Аутоиммунные энцефалиты: когда вы подозреваете аутоиммунный энцефалит и какова роль тестов на антитела (Neurology, февраль 2018)

Как-то недавно обсуждали с Уважаемым коллегой тему аутоиммунных энцефалитов и вот попалась мне на глаза статья из журнала по неврологии от февраля 2018 г.: "Когда вы подозреваете аутоиммунный энцефалит и какова роль тестов на антитела?".

Аутоиммунный энцефалит (АЭ) является видом неинфекционного нейровоспаления, которое все чаще распознается как причина острого/подострого прогрессивного изменения психического статуса с разнообразными клиническими фенотипами. Некоторые случаи АЭ связаны со специфичными аутоантителами к разным структурам, включая поверхностные молекулы, а также внутриклеточные структуры. Однако, очень часто тесты на антитела дают отрицательный результат, и в таких случаях врач должен установить диагноз на основании клинических фенотипов, результатов теста цереброспинальной жидкости, и методов нейровизуализации.

Недавно опубликованный документ рекомендует установление диагноза АЭ на основании клиники. На это имеется 2 причины: тесты на антитела не всегда имеются в наличии во многих больницах, и результаты тестирования на антитела, положительные ли, либо отрицательные, не являются чувствительными или специфичными. Практическая трудность в диагностике АЭ и в интерпретации результатов тестов осложняется тем фактом, что всё новые антитела обнаруживаются и вводятся в практику с очень быстрой скоростью, и известные антитела уже обнаруживаются у пациентов с менее подозрительной клиникой, у таких как с изолированным впервые проявившемся психозе.

К тому же, чувствительность и специфичность определенных тестов на антитела, зависит от применяемого лабораторией метода тестирования. Имеющиеся методы тестирования включают:
- непрямую иммунофлюоресценцию и иммуногистохимию тканей, которая является отличным скрининговым инструментом на наличие антител к нервным тканям.
- Вестерн-блот, который наилучшим образом подходит для обнаружения антител связывающихся с цитозольными или ядерными антигенами.
- методы радиоиммунопреципитации полезны для обнаружения антител к ионным каналам.
- методы ELISA широко имеются, распространены и быстрые, но имеют ограничения ввиду ложноположительных результатов от свзязывания с пластиковой ячейкой пластины ELISA.

Методы тестирования основанные на клетках, в которых целевой антиген нативно экспрессирован в клетках млекопитающего на стеклах для микроскопии, и где связывание интересующих антител обнаруживается путем применения античеловеческих вторичных антител, этот метод дает улучшенную специфичность перед другими методами тестирования, но эти методы требуют обученного специалиста и не всегда имеются в наличии.

Еще больше затуманивает ситуацию то, что у многих пациентов с вызванными антителами ЦНС-синдромами, может не быть никаких данных об воспалении на МРТ и в результатах тестов цереброспинальной жидкости.

Необходимо рассматривать множество дифференциальных диагнозов с похожими на АЭ проявлениями (смотрите вложенный файл с дифференциальными диагнозами).

Учитывая такую непростую ситуацию с диагностикой и лечением аутоиммунных энцефалитов, редакция журнала Neurology решила спросить неврологов по всему миру (из 3х континентов и представляющих разные системы здравоохранения и разные популяции пациентов):

- если клинические проявления пациента соответствуют диагнозу аутоиммунного энцефалита, но результаты тестов на антитела отрицательны, может ли врач установить диагноз аутоиммунного энцефалита?

- более того, какие факторы вы рассматриваете когда принимаете такое решение, и должно ли лечение назначаться независимо от тестирования антител в подозрительных случаях?

Неврологов также попросили дать экспертный подход к двум показательным случаям потенциально подозрительных на аутоиммунный энцефалит (случаи во вложенном файле):

- Случай 1: женщина 20 лет без психических проблем в анамнезе поступила с бредом, возбуждением и слуховыми галлюцинациями , развившимися в течение предыдущих 10ти дней. При осмотре, она бормочет несвязно и не может назвать показываемые ей предметы. Неврологический осмотр в остальном нормальный. Люмбальная пункция показала незначительный лимфоцитарный плеоцитоз, но по другому ничего примечательного. МРТ головного мозга показало Т2 гиперинтенсивность в медиальных височных долях. Расширенный токсикологический скрининг, КТ грудной клетки/живота/таза и расширенные анализы на инфекции: все отрицательное.

