Гипогонадизм у детей и подростков
Версия: Клинические рекомендации РФ 2013-2017 (Россия)
Гипопитуитаризм (E23.0), Гипофункция яичек (E29.1)
Педиатрия, Эндокринология детская
Общая информация
Краткое описание
Российская ассоциация эндокринологов
Клинические рекомендации
Гипогонадизм у детей и подростков
Возрастная категория: дети
ID: КР152
Год утверждения: 2016 (пересмотр каждые 5 лет)
Определение
Гипогонадизм (Г) - патологическое состояние, обусловленное снижением продукции половых гормонов в яичках у лиц мужского пола и в яичниках у лиц женского пола или резистентностью к половым гормонам органов – мишеней.
Говоря о подростках, гипогонадизмом называют отсутствие появление вторичных половых признаков у девочек после 13 лет, у мальчиков после 14 лет.
Кодирование по МКБ-10
E23.0 - Гипопитуитаризм
Е29.1 - Гипофункция яичек
Классификация
Классификация
В зависимости от уровня поражения и время возникновения гипогонадизм разделяют на:
Первичный гипогонадизм (гипергонадотропный) - обусловлен первичным поражением гонад
1.Врожденные формы:
A. Хромосомные аномалии . приводящие к дисгенезии гонад (с.Тернера, с.Клайнфельтера, ХХ дисгенезия гонад, ХУ дисгенезия гонад, различные формы мозаицизма)
B. Дефекты ферментов, участвующих в биосинтезе стероидных гормонов: липоидная гиперплазия коры надпочечников, дефект 17-а-гидроксилазы, дефект 17 β- гидроксистероиддегидрогеназы III типа, дефект 17,20- лиазы
C. Резистентность к гонадотропинам: гипоплазия клеток Лейдига ( нечувствительность к лютеинизирующему гормону (ЛГ) у мужчин), нечувствительность к фоликулостимулирующему гормону (ФСГ) у женщин, псевдогипопаратиреоз тип 1А (резистентность к ЛГ, ФСГ , вследствие мутации в гене GNAS)
2. Приоберетенные формы (вследствие повреждения или дисфункции гонад):
перекрут яичек,
синдром регрессии яичек,
анорхизм,
орхит,
преждевременное истощение яичников,
травма,
операции,
лучевая терапия,
химиотерапия,
аутоиммунные заболевания,
инфекции, передаваемее половым путем
прием токсических препаратов ( наркотики, алкоголь и т.д.)
прием медикаментов, блокирующих биосинтез половых гормонов (блокаторы стероидогенеза, блокаторы ароматазы и т.д.)
Вторичный гипогонадизм (гипогонадотропный) - обусловлен нарушениями гипоталамо-гипофизарной системы, приводящими к снижению секреции гипоталамических и/или гипофизарных гормонов, стимулирующих работу гонад.
1. Врожденные формы:
A. Изолированные формы: с.Кальманна с аносмии/ без аносмии,
B. В составе дефицита других гипофизарных гормонов: дефект PROP-1, с.фертильных евнухов, с.Паскуалинни.
Мозжечковые атаксии с гипогонадизмом
2. Приобретенные формы (повреждение гипоталамо-гипофизарной области):
Транзиторный (симптоматический) гипогонадизм:
Как осложнение, на фоне неблагоприятных эндогенных или экзогенных факторов.
При синдромальных патологиях: с.Прадера-Вилли, с. Барде-Бидля, с. Лоренса- Муна, Синдром Рода, Синдром Мэдока
Мозжечковые атаксии с гипогонадизмом
(Атаксия Фридрейха, синдром Маринеско—Шегрена, синдром Луи— Барр, синдром Буше—Нойхаузера, атаксия Холмса, синдром Оливера— МакФарлана)
Гипоплазия надпочечников в сочетании с гипогонадизмом (дефект DAX-1 гена)
2. Приобретенные формы (повреждение гипоталамо-гипофизарной области):
травма,
операции,
лучевая терапия,
химиотерапия,
аутоиммунные заболевания,
прием больших доз или длительное время опиоидов, половых гормонов
прием психотропных препаратов
Транзиторный (симптоматический) гипогонадизм:
Конституциональная задержка роста и полового развития
Как осложнение, на фоне неблагоприятных эндогенных или экзогенных факторов.
Этиология и патогенез
Этиология, патогенез
Клиническая картина гипогонадизма вариабельна и зависит от многих факторов: возраста возникновения гипогонадизма, причин, приведших к развитию гипогонадизма, возраста обращения пациента. Диагностика гипогонадизма в детском возрасте затруднена, вследствие физиологически обусловленной низкой продукцией половых гормонов у детей, Исключением являются случаи, где Г сочетается с задержкой роста или другими эндокринными нарушениями.
