисты рецепторов тромбопоэтина (миметики тромбопоэтина) – ромиплостим (Энплейт) и элтромбопаг (Револейд).
Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов или миметики тромбопоэтина – препараты неиммуносупрессивного действия, стимулирующие выработку тромбоцитов за счет активации рецептора к тромбопоэтину на тромбоцитах и МКЦ [43--46]. Препараты этой группы используют при хронических рецидивирующих и рефрактерных формах болезни. Они эффективны и безопасны при кратковременной и длительной (более 5 лет) терапии ИТП и назначаются для постоянного приема с целью поддержания количества тромбоцитов на безопасном уровне (не менее 50,0 × 109/л). После прекращения лечения тромбоциты снижаются до исходной концентрации и ниже, но в редких случаях отмечается стойкая ремиссия, и лечение может быть прекращено [47--58].
Препараты прошли международные клинические испытания I--IV фазы с плацебо-контролируемыми группами (уровень доказательности А) [50, 51, 55--57, 59].
Показаниями к лечению миметиками тромбопоэтина являются:
• неэффективность терапии 1-й линии;
• осложнения от ГКС и ВВИГ;
• противопоказания к спленэктомии;
• отказ больного от спленэктомии;
• необходимость уменьшения риска кровотечения перед плановым хирургическом вмешательстве.
Противопоказания и осторожность при назначении миметиков тромбопоэтина:
• отягощенный тромботический анамнез (артериальные и венозные тромбозы);
• печеночная недостаточность;
• беременность и период лактации (препараты не зарегистрированы для лечения беременных).
• факторы риска тромбозов (дефицит антитромбина III и мутации фактора Лейдена и протромбина и др.) – применение с осторожностью с целью профилактики тромботических осложнений;
Ромиплостим (Энплейт) -- препарат для подкожного введения 1 раз в неделю -- в среднем эффективен у 95% больных, у 88--97% пациентов до спленэктомии и у 79--90% после [47, 48, 50, 51]. Частота тромбоцитарного ответа выше, чем при стандартной и сочетанной терапии (стандартная и ритуксимаб). Доза препарата индивидуальна и титруется из расчета от 1 до 10 мкг/кг массы тела для установления минимальной дозы, повышающей и поддерживающей количество тромбоцитов в интервале от 50,0 × 109/л до 200,0 × 109/л. На схеме 4 приведен процесс подбора индивидуальной дозы препарата.
Начальная доза -- 1 мкг/кг массы тела, максимальная -- 10 мкг/кг массы тела. В ряде клинических исследований 2-й и 3-й фазы применялась начальная доза ромиплостима 3 мкг/кг [60, 61]. Время ожидаемого ответа -- минимум 2 недели. При двукратном последовательном количестве тромбоцитов менее 50,0 × 109/л доза ромиплостима (энплейта) повышается на 1 мкг/кг при еженедельном контроле общего анализа крови -- ОАК. При достижении количества тромбоцитов от 50,0 × 109/л до 200,0 × 109/л доза ромиплостима не меняется. При двукратном (в течение 2 нед) количестве тромбоцитов 200,0 × 109/л и однократном от 200,0 × 109/л до 400,0 × 109/л доза снижается на 1 мкг/кг до стабилизации тромбоцитов в интервале от 50,0 × 109/л до 200,0 × 109/л. При повышении тромбоцитов выше 400,0 × 109/л делается перерыв в лечении до момента снижения тромбоцитов менее 200,0 × 109/л. В дальнейшем лечение продолжается со снижением дозы на 1 мкг/кг.
До определения индивидуальной дозы необходим еженедельный контроль ОАК, затем -- 1 раз в месяц. Введение препарата больной может осуществлять самостоятельно.
Эффективность терапии при длительном применении не снижается. Возможны минимальные побочные действия: головная боль и артралгии, не снижающие качества жизни больных.
Другой препарат группы миметиков тромбопоэтина с аналогичным механизмом действия – это элтромбопаг (револейд). При кратковременном лечении эффективность составляет 78--85%, при долгосрочном -- 51--66%. Результаты терапии у больных со спленэктомией и без спленэктомии аналогичны [55]. Препарат прошел международные клинические испытания I--IV фазы с плацебо-контролируемыми группами (уровень доказательности А) [53--57].
Ромиплостим (Энплейт) -- препарат для подкожного введения 1 раз в неделю -- в среднем эффективен у 95% больных, у 88--97% пациентов до спленэктомии и у 79--90% после [47, 48, 50, 51]. Частота тромбоцитарного ответа выше, чем при стандартной и сочетанной терапии (стандартная и ритуксимаб). Доза препарата индивидуальна и титруется из расчета от 1 до 10 мкг/кг массы тела для установления минимальной дозы, повышающей и поддерживающей количество тромбоцитов в интервале от 50,0 × 109/л до 200,0 × 109/л. На схеме 4 приведен процесс подбора индивидуальной дозы препарата.
Начальная доза -- 1 мкг/кг массы тела, максимальная -- 10 мкг/кг массы тела. В ряде клинических исследований 2-й и 3-й фазы применялась начальная доза ромиплостима 3 мкг/кг [60, 61]. Время ожидаемого ответа -- минимум 2 недели. При двукратном последовательном количестве тромбоцитов менее 50,0 × 109/л доза ромиплостима (энплейта) повышается на 1 мкг/кг при еженедельном контроле общего анализа крови -- ОАК. При достижении количества тромбоцитов от 50,0 × 109/л до 200,0 × 109/л доза ромиплостима не меняется. При двукратном (в течение 2 нед) количестве тромбоцитов 200,0 × 109/л и однократном от 200,0 × 109/л до 400,0 × 109/л доза снижается на 1 мкг/кг до стабилизации тромбоцитов в интервале от 50,0 × 109/л до 200,0 × 109/л. При повышении тромбоцитов выше 400,0 × 109/л делается перерыв в лечении до момента снижения тромбоцитов менее 200,0 × 109/л. В дальнейшем лечение продолжается со снижением дозы на 1 мкг/кг.
При сочетанной терапии (ГКС и ромиплостим) при достижении показателей тромбоцитов в интервале от 100,0 × 109/л до 200,0 × 109/л первоначально производится отмена ГКС при стабильной дозе ромиплостима, а затем -- отработка индивидуальной дозы ромиплостима по протоколу, представленному на схеме 4. После отмены ГКС следует ожидать снижения количества тромбоцитов.
До определения индивидуальной дозы необходим еженедельный контроль ОАК, затем -- 1 раз в месяц. Введение препарата больной может осуществлять самостоятельно.
Эффективность терапии при длительном применении не снижается. Возможны минимальные побочные действия: головная боль и артралгии, не снижающие качества жизни больных.
