Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз у детей

К ГФС относятся два различных состояния, которые по начальным клиническим симптомам трудно отличить друг от друга [1].
Семейно-наследственный (первичный) гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – аутосомно-рецессивное заболевание, в генезе которого важную роль играет мутация в гене перфорина, которая встречается в 20–40% случаев СГЛГ.
Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – синдром макрофагальной активации с гемофагоцитозом, который развивается в результате иммуной активации системы мононуклеарных фагоцитов.
Вторичные гемофагоцигарные синдромы развиваются как осложнение основного заболевания при широком круге патологических процессов [1,2,3]. В зависимости от природы основного заболевания принято выделять гемофагоцитарный синдром, связанный с [3]:
·               инфекцией;
·               опухолью;
·               первичным иммунодефицитом;
·               системной аутоиммунной патологией;
·               наследственными дефектами метаболизма.

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез [1,3,4]:
При сборе анамнеза следует обратить внимание на следующее:
·               длительность и характер лихорадки, динамику лихорадки при терапии антибиотиками, кортикостероидами;
·               появление раздражительности;
·               изменения поведения;
·               судороги, атаксия;
·               перенесенные инфекции и вакцинации.
Семейный анамнез:
·               указания на смерть сиблингов в младенчестве с диагнозом «острый лейкоз», «сепсис», «внутриутробная инфекция»;
·               невынашивание беременности (особенно спонтанное прерывание на поздних сроках гестации);
·               близкородственный брак;
·               этническую принадлежность семьи;
·               задержку психомоторного развития.
Чаще тригерром заболевания (как СГЛГ, так и ГЛГ) являются какие либо системные инфекционные заболевания, протекающие с лихорадкой, симптомами интоксикации.
Наиболее частыми жалобами при ГЛГ являются упорная лихорадка, рефрактерная к антимикробной терапии, слабость, вялость, бледность, увеличение размеров и боли в животе, увеличение размеров лимфоузлов, боли в мышцах, костях. Возможны кожная сыпь, желтуха, отеки, кровотечения.  Возможны различные неврологические симптомы в виде менингеальных знаков, судорожного синдрома.

Физикальное обследование [3,4]:
Осмотр больного:  необходимо обратить внимание на температуру тела, рост, вес, окружность головы, сыпь на коже головы и туловища, геморрагические элементы на коже, активные кровотечения, желтушность, бледность, альбинизм, лимфаденопатию, тонзиллит, пороки развития скелета, одышку, тахипноэ, размеры печени, селезенки, периферические отеки, неврологическую симптоматику (парезы/параличи черепных нервов, уровень сознания, менингеальные знаки).

Клиническая симптоматика [2]:
·     упорная лихорадка более 38,5°С в течение 7 суток и более, рефрактерная к антимикробной терапии;
·     спленомегалия более 3 с, из-под реберной дуги.

Лабораторные исследования [2-6]:
·               ОАК + лейкоформула ручным методом: анемия (Hb< 90г/л), тромбоцитопения (<100´10⁹), нейтропения  (<1,0´10⁹), ускорение СОЭ. Возможны 2-х или 3-х ростковые цитопении
·               Биохимический анализ крови: повышение уровня триглицеридов (уровень триглицеридов натощак ³2,0 ммоль/л или ³3,0 стандартных отклонения от средней возрастной нормы), ферритина (>500 мкграмм/л), возможны гипопротеинемия, повышение трансаминаз
·               Коагулограмма: гипофибриногенемия (£1,5 г/л или 3,0 стандартные отклонения), снижение протромбинового времени (ПВ) и протромбинового комплекса (ПТИ), удлинение международного нормализованного времени (МНО)
·               цитологическое исследование миелограммы или морфологическое исследование биоптата лимфоузла или селезенки: наличие гемофагоцитирующих макрофагов. При стандартном окрашивании пунктата костного мозга выявляется инфильтрация активированными моноцитами/макрофагами, не несущими признаков злокачественного перерождения. Моноцитарный компонент сопровождается, как правило, инфильтратом из малых лимфоцитов. Часто удается обнаружить феномен гемофагоцитоза, т.е. макрофаги с явлением фагоцитоза клеточных элементов: эритроцитов, реже тромбоцитов и лейкоцитов. На поздних этапах отмечается выраженное обеднение костного мозга с формированием картины аплазии кроветворения.
·               Иммунограмма: низкая или полное отсутствие активности натуральных киллеров (NK-клеток), повышен уровень растворимого рецептора интерлейкина-2 (IL-2) CD25 >2400 U/ml. Исследование дегрануляции НК-клеток на основе экспрессии CD 107а на активированных НК-клетках. Исследование экспрессии перфорина, SAP, XIAP в НК и Т-клетках методом проточной цитометрии.
·               Молекулярно-генетическое исследование для дифференциации СЛГЛ и ЛГЛ: мутации гена перфорина (10q21).
·               HLA типирование пациента и его семьи
 
