Нейроэндокринные опухоли прямой кишки

 

Общая классификация эндокринных опухолей ВОЗ

1. Высокодифференцированные эндокринные опухоли:

- доброкачественное течение;

- неопределенное течение.

2. Высокодифференцированная эндокринная карцинома.

3. Низкодифференцированная эндокринная карцинома.

4. Смешанная эндокринная экузокринная опухоль.

5. Опухолеподобные образования.
 

Высокодифференцированные опухоли из гастрин-продуцирующих (G) клеток

Эти новообразования небольшого размера (диаметр < 1 см), составляющие примерно ⅔ всех нейроэндокринных опухолей двенадцатиперстной кишки, располагаются в основном в ее проксимальной части. Часто возникают метастазы, но поражение ограничивается регионарными лимфоузлами. Данный тип опухоли может сочетаться с синдромами МЭН I и с синдромом Золлингера-Эллисона и поэтому называются гастриномами.

Высокодифференцированные опухоли соматостатин-продуцирующих (D) клеток

По частоте возникновения и злокачественности (50%) они похожи на соматостатиномы поджелудочной железы, но диаметр их меньше и метастазы в регионарные лимфоузлы возникают гораздо чаще чем в печень. Гистологическое строение представлено типичной железистой структурой с кальцификатами - псаммомными тельцами, часто сочетается с нейрофиброматозом 1-го типа, а не с функциональным синдромом соматостатиномы.

Низкодифференцированные эндокринные карциномы

Низкодифференцированные эндокринные карциномы двенадцатиперстной кишки часто возникают в области фатерова соска и не сочетаются ни с какими гиперфункциональными синдромами. Как и при других низкодифференцированных эндокринных карциномах ЖКТ, к моменту установления диагноза уже имеются метастазы.

Клиническая классификация TNM (Международный противораковый союз, 2009)

Т - Первичная опухоль

ТХ - Первичная опухоль не может быть оценена.

Т0 - Отсутствие данных о первичной опухоли.

Т1 - Опухоль прорастает в собственную пластинку слизистой оболочки или в подслизистую основу и имеет размер не более 2 см.

Т1а - Опухоль размером менее 1 см.

T1b - Опухоль размером 1-2 см.

Т2 - Опухоль прорастает в мышечную оболочку и имеет размер более 2 см.

Т3 - Опухоль прорастает в подсерозную основу или в не покрытые брюшиной ткани вокруг толстой или прямой кишки.

Т4 - Опухоль прорастает в брюшину или в другие органы.

Примечание: для любой Т добавляют символ (m), если опухоли множественные.

N - Регионарные лимфатические

NХ - Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены.

N0 - Нет метастазов в региональных лимфатических узлах.

N1 - Есть метастазы в региональных лимфатических узлах.

М - Отдаленные метастазы

М0 - Нет отдаленных метастазов.

М1 - Есть отдаленные метастазы.

Группировка по клиническим стадиям

 

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез

В начальных стадиях заболевания клиническая картина отсутствует. По мере роста опухолевого процесса отмечается боль, кровь в кале, запоры.

Специфика симптомов не выделяется в зависимости от распространенности опухолевого процесса. Бессимптомное течение заболевания отмечается только при локализованном процессе, а такое осложнение, как кишечная непроходимость, встречается только при местнораспространенной и диссеминированной стадии опухолевого процесса.
 

Карциноидный синдром наблюдается чаще при опухолях с высоким потенциалом злокачественности.

Локализация метастазов НЭО прямой кишки: печень, забрюшинные лимфоузлы, большой сальник, яичники, легкие, периферические лимфоузлы.

В клинической картине карциноидного синдрома преобладает сердечно-сосудистая симптоматика. Она характерна выраженной тахикардией, болями в области сердца, повышением АД. Метаболические нарушения у больных с карциноидами приводят к вторичным изменениям сердца (фиброэластоз правых отделов сердца - трехстворчатого клапана и клапанов легочной артерии), которые создают соответствующую картину при физикальном исследовании и ЭхоКГ.

Гиперемия кожи лица и приливы - часто первый, а иногда и единственный симптом карциноидного синдрома. Данные проявления могут быть спровоцированы эмоциональными факторами (волнение и возбуждение), приемом пищи и алкогольных напитков. Сосудодвигательные реакции проявляются гиперемией кожи в виде эритематозного покраснения кожных покровов головы и шеи (область прилива крови к лицу).