Другой препарат группы миметиков тромбопоэтина с аналогичным механизмом действия – это элтромбопаг (револейд). При кратковременном лечении эффективность составляет 78--85%, при долгосрочном -- 51--66%. Результаты терапии у больных со спленэктомией и без спленэктомии аналогичны [55]. Препарат прошел международные клинические испытания I--IV фазы с плацебо-контролируемыми группами (уровень доказательности А) [53--57].
Элтромбопаг используется в таблетированной форме в дозах 25, 50 и 75 мг ежедневно внутрь за 2 ч до или после еды. При употреблении в пищу молочных продуктов или минеральных добавок, содержащих алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк, а также лекарственных препаратов с обволакивающим действием этот интервал увеличивается до 4 ч. Исключается сочетание агонистов тромбопоэтина и статинов. Доза элтромбопага (Револейда) индивидуальна и подбирается постепенно, начиная с дозы 50 мг в сутки ежедневно внутрь. При количестве тромбоцитов менее 50,0 × 109/л доза элтромбопага (Револейда) повышается до максимальной (75 мг в сутки) при еженедельном контроле ОАК. При достижении количества тромбоцитов от 50,0 × 109/л до 150,0 × 109/л доза Револейда не меняется. При показателе тромбоцитов от 150,0 × 109/л до 250,0 × 109/л доза снижается до стабилизации тромбоцитов в интервале от 50,0 × 109/л до 200,0 × 109/л. Это является индивидуальной дозой. При повышении количества тромбоцитов выше 250,0 × 109/л необходим недельный и более перерыв в лечении с контролем количества тромбоцитов 2 раза в неделю. При снижении тромбоцитов до 100,0 × 109/л и ниже лечение возобновляется, но со снижением суточной дозы на 25 мг (схема 5). Если пациент первоначально получает сочетанную терапию -- ГКС и элтромбопаг, при количестве тромбоцитов 100,0 × 109/л первоначально производится постепенная отмена ГКС. При этом следует ожидать транзиторного снижения количества тромбоцитов. При полной отмене ГКС и стабильных показателях тромбоцитов от 100,0 × 109/л до 200,0 ×109/л начинается снижение дозы элтромбопага (Револейда). До установления индивидуальной дозы мониторинг количества тромбоцитов (по мазку) проводится еженедельно, показатели функции печени - каждые 2 недели. После отработки индивидуальной дозы -- 1 раз в месяц.
Клинико-гематологический эффект в виде купирования геморрагического синдрома и повышения содержания тромбоцитов выше безопасного (50,0 × 109/л) наступает через 2 нед после начала лечения [52, 53, 55]. Побочные действия – головная боль и гепатобилиарные события в виде транзиторного повышения концентрации трансаминаз различной степени у 13% больных приводит к необходимости назначения гепатопротекторов, снижению дозы, а в тяжелых случаях -- к отмене препарата [54, 57].
Критерии прогноза эффективности и сроков прекращения терапии миметиками тромбопоэтина отсутствуют. Через 6--12 мес после получения стойкого ответа на терапию следует начинать медленное снижение дозы препаратов с постепенным титрованием дозы.
В случаях непереносимости (например, при аллергических реакциях) или резистентности к одному из препаратов-агонистов рецепторов тромбопоэтина возможна замена одного препарата на другой. При этом побочные явления, обусловленные предшественником, купируются у всех больных. У 50--80% больных смена препарата приводит к прекращению колебаний тромбоцитов и получению ответа на терапию [62].
При выборе терапии 2 линии (спленэктомия или агонисты рецепторов тромбопоэтина) следует принимать во внимание не только медицинские показания, но и предпочтения больного.
Терапия персистирующей ИТП 3-й линии
К препаратам терапии 3 линии при персистирующей ИТП относится ритуксимаб. В настоящее время препарат не зарегистрирован для лечения ИТП, однако может использоваться по жизненным показаниям по решению врачебной комиссии и при наличии информированного согласия пациента.
Иммуносупрессивная терапия ритуксимабом эффективна у 60% пациентов, полный ответ достигается у 40%. Время ответа составляет 1-8 нед. У 15--20% больных стабильный ответ сохраняется на протяжении 3--5 лет [2, 4, 5, 63]. Уровень доказательности С.
Показаниями к назначению ритуксимаба являются:
неэффективность предыдущих методов лечения;
противопоказания/осложнения терапии 1 и 2 линий;
отказ пациента от спленэктомии.
Разовая доза составляет 375 мг/м2 (в среднем 500 мг в/в), однако в литературе имеются сообщения о снижении дозы до 100-200 мг, что связано с уже редуцированным плацдармом В-лимфоцитов в результате предыдущих этапов лечения. Частота введения -- 1 раз в неделю; длительность курса -- 4 введения. Возможно поддерживающее лечение - 1 раз месяц при контроле количества CD19+ лимфоцитов.
Показаниями к назначению ритуксимаба являются:
неэффективность предыдущих методов лечения;
противопоказания/осложнения терапии 1 и 2 линий;
отказ пациента от спленэктомии.
Противопоказания: хронический вирусный гепатит В.
Разовая доза составляет 375 мг/м2 (в среднем 500 мг в/в), однако в литературе имеются сообщения о снижении дозы до 100-200 мг, что связано с уже редуцированным плацдармом В-лимфоцитов в результате предыдущих этапов лечения. Частота введения -- 1 раз в неделю; длительность курса -- 4 введения. Возможно поддерживающее лечение - 1 раз месяц при контроле количества CD19+ лимфоцитов.
Побочные явления:
• персистирующая гипогаммаглобулинемия;
• аллергические реакции;
• бронхоспазм;
• эмболия ветвей легочной артерии;
• нейтропения;
• прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и др. [63].
Терапия хронической ИТП (длительность болезни более 12 мес)
Хроническая форма ИТП -- наиболее часто встречаемая форма заболевания у взрослых больных.
Показаниями к назначению лечения при хронической ИТП являются:
При количестве тромбоцитов более 30--50,0 × 109/л и отсутствии геморрагического синдрома показано только динамическое наблюдение.
Показаниями к назначению лечения при хронической ИТП являются:
• тромбоцитопения менее 30--50,0 × 109/л с геморрагическим синдромом (в качестве основного определяющего фактора);
• тромбоцитопения менее 20,0 × 109/л без геморрагического синдрома.
При количестве тромбоцитов более 30--50,0 × 109/л и отсутствии геморрагического синдрома показано только динамическое наблюдение.
Варианты терапии хронической формы ИТП суммированы на схеме 6.