-Случай 2 : мужчина 40 лет с сахарным диабетом 1го типа поступает в вашу больницу с впервые проявившимися судорогами. Глюкоза крови нормальна. При неврологическом осмотре нет каких либо дефицитов, кроме легкого ухудшения краткосрочной памяти. В течение следующей недели, у пациента происходят перемежающиеся подтвержденные на ЭЭГ судороги, исходящие из правой височной доли. МРТ головного мозга высокого разрешения показало гиперинтенсивность Т2 сигнала в правом гиппокампе и без другой патологии. В анамнезе нет фебрильных судорог и без семейного анамнеза эпилепсии. Расширенные анализы на инфекции отрицательны.

Далее даются ответы 3х экспертов.

Невролог из США (ассистент профессора неврологии Университета Калифорнии):

Подход при подозрении на АЭ и обследование на АЭ:

"Были предложены критерии, чтобы помочь в выявлении и диагностике клинических случаев аутоиммунных энцефалитов (и с положительными антителами, и аутоиммунных энцефалитов с отрицательными антителами), и эти критерии могут помочь врачам. АЭ имеет дифференциальные диагнозы поэтому критически важным является оценка пациента на инфекционные и аутоиммунные причины (некоторые из которых могут быть паранеопластическими). При подозрении на АЭ, я обычно предпочитаю отправить оба, и кровь и цереброспинальную жидкость на тесты на антитела. Методы тестирования антител в настоящее время таковы, что некоторые антитела более чувствительны при тестировании сыворотки крови (например антитела LGI1), в то время как другие антитела более чувствительны при тестировании цереброспинальной жидкости (например NMDAR). Тестирование всей панели антител является предпочтительным, учитывая что клинические фенотипы данных синдромов накладываются друг на друга. Также имеется вероятность наличия более одного вида антител. Как и со всеми диагностическими тестами, важно интерпретировать результаты тестов на антитела в клиническом контексте. Другими словами, изолированно диагностические тесты не устанавливают диагноз. Также важно учитывать, что АЭ может быть антителоотрицательным. Антителоотрицательный аутоиммунный энцефалит может развиться по причине: 1) нечувствительности имеющихся в настоящее время методов тестирования антител (и чувствительность также сильно зависит от спецификаций тестирования, включая имеет ли тест клеточную основу, либо включает ли тест тестирование сыворотки крови или цереброспинальной жидкости с применением срезов мозга грызунов); 2) если присутствуют новые или недавно обнаруженные нервные или глиальные антитела, на которые пока нет лабораторных тестов; 3) Воспаление ЦНС может быть не катализировано антителами, либо не связано с антителами. Обследование цереброспинальной жидкости или сыворотки крови на новые виды антител в научно-исследовательской лаборатории может помочь в данных случаях.

Подход к лечению:

Когда другие дифференциальные диагнозы были адекватно рассмотрены на основании дополнительного клинического анамнеза (включая путешествия и контакты), тщательного физикального осмотра и диагностики специфичных инфекционных заболеваний с учетом местных эпид.факторов, то если бы я клинически подозревал АЭ, то я бы назначил эмпирическую срочную иммунносупрессивную терапию с применением глюкокротикоидов и рано рассмотрел бы в/в иммунноглобулин G, либо плазмаферез пока ожидаются результаты тестирования аутоантител подтверждающих АЭ. Тщательное исключение других возможных причин является ключевым диагностическим критерием на оба, и антителоположительного и антителоотрицательного аутоиммунного энцефалита, и это включает тщательный мониторинг и клиническую переоценку, особенно когда вы начали эмпирическую иммунносупрессию. Если диагноз остается вероятным антителоотрицательным АЭ, я бы тогда продолжил по пути дальнейшей эмпирической иммунносупрессивной терапии, взвешивая пациент-специфические факторы при выборе среди большого количества имеющихся иммунносупрессивных методов лечения.