При сосудистой реакции цвет кожи может меняться от красного до выраженной бледности. Продолжительные приступы гиперемии могут сопровождаться слезотечением и отеком вокруг глаз. Системные эффекты этих реакций разнообразны. У некоторых больных в результате частых и продолжительных приступов расширения кожных сосудов появляются телеангиэктазии на коже лица и шеи.

Абдоминальный карциноидный синдром обусловлен влиянием серотонина на моторику желудочно-кишечного тракта и секрецию. Он проявляется болями в животе схваткообразного характера, диспептическими и функциональными нарушениями (тошнота, рвота, диарея). Бронхоспазм связан с высвобождением серотонина, брадикинина, гистамина и проявляется приступами затрудненного дыхания.

Карциноидный синдром вызывает расстройства нервно-психического статуса больного. Выделяют кризовое и фоновое течение нервно-психических расстройств при карциноидном синдроме. Приступы сопровождаются головными болями, тошнотой, рвотой, глубокой депрессией и обильными проявлениями вегетативной дисфункции (выраженная потливость, озноб, гипертермия, гиперемия лица). Иногда возникают икота, чувство голода, гипогликемия. После приступа больные ослаблены, депрессивны, сонливы. При фоновом течении карциноидного синдрома у больных выявляют признаки астенодепрессивного синдрома.

Физикальное обследование

Пальцевое исследование прямой кишки выполняют в четырех положениях больного:

- коленно-локтевом;

- на спине с согнутыми в коленях и приведенными к животу ногами;

- на боку;

- на корточках.

 

При этом можно получить достаточно данных о состоянии стенок кишки и характере опухолевого процесса. Характерными признаками рака является плотная консистенция пальпируемого экзофитного узла, наличие изъязвлений с валикообразно приподнятыми краями, уплотнение, неровная поверхность и ригидность кишечной стенки с сужением просвета кишки, инфильтрация без четких границ, кровоточивость (кровь на перчатке). При пальцевом исследовании удается нащупать опухоль, определить размеры по периметру кишки, иногда протяженность по длине, степень сужения просвета, подвижность, инфильтрацию окружающих тканей.

У женщин пальцевое исследование прямой кишки необходимо дополнять влагалищным. Это позволяет получить дополнительную информацию о распространенности опухоли в кишке и малом тазу. При стенозирующих опухолях нижне- и среднеампулярного отдела можно определить верхнюю границу опухоли и протяженность по кишке. Инфильтрация заднего свода может косвенно свидетельствовать о вовлечении в процесс тазовой брюшины, врастании в матку.

Можно установить связь опухоли прямой кишки с ректовагинальной перегородкой, прорастание слизистой влагалища, шейки матки, изолированные метастазы в ректовагинальную перегородку, метастазы в яичники, распространение опухоли на стенки таза. Иногда можно прощупать опухоли расположенные в верхнеампулярном и ректосигмоидном отделе прямой кишки, чего не удается сделать при ректальном исследовании.

Лабораторные исследования:

1. Общий анализ крови – наиболее характерно наличие анемии, разной степени выраженности; повышение СОЭ.

2. Общий анализ мочи – изменения в анализе могут отсутствовать.

3. Биохимический анализ крови (общий белок, мочевина, креатинин, билирубин, глюкоза).

4. Коагулограмма – могут быть нарушения свертываемости крови.

5. Определение биомаркеров в крови:

 

Инструментальные исследования:

1. Эндоскопическое исследование. Взятие биопсии и проведение иммуногистохимического анализа – хромогранин А, Ki-612.

2. УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

3. КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

4. Рентгенологическое исследование легких.

5. ЭКГ.

6.  ЭХОКГ.

Ректороманоскопия позволяет уточнить данные, полученные при пальцевом исследовании, выполнить биопсию, т. е. верифицировать диагноз путем получения сведений о гистологической структуре опухоли. Кроме того, ректороманоскопия делает возможной диагностику опухолей, недостижимых при пальцевом исследовании прямой кишки, расположенных на расстоянии более 15 см от заднего прохода. Осмотр слизистой оболочки прямой кишки производят как при введении ректоскопа, так и при его извлечении. Ректороманоскопия, как и пальцевое исследование, не всегда дает ответ на все вопросы, так как ректоскоп нередко удается провести лишь до опухоли.