Терапия хронической ИТП 1-й линии
Рекомендуется проводить при отсутствии какого-либо лечения на предыдущих этапах при появлении показаний к терапии. Основным критерием начала терапии является наличие и выраженность геморрагического синдрома, а не только тромбоцитопения.
При наличии показаний лечение следует проводить по программам 1-й линии – ГКС и ВВИГ (см. «Лечение больных с впервые диагностированной и персистирующей ИТП»). Уровень доказательности В.
Препараты: ГКС, ВВИГ – назначаются в дозах, как при впервые диагностированной и персистирующей ИТП.
Показаниями к спленэктомии у больных хронической ИТП являются:
Терапия больных с хронической ИТП 2-й линии
1. Спленэктомия (см. «Терапия персистирующей ИТП 2-й линии») [2, 5, 28, 35, 36, 38, 39, 64, 65]. Уровень доказательности В.
Показаниями к спленэктомии у больных хронической ИТП являются:
• потеря ответа после терапии 1-й линии, необходимость проведения лечения;
• неэффективность лечения ГКС и ВВИГ;
• выраженные побочные действия ГКС и ВВИГ;
• необходимость получения быстрого эффекта в ургентных ситуациях;
• тяжелые обострения у беременных в I-II триместрах беременности.
Эффективность спленэктомии составляет 80—88%, полный ответ достигается у 77%, ответ у 11% больных. Спленэктомия неэффективна у 12% больных. Время наступления ответа -- 1—24 сут. Стабильный ответ (сохранение полного ответа или ответа без последующей терапии) достигается у 60% больных. Потеря ответа регистрируется у 33% больных, чаще в течение первых 4 лет после операции. У 2/3 пациентов длительность ответа без дополнительной терапии составляет 5—10 лет. У большого количества больных с потерей ответа после спленэктомии (83% случаев рецидивов) повторная консервативная терапия является эффективной [37].
Показания к лечению миметиками тромбопоэтина:
Эффективность спленэктомии составляет 80—88%, полный ответ достигается у 77%, ответ у 11% больных. Спленэктомия неэффективна у 12% больных. Время наступления ответа -- 1—24 сут. Стабильный ответ (сохранение полного ответа или ответа без последующей терапии) достигается у 60% больных. Потеря ответа регистрируется у 33% больных, чаще в течение первых 4 лет после операции. У 2/3 пациентов длительность ответа без дополнительной терапии составляет 5—10 лет. У большого количества больных с потерей ответа после спленэктомии (83% случаев рецидивов) повторная консервативная терапия является эффективной [37].
2. Агонисты рецепторов тромбопоэтина -- ромиплостим (Энплейт), эльтромбопаг (Револейд).
Внедрение новых препаратов из группы агонистов рецепторов тромбопоэтина значительно расширило возможности терапии хронической ИТП.
Показания к лечению миметиками тромбопоэтина:
• потеря ответа после терапии 1-й линии, необходимость проведения лечения;
• неэффективность терапии 1-й линии;
• выраженность побочных действий к ГКС и ВВИГ;
• отказ или невозможность проведения спленэктомии;
• необходимость уменьшения риска кровотечения перед плановым хирургическом вмешательством.
Алгоритм лечения аналогичен и подробно представлен в разделе «Терапия персистирующей ИТП 2-й линии».
Терапия больных с хронической ИТП 3-й линии
1. Ритуксимаб (Мабтера)
Показаниями к лечению ритуксимабом являются: потеря ответа, неэффективность терапии 2 линии и отказ больного от проведения спленэктомии. Уровень доказательности D.
Доза, схема, длительность курса лечения и противопоказания -- те же, как при других формах ИТП.
В настоящее время препарат ритуксимаб не зарегистрирован для лечения ИТП, однако его можно использовать по решению врачебной комиссии и при наличии информированного согласия пациента.
2. Другие препараты с иммуносупрессивным действием.
Показания: неэффективность и/или потеря ответа на препараты 2 и 3 линий.
Варианты другой иммуносупрессивной терапии 3-й линии больных хронической ИТП представлены в табл. 5 [2, 5, 25, 66, 67]. Эти препараты, а также интерфероны α, плазмаферезы, повторные курсы ГКС и ВВИГ с вариантами дозировок, относятся к так называемой индивидуальной терапии при рецидивирующих тяжелых формах ИТП. Уровень доказательности D.
Терапия больных рефрактерной ИТП
Рефрактерность ИТП определяется отсутствием ответа на спленэктомию, неспособностью сохранения долгосрочного клинического эффекта после спленэктомии и не может быть диагностирована до нее. Рефрактерная ИТП характеризуется тяжелым течением (или риском развития кровотечений) и постоянной потребностью в терапии [1].
При количестве тромбоцитов не менее 30,0 х 109/л, у больных после спленэктомии риск кровоточивости минимален, поэтому при отсутствии геморрагического синдрома лечение не проводится. Рекомендуется динамическое наблюдение (см. «Терапия впервые диагностированной, персистирующей и хронической ИТП»).
1. Больные с количеством тромбоцитов менее 30,0 × 109/л и геморрагическим синдромом нуждаются в лечении. В табл. 6 представлены варианты терапии рефрактерной ИТП [2, 5, 25, 66--69].
2. Комбинированная терапия
У стойко рефрактерных больных с тяжелой формой заболевания может быть эффективно комбинированное применение препаратов. Комбинация ритуксимаба и дексаметазона оказывается более эффективной, чем монотерапия каждым из препаратов [25, 66--71]. Уровень доказательности С.
Получены положительные результаты при комбинированном или попеременном использовании ВВИГ (1--2 г/кг) и метил-преднизолона (30 мг/кг), анти-D ВВИГ (50--75 мкг/кг) и винкристина (максимально до 1,5 мг) с переходом на поддерживающую терапию азатиоприном (2 мг/кг) и даназолом (10--15 мг/кг) [25]. Возможна комбинация даназола (200--400 мг), колхицина (0,6 мг) и преднизолона (10--15 мг/сут) [66, 67]. Несколько курсов лечения циклофосфамидом в дозе 750 мг/м2 и преднизолоном по 40 мг/м2 в сочетании с винкристином, винкристином и прокарбазином или этопозидом (длительно) эффективны у 5 (42%) из 12 больных [25]. Все это экспериментальные и индивидуальные программы терапии. Уровень доказательности D.
Исследование эффективности комбинированной терапии ритуксимабом и элтромбопагом по сравнению с монотерапией ритуксимабом продемонстрировало бóльшую эффективность в группе больных, получавших комбинированную терапию, но не влияло на сроки и частоту рецидивов [71]. Уровень доказательсти В.