Обсуждение Случая 1 и 2:

Касательно Случая 1, учитывая наличие нейропсихиатрического синдрома, результат МРТ головного мозга за энцефалит, и наличие лимфоцитарного плеоцитоза в цереброспинальной жидкости, то данный клинический синдром соответствует лимбическому энцефалиту. Учитывая возраст пациентки и клинический фенотип, наиболее вероятной аутоиммунной причиной будет NMDAR-антительный энцефалит. Необходимо инициировать прицельный поиск злокачественного новообразования, как минимум УЗИ или МРТ таза на предмет тератомы яичника, учитывая подозрение на NMDAR энцефалит. Будет важным рассмотреть проведение КТ или МРТ грудной клетки/живота/таза и FDG-PET всего тела следующим шагом, особенно если NMDAR антитела окажутся отрицательными.

Касательно Случая 2, нововыявленные связанные с локальностью судороги такого типа, имеют широкий спектр дифференциальной диагностики, и аутоиммунная причина будет одним из важных к рассмотрению. Необходимо тестирование цереброспинальной жидкости, и я бы отправил и сыворотку крови и цереброспинальную жидкость на аутоантитела, в дополнение к подсчету клеток цереброспинальной жидкости, её биохимии, олигоклональных полос, индекс иммуноглобулина G, и нацеленное тестирование на инфекции по результатам изначальных тестов, в зависимости от факторов пациента и местной эпид.ситуации. Непосредственно по Случаю 2, я бы предпочел больше диагностической информации и диагностических деталей в поддержку рабочего диагноза аутоиммунной эпилепсии как проявления аутоиммунного энцефалита . Если после дополнительных обследований (обследование цереброспинальной жидкости, МРТ) клинический синдром будет соответствовать АЭ, либо антителоположительному или антителоотрицательному, и после тщательного исключения других причин включая инфекции ЦНС, злокачественные новообразования, и другие причины судорог, то тогда будет надлежащим проведение немедленной эмпирической иммунносупрессивной терапии во время ожидания результатов тестов на невроаутоантител. Данные обсервационных исследований показали, что судороги от АЭ - и аутоиммунный синдром эпилепсии связанный с нервными антителами, имеют положительный ответ на иммунносуппрессивное лечение даже тогда когда является устойчивой к противосудорожным препаратам. Я бы начал лечение с немедленной иммунносупрессивной терапией."

Невролог из Великобритании (профессор неврологии, глава Оксфордской научно-исследовательской лаборатории по аутоиммунной неврологии):

Подход при подозрении на АЭ и обследование на АЭ:

"Я руководствуюсь комбинацией момента начала и клиническими проявлениями. Момент начала очень часто подострый, от нескольких дней до нескольких недель (обычно 3 месяца или менее), но очень важно не ставить жесткие ограничения по времени. Некоторые пациенты могут иметь истинно острое начало за одну ночь, а другие пациенты могут иметь медленное прогрессирование симптомов в течение нескольких месяцев, почти что как некоторые пациенты с болезнью Альцгеймера. Что касается клинических проявлений, я ищу множественные неврологические или невропсихиатрические симптомы. У очень малого количества пациентов будет чисто когнитивный синдром. Обычно также будут двигательные расстройства, судороги, либо расстройство сна. У других могут быть только судороги, но эти судороги обычно атипичные в определенном виде, нередко они очень частые , либо связаны с неявными нейропсихиатрическими чертами. Очень важно не дискриминировать по полу, возрасту, либо по предыдущему анамнезу аутоиммунных или психических заболеваний, так как это все не является надежным определяющим моментом за или против диагноза аутоиммунного энцефалита. При подозрении на АЭ, основными обследованиями которые я выполняю быстро, являются люмбальная пункция, МРТ и ЭЭГ. Очень важно, что эти все обследования могут быть нормальными, хотя при энцефалитных случаях мы часто ожидаем увидеть больше чем 5 клеток в цереброспинальной жидкости. ЭЭГ является резонно-чувствительной, но не специфичной. Замедления любого вида на ЭЭГ будет вспомогательным, и мы можем видеть дельта щетку (Delta brush) у некоторых пациентов с NMDA-энцефалитом. Эпилептиформная активность может быть вспомогательной, но в реальности на что я обращаю внимание, это отсутствие каких либо находок на ЭЭГ. Особенно при случаях явно психических проявлений, нормальная ЭЭГ может убедить нас что нет АЭ. Имеются некоторые вспомогательные признаки анализов крови, например низкий уровень натрия при LGI1-энцефалите. При NMDA-энцефалите положительный результат анализа цереброспинальной жидкости имеет высокое прогностическое значение. По сравнению с этим, тестирование цереброспинальной жидкости не всегда дает положительный результат при LGI1-энцефалите или при Caspr2-энцефалите.