Диагноз ГЛГ является правомочным при наличии мутации гена порфирина при молекулярно-генетическом исследовании и/или при выполнении 5 из 8 условий [2]:
1)           лихорадка
2)           спленомегалия
3)           2-х или 3-х ростковая цитопения
4)           гипертриглицеридемия и/или гипофибриногенемия
5)           гемофагоцитоз в пунктате костного мозга или в биопсийном материале лимфоузла или селезенки
6)           гиперферритинемия
7)           снижение или полное отсутствие активности NK- клеток
8)           увеличение уровня растворимого рецептора IL-2 CD25

Инструментальные исследования [3,6]:
·    УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства – позволяет оценить размеры печени, селезенки, и увеличение лимфоузлов брюшной полости, наличие свободной жидкости в брюшной полости.
·   МРТ головного мозга в режиме Т1и, Т2, FLAIR, с контрастированием гадолинием.

Диагностический алгоритм: (схема 1)

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Азитромицин (Azithromycin)

Амикацин (Amikacin)

Ампициллин (Ampicillin)

Амфотерицин B (Amphotericin B)

Ацикловир (Acyclovir)

Валацикловир (Valacyclovir)

Ванкомицин (Vancomycin)

Вориконазол (Voriconazole)

Ганцикловир (Ganciclovir)

Гентамицин (Gentamicin)

Дексаметазон (Dexamethasone)

Декстроза (Dextrose)

Имипенем (Imipenem)

Иммуноглобулин G человеческий нормальный (Immunoglobulin G human normal)

Каспофунгин (Caspofungin)

Кларитромицин (Clarithromycin)

Левофлоксацин (Levofloxacin)

Линезолид (Linezolid)

Меропенем (Meropenem)

Метотрексат (Methotrexate)

Метронидазол (Metronidazole)

Микафунгин (Micafungin)

Натрия хлорид (Sodium chloride)

Нистатин (Nystatin)

Омепразол (Omeprazole)

Офлоксацин (Ofloxacin)

Преднизолон (Prednisolone)

Ранитидин (Ranitidine)

Сульбактам (Sulbactam)

Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)

Триметоприм (Trimethoprim)

Флуконазол (Fluconazole)

Цефепим (Cefepime)

Цефоперазон (Cefoperazone)

Цефтазидим (Ceftazidime)

Цефтриаксон (Ceftriaxone)

Цефуроксим (Cefuroxime)

Циклоспорин (Cyclosporine)

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Эртапенем (Ertapenem)

Этопозид (Etoposide)

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

(J01G) Аминогликозиды

(J01C) Бета-лактамные антибиотики - пенициллины

(J01D) Другие бета-лактамные антибиотики

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ
посиндромная терапия с целью обеспечения транспортабельности больного в специализированное отделение.

Немедикаментозное лечение [3,6,7]: режим и диета зависит от тяжести состояния пациента.
·               Режим – палатный.
·               Диета – Стол №11, стол №1Б, стол №5П (с исключением острых, жирных, жареных блюд, обогащенная белком).
 
Медикаментозное лечение.
Терапия на догоспитальном этапе зависит от наличия того или иного синдрома, имеющего место у больного:
·               анемический синдром требует заместительной терапии одногруппной лейкофильтрованной эритроцитарной взвесью при снижении Нв ниже 80г/л;
·               геморрагический синдром – остановка кровотечение, заместительная терапия одногруппнымлейкофильтрованным, вирусинактивированнымтромбоконцентратом. При дефиците плазменных факторов свертывания и ДВС синдроме трансфузия СЗП;
·               симптоматическая терапия – адекватная антибактериальная, противогрибковая терапия.