3. Терапия малыми дозами ГКС
Лечение малыми дозами ГКС (преднизолон 5--20 мг в сутки или через день, метипред 4--12 мг в сутки или через день, дексаметазон 0,5--1,5 мг в сутки или через день) не позволяет получить ПО, но уменьшает проявления геморрагического синдрома на коже и слизистых оболочках и дает возможность жить без сильной кровоточивости, несмотря на глубокую тромбоцитопению (менее 20,0 × 109/л), повышает качество жизни больных [3, 7]. Длительное лечение ведет к осложнениям, свойственным ГКС-терапии. Уровень доказательности D.
4. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Больным с рефрактерной формой ИТП, не ответившим на предшествующую терапию, в эксклюзивных случаях проводится химиотерапия высокими дозами циклофосфамида по 200 мг/кг с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) [72]. Уровень доказательности D.
Алгоритм терапии взрослых больных ИТП представлен на схеме 7.
БЕРЕМЕННОСТЬ И ИТП
Синдром тромбоцитопении регистрируется у 5—10% беременных женщин и бывает обусловлен рядом причин, как гематологического, так и негематологического свойства [73].
Тромбоцитопения ниже 80,0 × 109/л у беременной требует проведения комплексного обследования (по алгоритму для ИТП) для дифференциальной диагностики между ИТП и следующими заболеваниями и состояниями у беременных [2, 5, 25, 73--75]:
• гестационная тромбоцитопения (у 5% беременных, в 75% случаев тромбоцитопений при беременности) самостоятельно купируется после родов, лечения не требует;
• ИТП (5% случаев тромбоцитопений при беременности);
• преэклампсия с HELLP-синдромом (у 3--14% беременных);
• бактериальные инфекции;
* вирусные инфекции (гепатиты, ВИЧ, вирус Эпштейна-Барр) -- менее 1%;
• тромбоцитопения потребления вследствие ДВС-синдрома;
• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;
• гемолитико-уремический синдром;
• системная красная волчанка;
• антифосфолипидный синдром;
• лекарственно-опосредованная тромбоцитопения;
• заболевания системы кроветворения.
ИТП во время беременности дебютирует у 1 из 1000--10 000 женщин. У беременных с ИТП в анамнезе может развиться рецидив или обострение заболевания [73].
Беременность больным ИТП не противопоказана, но должна протекать в состоянии клинической компенсации ИТП (отсутствие геморрагического синдрома и количество тромбоцитов не менее 50,0 × 109/л), достигнутой на предыдущих этапах терапии. При ИТП нельзя прерывать беременность без акушерских показаний только из-за тромбоцитопении и геморрагического синдрома [3].
Ведение беременности у женщин с ИТП
Все женщины с ИТП и другими тромбоцитопениями должны находиться под совместным наблюдением у гематолога и гинеколога, а перед родами -- у акушера и анестезиолога. В процессе наблюдения на первый план выходит акушерский статус, затем состояние беременной (геморрагический синдром, количество тромбоцитов, коморбидность) [2, 3, 10--12]. Частота динамического наблюдения беременной с тромбоцитопенией определяется клиническим состоянием пациентки и возрастает со сроком беременности. При гестационной тромбоцитопении и ИТП в I и II триместрах беременности периодичность наблюдения у гинеколога и мониторинг показателей крови -- 1 раз в месяц, после 28 нед -- 1 раз в 2 нед, а после 36 нед беременности еженедельно.
В случае беременности у женщин с ИТП в состоянии ремиссии или клинической компенсации следует проводить только динамическое наблюдение. Женщинам с тяжелой, резистентной формой ИТП необходимо лечение до беременности и планирование ее наступления на период ремиссии или клинико-гематологической компенсации [3,73-75].
Дифференциальный диагноз ИТП с жизнеугрожающими состояниями в акушерстве.
Во время беременности возможно развитие любой формы патологии, сопровождающейся тромбоцитопенией. Учитывая отсутствие единого подтверждающего теста для ИТП, на этапе диагностики впервые выявленной тромбоцитопении у беременных важно в первую очередь исключить жизнеугрожающие осложнения, требующие проведения ургентных терапевтических мероприятий.
Известно, что тромбоцитопения во время беременности может быть проявлением самых разных состояний: от вариантов нормы (гестационная тромбоцитопения) до геморрагических (тип II болезни Виллебранда) и тромботических заболеваний, наиболее серьезными являются различные виды тромботических микроангиопатий (ТМА).
Своевременность диагностики осложнений беременности, сопровождающихся ТМА, чрезвычайно важна ввиду значительного повышения риска материнской смертности. В частности, одной из причин смертей, связанных с беременностью, является такое осложнение, как преэклампсия. Преэклампсия (ПЭ) – это мультисистемное патологическое состояние, возникающее после 20 недели беременности и характеризующееся прогрессирующей артериальной гипертензией с протеинурией 0,3 г/сутки и выше. Тяжелая ПЭ и HELLP синдром сопровождаются тромбоцитопенией вследствие ТМА. При ПЭ происходит неполная инвазия трофобласта в клетки спиральных артерий (только в децидуальном участке, миометральный участок сохраняет гладкомышечные клетки, чувствительные к прессорам), что является причиной прогрессирующего ухудшения состояния как матери, так и плода. В настоящее время не существует патогенетического терапевтического подхода при ПЭ, и единственным методом лечения является родоразрешение [76-78].
Основными причинами материнской смерти в случае своевременно выполненного родоразрешения являются уже так называемые «имитаторы ПЭ», состояния, клинически и лабораторно схожие с ПЭ, однако, имеющие другие причины, а соответственно, требующие иных терапевтических подходов. Клинико-лабораторными особенностями любой ТМА во время беременности является тромбоцитопения (менее 150 тыс или снижение количества тромбоцитов более, чем на 25% от исходного) в сочетании с микроангиопатической гемолитической анемией (повышение лактатдегидрогеназы, снижение гемоглобина, шизоцитоз). При HELLP синдроме данный симптомокомплекс усугубляется нарастанием трансаминаз. Клинически данные состояния характеризуются полиорганной дисфункцией вследствие микрососудистых тромбозов. Объем вовлечения различных органов и систем может быть различным, наиболее часто поражаются почки и ЦНС.