Гипогонадизм – полиэтиологическое состояние. Оно может обусловлено как врожденными нарушениями, так и приоберетенными причинами ( см.классификацию)
Наиболее частой причиной врожденного гипергонадотропного гипогонадизма, как у мужчин, так и у женщин, являются хромосомные аномалии, приводящие к нарушению закладки гонад и развитию их дисгенезии.
Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм обусловлен нарушением закладки, развития гонадотрофов в случае изолированных форм, или двух и более других гормон-продуцирующих клеток аденогипофиза (тиреотрофов, соматотрофов, кортикотрофов, лактотрофов), в случаях выпадение двух и более тропных гормонов. Наиболее частой причиной дефицита всех тропных гормонов является дефект PROP 1 гена. Основной причиной развития приобретенного гипогондотропного гипогонадизма являются оперативные вмешательства на гипоталамо-гипофизарную область, травмы головного мозга, облучение на область гипофиза.
Эпидемиология
Эпидемиология
Среди женщин частота встречаемости синдрома Шерешевского-Тернера, обусловленного отсутствием/аномалией Х хромосомы, колеблется от 1:2000 до 1:5000 новорожденных девочек. Среди мужчин, частота синдрома Клайнфельтера, обусловленного наличием дополнительной одной и более Х хромосомы у лиц мужского пола, колеблется от 1:300 до 1:600 новорожденных мальчиков. Другие формы врожденного первичного гипогонадизма, такие как дефекты ферментов, участвующих в биосинтеза стероидных гормонов и резистентность к гонадотропинам встречаются крайне редко. В основном эти формы диагностируются в семьях с близкородственным браком или изолятах, т.к. большинство форм имеет аутосомно-рецессивный характер наследования.
Распространенность врожденных форм гипогонадотропного гипогонадизма колеблется от 1: 8000-10000 новорожденных с изолированными формами, до 1: 4.000-10.000 новорожденных, при сочетанном дефиците других тропных гормонов, в зависимости от популяции. Частота встречаемости гипогонадотропного гипогонадизма среди мужчин в 5 раз выше чем у женщин.
В последние десятилетия, в связи с улучшением качества лечения и прогнозом выживаемости пациентов с онкологическими заболеваниями, отмечается увеличение частоты приобретенных форм как первичного, так и вторичного гипогонадизма среди пациентов с онкологическими заболеваниями в анамнезе. Это обусловлено использованием химиопрепаратов, обладающих токсическим воздействием как на герменативные клетки, так и на клетки гипофиза, применением лучевой терапии на область гонад , головы или тотальным облучением всего тела.
Реже встречается нормогонадотропный гипогонадизм, который характеризуется низкой продукцией половых стероидов при нормальном уровне гонадотропинов. Предполагают, что в его основе лежат смешанные нарушения в репродуктивной системе.
Транзиторный (симптоматический) гипогонадизм.- возникает на фоне тяжелой соматической патологии (при ряде заболеваний эндокринной системы – с. Иценко-Кушинга, тиреотоксикоз, пролактинома, соматотропинома, нервная анорекися и т.д.) , нарушениях функции печени или почек или под действием препаратов (ятрогенный гипогонадизм).
Диагностика
Диагностика
Жалобы и анамнез
Основные жалобы: отсутствия появления вторичных половых признаков у девочек в возрасте старше 13 лет, у мальчиков в возрасте старше 14 лет.
Симптомы гипогонадизма зависят не только от степени недостаточности половых гормонов, но и сроков возникновения их дефицита: внутриутробные, допубертатные и постпубертатные.
В большинстве случаев в допубертатном периоде пациенты женского пола не предъявляют никаких жалоб, пациентов мужского пола может беспокоить недоразвитие наружных половых органов, крипторхизм. С достижением крайнего срока физиологического начала полового созревания пациентов (13 лет у девочек, и 14 лет у мальчиков) беспокоит отсутствие развития вторичных половых признаков: отсутствие или скудное оволосение на лобке, отсутствие развития молочных желез у девочек, отсутствие увеличения объема яичек и наружных половых органов у мальчиков.
Сбор анамнеза при подозрении на гипогонадизм включает: выяснение этнической принадлежности, степени родства родителей, сроков начала полового развития у ближайших родственниках, наличие подобных жалоб у родственников, выяснение особенностей неонатального периода (травмы, крипторхизм, микропенис), текущей или проводимой ранее химиотерапии, лекарственной терапии, перенесенных ранее заболеваниях, сопутствующих эндокринных и системных заболеваниях, хронической патологии печени, почек, органов половой системы, травмах или облучении головы, половых органов, хирургических вмешательствах в гипоталамо-гипофизарной области и в области половых органов.
Физикальное обследование
Таблица 1. Оценка полового развития по шкале Таннер у мальчиков.
Увеличение размера яичек является основным маркером начала полового созревания у мальчиков (АI). Т.к. До 85% ткань яичка представлена герменогенным клетками, при Г. яички будут уменьшены в размерах. Крипторхизм может являться одним из проявлений гипогонадизма.