Перечень основных лекарственных средств: нет

Перечень дополнительных лекарственных средств
 
Хирургическое вмешательство: нет.
 
Дальнейшее ведение:
Профилактические мероприятия: своевременная терапия инфекционно-септических осложнений в случае вторичного ЛГЛ, медико-генетическая консультация в случае СГЛГ.
Мониторинг состояния пациента:
·               контроль основных витальных функций – АД, пульс, частота дыхания, степени сознания;
·               контроль показателей гемограммы – эритроциты, Нв, лейкоциты, тромбоциты ежедневно;
·               контроль коагулограммы ежедневно.
 
Индикаторы эффективности лечения
·               Ясное сознание;
·               Стабильная гемодинамика;
·               Отсутствие кровотечения;
·               стабильные показатели гемограммы (Нв>80г/л, тромбоциты ³30´10⁹/л);
·               сохранный диурез.

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента


Тактика лечения программная химиотерапия, иммуносупрессивная терапия с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток [2,3,7,8,9,10].


Немедикаментозное лечение:
·               Режим: пациенты в изолированные (боксированные) палаты:
-              ламинарный поток воздуха,
-              изоляция инфекционных больных в палаты с отрицательным давлением;
-              личная гигиена и правильная обработка рук (согласно «Руководство ВОЗ по гигиене рук в медико-санитарной помощи”, Женева, 2006 г.) [8];
-              при агранулоцитозе туалет полости рта поролоновыми щетками, полоскания антисептиками;
·               Диета – низко бактериальная пища, усиленное питание  – высококалорийная диета с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами. Для детей с различными нарушениями питания включение в питание различных лечебных смесей.
·               обеспечение венозного доступа с установкой центрального венозного катетера (из тефлона). Смена катетера по леске запрещается. Применение катетеров из полиэтилена запрещается. Уход за центральным катетером осуществляется обученным медицинским персоналом.;

Медикаментозное лечение [2]:
·               Терапия состоит из инициального 8-недельного курса комбинированной иммуносупрессивной и химиотерапии, затем продолженная иммуносупрессивная и химиотерапия до подбора донора для ТГСК и проведения ТГСК. Инициальная терапия включает длительную терапию дексаметазоном, циклоспорин и этопозид, а для некоторых пациентов (с поражением ЦНС) – интратекальная терапия метотрексатом и преднизолоном.
·               сопроводительная антибактериальная, противогрибковая, противовирусная терапия, заместительная терапия, направленная на профилактику и лечение инфекционных осложнений. Лечение сопутствующих инфекционных и других осложнений осуществляется согласно Протоколам терапии соответствующих нозологий [11-20].
 
Схема инициальной терапии (1-8 недели):
·               Дексаметазон назначается перорально в 3 приема (при невозможности перорального приема внутривенно). Доза дексаметазона в 1,2 недели 10мг/м²/день, в 3,4 недели – 5мг/м²/день, в 5,6 недели – 2,5 мг/м²/день, в 7,8 недели – 1,25 мг/м²/день/
·               Этопозид назначается внутривенно капельно 1-3 часа, разводится на 0,9% хлорида натрия или 5% растворе глюкозы из расчета 0,4мг/мл раствора. В случае инициальнойнейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <500мл/мл) и гипоцеллюлярном костном мозге, доза этопозида редуцируется за счет однократного введения препарата в неделю.
·               Циклоспорин А назначается внутрь в 2 приема, доза зависит от уровня циклоспорина в сыворотке крови. Стартовая доза циклоспорина рекомендуется 6мг/кг/день при нормальной функции почек. Необходимый уровень циклоспорина, который рекомендуют поддерживать 200микрограмм/мл.
·               Интратекальная терапия метотрексатом и преднизолоном начинается после 2 недель от начала терапии. При прогрессирующей неврологической симптоматике и патологических изменениях в ликворе, интратекальная терапия проводится еженедельно в течение 4 недель.
 