Главное в случае выявления ТМА во время беременности даже до уточнения достоверной этиологии – экстренное родоразрешение. В случае чисто акушерских осложнений (ПЭ и HELLP синдром), этого бывает достаточно, чтобы состояние больной стало улучшаться. Однако, в случае наличия других видов ТМА требуется ургентная терапия. Основные виды «неакушерских» ТМА включают тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС) и атипичный гемолитико-уремический синдром (АГУС). Данные состояния могут возникнуть как вне беременности, так и на ее фоне, а также в ряде случаев триггером для развития, к примеру, АГУС, может явиться ПЭ. В любом случае, для обеспечения максимально возможно благоприятных исходов требуется скорейшее уточнение вида ТМА. Для этого исследуется содержание в крови металлопротеиназы ADAMTS13 (снижение менее 10% является субстратом диагноза ТТП) и антифосфолипидные антитела (IgM, IgG к кардиолипину и к в2-гликопротеину, волчаночный антикоагулянт). При наличии положительного теста на антифосфолипидные антитела при ТМА данное состояние рассматривается как КАФС. При отрицательном результате и отсутствии дефицита ADAMTS13 у родильницы с прогрессирующими клинико-лабораторными признаками ТМА диагностируется АГУС.
Важность полноты и своевременности диагностических мероприятий состоит в определении прецизионной терапии, которая отличается в зависимости от нозологии. При развитии любого вида ТМА в отсутствии адекватного терапевтического воздействия риск неблагоприятных исходов беременности, как для матери, так и для плода, чрезвычайно высок.
Показания к терапии беременных с ИТП.
Цель терапии -- повышение количества тромбоцитов до минимального уровня, обеспечивающего безопасность вынашивания и родоразрешения.
Показания к назначению терапии:
• геморрагический синдром различной степени выраженности при количестве тромбоцитов менее 30,0 × 109/л;
• тромбоцитопения менее 20--30,0 × 109/л без геморрагического синдрома [6, 12, 13, 69, 71].
При количестве тромбоцитов более 50,0 × 109/л и при 30--50,0 × 109/л и отсутствии геморрагического синдрома показано активное динамическое наблюдение.
В I и II триместрах беременности у женщин с впервые диагностированной ИТП и при рецидивах предпочтительными препаратами являются ВВИГ и ГКС. ВВИГ вводится в однократной дозе 400 мг/кг массы тела, суммарная доза определяется эффектом, количество процедур вариирует от 2 до 5. Лечение ГКС в дозе 0,5 мг/кг или 10--30 мг преднизолона в сутки внутрь направлено на купирование геморрагического синдрома и минимальное увеличение тромбоцитов до безопасного количества 30,0 × 109/л и выше. Назначение ГКС нежелательно до срока беременности 16 нед [3, 7]. Во II триместре беременности в качестве экстренной помощи при неэффективности ВВИГ и ГКС возможно проведение лапароскопической спленэктомии.
При увеличении кровопотери в родах или ближайшем послеродовом периоде в 1,5 раза больше физиологической и при отсроченных кровотечениях показана сочетанная терапия ВВИГ и ГКС, а также введение свежезамороженной плазмы -- СЗП в объеме не менее 1000 мл.
Лечение беременных с ИТП
Препараты, применяемые для терапии беременных с ИТП, те же, что и у женщин без беременности: ГКС в различных дозировках, ВВИГ, их сочетание, спленэктомия (проводится редко) [3, 11, 12, 74]. Ритуксимаб, циклоспорин, имуран нецелесообразны из-за отсроченности эффекта и отсутствия данных о тератогенности. Агонисты рецепторов тромбопоэтина не зарегистрированы для лечения беременных.
В I и II триместрах беременности у женщин с впервые диагностированной ИТП и при рецидивах предпочтительными препаратами являются ВВИГ и ГКС. ВВИГ вводится в однократной дозе 400 мг/кг массы тела, суммарная доза определяется эффектом, количество процедур вариирует от 2 до 5. Лечение ГКС в дозе 0,5 мг/кг или 10--30 мг преднизолона в сутки внутрь направлено на купирование геморрагического синдрома и минимальное увеличение тромбоцитов до безопасного количества 30,0 × 109/л и выше. Назначение ГКС нежелательно до срока беременности 16 нед [3, 7]. Во II триместре беременности в качестве экстренной помощи при неэффективности ВВИГ и ГКС возможно проведение лапароскопической спленэктомии.
Сохранение или усугубление тромбоцитопении в III триместре и непосредственно перед родоразрешением требует интенсификации программ терапии: введение ВВИГ в курсовой дозе 2 г/кг, распределенной на 2--5 инфузий, или ГКС-терапия средними или малыми дозами короткими курсами. Возможен 7--10-дневный курс лечения преднизолоном внутрь в дозах: 60 мг (1-й день) -- 50 мг (2-й день) -- 40 мг (3-й день) -- 30 мг (4-й день) -- 25 мг (5-й день) -- 20 мг (6-й день) -- 15 мг (7-й день) -- 10 мг (8-й день) -- 5 мг (9-й день) -- отмена, быстро купирующий геморрагический синдром. Высокие дозы ГКС нежелательны из-за риска развития тяжелого гестоза. Спленэктомия в этот период неприменима [3].
При увеличении кровопотери в родах или ближайшем послеродовом периоде в 1,5 раза больше физиологической и при отсроченных кровотечениях показана сочетанная терапия ВВИГ и ГКС, а также введение свежезамороженной плазмы -- СЗП в объеме не менее 1000 мл.
Лечение другими препаратами, применяющимися при ИТП, у беременных в настоящее время не разработано [3, 5, 12, 74]. Уровень доказательности С.
Алгоритм ведения беременности и родов при ИТП представлен на схеме 8.
Выбор пути родоразрешения
Путь родоразрешения определяется акушерскими, а не гематологическими показаниями [3, 5, 12, 74]. Для нормального родоразрешения без кровопотери необходимо количество тромбоцитов выше 50,0 × 109/л. ИТП при беременности не является противопоказанием для проведения Кесарева сечения при уровне тромбоцитов 50,0--80,0 × 109/л [73, 74].
Кормление ребенка
Обезболивание
Эпидуральная анестезия возможна при количестве тромбоцитов выше 80,0 × 109/л [3, 5, 12, 74].