У девочек признаками начала полового созревания является увеличение молочных желез (AI), степень развития которых оценивается по шкале Таннер. (таблица 2)
Таблица 2. Оценка полового развития по шкале Таннер у девочек.
Появление аксиллярного и лобкового оволосения, без увеличения молочных желез у девочек и роста объема яичек у мальчиков не является маркером начала истинного полового созревания (BII). Т.к. являются признаками продукции андрогенов в основном адреналового происхождения. Чаще увеличение продукции адреналовых андрогенов по срокам совпадает с началом полового созревания, однако до 20-30% детей могут иметь раннее начало (с 6-7 летнего возраста) повышение синтеза андрогенов надпочечников без активации ГГИ оси.
Интерпретация: подъем ЛГ выше 10 мЕд/л позволяет исключить вторичный гипогонадизм (AI). Примечание: при конституциональной задержке пубертата, при костном возрасте менее 13 лет у девочек и 14 лет у мальчиков отрицательная проба с аналогами ЛГ-РГ, требует повторного проведения пробы через 1-2 года (BII).
Тест с Хорионическим гонадотропином человеческим — проводится у мальчиков, с целью оценки функционального состояния яичек. В настоящее время существует несколько протоколов. В нашей стране используется 3-х дневный тест с введением в/м 1500ЕД ХГ с последующим исследованием уровня тестостерона через 24-48 часов после последней инъекции. Интерпретация: у детей – подъем абсолютного значения тестостерона более 3,5 нмоль/л позволяет исключить наличие первичного гипогонадизма (BII).
Тест с антагонистами ЛГ-РГ — с кломифеном (в подростковой практике используется редко), 100 мг. Кломифена в течение 7 дней. Интерпретация: Подъем ЛГ, ФСГ на 20-50% после отмены препарата свидетельствует об интактности ГГ оси (BII).
Тест с прогестероном (у девочек) Ежедневно в течение 6 дней микронизированный прогестерон 100-200 мг или синтетические гестагены — 6 дней по 10-20 мг. Интерпретация: появление кровянистых выделений через 3-7 дней после приема свидетельствует об удовлетворительной насыщенности организма эстрогенами.
Инструментальная диагностика
Таблица 3. Размеры матки и яичников в зависимости от стадии пубертата по Таннеру.
Физикальное обследование
Общий осмотр: оценка общего физического состояния, оценка состояния кожи – тургор, дряблость, наличие стрий, пигментаций, наличие стигм дисэмбриогенеза. Проведение антропометрических исследований – измерение роста, пропорций тела (включает измерение длины конечностей, верхнего сегмента, размаха рук). Оценка степени развития подкожно-жировой клетчатки, характер распределения, оценка развития мышечной массы. Оценка полового созревания производится по шкале Таннер (таблица 1).
Таблица 1. Оценка полового развития по шкале Таннер у мальчиков.
Важным является осмотр наружных половых органов пациента: у мальчиков - наличие гипоспадии и степень ее выраженности (головчатая, стволовая, промежностная гипоспадии чаще встречаются при дефектах стероидогенеза и резистентности к тестостерону, отсутствует при центральных формах гипогонадизма), Оценка состояния, размера и положения яичек относительно мошонки ( в мошонке, у входа в мошонку, в паховом канале, не пальпируются) : объем яичек измеряется с помощью орхидометра Прадера: препубертатные яички: 2-4 мл или 2 см в длину, перипубертатные яички более 4 мл., и более 2 см в длину, размер яичек у половозрелого мужчины 20-30 мл., или 4,5-6,5 см в длину, 2,8-3,3 см в ширину.
Увеличение размера яичек является основным маркером начала полового созревания у мальчиков (АI). Т.к. До 85% ткань яичка представлена герменогенным клетками, при Г. яички будут уменьшены в размерах. Крипторхизм может являться одним из проявлений гипогонадизма.
У девочек признаками начала полового созревания является увеличение молочных желез (AI), степень развития которых оценивается по шкале Таннер. (таблица 2)
Таблица 2. Оценка полового развития по шкале Таннер у девочек.
Появление аксиллярного и лобкового оволосения, без увеличения молочных желез у девочек и роста объема яичек у мальчиков не является маркером начала истинного полового созревания (BII). Т.к. являются признаками продукции андрогенов в основном адреналового происхождения. Чаще увеличение продукции адреналовых андрогенов по срокам совпадает с началом полового созревания, однако до 20-30% детей могут иметь раннее начало (с 6-7 летнего возраста) повышение синтеза андрогенов надпочечников без активации ГГИ оси.
Лабораторная диагностика
- Большинство Российских экспертов не рекомендуют рутинное исследование гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (ГГГ-ось) для исключения Г в допубертатном возрасте (после 5-6 мес. жизни у мальчиков и после 1-1,5 лет жизни у девочек и до периода полового созревания (8 лет у девочек и 9 лет у мальчиков))
Уровень убедительность рекомендаций С. Уровень достоверности доказательств 4.