Ирригоскопия позволяет при полуциркулярных или циркулярных опухолях со стенозом оценить протяженность опухоли по длиннику, форму роста, выявить вторую опухоль, крупные полипы, дивертикулы, в известной степени судить о прорастании в окружающие ткани. Рентгенологическая картина рака прямой кишки разнообразна и диагноз можно установить только на основании нескольких рентгенологических признаков при соблюдении правильной методики исследования. К ним относят: дефект наполнения, ригидность, нечеткость и неровность контуров стенки кишки, сужение просвета, тень внутрипросветного образования, стойкое депо бариевой взвеси, деформацию кишки, локальные изменения рельефа слизистой оболочки. О прорастании рака прямой кишки в окружающие ткани можно предположить при выявлении отчетливого увеличения пресакрального пространства, если оно сочетается с оттеснением кишки в области опухоли.

В случаях когда через «раковый канал» возможно проведение колоноскопа, выполняется тотальная колоноскопия. Метод позволяет осмотреть все отделы ободочной кишки на предмет отсутствия или наличия синхронных опухолей, ворсинчатых опухолей, выявлять не только крупные, но и мелкие полипы, дивертикулы при этом позволяют сразу сделать забор биопсийного материала.

С целью уточнения распространенности опухолевого процесса в малом тазу, а именно выхода опухоли за пределы стенки кишки, выявления метастазов в лимфатических узлах, применяют дополнительные методы исследования (трансректальное ультразвукове исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, лапароскопия).

Для выявления метастазов в легких выполняется рентгеногафия грудной клетки в двух проекциях, при необходимости рентгеновская томография, компьютерная томография. Одним из наиболее информативных из доступных методов выявления отдаленных метастазов в печени и забрюшинных лимфоузлах является компьютерная томография. С ее помощью выявляют метастазы в печени, воротах печени размерами более 1 см, портальных, парааортальных лимфатических узлах. Одним из наиболее чувствительных и информативных методов выявления «маленьких» опухолей, рецидивов, микрометастазов является протонно-эмиссионная томография (ПЭT).

Комплексное обследование больных НЭО прямой кишки позволяет уточнить степень распространения опухоли, избрать оптимальный метод лечения, определить объем операции и оценить прогноз.

Показания для консультации специалистов:

- консультация хирурга, радиолога, химиотерапевта для решения вопроса о тактике лечения;

- консультация кардиолога на предмет возможности проведения спец. лечения;

- консультация гинеколога, уролога.

 

Существует ряд заболеваний прямой кишки, которые по своей клинической картине могут напоминать рак этого органа. К ним относятся: геморрой, аденоматозные полипы, ворсинчатая опухоль, саркома, болезнь Никола-Фавра, сифилис, актиномикоз и эндометриоз. Сходство рака с геморроем заключается в выделении крови со стулом. Однако если кровь при геморрое завершает акт дефекации, при раке она открывает его. Кроме того, геморроидальная кровь имеет неизменный вид, а при раке кровь обычно перемешана со слизью, гноем и нередко с калом, часто обладает неприятным запахом.

Железистые полипы прямой кишки, особенно на широком основании, могут давать повод для смешения с полиповидным раком. Уточнение диагноза нередко возможно только после гистологической верификации. Ворсинчатые опухоли в большинстве случаев распознаются по экзофитному росту, мягкой консистенции, бархатистой поверхности, покрытой тонким слоем липкой слизи, легкой ранимости. Вместе с тем склонность их к малигнизации настойчиво побуждает производить микроскопическое исследование дли исключения рака.

Проктит при болезни Никола-Фавра (паховом лимфогранулематозе) отличается от рака прямой кишки на основании анамнеза (заражение половым путем), длительности течения, реакции Фрея и связывания компонента. В сомнительных случаях показана биопсия. Туберкулезное поражение прямой кишки, как и рак, сопровождается болями, особенно во время дефекации, выделением слизи, гноя и крови. При обследовании выявляется проктит с образованием единичных или множественных эрозий и язв, склонных к периферическому росту. Комплексное исследование с дополнительным привлечением бактериологических, биологических и микроскопических методов лежит в основе дифференциальной диагностики. Сифилитический проктит относится к редким заболеваниям. Он может возникать в любом периоде болезни. Существенную роль в распознавании этой патологии, помимо общепринятых, играют серологические методы.

 

Цели лечения: удаление опухоли прямой кишки или уменьшение опухолевой массы.

Тактика лечения

Схема лечения больных нэо прямой кишки в зависимости от стадии заболевания

Т 0

1. Операция:

- полипэктомия;

- резекция прямой кишки.