Кормление ребенка
Кормление ребенка грудью не рекомендуется из-за возможности развития тромбоцитопении у новорожденного вследствие проникновения антитромбоцитарных антител матери через плаценту.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Информация
Источники и литература
-
Клинические рекомендации Российского общества онкогематологов
- 1. Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T., Michel M., Provan D., Arnold D.M., et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from international working group. Blood. 2009; 113(11): 2386--93. doi: 10.1182/blood-2008-07-162503. 2. Provan D., Stasi R., Newland A.S., Blanchette V.S., Bolton-Maggs P., Bussel J.B., et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010; 115(2): 168--86. doi: 10.1182/blood-2009-06-225565. 3. Ковалева Л.Г., Пустовая Е.И., Сафонова Т.И. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) взрослых. Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) взрослых. Болезнь Верльгофа. М.: Нью Мун; 2014. 4. Масчан А.А., Румянцев А.Г., Ковалева Л.Г., Афанасьев Б.В., Поспелова Т.И., Зарицкий А.Ю. и др. Рекомендации Российского совета экспертов по диагностике и лечению больных первичной иммунной тробоцитопенией. Онкогематология. 2010; 3: 36-45. 5. Neunert C., Lim W., Crowther M., Cohen A., Solberg L.Jr., Crowther M.A. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011; 117(16): 4190--207. doi: 10.1182/blood-2010-08-302984. 6. Fogarty P. Chronic ITP in adults: epidemiology and clinical presentation. Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 2009; 23(6): 1213--21. doi: 10.1016/j.hoc.2009.08.004. 7. Ковалева Л.Г., Сафонова Т.И., Пустовая Е.И., Колосова Е.Н., Рядненко А.А. Клинико-статистические данные и оценка различных методов терапии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры. Терапевтический архив. 2011; 4: 60--5. 8. Melikyan A.L., Pustovaya E.I., Volodicheva E.M., Kolosheinova T.I., Kalinina M.V., Zotina E.N., et al. Incidence of Primary Immune Thrombocytopenia (ITP) in adults in one region of Russia. Blood. 2016; 128(22): abstract 4941; 11.841. 9. Лисуков И.А., Масчан А.А., Шамардина А.В., Чагорова Т.В., Давыдкин И.Л., Сычева Т.М. и др. Иммунная тромбоцитопения: клинические проявления и ответ на терапию. Промежуточный анализ данных Российского регистра пациентов с первичной иммунной тробоцитопенией и обзор литературы. Онкогематология. 2013; 2: 61--9. 10. Clines D.B., Bussel J.B. How I treat ITP. Blood. 2005; 106(7): 2244--51. 11. Webert K.E., Mittal R., Sigouin C., Heddle N.M., Kelton J.G. A retrospective, 11-year analysis of obstetrical patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2003; 102(13): 4306--11. 12. Gernsheimer T., McCrae K.R. Immune thrombocytopenic purpura in pregnancy. Curr. Opin. Hematol. 2007; 14(5): 574--80. 13. Cooper N., Bussel J. The pathogenesis of immune thrombocytopenic purpura. Br. J. Haematol. 2006; 133(4): 364--74. doi: 10.1111/j.1365-2141.2006.06024.x 14. Cines D.B., Cuker A., Semple J.W. Pathogenesis of immune thrombocytopenia. Presse Med. 2014; 43(4, Pt2): e49--59. doi:10.1016/j.lpm.2014.01.010 15. Thota S., Kistangari G., Daw H., Spiro T. Immune thrombocytopenia in adults: an update. Cleve. Clin. J. Med. 2012; 79(9): 641--50. doi: 10.3949/ccjm.79a.11027. 16. Stasi R. How to approach thrombocytopenia. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Programm. 2012; 2012: 191--7. doi: 10.1182/ash education-2012.1.191. 17. Aledort L.M., Hayward C.P., Chen M.G., Nichol J.L., Bussel J.; ITP Study Group. Prospective screening of 205 patients with ITP, including diagnosis, serological markers and the relationship between platelet counts, endogenous thrombopoietin, and circulating antithrombopoietin antibodies. Am. J. Hematol. 2004; 76(3): 205--13. 18. Liebman H.A., Stasi R. Secondary immune thrombocytopenic purpura. Curr. Opin. Haematol. 2007; 14(5): 557--73. doi: 10.1097/MOH.0b013e3282ab9904. 19. Stasi R., Sarpatwari A., Segal J.B., Osborn J., Evangelista M.L., Cooper N., et al. Effects of eradication of Helicobacter pylori infection in patients with immune thrombocytopenic purpura: a systematic review. Blood. 2009; 113(6): 1231--40. doi: 10.1182/blood-2008-07-167155. 20. Davoren A., Bussel J., Curtis B.R., Moghaddam M., Aster R.H., McFarland J.G. Prospеctive evaluation of a new platelet glycoprotein (GP)-specific assay (PakAuto) in the diagnosis of autoimmune thrombocytopenia (AITP). Am. J. Hematol. 2005; 78(3): 193--7. 21. McMillan R., Wang L., Tani P. Prospective evaluation of the immunobead assay for the diagnosis of adult chronic immune thrombocytopenic purpura (ITP). J. Thromb. Haemost. 2003; 1(3): 485--91. 22. Мазуров А.В. Лабораторная диагностика иммунных тромбоцитопений. В кн.: Мазуров А.В., ред. Физиология и патология тромбоцитов. М.: Литтерра; 2011: 220--2. 23. Liebman H. Other immune thrombocytopenias. Semin. Hematol. 2007; 44(4, Suppl. 5): 24--34. doi: 10.1053/j.seminhematol.2007.11.004. 24. Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром: диагностика и клинические проявления (лекция). Научно-практическая ревматология. 2014; 52(1): 56--71. doi:10.14412/1995-4484-2014-56-71. 23. Liebman H. Other immune thrombocytopenias. Semin. Hematol. 2007; 44(4, Suppl. 5): 24--34. doi: 10.1053/j.seminhematol.2007.11.004. 25. Kuhne Thomas. Immune Thrombocytopenia (ITP). 2nd ed. Bremen: INU-MED SCIENCE; 2012. 26. Stasi R., Brunetti M., Pagano A., Stipa E., Masi M., Amadori S. Pulsed intravenous high-dose dexamethasone in adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood Cells Mol. Dis. 2000; 26(6): 582--6. 27. Mazzuconi M.G., Fazi P., Bemasconi S., De Rossi G., Leone G., Gugliotta L., et al.; Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto (GIMEMA) Thrombocytopenia Working Party. Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GINEMA experience. Blood. 2007; 109(4): 1401--7. 28. British Committee for Standards in Haematology General Haematology Task Force. Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy. Br. J. Haematol. 2003; 120(4): 574--96. 29. Khellaf M., Michel M., Schaeffer A., Bierling P., Godeau B. Assessment of a therapeutic strategy for adults with severe autoimmune thrombocytopenic purpura based on a bleeding score rather than platelet count. Haematologica. 2005; 90(6) :829--32. 30. Pizzuto J., Ambriz R. Therapeutic experience on 934 adults with idiopathic thrombocytopenic purpura: Multicentric Trial of the Cooperative Latin American group on Hemostasis and Thrombosis. Blood. 1984; 64(6): 1179--83. 31. Stasi R., Stipa E., Masi M., Cecconi M., Scimò M.T., Oliva F., et al. Long-term observation of 208 adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Am. J. Med. 1995; 98(5): 436--42. 