Дозы препаратов для интратекального ведения в зависимости от возраста 

Схема продолженной терапии(9-24 недели, 25-40 недели):



·               Дексаметазон 10мг/м²/день пульс-терапия по 3 дня каждые 2 недели перорально в 3 приема;
·               Этопозид 150мг/м² внутривенно капельно 1-3 часа, вводится  каждые 2 недели, разводится на 0,9% хлорида натрия или 5% растворе глюкозы из расчета 0,4мг/мл раствора;
·               Циклоспорин назначается под контролем функции почек внутрь в 2 приема, доза зависит от уровня циклоспорина в сыворотке крови. Необходимый уровень циклоспорина, который рекомендуют поддерживать 200 микрограмм/мл.

Далее продолженная терапия подбирается индивидуально. Для пациентов с первичным ГЛГ проводиться аллогенная ТГСК, так как имеющаяся мутация в гене порфирина будет определять прогрессирование и раннюю смерть пациентов. Если нет гистосовместимого донора, как альтернатива предлагается ТГСК от гаплоидентичного семейного донора. Для пациентов с вторичным ГЛГ лечение не должно продолжаться более 40 недель.

Предлагаются 4 стратегии лечения, и лечение может быть редуцировано и остановлено, если нет реактивации:
1)           продолжить продолженную терапию до 40 недель;
2)           продлить интервал между каждой инфузиейэтопозида и пульс-терапиейдексаметазона от 2 до 4 недель, продолжить терапию циклоспорином как ранее. Таким  образом, пациенты получают альтернирующую терапию каждую вторую неделю (не еженедельно) введениями этопозида и пульс-терапиейдексаметазона;
3)           исключить из терапии этопозид, продолжить терапию дексаметазоном и циклоспорином А, в дозах и интервалах, рекомендуемых для продолженной терапии на 9-40 неделях;
4)           исключить из терапии этопозид, продолжить терапию дексаметазоном или циклоспорином А в монотерапии.

Перечень основных лекарственных средств:
 
Перечень дополнительных лекарственных средств: 
 
Хирургическое лечение:
Процедура Аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток – является обязательной для первичных форм ЛГЛ, для прогрессирующих и персистирующих форм  ЛГЛ, не имеющих генетической верификации. В случае разрешающихся форм ЛГЛ, не имеющих генетической верификации, АллоТГСК проводится при реактивации заболевания после окончания продолженной терапии. В случае отсутствия совместимого донора как альтернатива возможна гаплоидентичная АллоТГСК [21,22] (УДА).
 
Дальнейшее ведение
·               соответствует наблюдению пациентов после АллоТГСК [21].
 
Индикаторы эффективности лечения [2]:
Клинический ответ (оценивается на 2-4 неделе терапии):
·               отсутствие лихорадки;
·               редукция размеров селезенки;
·               тромбоциты ³100´10⁹/л;
·               нормальный уровень фибриногена;
·               редукция уровня ферритина (на 25%).

Оценка ответа в решающие точки и в дальнейшем на терапии через 8 недель (резолюция):
Неактивное заболевание:
·               нет лихорадки;
·               нет спленомегалии;
·               нет цитопении (Нв³90г/л, тромбоциты³100´10⁹/л, абсолютное количество нейтрофилов ³0,5´10⁹/л);
·               нет гипертриглицеридемии (<3 ммоль/л, или <265 мг/дл);
·               нет гиперферритинемии³500 mg/l;
·               нормальнаяликворограмма (для пациентов с инициальным поражением ЦНС);
·               снижение CD25 в случае если этот тест доступен.
Активное заболевание:
·               пациенты, у которых нет неактивного заболевания, как определено выше
·               реактивация заболевания:
·               диагностируется у пациентов, достигших ремиссии, и у которых вновь развились ³3 из 8 симптомов:
·               лихорадка;
·               спленомегалия;
·               тромбоциты <100´10⁹/л;
·               гипертриглицеридемия (³3 ммоль/л или ³265 мг/дл);
·               гипофибриногенемия£1,5 г/л;
·               повышение уровня ферритина;
·               CD25³2400 U/ml.
·               развитие новых ЦНС симптомов достаточно рассматривать как единственный критерий реактивации заболевания 

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации:
·               при ранее установленном диагнозе повторная госпитализация на очередной курс терапии.
 
Показания для экстренной госпитализации:
·               при подозрении на ГЛГ для первичной диагностики и лечения, а также в случае реактивации заболевания при уже установленном диагнозе.

1. ( Гемофагоцитарный_лимфогистиоцитоз_у_детей.pdf )

читать/скачать файл

Отправить

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.