- трансанальное иссечение опухоли.

2. Наблюдение.

Т 1-2

1. Операция:

- чрезбрюшная резекция прямой кишки с формированием колоректального анастомоза + тотальная мезоректумэктомия;

- брюшно-анальная резекция прямой кишки с формированием колоанального анастомоза + тотальная мезоректумэктомия;

- экстирпация прямой кишки при низколокализованном раке прямой кишки и невозможности выполнения сфинктеросохраняющей операции + тотальная мезоректумэктомия.

2. Наблюдение.

Т 3-4

1. Операция:

- чрезбрюшная резекция прямой кишки с формированием колоректального анастомоза + тотальная мезоректумэктомия ;

- брюшно-анальная резекция прямой кишки с формированием колоанального анастомоза + тотальная мезоректумэктомия;

- экстирпация прямой кишки при низколокализованном раке прямой кишки и невозможности выполнения сфинктеросохраняющей операции + тотальная мезоректумэктомия.

2. Адъювантная химиотерапия при наличии клиники карциноидного синдрома. Схема приведена ниже.

3. При неоперабельном процессе (Стадия IV - T, любое N, любое M1) - химиотерапия.

4. Наблюдение.

Немедикаментозное лечение: режим II, безшлаковая диета.

Медикаментозное лечение

Химиотерапия:

1. Монохимиотерапия цитостатиками.

2. Полихимиотерапия цитостатиками.

3. Комбинированная химиотерапия: биотерапия + химиотерапия.

4. Симптоматическая терапия.

При нейроэндокринных заболеваниях тонкой кишки возможно применение следующих схем химиотерапии:

1. Циклофосфамид - 500 мг/м², в/в, в 1-й и 8-й дни. Стрептозоцин - 500 мг/м², в/в, в 1-й и 8-й дни. Фторурацил - 500 мг/м², в/в, в 1-й и 8-й дни. Повторение цикла каждые 4 недели.

2. FAC-S:

- фторурацил - 400 мг/м², в/в, капельно, в 1-й и 8-й дни;

- доксорубицин - 30 мг/м², в/в, в 1-й день;

- циклофосфамид - 75 мг/м², внутрь, в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 5-й, 6-й, 7-й, 8-й, 9-й, 10-й, 11-й, 12-й, 13-й, 14-й дни;

- стрептозоцин - 400 мг/м², в/в, в 1-й и 8-й дни;

Повторение цикла каждые 4 недели.

3. Цисплатин - 80 мг/м², в/в, капельно, в 1-й день. Этопозид - 120 мг/м², в/в, капельно, в 1-й, 2-й, 3-й дни. Повторение цикла каждые 4 недели.

4. Карбоплатин - AUC 4-5. Этопозид - 100 мг/м², в/в, 1-й, 2-й, 3-й дни. Повторение цикла каждые 4 недели.

5. Доксорубицин - 50 мг/м², в/в, в 1-й день. Стрептозоцин - 500 мг/м², в/в, в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й дни. Повторение цикла каждые 4 недели.

6. Стрептозоцин - 1 г/м², в/в, в 1-й день. Фторурацил - 600 мг/ м², в/в, в 1-й или 325 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 5-й дни. Повторение цикла каждые 4 недели.

7. Дакарбазин - 200 мг/м², в/в, в 1-й, 2-й, 3-й дни. Эпирубицин - 25 мг/м², в/в, в 1-й, 2-й, 3-й дни. Фторурацил - 250 мг/м², в/в, в 1-й, 2-й, 3-й дни. Повторение цикла каждые 3 недели.

8. Темозоломид - 150 мг/м²/сут., внутрь, 7 дней, перерыв 7 дней. Бевацизумаб - 5 мг/кг, в/в, 1 раз в 2 недели. Продолжительность курса 22 недели.

9. Темозоломид - 150 мг/м²/сут., внутрь в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 5-й дни. Капецитабин - 2 г/м² /сут., внутрь с 1-го по 14-й день. Повторение цикла каждые 28 дней.

Биотерапия

Комбинация синтетических аналогов соматостатина и интерферона-α (пролонгированная форма (PEG-интерферон).

Октреотид (сандостатин) - 50-500 мкг, п/к, 3 раза в сутки (доза подбирается индивидуально).

Депонированная форма октреотида (сандостатин ЛАР, октреотид депо, ланреотид): для больных, получавших ранее октреотид.

Рекомендуемая начальная доза Октреотида 20 мг, в/м, каждые 28 дней.