Подход к лечению:

Я не жду результатов тестирования на антитела чтобы начать лечение. В конце концов, я все равно буду основывать свой диагноз на клинической картине больше чем на основании результатов любого теста. Мы проводим лечение многих пациентов с подозрением на АЭ исключительно на основании подозрения по клинике. Например, недавно я проводил лечение мужчины с впервые появившимися очень частыми фокальными судорогами, который прогрессировал до энцефалопатии в течение нескольких дней. После нормального результата структуры на сканировании головного мозга, было очень мало по дифференциальной диагностике. В таких случаях, мы можем спокойно лечить таких пациентов, так как неотложное лечение с применением коротких курсов стероидов очень маловероятно причинит какой-то вред пациенту.  Я применяю в/в пульс-терапию стероидами как терапию первой линии. Я очень часто применяю плазмаферез совместно с лечением стероидами. Как терапию второй линии, я все больше склоняюсь к плазмаферезу, чем к в/в иммуноглобулину. Хотя данные показывают эквивалентность, я замечаю что плазмаферез имеет большую эффективность. С плазмаферезом мы заметили, что уровень антител в цереброспинальной жидкости падает удивительно быстро. В/в иммуноглобулин не требует седации, но в таком медицинском центре как Оксфорд мы можем выполнять плазмаферез без катетеризации центральных вен, с низким риском инфицирования. При получении отрицательных результатов тестов на антитела, необходимо пересмотреть ваш диагноз, но очень редко когда это приведет вас к изменению подхода, так как клинические проявления настолько типичны, и распространенные дифференциальные диагнозы очень легко исключить (с помощью вирусной ПЦР цереброспинальной жидкости на вирусный энцефалит). Мы можем считать диагноз АЭ установленным после исключения других диагнозов. В нашей практике у нас был только один пациент, которому был изменен диагноз.

Обсуждение Случая 1 и 2:

Случай 1 соответствует проявлениям АЭ. Я бы отправил и сыворотку крови и цереброспинальную жидкость на тесты антител, но я не стал бы ждать результатов, и начал бы лечение с в/в стероидами. Отрицательный результат панели антител не изменил бы моего решения лечить. Если другие виды обследования убедительны, очень мало что может быть здесь по дифференциальной диагностике. Отрицательный результат панели антител не является необычным явлением. Если у пациентки не отмечается ответа в течение пары недель, то я бы применил плазмаферез, если бы я уже этого не сделал бы. Если течение болезни соответствует АЭ, то мы бы применили лечение и подождали бы (может быть состояние пациентки немного позже улучшилось). Либо мы можем также применить в/в иммуноглобулин. Если ответ неадекватен на все эти терапии, то мы бы рассмотрели другие виды иммуносупрессивных препаратов, таких как циклофосфамид или микофенолата мофетил с быстрым титрованием дозы в сторону увеличения. В Великобритании мы не можем применить ритуксимаб по этому показанию. Будет резонным выполнить повторное сканирование мозга , чтобы убедиться что не растет какое либо поражение мозга, как опухоль. Повторное сканирование тела в пределах всего нескольких недель будет менее полезным.

В Случае 2, я бы так же отправил и сыворотку крови и цереброспинальную жидкость на тесты антител. Если бы сканирование мозга было нормальным, то было бы резонным попридержать с лечением пациента, но с патологическим результатом сканирования , соответствующего АЭ, то я бы начал лечение иммунотерапией не дожидаясь результатов тестов на антитела.

Невролог из Индии (невролог и директор Института Мозга в Индии):

Подход при подозрении на АЭ и обследование на АЭ:

АЭ является относительно новой и восходящей областью неврологической патологии, и поэтому если мы неврологи не заподозрим АЭ, то пациент не будет диагностирован. Я подозреваю АЭ у всех пациентов, которые обращаются с развивающимися симптомами , которые могут соответствовать данной патологии. Это часто включает наличие в анамнезе продрома на подобие вирусной инфекции: лихорадку, недомогание, головную боль, или анорексию, за которыми очень часто следуют психические симптомы, такие как тревога, депрессия, галлюцинации, нарушение сна, и психозы, а затем далее нарушение краткосрочной памяти, судороги по типу височной доли, либо автономные нарушения, энцефлопатия или кома. Поэтому, если у меня имеется молодой пациент с такими видами клинических проявлений, то мой подход состоит из выполнения МРТ мозга, ЭЭГ, и теста цереброспинальной жидкости для исключения других причин (в особенности вирусных или других инфекций, токсических или метаболических причин, и злокачественных новообразований). МРТ может показать доминантное вовлечение медиальной височной доли, но я обнаружил что в большинстве случаев МРТ нормальное, а ЭЭГ также может быть неспецифичной, хотя некоторые пациенты с NMDA-энцефалитом могут имеет выраженную дельта щетку. Цереброспинальная жидкость может показать легкое повышение белка и плеоцитоз обычно < 100 клеток. У данных пациентов я отправляю и сыворотку крови и цереброспинальную жидкость на тесты антител.

Подход к лечению:

Я не жду результатов тестов на антитела. Все время появляются новые антитела, а те что мы тестируем могут дать отрицательный результат. Если не обнаруживается другой причины, то даже с отрицательным результатом тестов на антитела, я провожу лечение. То есть, если я подозреваю АЭ, то я начинаю лечение с применением иммуномодулятора сразу если тест цереброспинальной жидкости показывает что инфекция маловероятна, начиная с в/в метилпреднизолона 1 грамм в день в течение 5ти дней. Если пациент способен оплатить , то я применяю одновременно в/в иммуноглобулин и в/в метилпреднизолон. Если в течение 2х недель нет ответа, то я переключаюсь на ритуксимаб как препарат второй линии. Однако, если симптомы особенно тяжелые, то я даю все 3 препарата одновременно.

Проблемы стран с низким/средним доходом:

Касательно лечения АЭ в странах с низким/средним доходом, то одной из проблем Индии - это дефицит неврологов. У нас около 1,3 миллиарда людей и только 1800 неврологов. Как следствие, большинство пациентов получают лечение у терапевтов, но многие пациенты также направляются к психиатрам. Большинство пациентов и врачей не знают об аутоиммунных энцефалитах, и поэтому очень часто имеется задержка в диагностике. Наиболее часто устанавливается диагноз вирусного энцефалита (учитывая предшествующую лихорадку или недомогание), но психиатры очень часто связывают последующие неврологические симптомы с побочными эффектами антипсихотических препаратов , применяемых у данных пациентов для лечения психических симптомов. Если не разработать план совместного подхода в работе с коллегами, то мы не сможем обеспечить своевременную диагностику и лечение. Большинство пациентов не доходят до неврологов вовремя, и эта задержка может привести к плохим исходам. Кроме того, большинство тестов антител на АЭ не везде имеются. Когда они выполняются частными лабораториями, то цена им около $ 350 , что большинство пациентов не может себе позволить. Поэтому, клиническое мышление является очень важным. По поводу лечения, опять встает вопрос может ли его позволить себе пациент. Многие пациенты не имеют страховки и не могут позволить себе в/в иммуноглобулин и стероиды. Не везде имеется плазмаферез, и даже в/в иммуноглобулин не имеется во многих государственных больницах.

Обсуждение Случая 1 и 2:

В Случае 1 более вероятен диагноз АЭ. Я бы не стал ждать результата тестов на антитела и начал бы лечение. Я бы продолжил иммунотерапию даже если бы не было явного ответа на лечение. Иногда уходит до 4х недель у таких пациентов , чтобы появился ответ на лечение. Если после этого срока у пациента все еще нет ответа на лечение, то тогда бы я применял стероиды совместно с плазмаферезом/иммуноглобулином в/в. Если в/в иммуноглобулин уже применили совместно со стероидами, то я бы добавил ритуксимаб. Иногда скрытые злокачественные новообразования, такие как тератомы яичника, могут быть пропущены на изначальном сканировании и могут осложнить АЭ. Я бы рассмотрел ПЭТ-сканирование и тщательно контролировал этого пациента каждые 6 месяцев.

Что касается Случая 2, то я бы отправил и сыворотку крови и цереброспинальную жидкость на тесты антител. Я заметил, что тесты сыворотки крови могут дать ложные результаты. В Случае 2, я бы также начал лечение не ожидая результатов тестов на антитела.

Подробнее смотрите в прикрепленном файле.

Посмотреть другие обзоры