32. Godeau B., Chevret S., Varet B., Lefrère F, Zini JM, Bassompierre F, et al. Intravenous immunoglobulin or high-dose methylprednisolone, with or without oral prednisone, for adults with untreated severe autoimmune thrombocytopenic purpura: a randomized, multicenter trial. Lancet. 2002; 359(9300): 23--9. 33. Cheng Y., Wong R.S., Soo Y.O.., Chui CH, Lau FY, Chan NP, et al. Initial treatment of ITP with high-dose dexamethasone. N. Engl. J. Med. 2003; 349(9) :831--6. 34. Lakshman S., Cuker A. Contemporary management of primary immune thrombocytopenia in adults. J. Thromb. Haemost. 2012; 10(10): 1988--98. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04876.x. 35. Vianelli N., Galli M., de Vivo A., Intermesoli T., Giannini B., Mazzucconi M.G., et al. Efficacy and safety of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura: long-term results of 402 cases. Haematologica. 2005; 90(1): 72--7. 36. McMillan R., Durette C. Long-term outcomes in adults with chronic ITP after splenectomy failure. Blood. 2004; 104(4): 956--60. 37. Vianelli N., Palandri F., Polverelli N., Stasi R., Joelsson J., Johansson E., et al. Splenectomy as a curative treatment for immune thrombocytopenia: a retrospective analysis of 233 patients with a minimum follow up of 10 years. Haematologica. 2013; 98(6): 875--80. doi: 10.3324/haematol.2012.075648. 38. Kojouri K., Vesely S.K., Terrell D.R., George J.N. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess long-term platelet count responses, prediction of response, and surgical complications. Blood. 2004; 104(9): 2623--39. Ghanima W., Godeau B., Cines D.B., Bussel J.B. How I treat immune thrombocytopenia: the choice between splenectomy or a medical therapy as a second-line treatment. Blood. 2012; 120(5): 960--9. doi: 10.1182/blood-2011-12-309153. 40. Krauth M.T., Lechner K., Neugebauer E.A., Pabinger I. The postoperative splenic/portal vein thrombosis after splenectomy and its prevention -- an unresolved issue. Haematologica. 2008; 93(8): 1227--32. doi: 10.3324/haematol.12682. 41. Boyle S., White R.H., Brunson A., Wun T. Splenectomy and the incidence of venous thromboembolism and sepsis in patients with immune thrombocytopenia. Blood. 2013; 121(23): 4782--90. doi: 10.1182/blood-2012-12-467068. 42. Newland A., Provan D., Myint S. Preventing severe infection after splenectomy. Br. Med. J. 2005; 331(7514): 417--8. 43. Kuter D.J. New thrombopoietic growth factors. Blood. 2007; 109(11): 4607--16. 44. Arnold D.M., Nazi I., Kelton J.G. New treatments for idiopathic thrombocytopenic purpura: rethinking old hypotheses. Expert Opin. Investig. Drugs. 2009; 18(6): 805--19. doi: 10.1517/13543780902905848 . 45. Gernsheimer T. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: mechanisms of pathogenesis. Oncologist. 2009; 14(10): 12-21. doi: 10.1634/theoncologist.2008-0132. 46. Масчан А.А., Румянцев А.Г. Стимуляция продукции тромбоцитов: новый подход к лечению хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры. Онкогематология. 2009; 1: 51--6. 47. Keating G.M. Romiplostim. A review of its use in immune thrombocytopenia. Drugs. 2012; 72(3): 415--35. doi: 10.2165/11208260-000000000-00000. 48. Stasi R., Murali M., Michel M., Viallard J.F., Giagounidis A., Janssens A., et al. Evaluation of bleeding-related episodes in patients with immune thrombocytopenia (ITP) receiving romiplostim or medical standard of care. Int. J. Hematol. 2012; 96(1): 26--33. doi: 10.1007/s12185-012-1088-8. 49. Baldini S, Rigacci L, Carrai V, Alterini R, Fjerza R, Bosi A. Patients with ≥ 20 × 10(9)/l platelets at baseline may have a prompt response to romiplostim during the early phase of treatment: an italian single-institution experience. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2012;4(1):e2012044. doi: 10.4084/MJHID.2012.044.
Информация
Рабочая группа:
Меликян Анаит Левоновна, доктор медицинских наук, заведующая научно-клиническим отделением стандартизации методов лечения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, anoblood@mail.ru;
Пустовая Елена Игоревна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник научно-клинического отделения стандартизации методов лечения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, elenapustov@mail.ru;
Цветаева Нина Валентиновна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения орфанных заболеваний ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, ntsvet@blood.ru;
Эксперты:
Птушкин Вадим Вадимович, доктор медицинских наук, профессор, заместитель главного врача по гематологии ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения города Москвы», Главный внештатный специалист гематолог-трансфузиолог Департамента здравоохранения г. Москвы, руководитель отделения гематологии и онкологии для подростков и молодежи ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им.Д. Рогачева» МЗ РФ, vadimvadim@inbox.ru;
Грицаев Сергей Васильевич, доктор медицинских наук, руководитель Республиканского центра трансплантации костного мозга «ФГБУ Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России, gritsaevsv@mail.ru;
Голенков Анатолий Константинович, академик РАЕН, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач России, руководитель клиники клинической гематологии и иммунотерапии ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, moniki@monikiweb.ru;
Давыдкин Игорь Леонидович, доктор медицинских наук, профессор, проректор по научной и инновационной работе, заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии, директор НИИ гематологии, трансфузиологии и интенсивной терапии ФГБОУ ВО Самарский ГМУ, Минздрава РФ, dagi2006@rambler.ru;
Данишян Карен Исмаилович, кандидат медицинских наук, руководитель научно-клинического отделения хирургии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, danishyan.K@blood.ru.
Виноградова Мария Алексеевна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением репродуктивной гематологии и клинической гемостазиологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинаталогии В.И.Кулакова» Минздрава Росии, mary-grape@yandex.ru
Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций
Лабораторные тесты для диагностики ИТП
Критерии эффективности терапии
Другая терапия 3-й линии (иммуносупрессанты) у больных хронической ИТП
Терапия рефрактерной ИТП
Схема 1. Алгоритм диагностики тромбоцитопении по мазку периферической крови.
Схема 2. Лечение впервые диагностированной ИТП с низким уровнем тромбоцитов
Схема 3. Лечение персистирующей формы ИТП с низким уровнем тромбоцитов
Схема 4. Подбор дозы ромиплостима (Энплейта) у больных ИТП.
Схема 5. Подбор дозы элтромбопага (Револейда) у пациентов с ИТП.