Комментарий: В этот период наступает так называемая «Ювенильная пауза» или «физиологический гипогонадизм», когда уровень гормонов ГГГ оси имеет низко-нулевые значения. Исключением являются некоторые формs гипергонадотропного гипогонадизма (с.Тернера, с. Клайнфельтера и т.д.), при которых не всегда происходит физиологического снижение гонадотропинов до допубертатных значений.
- Гормоны крови: все гормональные исследования рекомендовано проводить в утренние часы, для исключения влияния суточных колебаний уровня гормонов в крови
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Гипофизарные гормоны ЛГ, ФСГ секретируются в пульсирующем режиме 1 раз в 60-90 мин., при чем ФСГ циркулирует в крови дольше, чем ЛГ, поэтому однократное измерения ЛГ, ФСГ не всегда отражает истинную картину состояния гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.
- При исследовании гормонального спектра половых гормонов рекомендуется использовать референсные нормативы для обследуемой возрастной группы, в лаборатории, имеющей достаточную чувствительность приборов, для определения низких значений гормонов у детей.
Уровень убедительность рекомендаций С. Уровень достоверности доказательств 4.
Спектр исследуемых анализов определяется возрастом на момент обследования пациента:
- в период минипубертата у новорожденных мальчиков до 5 мес. жизни рекомендовано исследовать уровень ЛГ, ФСГ, тестостерона, анти-мюллерового гормона (АМГ)
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
- в период минипубертата у новорожденных девочек до 1-1,5 лет жизни рекомендовано исследовать уровень ЛГ, ФСГ, эстрадиола (Э2)
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: В этот период уровень стероидных и гипофизарных гормонов у мальчиков определяется в пределах нормально-низких значений норм для подростков, у девочек уровень гонадотропинов достаточно высокий. При выявлении низких значений стероидных и гонадотропных гормонов в данной возрастной группе позволяет заподозрить гипогонадотропный гипогонадизм. (BIII), при выявлении высоких значений гонадотропинов, при низких значениях половых стероидов Гипергонадотропный гипогонадизм (BII).
Исследование АМГ, как маркера наличие нормально функционирующей тестикулярной ткани, в период минипубертата показано у мальчиков с подозрением на анорхизм, крипторхизм (BIII).
- В период полового созревания, который у девочек начинается в возрастном промежутке от 8-ми до 13 лет и у мальчиков от 9- ти лет до 14 лет, при отсутствии каких-либо показаний (травмы половых органов, стигмы дисэмбриогенеза, сопутствующая эндокринная патология, химиотерапия, крипторхизм) рутинное исследование гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси так же не рекомендовано, т.к. начало полового созревания и скорость его развития варьирует значительно среди подростков.
Уровень убедительность рекомендаций С. Уровень достоверности доказательств 4.
Комментарии: Необоснованное исследование гормонов в данной возрастной промежуток, может привести к неправильной интерпретации результатов и необоснованному расширенному обследованию ребенка (проведение стимуляционных проб, частый динамический контроль показателей крови и т.д.)
- При наличии показаний - травмы половых органов, стигмы дисэмбриогенеза, сопутствующая эндокринная патология, химиотерапия, крипторхизм, необоснованный набор веса, гинекомастия у мальчиков, в этот период рекомендовано исследование гормонов ГГГ оси с целью исключения гипергонадотропного гипогонадизма., характеризующего значительным повышением гонадотропинов: ЛГ и ФСГ, при низких значениях стероидных половых гормонов
Уровень убедительность рекомендаций В. Уровень достоверности доказательств 3.
Комментарии: Гипогонадотропный гипогонадизм в данной возрастной категории установить невозможно, вследствие физиологической разницы в начале полового созревания у детей.
- При достижении 13 лет у девочек и 14 лет у мальчиков и отсутствии появления признаков начала полового развития рекомендуется исследование уровня ЛГ, ФСГ, Э2 (девочки), тестостерона (мальчики) пролактина, тиреотропного гормона, свободного Т4.
Уровень убедительность рекомендаций С. Уровень достоверности доказательств 4.
- У пациентов с патологическим ожирением и низким ростом показано так же исследование уровня кортизола и АКТГ крови, исследование суточной мочи на свободный кортизол для исключения гиперкортизолизма, как причины ЗПР.
Уровень убедительность рекомендаций С. Уровень достоверности доказательств 4.
- У пациентов с низким ростом рекомендовано так же исследование Соматомедина С, для исключения СТГ-дефицита
Уровень убедительность рекомендаций С. Уровень достоверности доказательств 4.
- Проведение кариотипирование показано: при выявлении гипоплазии яичек, отсутствии яичек в мошонке и паховых каналах у мальчиков, наличие стигм дисэмбриогенеза у лиц обоих полов и при сочетании низкорослости и ЗПР у девочек. А также всем пациентам с первичным гипогонадизмом, при отсутствии отягощенного анамнеза (травмы, операции, облучение и т.д.)