Лечение октреотидом продолжается в эффективной дозе еще 2 недели после инъекции октреотида.

Для больных ранее не получавших октреотид, лечение начинают с сандостатина в дозе 100 мкг, 3 раза в сутки, в течение 2 недель.

При хорошей переносимости и клиническом эффекте переходят на октреотид.

Доза Октреотида может регулироваться после 3 месяцев лечения:

1. При хорошем контроле симптомов и биологических маркеров, доза может быть уменьшена до 10 мг каждые 4 недели.

2. При возврате симптомов дозу повышают до 20 мг.

3. Если симптомы контролируются только частично, то доза может быть повышена до 30 мг каждые 4 недели.

Ланреотид - дозы и режимы подбирают индивидуально после оценки ответной реакции. Обычно рекомендуется 60-120 мг в/м, каждые 4 недели.

Октреотид депо, также как октреотид, применяют в дозе 20 мг, в/м, 1 раз в месяц, при необходимости доза может быть увеличена.

Интерферон-α - 3-5 млн ЕД, п/к, 3 раза в неделю. Доза подбирается индивидуально по переносимости.

Алгоритм выбора терапии при метастатических нейроэндокринных опухолях

- вместе с опухолью должны быть удалены все регионарные лимфатические узлы.

 

Характер и объем хирургического вмешательства зависят от ряда факторов, важнейшими из которых являются локализация опухоли, степень распространенности процесса, наличие или отсутствие осложнений основного заболевания, анатомические особенности дистального отдела толстой кишки.

 

Чрезбрюшная (передняя) резекция прямой кишки показана при расположении нижнего полюса опухоли в 7-8 см от анального кольца и проксимальнее.

Брюшно-анальная резекция прямой кишки с низведением сигмовидной кишки в анальный канал и формированием колоанального анастомоза показана при расположении нижнего полюса опухоли в 5-6 см от анального кольца.

При низколокализованном раке прямой кишки и невозможности выполнения сфинктеросохраняющей операции показана экстирпация прямой кишки.

Операция Гартмана является вынужденным хирургическим вмешательством, связанным с осложнением опухолевого процесса (кишечная непроходимость, перфорация опухоли и т.п.), а также наличием тяжелых сопутствующих заболеваний, отягощающих состояние больного.

При распространении опухоли прямой кишки на соседние органы и ткани показано выполнение комбинированных операций, а при наличии солитарных и единичных метастазов (в печени, легких, яичниках и т.д.) - одномоментное или отсроченное их удаление.

Критерием радикально выполненной операции является гистологическое заключение об отсутствии злокачественного роста:

- в дистальном и проксимальном краях резекции кишки;

- по окружности резецированного сегмента кишки (периферический клиренс).

При нерезектабельных опухолях прямой кишки и (или) множественных метастазах в отдаленных органах по показаниям необходимо формирование колостомы.

Профилактические мероприятия: карциноидные опухоли толстой кишки не имеют профилактики.

Дальнейшее ведение

При лечении цитотоксическими препаратами или биотерапии пациенты должны наблюдаться с интервалом 3 месяца для оценки ответа на проводимое лечение*.

Пациентов, перенесших радикальное хирургическое вмешательство, необходимо наблюдать каждые 3-6 месяцев, более 5 лет.

Каждые 3 месяца нужно проводить биохимическое исследование, каждые 6 месяцев - методы визуализации.

*ответ на проводимое лечение должен быть оценен при помощи определения биохимических маркеров и использования методов визуализации. Хромогранин А является важным и стабильным маркером, динамику которого можно проследить при длительном лечении гормонально активных и неактивных опухолей. КТ и МРТ признаны стандартом оценки эффективности лечения.

Объем обследования:

- физикальное;

- лабораторное (по показаниям);

- ректороманоскопия;

- ирригоскопия (по показаниям);

- рентгенологическое исследование легких;

- МРТ, КТ брюшной полости и забрюшинного пространства;

- ПЭТ;

- ультразвуковое исследование брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза;

- колоноскопия (по показаниям);

- другие методы исследования (компьютерная томография, лапароскопия, экскреторная урография и т.д.) и консультации специалистов (гинеколог, уролог и др.) по показаниям.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе: удовлетворительное состояние при условии отсутствия осложнений и заживления п/о раны.

 

Показания для госпитализации: наличие опухолевого процесса (образования) в прямой кишке. Госпитализация плановая.