Схема 6. Лечение хронической ИТП с низким уровнем тромбоцитов
Схема 8. Алгоритм ведения беременности и родов у больных ИТП
Поспелова Татьяна Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России,postatgem@mail.ru;
Шатохин Юрий Васильевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гематологии и трансфузиологии ГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, shatokhin-yv@yandex.ru;
Данишян Карен Исмаилович, кандидат медицинских наук, руководитель научно-клинического отделения хирургии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, danishyan.K@blood.ru.
Виноградова Мария Алексеевна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением репродуктивной гематологии и клинической гемостазиологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинаталогии В.И.Кулакова» Минздрава Росии, mary-grape@yandex.ru
Список сокращений
АА – апластическая анемия
АДФ – аденозиндифосфат
АГУС – атипичный гемолитико-уремический синдром
АИГА – аутоиммунная гемолитическая анемия
АЛТ – аланинаминотрансфераза
АСТ – аспартатаминотрансфераза
Ауто-ТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток
АФЛС – антифосфолипидный синдром
АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
В/В – внутривенно
ВВИГ – внутривенный иммуноглобулин
ВГС – вирус простого герпеса
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
ГИТ – гепарин-индуцированная тромбоцитопения
ГКС – глюкокортикостероиды
ГП -- гликопротеиды
ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
ЖДА – железодефицитная анемия
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ИТП – идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (или первичная иммунная тромбоцитопения)
КАФС – катастрофический антифосфолипидный синдром
КТ – компьютерная томография
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
ЛИТП – лекарственная иммунная тромбоцитопения
ЛПЗ – лимфопролиферативные заболевания
МДС – миелодиспластический синдром
МКБ 10 – Международная классификация 10 пересмотра
МКЦ – мегакариоциты
ОАК – общий анализ крови ОГК – органы грудной клетки ПВ – протромбиновое время
ПЦР – полимеразная цепная реакция
ПЭ - преэклампсия
РА – ревматоидный артрит
РКМФ – растворимые комплексы фибрин-мономера СЗП – свежезамороженная плазма
СКВ – системная красная волчанка
СОЭ – скорость оседания эритроцитов
СРБ – С-реактивный белок
СЭ – спленэктомия
ТМА – тромботическая микроангиопатия ТПО – тироидная пероксидаза
ТТП/ГУС – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром
УЗИ – ультразвуковое исследование
ЭДТА – этилендиаминтетрауксусная кислота CMV – сytomegalovirus (цитомегаловирус) HELLP-синдром – Hemolysis (гемолиз), Elеvated Liver enzymes (повышение активности ферментов печени) и Lоw Plаtelet соunt (тромбоцитопения) IgM – иммуноглобулин М IgG -- иммуноглобулин G
OPSI-синдром -- синдром отягощенной постспленэктомической инфекции
Rh-фактор – резус-фактор
Методология сбора доказательств
Методы, использованные для анализа доказательств:
Методы, использованные для определения качества и силы доказательств:
МЕТОДОЛОГИЯ РАЗРАБОТКИ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ
Методология сбора доказательств
Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:
- поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором более 0,3;
- поиск в электронных базах данных.
Методы, использованные для анализа доказательств:
• обзоры опубликованных мета-анализов;
• систематические обзоры с таблицами доказательств.
Методы, использованные для определения качества и силы доказательств:
• консенсус экспертов;
• оценка уровня доказательности (табл. 1).
Методология разработки рекомендаций
Описание методики анализа доказательств и разработки рекомендаций
При отборе публикаций, как источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в соответствии ее принципам доказательной медицины. Результат изучения влиял на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.
Методологическое изучение фокусировалось на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.
С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивалось независимо, как минимум двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждались на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.
На основании анализа доказательств последовательно были разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой схемой рекомендаций.
Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points – GPPs):
Методология валидизации рекомендаций
Методы, использованные для формулирования рекомендаций:
• консенсус экспертов;
• оценка значимости рекомендаций в соответствии с уровнем доказательности (см. табл. 1).
Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points – GPPs):
Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.
Методология валидизации рекомендаций
Методы валидизации рекомендаций:
• внутренняя экспертная оценка;
• внешняя экспертная оценка.
ТЕРМИНЫ
ТЕРМИНЫ
Первичная иммунная тромбоцитопения - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) -- это аутоиммунное заболевание, обусловленное выработкой антител к структурам мембраны тромбоцитов и их предшественников -мегакариоцитов, что вызывает не только повышенную деструкцию тромбоцитов, но и неадекватный тромбоцитопоэз, характеризующийся изолированной тромбоцитопенией ниже 100,0 × 109/л и наличием/отсутствием геморрагического синдрома различной степени выраженности [1, 2].
Вторичная иммунная тромбоцитопения -- иммунная тромбоцитопения, являющаяся симптомом других аутоиммунных заболеваний: системной красной волчанки (СКВ), антифосфолипидного синдрома (АФЛС), ревматоидного артрита (РА) и др. [2].
Таблица 1
Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций
Таблица 2
Лабораторные тесты для диагностики ИТП
Примечание. * -- у пациентов с отягощенным анамнезом и/или клиническими проявлениями гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
** -- Гистологическое исследование костного мозга – при рецидивирующих и резистентных (в течение 6 мес) формах ИТП, перед спленэктомией, у пациентов старше 60 лет, при малом числе МКЦ в миелограмме, подозрении на вторичный генез тромбоцитопении
*** -- ПЦР герпес-вирусов – при подозрении на рецидив, латентную инфекцию или персистенцию вируса;
**** -- при наличии тромбозов в анамнезе или подозрении на тромбоцитопению потребления.
Дифференциальная диагностика ИТП
Таблица 3
Дифференциальная диагностика ИТП
Таблица 4
Критерии эффективности терапии
Таблица 5.
Другая терапия 3-й линии (иммуносупрессанты) у больных хронической ИТП
Таблица 6
Терапия рефрактерной ИТП
Схема 1. Алгоритм диагностики тромбоцитопении по мазку периферической крови.
Схема 2. Лечение впервые диагностированной ИТП с низким уровнем тромбоцитов
Схема 3. Лечение персистирующей формы ИТП с низким уровнем тромбоцитов
Схема 4. Подбор дозы ромиплостима (Энплейта) у больных ИТП.
Схема 5. Подбор дозы элтромбопага (Револейда) у пациентов с ИТП.
Схема 6. Лечение хронической ИТП с низким уровнем тромбоцитов
Схема 7. Алгоритм терапии взрослых пациентов с ИТП
Схема 8. Алгоритм ведения беременности и родов у больных ИТП
Прикреплённые файлы
Внимание!
- Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
- Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
- Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
- Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
- Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.