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
- Российские эксперты рекомендуют проведение стимуляционных проб для оценки состояния гипоталамо-гипофизарной оси после 13 лет у девочек и 14 лет у мальчиков, при низких базальных значениях гипофизарных и половых гормонов и отсутствии признаков начала полового созревания. В настоящее время проводятся следующие исследования:
Уровень убедительность рекомендаций С. Уровень достоверности доказательств 4.
Комментарии: Стимуляционная проба с Гонадотропин-рилизинг гормоном (ГнРГ)
Методика проведения: определение базальных уровней ЛГ, ФСГ, введение аналога ЛГ-РГ короткого действия, с последующим исследованием гонадотропинов, ЛГ, ФСГ через 1 час и 4 часа после введения,
Используемые препараты: Диферелин п/к 100 мкг (AI), Бусерелин интраназально 100-300 мкг (ВII)
Интерпретация: подъем ЛГ выше 10 мЕд/л позволяет исключить вторичный гипогонадизм (AI). Примечание: при конституциональной задержке пубертата, при костном возрасте менее 13 лет у девочек и 14 лет у мальчиков отрицательная проба с аналогами ЛГ-РГ, требует повторного проведения пробы через 1-2 года (BII).
Тест с Хорионическим гонадотропином человеческим — проводится у мальчиков, с целью оценки функционального состояния яичек. В настоящее время существует несколько протоколов. В нашей стране используется 3-х дневный тест с введением в/м 1500ЕД ХГ с последующим исследованием уровня тестостерона через 24-48 часов после последней инъекции. Интерпретация: у детей – подъем абсолютного значения тестостерона более 3,5 нмоль/л позволяет исключить наличие первичного гипогонадизма (BII).
Показания к проведению пробы: подозрение на первичный гипогонадизм, при низких показателях ЛГ, ФСГ.
Тест с антагонистами ЛГ-РГ — с кломифеном (в подростковой практике используется редко), 100 мг. Кломифена в течение 7 дней. Интерпретация: Подъем ЛГ, ФСГ на 20-50% после отмены препарата свидетельствует об интактности ГГ оси (BII).
Показания: подозрение на вторичный гипогонадизм
Тест с прогестероном (у девочек) Ежедневно в течение 6 дней микронизированный прогестерон 100-200 мг или синтетические гестагены — 6 дней по 10-20 мг. Интерпретация: появление кровянистых выделений через 3-7 дней после приема свидетельствует об удовлетворительной насыщенности организма эстрогенами.
- Для исследования репродуктивной функции у мужчин старше 18 лет рекомендуется проводить анализ спермы (спермограмму)
Уровень убедительность рекомендаций С. Уровень достоверности доказательств 4.
Комментарии: Исследование эякулята характеризует состояние репродуктивной функции тестикулов. Нормальный эякулят свидетельствует о достаточном уровне половых гормонов в организме пациента. Это самый простой и доступный метод, позволяющий косвенно судить о гормональном статусе половой системы у мужчин.
Инструментальная диагностика
Ультразвуковое исследование органов малого таза у девочек (таблица 3) и органов мошонки и простаты у мальчиков — простой, доступный метод оценки развития гонад, исключения наличия патологических образований и контроля полового созревания. (AII).
Таблица 3. Размеры матки и яичников в зависимости от стадии пубертата по Таннеру.
- Рекомендовано проведение оценка костного возраста (КВ) - с помощью рентгенологического метода.
Уровень убедительность рекомендаций А. Уровень достоверности доказательств 1.
Комментарии: КВ определяется путем сопоставления результатов изучения рентгенограмм кистей (выявление фаз и стадий остеогенеза) с соответствующими нормативами. Как правило, увеличение тестикулов в объеме у мальчиков или молочных желез у девочек (первый признак пубертата) соответствует костному возрасту 13,5-14 лет или 10-11 лет соответственно, а пубертатный скачок роста происходит при костном возрасте 14 лет у мальчиков и 12 лет у девочек. После активации функции гонад наступает синостоз эпифиза с метафизом в I пястной кости.
При определении костного возраста следует учитывать и другие признаки нарушения остеогенеза (асимметрия окостенения, нарушение последовательности остеогенеза и др.) и обращать внимание на крайние его варианты (наиболее ранний и наиболее поздний срок появления точек окостенения и развития синостозов), что может быть обусловлено различными и, в частности, наследственными факторами.
- Денситометрия рекомендована при позднем обращении пациента (после 16-18 лет) для оценки степени снижения костной плотности и соответственно рисков развития патологических переломов (крайне редко), а в дальнейшем оценки динамики эффективности проводимого лечения
Уровень убедительность рекомендаций В. Уровень достоверности доказательств 3.
Комментарии: при подозрении на Г рутинно в подростковом возрасте не проводится.
- МРТ головного мозга рекомендована при подозрении на гипогонадотропный гипогонадизм, в сочетании со снижением функции других тропных гормонов для оценки состояния анатомических структур гипоталамуса и передней доли гипофиза.
Уровень убедительность рекомендаций С. Уровень достоверности доказательств 4.
Лечение
Лечение
Если гипогонадизм является проявлением другой эндокринной патологии, необходимо проводить лечение основного заболевания (пролактинома, гипотиреоз, тиреотоксикоз, болезнь Иценко-Кушинга и др.). В дополнительном назначении половых гормонов такие пациенты не нуждаются.
Если гипогонадизм является самостоятельным заболеванием или входит в сиптптомокомплекс заболевания (пангипопитуитаризм и др.), пациенты нуждаются в проведении постоянной заместительной терапии препаратами андрогенов у мужчин или эстроген-прогестагенных препаратов у женщин (первичный, вторичный гипогонадизм), либо препаратами гонадотропинов (при гипогонадотропном гипогонадизм). Цель фармакотерапии гипогонадизма - исчезновение клинических симптомов заболевания и восстановление вторичных половых признаков.
Сроки начала заместительной гормональной терапии, при подтвержденных формах Г., определяются индивидуально с учетом этнических, семейных, психологических, социальных аспектов, в среднем у девочек терапию начинают с 12-13 лет, у мальчиков с 13,5-15 лет (D). Начинают заместительную терапию с минимальных доз, с целью имитации скорости прогрессии полового созревания в норме, и предупреждения преждевременного закрытия зон роста, которое наблюдается при использовании высоких доз половых стероидов.
- В начале лечения гипогонадизма у мальчиков рекомендовано использовать пролонгированные формы эфиров тестостерона для парентерального введения. Начальная доза 50мг-100мг. с постепенным увеличением на 50мг. 1 раз в 6-8мес. (D) После достижения дозировки 250мг. 1 раз в 3-4 недели, возможно использование пролонгированных форм тестостерона с инъекцией 1 раз в 3-4 мес.
Уровень убедительность рекомендаций D. Уровень достоверности доказательств 4.
Комментарий: Доза лекарственного средства подбирается индивидуально под контролем уровня тестостерона в крови, который на фоне проводимой терапии всегда должен находиться в пределах нормальных показателей (13-33 нмоль/л). Контроль уровня тестостерона в крови проводится через 3 недели после инъекции. При недостаточном содержании тестостерона в крови частоту инъекций увеличивают до 1 мл 1 раз в 2 недели.
- В начало лечения гипогонадизма у девочек рекомендовано инициацию пубертата проводить препаратами эстрогенов.
Уровень убедительность рекомендаций D. Уровень достоверности доказательств 4.
Комментарии: Для этих целей используются препараты конъюгированных эстрогенов (D) и препараты природных эстрогенов: производные β-эстрадиолоа, производные эстрадиола валериата. Препараты этой группы назначают в стартовой дозе 0,3-0,5 мг в сутки. Возможно применение трансдермальных эстрогенов, выпускаемых в виде гелей, который наносят 1 раз в сутки на кожу нижней части передней стенки живота.
- Через 1-2 года монотерапии терапии эстрогенами рекомендовано переходить к циклической заместительной терапии эстроген-гестагенными препаратами. С этой целью используются препараты, содержащие естественные эстрогены.
Уровень убедительность рекомендаций D. Уровень достоверности доказательств 4.
Лечение вторичного гипогонадизма
- Рекомендовано восстановление фертильности путем введения гонадотропинов.
Уровень убедительность рекомендаций D. Уровень достоверности доказательств 4.
Комментарии: При вторичном гипогонадизме возможно восстановление фертильности путем введения гонадотропинов. Тактика выбора лечения определяется желанием пациента в настоящее время иметь или не иметь фертильность. Однако в детской практике чаще данный вопрос не является актуальным,
Последнее время в литературе обсуждается вопрос о преимуществе начала терапии вторичного гипогонадизма у мальчиков с ФСГ, т. к. данный подход имитирует начало созревания клеток Сертоли в период полового созревания и установление взаимосвязи между клетками Сертоли и Лейдига, что может позволить в будущем поддерживать сперматогенез без дополнительного введения ФСГ. (D)
Существует несколько протоколов лечения гонадотропинами:
1. Начало: Препараты ФСГ в дозе 75-150 ЕД в/м 1 раз в 2-3 дня не менее 6 мес, с последующим добавлением Гонадотропина хорионического 1000-3000 ЕД 1 раз в 3-4 дня, длительно
2. Начало: Гонадотропин хорионический 1000-3000 ЕД 1 раз в 3-4 дня, до достижения уровня тетостерона не менее 12 нмоль/л, с последующим добавлением Препаратов ФСГ в дозе 75-150 ЕД в/м 1 раз в 2-3 дня, под контролем АМГ, ингибина В, спермограммы.
3. Начало: сразу же сочетанное использование Препаратов ФСГ в дозе 75-150 ЕД в/м 1 раз в 2-3 дня и Гонадотропина хорионического 1000-3000 ЕД 1 раз в 3-4 дня, длительноМедицинская реабилитация
Реабилитация
Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов с гипогонадизмом в детском и подростковом возрасте не разработано. При необходимости показано проведение психологического консультирования (ВII)
Профилактика
Профилактика
Подход к мониторированию эффективности лечения в большей мере индивидуален у каждого пациента ввиду различия этиологии заболевания и, соответственно, различных схем лечения.
У пациентов с гипергондотропным гипогонадизмом, получающим заместительную гормональную терапию половыми стероидами показано мониторирование общего анализа крови, коагулограммы, УЗИ органов малого таза (у девушек), УЗИ простаты (у юношей) – 1 раза в год.
У пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом, получающих терапия гонадотропинами показано мониторирование уровня половых стероидов 1 раз в 3-6 мес., и УЗИ органов малого таза (у девушек), УЗИ простаты (у юношей) – 1 раз в 6-12 мес., в зависимости от доз препаратов и длительности лечения.
Информация
Источники и литература
-
Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов
- 1. Jennifer Harrington, and Mark R. Palmert Distinguishing Constitutional Delay of Growth and Puberty from Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism: Critical Appraisal of Available Diagnostic Tests Volume 97 Issue 9 | September 1, 2012 2. Liu PY , Baker HW , Jayadev V , Zacharin M , Conway AJ , Handelsman DJ 2009 Induction of spermatogenesis and fertility during gonadotropin treatment of gonadotropin-deficient infertile men: predictors of fertility outcome. J Clin Endocrinol Metab 94:801–808 3. Jonard S , Pigny P , Jacquesson L , Demerle-Roux C , Robert Y , Dewailly D 2005 The ovarian markers of the FSH insufficiency in functional hypothalamic amenorrhea. Hum Reprod 20:101–107 4. Li HW , Anderson RA , Yeung WS , Ho PC , Ng EH 2011 Evaluation of serum antimullerian hormone and inhibin B concentrations in the differential diagnosis of secondary oligoamenorrhea. Fertil Steril 96:774–779 5. Martin MM , Martin ALA 2005 Constitutional delayed puberty in males and hypogonadotropic hypogonadism: a reliable and cost-effective approach to differential diagnosis. J Pediatr Endocrinol Metab 18:909–916 6. Street ME , Bandello MA , Terzi C , Ibañez L , Ghizzoni L , Volta C , Tripodi C , Virdis R 2002 Leuteinizing hormone responses to leuprolide acetate discriminate between hypogonadotropic hypogonadism and constitutional delay of puberty. Fertil Steril 77:555–560 7. Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstet Gynecol. 1986;67:604–606 8. Conway GS, Kaltsas G, Patel A, Davies MC, Jacobs HS. Characterization of idiopathic premature ovarian failure. Fertil Steril. 1996;64:337–341 9. Sybert PV, McCauley E. Turner"s syndrome. N Engl J Med. 2004;351:1227–1238 10. Goswami D, Conway GS. Premature ovarian failure. Hum Reprod Update. 2005;11:391–410 11. Hickey M, Balen A. Menstrual disorders in adolescence: investigation and management. Hum Reprod Update. 2003;9:493–504 12. Marshall WA , Tanner JM 1970 Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 45:13–23 13. Lee PA 1980 Normal ages of pubertal events among American males and females. J Adolesc Health Care 1:26–29 14. Sedlmeyer IL , Palmert MR 2002 Delayed puberty: analysis of a large case series from an academic center. J Clin Endocrinol Metab 87:1613–1620 15. Palmert MR , Dunkel L 2012 Clinical practice. Delayed puberty. N Engl J Med 366:443–453 16. Raivio T , Falardeau J , Dwyer A , Quinton R , Hayes FJ , Hughes VA , Cole LW , Pearce SH , Lee H , Boepple P , Crowley WF , Pitteloud N 2007 Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. N Engl J Med 357:863–873
Информация
Ключевые слова
Вторичные половые признаки
Гипогонадизм
Гипоплазия яичек
Гопогонадотропный гипогонадизм
Гипергонадотропный гипогонадизм
Гипопитуитаризм
Дефицит Лютеинизирующего гормона
Дефицит Фолликулстимулирующего гормона
Задержка полового развития
Снижение тестостерона
Гонадотропин-рилизинг гормон
Шкала Таннера
Список сокращений
АМГ- Анти-мюллеровый гормон
Г-гипогонадизм
ГГГ ось – гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось
ГтРГ – гонадотропин-рилизинг гормон
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
КЗРП – конституциональная задержка роста и полового развития
КВ - костный возраст
ЛГ - лютеинизирующий гормон
ФСГ – фолликулстимулирующий гормон
Э2 – эстрадиол
Термины и определения
Врожденный гипогонадизм – состояние, обусловленное причинами, произошедшими до рождения ребенка
Задержка пубертата – отсутствие вторичных половых признаков у детей, достигших верхней границы нормы срока начало полового созревания, 14 лет для мальчиков и 13 лет для девочек
Приобретенный гипогонадизм - состояние, обусловленное причинами, произошедшими после рождения ребенка под влиянием внешних факторов
Гипергонадотропный гипогонадизм – состояние, обусловленное дефицитом половых гормонов, вследствие первичного поражения гонад
Гипогонадотропный гипогонадизм - состояние, обусловленное снижением выроботки гонадотропных гормонов при интактных гонадах.
Транзиторный гипогонадизм - временное состояние, обусловленное снижением продукции гонадотропинов или половых стероидов вследствие воздействия негативных факторов, при устранении которых продукция гормонов восстанавливается.
Стимуляционные пробы с ГтРГ - проводятся с целью стимуляции выброса гонадотропинов
Критерии оценки качества медицинской помощи
|
№
|
Критерий качества | Уровень достоверности доказательств | Уровень убедительности рекомендаций |
| 1 | Выполнено измерение антропометрических показателей: рост,вес, расчет индекса массы тела (ИМТ) с оценкой по перцентильным таблицам для данного пола и возраста |
-
|
- |
| 2 | Выполнена оценка сегментов тела (верхний, нижний сегмент) | - | - |
| 3 | Выполнена оценка скорости роста за предшествующий период | - | - |
| 4 | Выполнена оценка степени полового развития по Таннеру, оценка аксиллярного оволосения, оценка размеров тестикул (у пациентов мужского пола) | - | - |
| 5 | Выполнено исследование уровня гормонов в крови: для пациентов мужского пола - тестостерон; для пациентов женского пола - эстрадиол | - | - |
| 6 | Выполнена рентгенография кистей рук с оценкой костного возраста | - | - |
| 7 | Выполнено ультразвуковое исследование органов малого таза (для девочек) или мошонки (для мальчиков) | - | - |
| 8 | Проведена терапия препаратами половых стероидов или гонадотропинами | - | - |
| 9 | Выполнено наблюдение пациента и коррекция терапии ежегодно | - | - |
Приложение А1. Состав рабочей группы
Богова Е.А. - к.м.н., н.сотр. отделения тиреодологии, репродуктивного и соматического развития Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ.
Дедов И.И. – д.м.н., академик РАН, Президент Российской ассоциации эндокринологов, главный внештатный специалист-эксперт эндокринолог Министерства здравоохранения России, директор ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ.
Нагаева Е.В. - к.м.н., вед.н.сотр. отделения тиреодологии, репродуктивного и соматического развития Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ.
Панкратова М.С. - к.м.н., вед.н.сотр. отделения оухолей эндокринной системы Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ.
Петеркова В.А. – д.м.н., академик РАН, главный внештатный специалист-эксперт детский эндокринолог Министерства здравоохранения России, директор Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ.
Петряйкина Е.Е. д.м.н., профессор, кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета РНИМУ имени Н.И. Пирогова и доказательной медицины медицинского института РУДН, зам. главного врача по медицинской части ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ».
Чикулаева О.А. - к.м.н., зам. директора по лечебной работе Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ.
Ширяева Т.Ю. – к.м.н., зав. отделением тиреоидологии, репродуктивного и соматического развития Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ.
Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
1. Педиатры -эндокринологи;
2. Педиатры.
Таблица П1.Уровни достоверности доказательств
|
Уровень достоверности
|
Источник доказательств |
| I (1) |
Проспективные рандомизированные контролируемые исследования
Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных Крупные мета-анализы Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование Репрезентативная выборка пациентов |
| II (2) |
Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных
Несколько исследований с небольшим количеством пациентов Хорошо организованное проспективное исследование когорты Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне Результаты не презентативны в отношении целевой популяции Хорошо организованные исследования «случай-контроль» |
| III (3) |
Нерандомизированные контролируемые исследования
Исследования с недостаточным контролем Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками Ретроспективные или наблюдательные исследования Серия клинических наблюдений Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию |
| IV (4) | Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные |
Таблица П2.уровни убедительности рекомендаций
| Уровень убедительности | Описание | Расшифровка |
| А | Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) | Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией |
| В | Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) | Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений |
| С |
Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)
или
нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)
|
Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии
Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов |
| D | Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой | Не рекомендовано |
Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр 1 раз в 5 лет.
Приложение А3. Связанные документы
Порядок оказания медицинской помощи взрослому населению по профилю "эндокринология" (утвержден Приказом Минздрава России от 12 ноября 2012 г. N 899н)
Прикреплённые файлы
Мобильное приложение "MedElement"
Мобильное приложение "MedElement"
Внимание!
- Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
- Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
- Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
- Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
- Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.